CN112341347A - 一种盐酸氨溴索的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸氨溴索的合成方法；该方法包括如下步骤：采用靛红酸酐为起始原料，与反式‑4‑氨基环己醇反应得到反式‑4‑[(2‑氨基苯甲酰基)氨基]环己醇；反式‑4‑[(2‑氨基苯甲酰基)氨基]环己醇经过溴素取代得到反式‑4‑[(2‑氨基‑3，5‑二溴苯甲酰基)氨基]环己醇；反式‑4‑[(2‑氨基‑3，5‑二溴苯甲酰基)氨基]环己醇再经过酰胺键还原得到氨溴索；氨溴索最后成盐得到盐酸氨溴索。本发明操作简单，条件温和，收率高，绿色环保，原料性质稳定易于储存，适于工业化大生产。

Description

一种盐酸氨溴索的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种盐酸氨溴索的合成方法。
背景技术
盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)，化学名为反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，化学结构式为：
Figure BDA0002774216900000011
盐酸氨溴索在临床上广泛应用于伴有异常分泌的急慢性呼吸道疾病，特别是慢性支气管炎的祛痰治疗，新生儿呼吸窘迫症以及肺部手术的辅助治疗，具有毒性低、疗效确切、并能与抗生素并用产生良好的协同效果等优点，为最常用的祛痰药之一。
目前盐酸氨溴索的合成方法较多。文献J.Keck Justus Liebig s Annalen derChemie(1967)报道了原研公司德国勃林格殷格翰将反式-4-氨基环己醇溶于二甲苯，加入靛红酸酐后回流反应。反应结束时化合物4析出，用甲醇/乙醚(3:2)加热打浆得到反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇(4)，收率62％。化合物4还原采用四氢呋喃作溶剂、四氢铝锂做还原剂，得到反式-4-[(2-氨基苄基)氨基] 环己醇(3)，收率48％。再用冰醋酸和水溶解3，滴加溴素反应得到反式-4-[(2- 氨基-3，5-二溴苄基)氨基]环己醇(2)，收率20％。最后将氨溴索(2)成盐，甲醇 /乙醚重结晶得到盐酸氨溴索(1)，收率71％。
Figure BDA0002774216900000021
该路线总收率低，仅为4.2％，原子利用率低，不经济，对环境污染大。四氢铝锂用量大，危险性高难以工业放大，其次价格较高，不利于成本的控制。
另外，原研公司勃林格殷格翰发表的专利US3536713总结了合成盐酸氨溴索路线，如下式所示。方法一采用化合物1直接溴代，该方法收率为20％；方法二用化合物2和反式-4-氨基环己醇反应构建C-N键，收率为60％；方法三利用氢化锂铝还原化合物3的酰胺键得到氨溴索，收率48％；方法四采用直接还原化合物4的硝基得到氨溴索，再成盐得到产物。
Figure BDA0002774216900000022
方法一的缺点是反应的收率低，导致成本高；方法二的缺点是价格较高的中间体反式-4-氨基环己醇在合成中用量大，按照摩尔数计算是化合物2的3倍，使成本增加，而且化合物2的制备使用一类溶剂四氯化碳，对环境不友好；方法三为还原化合物3结构中酰胺键，该步反应四氢铝锂用量多，危险性大价格昂贵，不宜工业大生产；方法四为还原化合物4中硝基结构，化合物4不易制备得到，而且还原剂大多为贵金属铂钯催化的氢气还原，或使用Raney镍还原，氢气的使用增加了生产的危险性，贵金属催化剂使成本增加。
国内“盐酸氨溴索的合成”【于书海,徐继健,杨健.盐酸氨溴索的合成[J].现代应用药学,1996(05):36-37.】报道了以邻甲苯胺为原料，经过溴素取代得化合物5，然后将苯环上氨基双乙酰化得化合物4，再用NBS溴代得化合物3，化合物3与反式-4-氨基环己醇反应得化合物2，化合物2经过水解脱乙酰化再成盐得到盐酸氨溴索1，文献报道总收率为46.1％。
Figure BDA0002774216900000031
该路线反应步骤长，需要保护结构中活泼的氨基，用到较多的试剂，后处理增加，导致成本上涨；第三步中NBS溴代时用到了一类溶剂四氯化碳，环境不友好；第四步反式-4-氨基环己醇的摩尔量为化合物3的3倍，收率只有69％，导致成本增加。
