SK120693A3

SK120693A3 - Iodinated wetting agents

Info

Publication number: SK120693A3
Application number: SK1206-93A
Authority: SK
Inventors: Edward R Bacon; Gregory L Mcintire
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1992-12-16
Filing date: 1993-10-29
Publication date: 1994-07-06
Also published as: MX9306011A; AU671143B2; NZ248702A; HU9303602D0; MY109446A; EP0603917A1; CA2108061A1; US5346688A; FI935376A; AU4747093A; NO933506D0; IL107130A0; FI935376A0; JPH06211764A; KR940014279A; NO933506L; IL107130A; HUT65743A; CZ235493A3; PH30680A

Description

Doterajší stav techniky

Zobrazovanie pomocou rontgenového žiarenia je dobre známym a mimoriadne hodnotným opatrením pre včasnú detekciu a diagnózu rôznych chorobných stavov v ľudskom tele. Použitie kontrastných činidiel pre zlepšenie obrazu pri lekárskych procedúrach zobrazovania rôntgenovým žiarením je veľmi rozšírené. Vynikajúci súhrn jódovaných a iných kontrastných prostriedkov pre vytvorenie obrazu v medicíne uvádza D. P. Swanson a kol. v F'harmaceuticals in Medical Imaging, 1990, MacMillan Publishing Company.

Publikovaná Európska patentová prihláška č. 0 498 4S2A popisuje nanopartikulárne kontrastné prostriedky pre róntgenové žiarenie, u ktorých bolo vyskúšané, že sú mimoriadne vhodné pre lekárske zobrazovanie. Častice pozostávajú z obmedzene rozpustného diagnostického prípravku, ktorý je adsorbovaný na zosieťovanom modifikátore povrchového napätia. Tieto častice majú strednú veľkosť častíc menšiu ako asi 400 nm.

Tento vynález je zameraný na nové jódované povrchovo aktívne látky,‘ ktoré sú vhodné ako modifikátory povrchového napätia v prostriedkoch na báze nanočastíc.

Podstata vynálezu

Sú vyrobené nové jódované aromatické zlúčeniny, pre ktoré bolo zistené, že sú predovšetkým mimoriadne výhodné ako zmáčacie prostriedky v kontrastných prostriedkoch pre rôntenové žiarenie.

Tento sa predovšetkým týka zlúčenín štruktúry vyjadrenej všeobecným vzorcom I (Z)-COO-L-COsM ( I )

-j ktorom (Z)COO znamená zvyšok jódovanej aromatickej kyseliny

M znamená atóm vodíka, katión, skupinu vzorca íCHnCHnOlmH alebo CCH₂CH(OH)OJpH, m predstavuje celé číslo od 1 do 150,

P znamená celé čislo od 1 do 50 a

Ľ znamená jednu alebo väčší počet divalentných väzbových skupín z alkylénovej, cykloalkylénovej, arylénovej, arylénalkylénovej a alky1énarylénovej skupiny.

Výhodným znakom tohoto vynálezu je, že jódované zmáčacie prostriedky poskytujú kontrastné prostriedky pre róntgenové žiarenie, ktorých činidlá prispievajú k zvýšeniu kontrastu.

Iným výhodným znakom je, že zmáčacie prostriedky podľa tohoto vynálezu sa môžu používať in vivo na zmenenie vzájomného pôsobenia častíc s retikuloendotelovým systémom a tak umožňujú časticiam, aby boli zadržané v krvnom riečišti alebo smerovali do špecifických orgánov.

Ešte ďalším výhodným znakom je, že použitie zmáčacích prostriedkov podľa tohoto vynálezu môže mať za následok veľmi malé častice, napríklad s rozmerom menším ako približne 100 nm, čo sa prejavuje ako zvláštnou biologickou distribúciou, to znamená pasívnym zameraním na zhubný nádor, tak zvýšením farmaceutickej stability.

Ďalej sa popisujú výhodné uskutočnenia.

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sa tu predovšetkým popisujú v súvislosti s ich výhodným použitím, to je ako zmáčacie prostriedky pre zvláštne kontrastné činidlá, pre zobrazovanie róntgenovým žiarením. Avšak predpokladá sa, že zlúčeniny sú rovnako vhodné ako zmačacie prostriedky pre terapeutické prípravky a pre rôzne iné aplikácie.

