HUT65743A

HUT65743A - Process for producing iodinated aromatic compounds wich are useful as wetting agents and x-ray contrast compositions

Info

Publication number: HUT65743A
Application number: HU9303602A
Authority: HU
Inventors: Edward R Bacon; Gregory L Mcintire
Original assignee: Sterling Winthrop Inc
Priority date: 1992-12-16
Filing date: 1993-12-15
Publication date: 1994-07-28
Also published as: NO933506D0; SK120693A3; NZ248702A; JPH06211764A; EP0603917A1; NO933506L; MX9306011A; AU671143B2; US5346688A; MY109446A; CZ235493A3; KR940014279A; HU9303602D0; FI935376A; IL107130A; PH30680A; AU4747093A; IL107130A0; FI935376A0; CA2108061A1

Description

A találmány ^tárgya új (Z)-C00-L-C0₂M (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében (Z)-COO“ jelentése jódozott aromás savmaradék,

M jelentése hidrogénatom, egy kation, ~(CH₂CH₂O)_mH vagy

-[CH₂CH(OH)0]pH általános képletű csoport, amelyekben m értéke 1-150 közötti egész szám;

p értéke 1-50 közötti egész szám; és

L jelentésé egy vagy több két vegyértékű kapcsoló csoport, amely lehet alkilén-, cikloalkilén-, arilén-, arilén-alkilén- és alkilén-arilén-csoport. - <

A találmány szerinti vegyületek röntgensugaras képalkotásban kontrasztanyagként használható készítmények nedvesítőszer komponenseiként alkalmazhatók.

Λ «ί ^{v 1} v vf \ Vu L L '-—IC Λ. <

' -is 4k- V'Ss ,

i

Képviselő:

Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

i <4—^!-ώ| Nedvesítőszerként alkalmazható jódozott aromás vegyületek és eljárás előállításukra ,·. il N fc f _zí^ <- i V <' ' < V l '< 'h-i. </_ a V. ' ..Ω .·Ώ^.Τ7 λ. Ί K..

STERLING WINTHROP INC.,

New York, New York, Amerikai Egyesült Államok

Feltalálók:

BACON Edward R., Audobon,

McINTIRE Gregory L., West Chester,

Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok i bejelentés napja: 1993.12.15.

Elsőbbsége: 1992.12.16. (991640)

Amerikai Egyesült Államok

78576—6458—TEL

-2A találmány tárgya különösen nedvesítőszerként alkalmazható jódozott aromás vegyületek és eljárás előállításukra.

A röntgensugaras képalkotás az emberi test különböző betegségeinek korai jelzésére és diagnosztizálására alkalmas rendkívül értékes eljárás. A képi megjelenítés kontrasztanyagokkal való fokozása a gyógyászati röntgensugaras képalkotási eljárások széleskörben alkalmazott módja. A gyógyászati röntgensugaras képalkotásban alkalmazható, a technika állását képező jódozott és egyéb kontrasztanyagok kiváló összefoglalását találjuk D.P. Swanson és tsai Pharmaceuticals in Medical Imagin, (1990), MacMillan Publishing Company irodalmi helyen.

A 0 498 482 számú európai közrebocsátási iratban nanométeres mérettartományú részecskés röntgensugaras képalkotásban alkalmazható kontrasztanyag készítményeket ismertetnek. A részecskék egy gyengén oldható diagnosztizáló szert és ezen adszorbeálva egy nem térhálósított felület módosítószert tartalmaznak és a részecskék szemcsemérete kisebb, mint körülbelül 400 nm.

Célul tűztük ki új jódozott felületaktív anyagok kidolgozását, amelyek különösen nanométeres mérettartományú készítményekben alkalmazhatók felület módosítószerként.