此外“盐酸氨溴索的合成”【于书海,田世雄,何文,杨健.盐酸氨溴索的合成[J].中国医药工业杂志,1996(10):435-437.】报道了以邻氨基苯甲酸甲酯为原料，通过溴素取代得到化合物5，与水合肼反应生成化合物4，4与甲磺酰氯反应得到化合物3，3与中间体反式4-氨基环己醇在碱性条件下反应得到亚胺中间体2，2 经过氢气钯炭还原和盐酸成盐两步得到盐酸氨溴索1。
Figure BDA0002774216900000041
该路线总收率为46％，缺点是用到了甲磺酰氯和水合肼以及四氯乙烯等毒性大的试剂，其中甲磺酰氯和水合肼属于剧毒品；此外亚胺中间体2性质较活泼，不能长时间保存；其次用到贵金属钯催化氢气还原，危险性和成本上升。
专利CN111072499A公开的盐酸氨溴索的合成方法中，以邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料，经过溴代得到化合物3，化合物3与反式-4-氨基环己醇反应得到化合物2，化合物2经过羰基还原得到化合物1。
Figure BDA0002774216900000042
该路线溴代试剂用到了分子溴、过氧化氢，分子溴的摩尔比可以减少为原料的1倍当量，第二步缩合反应需要加入催化量的N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC) 及4-二甲氨基吡啶(DMAP)，目前市场上DIC和DMAP价格较贵，使生产成本上升。第三步还原操作采用汉斯酯1，4-二氢吡啶作为还原剂，需要加入三氟甲磺酸酐作为催化剂，三氟甲磺酸酐工业价格贵。羰基还原剂需要自制，采用甲醛、碳酸铵、乙酰乙酸乙酯、PEG-400和水反应，使整个操作变得繁琐。
因此，本领域还需要一种方法简单、条件温和、对环境友好、原料易储存且高收率的合成盐酸氨溴索的方法。
发明内容
本发明在于提出了一种盐酸氨溴索的合成方法，特点在于操作简便、无一类溶剂的使用、收率高，是一条较为环保且合适工业生产的合成路线。
本发明解决其技术问题采用的技术方案是：
一种盐酸氨溴索的合成方法，包括如下步骤：
(1)靛红酸酐与反式-4-氨基环己醇发生开环反应，生成反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇(化合物4)；
(2)化合物4经过溴代反应生成反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)氨基]环己醇(化合物3)；
(3)化合物3经过酰胺键还原生成氨溴索(化合物2)；
(4)化合物2成盐得到化合物1即盐酸氨溴索；
具体合成路线如下：
Figure BDA0002774216900000051
作为本申请的优选技术方案，所述合成方法主要包括如下具体反应步骤：
(1)反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇(化合物4)的合成：将反式-4-氨基环己醇溶于水中，加入靛红酸酐反应，反应完全后后处理得到化合物4，收率可达98.5％，结构和纯度经熔点、质谱、氢谱和液相确证；
(2)反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)氨基]环己醇(化合物3)的合成：将化合物4溶解后，加入溴素反应，再后处理得到白色固体化合物3，收率100％，纯度98.512％，结构和纯度经熔点、质谱、氢谱和液相确证；
(3)氨溴索(化合物2)的合成：化学物3在含硼还原剂和三氟化硼络合物组成的还原体系下，进行还原反应；反应结束后淬灭，后处理得氨溴索(化合物2)； (4)盐酸氨溴索(化合物1)的合成：将步骤(3)得到的氨溴索与盐酸进行成盐反应，得到白色结晶粉末(化合物1)，两步收率可达84％，结构和纯度经熔点、质谱、氢谱和液相确证。
作为本申请的优选技术方案，所述步骤(1)的具体操作步骤为：将反式-4- 氨基环己醇溶于水中，搅拌下将10～20℃下分批加入靛红酸酐，然后升温到 20～100℃反应，保温反应2～5h，TLC(展开剂DCM：MeOH＝10/1)显示反应完全，抽滤洗涤干燥，得化学物4。