V Štruktúrnom vzorci I uvedenom vyššie, (Z)COO znamená zvyšok jódovanej aromatickej kyseliny. Jódovaná aromatická kyselina môže obsahovať jeden, dva, tri alebo väčší počet atómov jódu v molekule. Výhodné druhy obsahujú najmenej dva a výhodnejšie najmenej tri atómy jódu na molekulu. Jódované zlúčeniny môžu obsahovať substituenty, ktoré nemajú škodlivý účinok na schopnosť zlúčeniny zvýšiť kontrast.

I lus zahrňujú: kyselinu kyselinu kyselinu ky se1inu kyselinu kyselinu kyselinu kyselinu jodipamid tratívne príklady diatrizoovú, metrizoóvú, urokonovú, iotalámovú, trimesovú, ioxagalovú (hexabrix) iowitalámovú, tetrajódtereftalovú a podobné zlúčeniny.

vhodných aromatických kyselín

F’ri výhodných uskutočneniach (Z)COO znamená zvyšok substituovanej kyseliny trijódbenzoovej, ktorá je substituovaná acylom, karbamylom a/alebo acylaminoskupinou.

F'ri obzvlášť výhodnom uskutočnení Z predstavuje skupinu vzorca

v ktorom znamená číslo 1, 2 alebo každý zo substituentov

R predstavuje nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka alebo fluóralkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka,

R¹ a R² znamenajú nazávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka,

M znamená atóm vodíka, alebo kovu alkalickej Ba-·--¹- alebo amóniový katión, ako zeminy, ako katión, ako katión alkalického kovu je Na+, K+, Li+, Ca++, NHa⁺, tetramety1amónium a podobne, skupinu vzorca (CHaCHslmH alebo ĽCHcCH(OH)03pH, kde predstavuje celé číslo od 1 do 150 a znamená celé číslo od 1 do 50 a znamená jednu alebo väčší počet divalentných väzbových skupín, výhodne zvolených z alkylénovej skupiny obsahujúcej od 1 do 20 atómov uhlíka, s výhodou od 1 do 8 atómov uhlíka, ako je metylén, etylén, propylén, butylén, pentylén, hexylén, heptylén a podobne, cykloalky lénové skupiny, výhodne' obsahujúce od 3 do 12 atómov uhlíka, ako je cyklopropylén, cyk 1 obutý lén, cyklopentylén, cyklohexylén a podobne, arylénové skupiny, výhodne obsahujúce od 6 do 10 atómov uhlíka^ ako je fenylén a naftylén, ary léna1kylové skupiny, ktorých arylénové a alkylénové časti sú popísané vyššie a alkylénarylénové skupiny, ktorých alkylénové a arylénové časti sú popísané vyššie.

Alkylénové, cykloalkylénové, arylénové, arylénalkylénové a alkylénarylénové skupiny vo všeobecnom vzorci I uvedenom vyššie, môžu byť nesubstituované alebo môžu byť substituované rôznymi substituentami, ktoré nemajú nepriaznivý vplyv na stabilitu alebo účinnosť zlúčenín. Medzi vhodné substituenty sa zahrňuje alkylová, fluóralkylová, cyk 1oa1ky1ová, arylová, aralkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, ary 1oxyskupina, acyloxyskupina atóm halogénu, acylaminoskupina, karbalkoxyskupina, karbamylová skupina a podobne. Avšak reaktívne substituenty nie sú výhodné na atómoch uhlíka susediacich s esterovou skupinou.

Zlúčeniny podľa tohoto vynálezu sa môžu vyrábať reakciou karboxylátu jódovanej aromatickej kyseliny alebo jej soli, ako soli sodnej, s funkcionalizovanou kyselinou všeobecného vzorca'

X-L-COaM, v ktorom

X znamen

L a M majú vo vhodnom

Á odštiepiteľnú významy uvedené rozpúšťadle.

skupinu a vyššie.

Medzi vhodné odštiepiteľné skupiny sa zahrňuje atóm halogénu, ako atóm brómu, chlóru a jódu, a sulfonyloxyskupina, ako metánsulfonyloxyskupina a toluénsuifonyloxyskupina. Karboxyláty jódovaných aromatických kyselín a funkcionalizované kyseliny, používané ako východiskové látky pri výrobe zlúčenín podľa tohoto vynálezu, sú známe zlúčeniny a/alebo sa môžu vyrobiť technickými postupmi známymi v odbore. Napríklad vhodné kyseliny zahrňujú komerčne dostupné brómkyseliny a chlórkyseliny

Všeobecná reakčná schéma je nasledovná:

Z-COO^- + X-L-CO2M --------- I

Reakcia sa môže uskutočňovať pri rôznych teplotách v rozmedzí od -73 do 100 °C, s výhodou od -40 do 50 ’C.

