CN115353476A - 一种马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸的合成方法 - Google Patents
一种马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种马来酰亚胺‑酰胺‑低聚乙二醇‑丙酸的合成方法，属于有机功能材料领域。整个过程包括四步反应：叠氮钠与对甲苯磺酸酯‑低聚乙二醇‑丙酸叔丁酯的分子间亲核取代反应、Staudinger还原反应、胺基与羧酸缩合反应和酸性条件下酯水解反应。该制备方法合成路线短，操作简单方便，合成成本低廉，此外，在该合成路线中不涉及到高温、高压和贵金属催化剂的使用，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机功能材料领域，特别涉及马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸的合成方法。
背景技术
聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)是一种惰性、非致癌性聚合高分子，是修饰生物活性分子和纳米粒子表面的首选聚合物之一。聚乙二醇已被证明可以增强疏水性药物、蛋白质、脂质体的溶解性能，而且能够提高稳定性和延长循环时间。此外，PEG还能通过增强渗透性以及保留效应实现特异性肿瘤靶向治疗，已成为生物技术和生物医学关注的焦点，被广泛应用于大分子表面的连接、药物和脂质体的靶向性、纳米颗粒功能化等诸多领域。
近年来，科研工作者们将重点放在将两个不同生物活性部分基团连接到单个PEG链上，从而使靶向基团和治疗剂同时与单个PEG两端连接。聚乙二醇两端羟基即可被相同的官能团链接，称为同端基聚乙二醇，即X-PEG-X结构聚乙二醇；也可被不同的官能团链接，称为异端基聚乙二醇，即X-PEG-Y结构聚乙二醇。
相对于同端聚乙二醇，异端基PEG在有机合成、高分子合成、多肽合成、药物的缓释控释以及靶向释药等方面均具有广泛的应用前景,因此，收到了合成领域和功能材料领域的广泛关注。
相对于传统的功能高聚乙二醇，低聚功能乙二醇具有分子量低、溶解性好，合成精准可控等优势，具有更广阔的潜在的应用前景。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸(1)的制备方法，聚乙二醇的一段被马来酰亚胺-酰胺官能化，另一端被游离的丙酸取代，可用于合成更多种类的马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸衍生物结构类型的功能化合物。
本发明提供的马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸由于具有聚乙二醇、羧酸、酰胺和马来酰亚胺的结构，因此可以在羧酸、酰胺或者马来酰亚胺的位置处方便引入其他官能团或者羧酸与其他功能化结构缩合来合成更多马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸衍生化合物，其对于进一步构建合成马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸类化合物具有重要意义。
本发明的另一目的在于报道一种马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸的合成方法，包括以下四个步骤：亲核取代反应、Staudinger还原反应、酰胺缩合反应和水解反应等四步反应，反应方程式为：
其中，n＝1-8整数，例如为1、2、3、4、5、6、7、8等。
具体而言，上述四个步骤如下：
第一步、亲核取代反应：将对甲苯磺酸酯-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯2和叠氮化钠在DMF溶剂中反应，得到叠氮基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯3；
第二步、Staudinger还原反应：将叠氮基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯3和三苯基膦，在四氢呋喃和水中加热反应，得到胺基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯4；
第三步、缩合反应：将胺基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯4、3-马来酰亚胺基丙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑，在DMF溶剂中反应，得到马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯5；
第四步、水解反应：马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯在质子性酸存在下反应，得到马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸1。
进一步地，在上述技术方案中，第一步亲核取代反应中，所述对甲苯磺酸酯-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯2与叠氮化钠摩尔比为1:1.2-2.0，反应在40-80℃下进行，反应时间为6-12小时。
进一步地，在上述技术方案中，第一步亲核取代反应中，所述对甲苯磺酸酯-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯2在DMF中浓度为0.2-0.5mol/L。
第一步反应后处理为，反应结束后，向反应体系中加入碳酸氢钠淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并依次用水洗，食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析得到叠氮基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯3。
进一步地，在上述技术方案中，第二步Staudinger还原反应中，所述叠氮基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯3与三苯基膦摩尔比为1:2.0-5.0，反应在30-80℃下进行，反应时间为6-10小时。
进一步地，在上述技术方案中，第二步Staudinger还原反应中，所述叠氮基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯3与水摩尔比为1:8.0-20.0。
进一步地，在上述技术方案中，第二步Staudinger还原反应中，所述叠氮基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯3在四氢呋喃中浓度为0.12-0.45mol/L。
第二步反应后处理为，反应结束后，减压条件下除去溶剂，柱层析后得到胺基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯4。