优选的，反应温度为30～40℃。
步骤(1)采用靛红酸酐做起始原料，该原料廉价易得，易于储存，危险性小，化学性质稳定，与反式-4-氨基环己醇反应，收率高；采用水作为溶剂，替代原来有机试剂二甲苯，不但反应温度降低，而且收率明显提高，后处理操作简便，产物室温下避光保存长期稳定，体现了绿色环保高效的特点。
作为本申请的优选技术方案，所述步骤(1)中，靛红酸酐和反式-4-氨基环己醇摩尔量比为1：0.9～2，优选为1：1～1.2；更优选为1：1～1.1。
作为本申请的优选技术方案，所述步骤(1)中，采用水或冰乙醇洗涤，优选冰乙醇，洗涤至干净为止。
优选的，洗涤次数为3次。
作为本申请的优选技术方案，所述步骤(1)中，干燥方法为真空干燥。
本申请步骤(1)得到的化合物4收率为95％以上，经过确证其结构正确并且纯度较高。
作为本申请的优选技术方案，所述步骤(2)具体操作为：将化合物4加入反应器溶解澄清；再滴加溴素的醋酸溶液，保持反应温度-15～50℃，滴毕后TLC 显示反应完全。
优选的，保持反应温度-15～25℃；更优选的，反应温度为5～25℃；更优选的，反应温度为5～15℃。
作为本申请的优选技术方案，所述步骤(2)中，化合物4与溴素的摩尔比为1：1.0-2.5；优选的，所述化合物4与溴素的摩尔比为1：2～2.1；溴素的滴加速度不宜过快，滴加过快导致反应液温度快速上升；且需用溶剂稀释后滴加。
作为本申请的优选技术方案，所述步骤(2)中，反应溶剂为冰醋酸或冰醋酸与水的混合溶剂，所述冰醋酸与水的体积比为1/1～10/1；优选为3/1～2/1；更优选为7/3。
作为本申请的优选技术方案，所述步骤(2)中，搅拌速度为100-300转/分钟，优选为200转/分钟。
作为本申请的优选技术方案，所述步骤(2)中，后处理时加入焦亚硫酸钠水溶液或者硫代硫酸钠水溶液，浓度为0.1～10％；优选加入质量分数1％焦亚硫酸钠水溶液；焦压硫酸钠水溶液或者硫代硫酸钠水溶液的加入体积为适量，优选为反应液体积的1～2倍。
作为本申请的优选技术方案，所述步骤(2)中抽滤，滤饼用碳酸氢钠或者碳酸钠水溶液中和，其浓度为0.1～5％，优选为1％质量分数的碳酸氢钠水溶液，有气泡释放；抽滤，水洗干净后干燥得到白色固体化合物3。
作为本申请的优选技术方案，所述步骤(3)具体操作为：将化合物3、四氢呋喃或1，4-二氧六环加入到反应瓶，再将含硼还原剂加入其中，氮气保护，冰浴下滴加三氟化硼络合物溶液，再升温回流反应。
作为本申请的优选技术方案，含硼还原剂选自自硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、硼氢化钠中的任一种，优选为硼氢化钠；所述三氟化硼络合物选自三氟化硼乙醚或三氟化硼四氢呋喃；优选为三氟化硼乙醚；反应溶剂为四氢呋喃或1，4- 二氧六环作溶剂，优选为四氢呋喃。
步骤(3)改变了还原剂，避免了剧毒且昂贵的硼烷或者易燃易爆的四氢铝锂等还原剂的使用，安全性更高环境适用性更强，所用的硼氢化钠安全稳定且廉价，三氟化硼乙醚工业价格较低，生产成本降低。
步骤(3)反应时原料由不溶解状态变为淡黄色浑浊，升温回流后变为浅白色不透明液体。
优选的，硼氢化钠、三氟化硼乙醚的摩尔比为化合物3的1～10倍，优选为 3～10倍。
更优选地，兼顾收率和成本，为5～6倍。
优选的，反应温度为四氢呋喃回流温度，反应时间为2～48h，优选为20～24h，更优选为24h。
采用硼氢化钠、三氟化硼乙醚的还原剂组合还原性强，反应温和，安全性高。
作为本申请的优选技术方案，所述步骤(3)中，后处理为冰水浴下缓慢滴加稀盐酸水溶液淬灭，气泡消失后停止滴加；然后升温回流，目的减少刺激气味；接着冰浴下用碱液调节至碱性；加乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷萃取，再饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸收集溶剂得产物类白色粗品，粗品纯化后得到白色固体氨溴索(化合物2)。
优选的，所述稀盐酸的浓度为1～12N，优选为4-6N。
优选的，升温回流时间为1～3h。