Výhodne reakcia môže prebiehať pri laboratórnej teplote, avšak môže sa uvažovať s vyššími alebo nižšími tlakmi.

Podľa iného uskutočnenia sa zlúčeniny podľa tohoto vynálezu, kde Μ znamená atóm vodíka alebo katión, môžu vyrábať dvojstupňovou syntézou. Najskôr sa karboxylát jódovanej aromatickej kyseliny môže nechať reagovať s funkcionalizovaným esterom, ako popisuje Bacon a kol. v US patentovej prihláške č. 07/990 987 s názvom Iodinated Aroyloxy Esters, alebo Singh a kol. v US patentovej prihláške č. 07/990 306 s názvom Iodinated Aromatic Compounds. Potom sa ester môže previesť na zodpovedajúcu kyselinu alebo jej soľ hydrolýzou za použitia technického postupu dobre známeho v odbore.

Ďalej sa uvádzajú zvláštne ilustratívne príklady výhodných zlúčenín podľa tohoto vynálezu, ktoré boli vyrobené:

ä) kyselina 5-C/3’,5’-bis<acetylamino)-2’,4’,6’-trijódfeny 1 / karbonyloxy 3 pentánová,

b) kyselina 6-C/3’,5’-bis(acetylamino)-2’,4’,6’-trijódfenny1/karbony 1oxy 3 hexánová,

c) kyselina 7-C/3’,5’-bis(acety1amino)-2’,4’,6’-trijódfeny1/karbonyloxy3heptánová,

d) kyselina 8-C/3’,5’-bis(acetylamino)-2’,4’,6’-trijódfenyl/karbonyloxy3oktánová a,

e) kyselina 4-C/3’,5’ -bis<acety1amino)-2’,4’,6’-trijódfeny1/karbony 1oxymety 13 benzoová,

Výhodné zlúčeniny podľa tohoto vynálezu predstavované všeobecným vzorcom I uvedeným vyššie, kde Z znamená zvyšok kyseliny diatrizoovej a M predstavuje atóm vodíka, sú zosumarizované ďalej :

Zlúčenina

a)	( CH₂ ) Λ
b)	(CH₂ ) e
c)	(CH₂)_a
d)	(CH₂)₇
e)	—LH2 — CaHa — .

Ak sa zlúčenina podľa tohoto vynálezu použije ako zmáčací prostriedok v kontrastnom prostriedku pre rontgenové žiarenie, môže obsahovať až zhruba 40 7. hmotnostných jódu alebo viac.

F'ri výhodných uskutočneniach sa zlúčeniny podľa tohoto vynálezu môžu zapracovávať ako zmáčací prostriedok do partikulérnych kontrastných prostriedkov pre rontgenové žiarenie, výhodne ako modifikátory v nanopartikulárnych kontrastných prostriedkoch pre rontgenové žiarenie, ako je popísané v publikovanej Európskej patentovej prihláške č. 0 498 482A. Takéto nanopartiku1árne prostriedky sa môžu vyrábať dispergovaní m obmedzene rozpustného kontrastného činidla pre rontgenové žiarenie v kvapalnom dispergačnom prostredí a mletím činidla za vlhka v prítomnosti tuhej mlecej náplne a modifikátora povrchového napätia za vzniku nanočastíc. Podľa iného uskutočnenia sa zmáčací prostriedok môže uviesť do styku s kontrastným činodlom po rozotretí.