进一步地，在上述技术方案中，第三步缩合反应中，胺基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯4与3-马来酰亚胺基丙酸摩尔比为1:1.05-1.50，反应在10-35℃下进行，反应时间为7-12小时。
进一步地，在上述技术方案中，第三步缩合反应中，胺基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯4、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑摩尔比为1:1.05-1.50:1.05-1.50。
进一步地，在上述技术方案中，第三步缩合反应中，胺基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯4在DMF中浓度为0.15-0.45mol/L。
第三步反应后处理为，反应完毕后加水淬灭，先乙酸乙酯萃取五次，然后二氯甲烷/甲醇＝3/1萃取三次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化得到马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯5，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝100-50/1。
进一步地，在上述技术方案中，第四步水解反应中,马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯在质子性酸中浓度为0.05-0.25mol/L。
进一步地，在上述技术方案中，第四步水解反应中,马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯水解温度为10-35℃下进行，反应时间为2-6小时。
第四步反应后处理为，反应结束后，在减压条件下蒸去质子酸，残留物用二氯甲烷溶解后减压条件下除去二氯甲烷，反复三次后即得马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸1。
发明有益效果
本发明涉及的马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸合成方法简单，操作简便，所使用的原料无毒且易于获得，反应过程中不涉及到贵金属催化剂和高温高压操作，合成成本低廉，有利于大规模的制备；此外，该方法制备得到的目标产物的产率高，分离纯化简单，产品纯度高。同时马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸由于具有聚乙二醇、羧酸、酰胺和马来酰亚胺的结构，能够用于合成含有马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸衍生物类化合物，并有成为精准输送小分子药物的潜力。
附图说明
图1为本发明实施例1中叠氮基-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯的核磁共振氢谱；
图2为本发明实施例1中胺基-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯的核磁共振氢谱；
图3为本发明实施例1中马来酰亚胺-酰胺-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯的核磁共振氢谱；
图4为本发明实施例1中马来酰亚胺-酰胺-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯的核磁共振碳谱；
图5为本发明实施例1中马来酰亚胺-酰胺-八聚乙二醇-丙酸的核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面通过对本发明进行详细说明，本发明的特点和优点将随着这些说明而变得更为清楚、明确。以下通过具体实例进一步描述本发明。不过这些实例仅仅是范例性的，并不对本发明的保护范围构成任何限制。
在下述实施例中，所使用到的试剂、材料以及仪器如没有特殊的说明，均为常规试剂、常规材料以及常规仪器，均可商购获得，其中所涉及的试剂也可通过常规合成方法合成获得。
实施例1
第一步：叠氮基-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯(3)的制备
在25℃，氮气条件下向圆底烧瓶中依次加入1.4474g(2.2mmol,1.0eq)对甲苯磺酸酯-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯，7mLDMF和214.5mg(3.3mmol,1.5eq)叠氮化钠。然后升温至50℃，并保持该温度继续反应6h。点板检测(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，待原料完全消失后，向反应体系加10mL水淬灭反应，然后，混合体系用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥有机相，过滤旋干，再用柱层析分离方法纯化残留物，其中柱层析所用试剂为二氯甲烷和甲醇混合溶剂，体积比为二氯甲烷/甲醇＝20/1，最终获得油状叠氮基-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯958.7mg，产率83％，高效液相色谱(HPLC)检测产品纯度98％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.653-3.702(m,32H),3.404(s,2H),2.510(d,J＝5.2Hz,2H),1.447(s,9H).
第二步：胺基-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯的制备
室温条件下，氮气条件下向圆底烧瓶中依次加入0.9587g(1.832mmol,1.0eq)叠氮基-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯，9mL四氢呋喃，1.4416g(5.496mmol,3.0eq)三苯基膦和0.3mL(18.32mmol,10.0eq)水。然后升温至50℃，并保持该温度继续反应7h。点板检测(纯甲醇作为展开剂)，原料完全消失，减压条件下蒸去溶剂，残留物柱层析分离得产物胺基-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯，其中柱层析所用试剂为纯甲醇，最终获得油状胺基-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯587.6mg，产率65％，高效液相色谱(HPLC)检测产品纯度98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.542-3.705(m,35H),2.890(s,2H),2.504(s,2H),1.447(s,9H).