优选的，碱液为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠的水溶液；优选质量分数为 10％的氢氧化钠水溶液。
优选的，粗品在室温下用乙醇溶解后滤除不溶物(原料)得到澄清液。
作为本申请的优选技术方案，所述步骤(4)中，成盐具体操作为：将氨溴索(化合物2)用乙醇溶解澄清，在0～15℃下滴加浓盐酸；盐酸加毕后，滴加等乙醇体积的乙醚，滤饼采用冰乙醇/乙醚混合液体洗净，干燥得到白色结晶粉末状盐酸氨溴索(化合物1)，经熔点测试和氢谱质谱确证。
优选的，盐酸当量为原料摩尔量的1～3倍，优选1.1～1.5倍。
优选的，乙醇的量为按原料质量的5～7mL/g，优选为6mL/g；乙醇太多不经济而且导致最后收率略有下降。
优选的，所述步骤(4)成盐操作中，盐酸可选为浓盐酸、盐酸乙醇，优选为浓盐酸。
有益效果
与现有技术相比，本发明创新点体现在：
1.本发明采用靛红酸酐做起始原料，该原料廉价易得，易于储存，危险性小，化学性质稳定，与反式-4-氨基环己醇反应，收率高。采用水作为溶剂，替代原来有机试剂二甲苯，不但反应温度降低，而且收率明显提高，后处理操作简便，产物室温下避光保存长期稳定，体现了绿色环保高效的特点。
2.本发明第二步采用冰醋酸和水混合溶剂作为反应溶剂，产物在该体系下析出，易于分离，且反应性佳，反应时间短，产物室温下避光保存长期稳定，收率 100％，纯度98.512％。
3.本发明第三步采用安全稳定且廉价的硼氢化钠与工业价格较低的三氟化硼乙醚还原酰胺键，无水四氢呋喃作溶剂，原料反应前需干燥并粉碎。该还原剂比直接使用硼烷有便宜且安全的特点，还原成盐两步收率较高，达到84％。
4.本发明成盐步骤用乙醇/乙醚作为溶剂，得到性状为白色结晶粉末的盐酸氨溴索，纯度高。
综上，该路线稳定可靠，操作简便，是一条可供工业生产的工艺路线。
具体实施方式
以下将结合实施例具体详尽解释该发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1：反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇(化合物4)的合成
将7.2g(62.5mmol)反式-4-氨基环己醇加入500ml三颈瓶，加100ml水溶解，20℃下分批加入10g(61.3mmol)靛红酸酐，然后30℃下保温反应，搅拌速度200转/分钟，搅拌过程有气泡出现，5小时后TLC监测(二氯甲烷/甲醇＝10/1) 反应完全。然后抽滤得到反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇(化合物4)，10ml 冰乙醇洗涤滤饼两次带走水分，减压干燥后得到13.5g类白色固体，收率94％， mp 216℃-218℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.50– 7.40(m,1H),7.18–7.07(m,1H),6.68(d,J＝8.2Hz,1H),6.51(t,J＝7.4Hz,1H), 6.33(s,2H),4.64–4.51(m,1H),3.77–3.60(m,1H),3.41(d,J＝7.0Hz,1H),1.91 –1.74(m,4H),1.46–1.14(m,4H)；ESI-MS,Calcd for C13H18N2O2, 234.30；Found,M＝257.1[M+Na]+。
实施例2：反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇(化合物4)的合成
将7.45g(64.8mmol)反式-4-氨基环己醇加入500ml三颈瓶，加150ml水溶解呈黄褐色透明液，10～15℃下分批加入10g(61.3mmol)靛红酸酐，反应液变灰白色浑浊，40℃水浴反应，不断搅拌有气泡出现，然后保温反应2.5小时，TLC 监测反应完全。然后抽滤得到反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇(化合物4)， 10ml冰乙醇洗三次带走水分，减压干燥后得到类白色固体14.14g，收率98.5％。
实施例3：反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)氨基]环己醇(化合物3)的合成