Célkitűzésünket új, jódozott aromás vegyületek előállításával valósítottuk meg, amelyek vizsgálataink szerint különösen alkalmasak röntgensugaras képalkotásban használható kontrasztanyag készítményekben (a továbbiakban röntgensuga-3ras kontrasztanyagokban) nedvesítőszerként.

A találmány szerinti (Z)-COO-L-CO₂M (I) általános képletű vegyületek képletében (Z)-COO jelentése jódozott aromás savmaradék,

M jelentése hidrogénatom, egy kation, (CH2CH2O)_mH vagy

-[CH₂CH(OH)O]pH általános képletű csoport, amelyekben m értéke 1-150 közötti egész szám;

p értéke 1-50 közötti egész szám; és

L jelentése egy vagy több két vegyértékű kapcsoló csoport, amely lehet alkilén-, cikloalkilén-, árilén-, arilén-alkilén- és alkilén-arilén-csoport.

A találmány szerinti jódozott nedvesítőszerek előnyös jellemző tulajdonsága, hogy különösen jól alkalmazhatók röntgensugaras kontraszt készítmények hatásának fokozására.

A találmány szerinti nedvesítőszerek további előnyös tulajdonsága, hogy in vivő alkalmazhatók szemcsés anyagok és a retikuloendoteliális rendszer kölcsönhatásának megváltoztatására és ezzel lehetővé teszik a szemcsék vérgyülemben való visszatartását vagy egy speciális szervhez való irányítását.

Még további előnyös tulajdonság, hogy a találmány szerinti nedvesítőszerek alkalmazása nagyon kis részecskék, például 100 nm-nél kisebb méretű szemcsék előállítását teszi lehetővé és ennek eredményeként egyedi biológiai szétoszlatás, azaz célzottan a passzív daganatokra juttatás és a fokozott gyógyászati stabilitás érhető el.

A találmány szerinti vegyületek elsősorban szemcsés

-4röntgensugaras kontrasztanyagok nedvesítószer komponenseként alkalmazhatók, azonban várhatóan gyógyszerek és egyéb különböző anyagok hatásos nedvesítőszer komponensei is lehetnek.

A fentiekben ismertetett (I) általános képletű vegyületek képletében (Z)-COO jelentése jódozott aromás savmaradék. A jódozott aromás savak molekulánként egy, két, három vagy több jódatomot tartalmazhatnak. Ezek közül előnyösek a molekulánként legalább két, és még előnyösebbek a molekulánként legalább három jódatomot tartalmazók. A jódozott vegyületek olyan helyettesítő csoportokat tartalmazhatnak, amelyek a vegyületek kontrasztfokozó hatását nem csökkentik.

A megfelelő aromás savakra példaként a következő vegyületeket említjük meg:

diatrizonsav, metrizonsav, urokonsav, iotalaminsav, trimezinsav, ioxaglinsav, (hexabrix) ioxitalaminsav, tetrajód-tereftálsav, iodipamid.

A találmány egyik előnyös változatában a (Z)-COO-savmaradék egy helyettesített trijód-benzoesav, mint például egy acil-, karbamil- és/vagy acil-amino-helyettesített trijód—benzoesav maradéka.

A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös változa-

-5tában

Z jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, 2 vagy 3; és

R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-18 szénatomos alkilcsoport vagy 1-18 szénatomos fluor-alkil-csoport;

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-18 szénatomos alkilcsoport;

M jelentése halogénatom, egy kation, például alkálifémvagy alkáliföldfém-kation, mint például nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, báriumkation vagy egy ammóniumkation-, mint például NH4⁺ vagy tetrametil-ammónium-kation; vagy -(CH₂CH₂O)_mH vagy -[CH₂CH(OH)O]pH általános képletű csoport, ahol m értéke 1-150 közötti egész szám; és p értéke 1-50 közötti egész szám;