第三步：马来酰亚胺-酰胺-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯的制备
室温条件，氮气氛围下，向圆底烧瓶中依次加入175.6mg(1.3mmol,1.1eq)1-羟基苯并三唑，249.1mg(1.3mmol,1.1equiv)1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺，0.5876mg(1.1815mmol,1.0eq)胺基-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯，219.8mg(1.3mmol,1.1eq)3-马来酰亚胺基丙酸和3.4mLDMF溶液。保持28℃并继续搅拌6h。点板检测(二氯甲烷/甲醇＝9/1作为展开剂)，待原料完全消失向反应体系加20mL水淬灭反应，然后混合体系乙酸乙酯萃取五次，二氯甲烷/甲醇＝3/1混合溶液继续萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干，再用柱层析分离方法纯化残留物，其中柱层析所用试剂为二氯甲烷和甲醇混合溶剂，体积比为二氯甲烷/甲醇＝50/1，最终获得油状马来酰亚胺-酰胺-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯574.5mg，产率75％，高效液相色谱(HPLC)检测产品纯度98％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.702(s,2H),3.839(s,2H),3.646-3.713(m,30H),3.526(s,2H),3.420(s,2H),2.514(s,2H),1.445(s,9H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.99,170.56,169.91,134.24,80.59,70.55,70.50,70.37,70.15,69.78,66.90,53.49,39.24,36.24,34.54,34.38,28.12.
第四步：马来酰亚胺-酰胺-八聚乙二醇-丙酸的制备
室温条件下，将50mg(0.07712mmol)马来酰亚胺-酰胺-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯置于圆底烧瓶，抽换氮气三次，然后加入1mL甲酸，并继续保持室温条件继续搅拌反应2.5h。点板检测(二氯甲烷/甲醇＝10/1)作为展开剂)，待原料完全消失，减压条件下蒸去多余酸，残留物5mL二氯甲烷溶解，待充分溶解减压条件下蒸去二氯甲烷，该步骤重复三次，即可得到马来酰亚胺-酰胺-八聚乙二醇-丙酸纯品38.8mg，产率85％，经高效液相色谱(HPLC)检测产品纯度98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.073(br,1H),6.945(br,1H),6.706(s,2H),3.842(s,2H),3.773-3.785(m,2H),3.656(s,28H),3.541(s,1H),3.425(s,1H),2.603-2.613(m,2H),2.535(s,2H).
本步反应经过采用其它质子性酸和溶剂，结果如下：
实施例2
第一步：叠氮基-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯(3)的制备
在25℃，氮气条件下向圆底烧瓶中依次加入1.4474g(2.2mmol,1.0eq)对甲苯磺酸酯-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯，7mLDMF和214.5mg(3.3mmol,1.5eq)叠氮化钠。然后升温至50℃，并保持该温度继续反应6h。点板检测(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，待原料完全消失，向反应体系加10mL水淬灭反应，然后混合体系乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干，再用柱层析分离的方法纯化残留物，其中柱层析所用试剂为二氯甲烷和甲醇混合溶剂，体积比为二氯甲烷/甲醇＝20/1，最终获得油状的叠氮基-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯958.7mg，产率83％，高效液相色谱(HPLC)检测产品纯度98％。
第二步：胺基-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯的制备
室温条件下，氮气条件下向圆底烧瓶中依次加入0.9587g(1.832mmol,1.0eq)叠氮基-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯，9mL四氢呋喃，1.4416g(5.496mmol,3.0eq)三苯基膦和0.3mL(18.32mmol,10.0eq)水。然后升温至50℃，并保持该温度继续反应7h。点板检测(纯甲醇作为展开剂)，原料完全消失，减压条件下蒸去溶剂，残留物柱层析分离得产物胺基-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯，其中柱层析所用试剂为纯甲醇，最终获得油状胺基-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯587.6mg，产率65％，高效液相色谱(HPLC)检测产品纯度98％。
第三步：马来酰亚胺-酰胺-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯的制备
室温条件，氮气氛围下，向圆底烧瓶中依次加入175.6mg(1.3mmol,1.1eq)1-羟基苯并三唑，249.1mg(1.3mmol,1.1equiv)1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺，0.5876mg(1.1815mmol,1.0eq)胺基-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯，219.8mg(1.3mmol,1.1eq)3-马来酰亚胺基丙酸和3.4mLDMF溶液。保持28度并继续搅拌6h。点板检测(二氯甲烷/甲醇＝9/1作为展开剂)，待原料完全消失向反应体系加20mL水淬灭反应，然后混合体系乙酸乙酯萃取五次，二氯甲烷/甲醇＝3/1混合溶液继续萃取三次，合并有机相，有机相饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥有机相，过滤旋干，柱层析分离方法纯化残留物，其中柱层析所用试剂为二氯甲烷和甲醇混合溶剂，体积比为二氯甲烷/甲醇＝50/1，最终获得油状的马来酰亚胺-酰胺-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯574.5mg，产率75％，高效液相色谱(HPLC)检测产品纯度98％。