将13g(55.6mmol)反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇(化合物4)加入到500ml三颈瓶中，加入200ml冰醋酸：水体积比为＝7：3的混合液溶解澄清。在冰浴下滴加5.7ml(111.3mmol)溴素的10ml冰醋酸稀释液，充分搅拌，搅拌速度200转/分钟，反应液变白色浑浊，保持温度在5～15℃反应。溴素滴毕后TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)监测反应完全，加入质量分数1％的焦亚硫酸钠水溶液200ml 充分搅拌，颜色变纯白，抽滤，滤饼用200mL的1％的焦亚硫酸钠水溶液搅拌中和，再抽滤，水洗干净，干燥后得到21.8g的反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲酰基) 氨基]环己醇(化合物3)纯品，白色固体，收率100％，mp 258℃-260℃。1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.78–7.62(m,2H),6.52(s,2H),4.58(s,1H),3.78–3.61(m,1H),3.44–3.36(m,1H),1.83(t,J＝13.4Hz,4H),1.41 –1.16(m,4H)；ESI-MS Calcd for C13H16Br2N2O2,392.09；Found M＝391.0[M-H]－。
实施例4：反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)氨基]环己醇(化合物3)的合成
将14.14g(60.43mmol)反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇(化合物4) 加入到500ml三颈瓶中，加入150ml冰醋酸：水＝2：1的混合液溶解，呈浅灰色透明液。12℃下滴加6.5ml(126.89mmol)溴素的20ml冰醋酸稀释液，反应液变类白色浑浊，充分搅拌，保持温度5～15℃，30min滴毕后TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)显示反应完全。后处理将反应液转移至1L大瓶子，加入质量分数1％的焦亚硫酸钠水溶液200ml，反应液变白色浊液，再加入1％碳酸氢钠水溶液 200ml，搅拌0.5h后抽滤，滤饼用50ml水洗两次后再用20ml的95％乙醇洗两次，带走水分。干燥后得到白色固体反式-4-[(2-氨基-3，5二溴-苯甲酰基)氨基]环己醇(化合物3)22.40g，收率100％，HPLC纯度98.512％。
+
实施例5：盐酸氨溴索(化合物1)的合成
将13.6g(34.7mmol，1eq)的化合物3，3.9g(104mmol，3eq)硼氢化钠加入到干燥的500ml三颈瓶中，加入无水四氢呋喃200ml。移至冰浴下，滴加30ml (111mmol)三氟化硼乙醚溶液，40分钟滴毕，开始升温到回流温度，反应液类白色不透明液体。20小时后TLC板层检测有少量原料剩余，冰浴下滴加2ml的 6N盐酸淬灭，加热搅拌10h，收集溶剂后冰浴下加10％氢氧化钠水溶液调至pH 值9左右，加150ml乙酸乙酯萃取水相两次，有机层用100ml水洗一次，饱和食盐水洗涤有机层后用无水硫酸钠干燥，旋干得到类白色粗品。粗品溶于100ml 乙醇，不溶物(化合物3)滤除，滤液在0～5℃下加入3.2ml浓盐酸，随后滴入 100ml乙醚，10～20℃过夜搅拌，抽滤干燥得9.16g白色结晶粉末，两步收率65％， mp 238℃～240℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,2H),7.62(dd,J＝14.5, 2.2Hz,2H),5.78(s,2H),4.75(s,1H),4.11(s,2H),3.42(s,1H),3.11(s,1H),2.26– 2.05(m,2H),1.92(d,J＝10.4Hz,2H),1.54(q,J＝11.9,11.4Hz,2H),1.17(q,J＝ 13.1,11.8Hz,2H).