Relatívne množstvo partikulárneho kontrastného činidla pre rontgenové žiarenie a zmáčacieho prostriedku sa môže rozsiahle meniť a optimálne množstvo zmáčacieho prostriedku môže napríklad závisieť od partikulárneho kontrastného činidla a zvoleného zrná— čacieho prostriedku, hydrofilnej lipofilnej rovnováhy zmáčacieho prostriedku, jeho rozpustnosti vo vode, povrchového napätia vodných roztokov zmáčacieho prostriedku a podobne. Zmáčací prostriedok môže byť prítomný v množstve od 0, 1 do 90 7. hmotnostných, výhodne od 1 do 75 X hmotnostných, výhodnejšie od nostných a predovšetkým výhodne od 2 do vztiahnuté na celkovú spojenú sušinu partikulárneho kontrastného činidla a zmáčacieho prostriedku.

do 50 7. hmot25 7. hmotnostných,

Kontrastné prostriedky pre rontgenové žiarenie podľa tohoto vynálezu obsahujú zlúčeniny popísané vyššie, s výhodou ako zmáčací prostriedok pre partikulárne kontrastné činidlo a pre ne fyziologicky prijateľnú nosnú látku. Napríklad sa Častice môžu dispergovať vo vodnej kvapaline, ktorá slúži ako nosná látka kontrastného činidla pre rontgenové žiarenie. Medzi iné vhodné nosné látky sa zahrňujú kvapalné nosné látky, ako sú.zmesi vodných a nevodných rozpúšťadiel, ako sú alkoholy, gély, plyny, ako je vzduch, a prášky.

Kontrastný prostriedok pre róntgenové žiare?nie môže obsahovať od približne 1 do 99,9 7. hmotnostných, s výhodou od 2 do 45 7. hmotnostných a predovšetkým výhodne od 10 do 25 7. hmotnostných častíc vyššie popísanej látky, pričom zvyšok prostriedku tvorí nosná látka, prísady a podobne. Uvažuje sa s prostriedkami obsahujúcimi až do približne 100 7. hmotnostných častíc, ak je prostriedok v lyofi 1izovanej forme.

Dávka kontrastného činidla určeného pre podávanie sa môže zvoliť podľa techniky známej odborníkovi v odbore tak, že sa dosiahne dostatočné zvýšenie kontrastného účinku,. Zvyčajné dávky môžu byť v rozmedzí od 50 do 350 mg jódu na kilogram telesnej hmotnosti pacienta pre rad aplikácií zobrazenia,. Pre určité použitie, napríklad pre lymfografiu, môžu byť účinné nižšie dávky, napríklad od 0,5 do 20 mg jódu na kilogram.

Kontrastný prostriedok pre róntgenové žiarenie môže obsahovať jednu alebo väčší počet zvyčajných prísad používaných na riadenie a/alebo zlepšenie vlatností kontrastného činidla pre róntgenové žiarenie. Napríklad sa môžu používať zahusťovacie prostriedky, ako je dextrán alebo ľudský sérový albumín, tlmivé roztoky, činidlá regulujúce viskozitu, suspendačné činidlá, peppôsobiace proti zrážan1ivosti krvi, w

a podobne. Čiastočný tizačné činidlá, prostriedky zmiešavacie prostriedky, iné liečivé látky súpis určitých zvláštnych prísad zahrňuje dextrán, ľudský sérový albumín, želatína, dextrín, pektín a nátriumkarboxycelulóza. vrchovo aktívne látky, konzervačné prísady gumy, cukry, ako je alginát sodný, agar,

Takéto prísady, poa podobne, sa môžu zapracovať do prostriedkov podľa tohoto vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález bude teraz ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré v žiadnom prípade nie sú mienené ako obmedzenie tohoto vynálezu.

Príklad í

Spôsob výroby. . kyse 1 i n y 4-C / 3’ , 5 ’ -bis ( acety 1 a mi no ) -2’ ,4’ , 6’ - trijódfeny1/karbonyloxymety1Ibenzoovej (R = L = -CH2-C6H4-, M = H)

CH₃, R1

H, n

Zmes 11,3 g (15,2 mmol) 4-(etoxykarbonyl)fenyl-C3,5bis(acetylamino)-2,4,6-trijódbenzoátul, vyrobeného reakciou nátriumdiatrizoátu a ety1-(4-brómmety1benzoátu), ako popisuje Singh a kol., cit. vyššie, a 0,8 g (20,0 mmol) hydroxidu sodného sa mieša a varí pod spätným chladičom počas 5 hodín. Metanol sa odparí za zníženého tlaku a zvyšný roztok sa filtruje pre odstránenie určitého množstva nerozpustných tuhých látok. Filtrát sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, čím sa vyzráža tuhá biela látka. Zrazenina sa zachytí, premyje vodou a vysuší za zníženého tlaku pri teplote 80 až 85 ’C. Takto sa získa 9,8 g bielej tuhej látky vo forme granúl o teplote topenia 289 až 292 ’C (za rozkladu). CI-MS: MH+ 749. iH-NMR spektrálne hodnoty (300 MHz) sú v súlade s navrhnutou štruktúrou zlúčeniny.