第四步：马来酰亚胺-酰胺-八聚乙二醇-丙酸的制备
室温条件下，将50mg(0.07712mmol)马来酰亚胺-酰胺-八聚乙二醇-丙酸叔丁酯置于圆底烧瓶，抽换氮气三次，然后加入1mL甲酸和1mL二氯甲烷，并继续保持室温条件继续搅拌反应2.5h。点板检测(二氯甲烷/甲醇＝10/1作为展开剂)，待原料完全消失，减压条件下蒸去多余酸，残留物5mL二氯甲烷溶解，待充分溶解减压条件下蒸去二氯甲烷，该步骤重复三次，即可得到马来酰亚胺-酰胺-八聚乙二醇-丙酸纯品11.6mg，产率25％，高效液相色谱(HPLC)检测产品纯度98％。
根据上述说明书的揭示，本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行适当的变更和修改。因此，本发明并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对本发明的一些修改和变更也应当落入本发明的权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸的合成方法，其特征在于：包括亲核取代反应、Staudinger还原反应、酰胺缩合反应和水解反应；反应方程式为：
其中，n＝1-8整数。
2.根据权利要求1所述马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸的合成方法，其特征在于：
第一步、亲核取代反应：将对甲苯磺酸酯-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯2和叠氮化钠在DMF溶剂中反应，得到叠氮基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯3；
第二步、Staudinger还原反应：将叠氮基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯3和三苯基膦，在四氢呋喃和水中加热反应，得到胺基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯4；
第三步、缩合反应：将胺基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯4、3-马来酰亚胺基丙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑，在DMF溶剂中反应，得到马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯5；
第四步、水解反应：马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯在质子性酸存在下反应，得到马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸1。
3.根据权利要求2所述马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸的合成方法，其特征在于：第一步亲核取代反应，所述对甲苯磺酸酯-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯2与叠氮化钠摩尔比为1:1.2-2.0，反应在40-80℃下进行，反应时间为6-12小时；所述对甲苯磺酸酯-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯2在DMF中浓度为0.2-0.5mol/L。
4.根据权利要求2所述马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸的合成方法，其特征在于：第二步Staudinger还原反应，所述叠氮基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯3与三苯基膦摩尔比为1:2.0-5.0，反应在30-80℃下进行，反应时间为6-10小时。
5.根据权利要求2所述马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸的合成方法，其特征在于：第二步Staudinger还原反应，所述叠氮基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯3与水摩尔比为1:8.0-20.0；所述叠氮基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯3在四氢呋喃中浓度为0.12-0.45mol/L。
6.根据权利要求2所述马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸的合成方法，其特征在于：第三步缩合反应，胺基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯4与3-马来酰亚胺基丙酸摩尔比为1:1.05-1.50，反应在10-35℃下进行，反应时间为7-12小时。
7.根据权利要求2所述马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸的合成方法，其特征在于：第三步缩合反应，胺基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯4、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑摩尔比为1:1.05-1.50:1.05-1.50。
8.根据权利要求2所述马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸的合成方法，其特征在于：第三步缩合反应，胺基-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯4在DMF中浓度为0.15-0.45mol/L；反应后处理步骤为，反应完毕后加水淬灭，先乙酸乙酯萃取五次，再二氯甲烷/甲醇＝3/1萃取三次，合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化得到产物5，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝100-50/1。
9.根据权利要求2所述马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸的合成方法，其特征在于：第四步水解反应,马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸叔丁酯在质子性酸中浓度为0.05-0.25mol/L；水解温度为10-35℃下进行，反应时间为2-6小时。
10.根据权利要求2所述马来酰亚胺-酰胺-低聚乙二醇-丙酸的合成方法，其特征在于：第四步水解反应,反应后处理步骤为，反应完毕后在减压条件下蒸去质子酸，残留物用二氯甲烷溶解后减压条件下除去二氯甲烷，反复三次后即得产品,无需柱层析。
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