实施例6：盐酸氨溴索(化合物1)的合成
将6.1g(15.6mmol，1eq)化合物3加入到干燥的250ml三颈瓶中，加入2.94g(77.8mmol，5eq)硼氢化钠，加入干燥四氢呋喃60ml，氮气保护，在冰盐浴下滴加三氟化硼乙醚溶液18ml(78mmol)并不断搅拌，反应液逐渐变为淡黄色稍澄清液，滴加完后移至65℃油浴继续反应24h，反应液变白色。后处理在冰盐浴中缓慢滴加1.5ml的4N盐酸水溶液至气泡消失，再移至油浴回流2h后旋蒸收集四氢呋喃，然后在冰浴下加入10％氢氧化钠水溶液调pH值至9～10，加乙酸乙酯萃取，再用水和饱和食盐水萃取有机相，无水硫酸钠干燥。干燥后得到淡黄白色固体5.8g，收率100％，用40ml乙醇溶解滤除不溶物(化合物3)，得到澄清滤液，5～10℃下缓慢滴加1.6ml浓盐酸，不断搅拌，反应液变白色浑浊，滴加完成后滴加40ml乙醚，10～15℃搅拌过夜。次日抽滤，滤饼用冰乙醇/乙醚＝1/1液体洗三次，干燥得5.55g盐酸氨溴索纯品，白色结晶粉末，两步收率84％。1H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,2H),7.71–7.62(m,1H),7.62–7.54(m,1H),5.77 (s,2H),4.76(s,1H),4.11(s,2H),3.42(s,1H),3.11(s,1H),2.24–2.06(m,2H),1.93 (d,J＝10.5Hz,2H),1.52(q,J＝14.2,13.6Hz,2H),1.19(q,J＝13.3,12.8Hz,2H).
实施例7：盐酸氨溴索(化合物1)的合成
将4.0g(10.20mmol，1eq)化合物3加入到干燥的250ml三颈瓶中，加入2.32g(61.21mmol，6eq)硼氢化钠，加入干燥四氢呋喃50ml，氮气保护，在冰盐浴下滴加三氟化硼乙醚溶液16ml(61.21mmol)并不断搅拌，反应液逐渐变为微黄色不透明液，滴加完后移至70℃油浴充分回流反应24h，反应液变白色。后处理在冰盐浴中缓慢滴加5ml的5N盐酸水溶液至气泡消失，再移至油浴回流2h 后旋蒸收集四氢呋喃，然后在冰浴下加入10％氢氧化钠水溶液调pH值至9～10，乙酸乙酯萃取，水、饱和食盐水依次萃取有机相，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏得到淡黄白色固体4.5g，加50ml乙醇搅拌，滤除不溶物杂质，滤液在0～10℃下缓慢滴加0.8ml浓盐酸，完成后滴加50ml乙醚，10～20℃搅拌过夜。次日抽滤，滤饼用冰乙醇/乙醚＝1/1液体洗三次，干燥得3.42g盐酸氨溴索，白色结晶粉末，两步收率81％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,2H),7.66(d,J＝2.2Hz, 1H),7.59(d,J＝2.2Hz,1H),5.78(s,2H),4.76(s,1H),4.11(s,2H),3.42(s,1H), 3.11(s,1H),2.15(d,J＝11.3Hz,2H),1.92(d,J＝10.2Hz,2H),1.66–1.42(m,2H), 1.18(q,J＝10.5Hz,2H).