Analýza pre C19HÍE I3 N2O6 :

Vypočítané: C 30,51 7, H 2,02 7, I 50,89 X, N 3,74 7,

Zistené: C 30,35 7, H 1,91 7, I 51,05 7, N 3,62 7.

Príklad 2

Spôsob výroby kyseliny 6-C/3’,5’-bis(acetylamino)-2’,4’,6’-trijódfeny1/karbonyloxy3hexánovej (R = CH-,, R* = R2 = H, n = 3,

L = (CH₂ )s , M = H)

Zmes 5,6 g (7,3 mmol) esteru bis(acety lamíno)-2,4,6-trijódbenzoátul,

Bacon a kol., cit. vyššie, a 1,6 g (24,1 mmol) 95 7 práškového hydroxidu draselného v 25 ml vody sa zahrieva na parnom kúpeli počas 15 minút. Po ochladení sa výsledný roztok prefiltruje a okyslí ľadovou kyselinou octovou. Takto vzniknutá zrazenina sa premyje roztokom etynolu v etylétere v pomere 1:1a vysuší sa. Takto sa získa surová látka s výťažkom 93 7 teórie. Rekryštalizáciou z dimetylformamidu sa získa analyticky čistá zlúčenina, ktorá má teplotu topenia 251 až 255 ’C, CI-MS: MH+ 729. iH-NMR spektrálne údaje (300 MHz) sú v súlade s navrhnutou štruktúrou zlúčeniny.

6-etoxy—6-oxohexy1-C3,5— vyrobeného ako popísal

Analýza pre Ci7 Hi <? I3 N2 O* :

Vy poč í tané Zistené:

C 28,05 Z, C 28,05 Z,

H 2,63 Z, I 52,29 Z, H 2,63 Z, I 52,39 Z,

N 3,85 Z, N 3,78 Z.

Príklad 3

Zmáčací prostriedok nanočastice pre rontgenové žiarenie obsahujúci

Kyselina 6-C /3’ , 5’ - bi s ( acety 1 amino ) -2’ ,4’ ,6’-trijódfenyI/karbonyloxy3hexánová, sa zmieša v koncentráciách od 0,5 do 3 Z s 6-eto::y~6-oxohe::y 1-C3,5-bis ( acety lamino) -2,4,6-tri jódfeny 1benzoátoml a taktiež spolu s vodou, ktorá postačuje na prípravu 10 Z suspenzie trijódbenzoátu. Všetko sa melie počas 7 dní, pričom veľkosť častíc sa zníži približne na 110 až 130 nm, podľa stanovenia štandardným technickým postupom založeným na rozptyle svetla.

Príklad 4

Zmáčací prostriedok nanočastice pre rontgenové žiarenie obsahujúci

Kyselina 4-L/3’,5’-bis(acetylamino)-2’,4’,6’-tri jódfeny1/karbonyloxymety13benzoová, sa spracuje ako je popísané vyššie spolu s 6-eto>:y-6-oxohexy 1-C3, 5-bis (acety lamino)-2,4, 6-tri jódfeny 1benzoátoml a získajú sa častice s priemernou veľkosťou menšou ako 110 nm, podľa stanovenia štandardným technickým postupom založeným na rozptyle svetla.

Priemyselná využiteľnosť

Spôsob diagnostického zobrazovania pre použitie v lekárskych procedúrach podľa tohoto vynálezu spočíva v podávaní do tela vyšetrovaného pacienta, vyžadujúceho takéto zobrazenie, vyššie popísaného kontrastného pre rontgenové žiarenie v množstve vytvárajúcom účinný kontrast pre rontgenové žiarenie. Okrem človeka ako pacienta môže byť vyšetrovaným pacientom iný druh cicavca, ako sú králiky, psy, mačky, opice, ovce, ošípané, kone, hovädzí dobytok a podobne. Potom sa aspoň časť tela obsahujúceho podané kontrastné činidlo vystaví rontgenovému žiareniu sa vzniku charakteristického obrazu spôsobeného rôntgenovým žiarením, ktorý odpovedá na prítomnosť kontrastného činidla. Obraz sa potom môže vizualizovať. Napríklad sa zvyčajným spôsobom môže použiť vizualizačný technický postup pre róntgenové žiarenie, výhodne vysoko kontrastný technický postup, ako počítačová tomografia. F'odľa iného uskutočnenia sa charakteristické zobrazenie môže pozorovať priamo kombináciou fosforovej obrazovky citlivej na róntgenové žiarenie a fotografického filmu na báze halogenidu strieborného.

Prostriedky podľa tohoto vynálezu sa môžu podávať rôznymi cestami v závislosti od typu procedúry a anatomickej orientácii tkaniva určeného na vyšetrenie. Vhodnými aplikačnými cestami sú intravaskulárne (arteriálne alebo venózne) podanie, podanie sondou, intravenózne injekcie, rektálne podanie, subkutánne podanie, intramuskulárne podanie, podanie do miesta zranenia, intratekálne podanie, intracisternálne podanie alebo perorálne podanie, podanie cestou inhalácie, podanie·priamo do telesnej dutiny, napríklad artrografia a podobne.

Okrem výhodných aplikácií, napríklad zobrazenia krvného riečišťa, pečene, sleziny a lymfatických uzlín, sú kontrastné prostriedky pre róntgenové žiarenie podľa tohoto vynálezu neočakávane vhodné rovnako ako kontrastné činidlá pre ľubovoľnú orgánovú alebo telesnú dutinu. Napríklad prostriedky podľa tohoto vynálezu sú mimoriadne vhodné ako angiografické, urografické, myelografické, gastrointestinálne, cholecystografické a cholangiografické artrografické, hysterosalpingografické, orálne a bronchografické kontrastné prostredie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina štruktúry vyjadrenej všeobecným vzorcom I (Z)-COO-L-COzM (I), v ktorom (Z)COO znamená zvyšok jódovanej aromatickej kyseliny

M znamená atóm vodíka, katión, skupinu vzorca (CHaCHsOlmH alebo CCHs CH(OH ) OZIpH, m predstavuje celé číslo od 1 do 150,

P znamená celé číslo od 1 do 50 a

L znamená jednu alebo väčší počet divalentných väzbových skupín z alkylénovej, cykloalkylénovej, arylénovej, ary1éna1kylénovej a alky1énarylénovej skupiny.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z(COO) je zvyšok jódovanej aromatickej kyseliny zvolenej z

kyseliny diatrizoovej, kyseliny metrizoovej, kyséliny urokonovej, kyseliny iotalámovej, kyseliny trimesovej, kyse1iny ioxagalovej, kyseliny ioxitalámovej, kyseliny tetrajódtereftalovej a

jodipamidu.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z(C00) je zvyšok kyseliny diatrizoove j.

- 13
4. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá je zvolená zo súboru zahrňujúceho

a) kyselinu 5-Γ/3’,5’-bis(acetylamino)-2’,4’,6’-trijódfeny1/karbony 1oxy 3 pentánovú,

b) kyselinu ó-Ľ/3’,5¹-bis(acety1amino)-2’,4’,ó’-trijódfenny1/karbonyloxy3 hexánovú,

c) kyselinu 7-C/3¹,5’-bis(acetylamino)-2’,4’,6’-trijódfeny1/karbonyloxy 3 heptánovú,

d) kyselinu 8-C/3’,5’-bis(acetylamino)-2’,4’,6’-trijódfeny1/karbonyloxy 3oktánovú a,

e) kyselinu 4-C/3¹,5’-bis<acetylamino)-2’,4’,6’-trijódíeny1/karbony 1oxymety 13 benzoovú,
5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z znamená skupinu vzorca v ktorom n znamená číslo 1, 2 alebo 3, každý zo substituentov

R predstavuje nezávisle od seba atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka alebo fluóralkylovú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka,

R¹ a R2 znamenajú nazávisle od seba atóm vodíka alebo alkylo— vú skupinu s 1 až 18 atómami uhlíka,
6. kontrastný prostriedok pre rôntgenové žiarenie, v y z n ačujúci sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov.
7. Kontrastný prostriedok pre rôntgenové , žiarenie vy z n ačujúci sa t ý m, že 'ďalej obsahuje farmaceutický prijateľnú nosnú látku.

S. Spôsob lekárskeho diagnostického zobrazovania rôntgenovým žiarením, vyznačujúci sa t ý m, že sa do tela cicavca podá kontrastne účinné množstvo kontrastného prostriedku pre rôntgenové žiarenie, podľa niektorého z nárokov 6 a 7.