实施例8：盐酸氨溴索(化合物1)的合成
三氟化硼四氢呋喃为还原剂，其他条件与实施例7一致，得到3.3g固体，两步收率78％。
实施例9：盐酸氨溴索(化合物1)的合成
无水1，4-二氧六环做溶剂，温度为回流温度，其他条件与实施例7一致，得到2.8g固体，两步收率66％。
实施例10：盐酸氨溴索(化合物1)的合成
选择不经无水处理的分析纯四氢呋喃做溶剂，温度为回流温度，整个装置不经干燥处理，其他条件与实施例7一致，得到2.6g固体，两步收率60％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能因此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于，包括以下操作步骤：
（1）靛红酸酐与反式-4-氨基环己醇发生开环反应，生成反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇；
（2）反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇经过溴代反应生成反式-4-[ (2-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)氨基]环己醇；
（3）反式-4-[ (2-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)氨基]环己醇经过酰胺键还原生成氨溴索；
（4）氨溴索成盐得到盐酸氨溴索。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸氨溴索的合成工艺，其特征在于，其特征在于，具体包括如下反应步骤：
（1）反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇的合成：将反式-4-氨基环己醇溶于水中，加入靛红酸酐后反应，反应完全后后处理得到反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇；
（2）反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)氨基]环己醇的合成：将步骤（1）的反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇溶解后，加入溴素反应，再后处理得白色固体反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)氨基]环己醇；
（3）氨溴索的合成：步骤（2）的反式-4-[ (2-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)氨基]环己醇在含硼还原剂和三氟化硼络合物组成的还原体系下，进行还原反应，反应结束后淬灭，后处理得到氨溴索；
（4）盐酸氨溴索的合成：将步骤（3）得到的氨溴索与盐酸进行成盐反应，得到盐酸氨溴索。
3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中，将反式-4-氨基环己醇溶于水中，搅拌下将10~20℃下分批加入靛红酸酐，然后升温到20~100℃反应，保温反应2~5h，反应完全，抽滤洗涤干燥，即可。
4.根据权利要求3所述的一种盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于，所述靛红酸酐与反式-4-氨基环己醇的摩尔量比为1：0.9~2，优选为1：1~1.2。
5.根据权利要求1或2所述的一种盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中，将反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇加入反应器，加冰醋酸水溶液溶解澄清；再滴加溴素的醋酸溶液，保持反应温度-15~50℃；优选反应温度-15~25℃；更优选反应温度为5~25℃。
6.根据权利要求5所述的一种盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，反式-4-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]环己醇与溴素的摩尔量之比为1:1.0~2.5，优选为1：2~2.1。
7.根据权利要求2所述的一种盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中，含硼还原剂选自硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、硼氢化钠中的任一种，优选为硼氢化钠；所述三氟化硼络合物选自三氟化硼乙醚或三氟化硼四氢呋喃；优选为三氟化硼乙醚；反应溶剂为四氢呋喃或1，4-二氧六环作溶剂，优选为四氢呋喃。
8.根据权利要求7所述的一种盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，反式-4-[ (2-氨基-3，5-二溴苯甲酰基)氨基]环己醇、硼氢化钠及三氟化硼乙醚的物质的量之比为1：1~10：1~10；优选为1：3~10：3~10；反应结束后在冰浴下滴加盐酸淬灭，然后加热回流；减压回收溶剂；碱液调节pH值为碱性后用有机溶剂萃取；减压蒸除溶剂得到粗品。
9.根据权利要求2所述的一种盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于，步骤（4）中，氨溴索用乙醇溶解为澄清透明液，冰浴下滴加浓盐酸，加乙醚析出，滤饼用乙醇/乙醚混合液洗净，得白色结晶粉末状盐酸氨溴索。
10.根据权利要求2所述的一种盐酸氨溴索的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中，盐酸当量为原料摩尔量的1~3倍，优选1.1~1.5倍。
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