L jelentése két vegyértékű kapcsoló csoport, amely lehet 1-20 szénatomos, előnyösen 1-8 szénatomos alkiléncsoport, mint például metilén-, etilén-, propilén-, butilén-, pentilén-, hexilén- vagy heptiléncsoport; cikloalkiléncsoport előnyösen 3-12 szénatomos cikloalkiléncsoport, mint például ciklopropilén-, ciklobutilén-, ciklopentilén- vagy ciklohexiléncsoport, ariléncsoport, előnyösen 6-10 szénatomos ariléncsoport, mint például fenilén- vagy naftiléncsoport; arilénalkilén-csoport, amelynek arilén- és alkilénrésze azonos a fentiekben meghatározottakkal; és alkilén• · · · · · ·« ··· I* · · · • ·· »· · · · · ♦

-6arilén-csoport, amelynek alkilén- és arilénrésze azonos a fentiekben meghatározottakkal.

A (I) általános képletű vegyületben lévő, alkilén-, cikloalkilén-, arilén-, arilén-alkilén- és alkilén-arilén—csoportok adott esetben különböző helyettesítő csoportokat tartalmazhat, amelyek a vegyületek stabilitását vagy hatékonyságát károsan nem befolyásolják. Ilyen helyettesítő csoportok például alkil-, fluor-alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, hidroxil-, aril-oxi- vagy acil-oxi-csoport vagy halogénatom vagy acil-amino-, karbalkoxi- vagy karbamilcsoport. Az észtércsoporttal szomszédos szénatomon azonban nem előnyös reakcióképes helyettesítő csoportok jelenléte.

A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy jódozott aromás sav karboxilátszármazékát vagy sóját, mint például nátriumsóját megfelelő oldószerben egy X-L-CO2-M általános képletű funkcionalizált savval, ahol a képletben X jelentése távozó csoport, és L valamint M jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal reagáltatjuk, egy megfelelő oldószerben. Megfelelő távozó csoport például egy halogénatom, mint például bróm-, klór- és jódatom vagy egy szulfonil-oxi-csoport, mint például metánszulfonil-oxi és toluolszulfonil-oxi-csoport. A találmány szerinti vegyületek előállításához kiindulási anyagként alkalmazható jódozott aromás savak karboxilátszármazékai és funkcionalizált savak ismert vegyületek és/vagy a szakterületen ismert eljárásokkal előállíthatók. így például megfelelő savak lehetnek • · • · · · · · ·· »·« · ··· • ·« · · ··«·*

-7a kereskedelemben hozzáférhető brómsavak és klórsavak.

A reakciót a következő reakcióvázlaton mutatjuk be.

z-coo^- + x-l-co₂m —> (i)

A reakcióhcmérséklet -78°C-tól 100°C-ig, előnyösen

-40°C—tói 50°C-ig változhat.

A reakciót kényelmesen atmoszférikus nyomáson, azonban ettől kisebb vagy nagyobb nyomáson is lejátszathatjuk.

Az olyan találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében M jelentése hidrogénatom vagy egy kation, két lépcsős eljárással is előállíthatjuk a következőképpen. Az első lépésben a jódozott aromás sav karboxilát-származékát egy X-L-CO₂R⁵ általános képletű funkcionalizált észtervegyülettel reagáltatjuk, ahol a képletben R⁵ jelentése alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, aril-oxi-, alkoxi—alkil- vagy acetamido-alkil-csoport, amint azt a 07/990987 számú és a 07/990306 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben ismertetik. Ezt követően az észtert a technika állásából jól ismert hidrolizálő eljárással a megfelelő savvá vagy sójává alakítjuk át.

A találmány szerinti előnyös vegyületek a következők:

[a] 5-{[3’,-5'-bisz(acetil-amino)-2',4', 6'-trijód-fenil] -karbonil-oxi}-pentánsav, [b] 6-{[3',-5'-bisz(acetil-amino)-2',4’,6'-trijód-feni 1 ] -karbonil-oxi } -hexánsav [c] 7-{[3’,-5'-bisz(acetil-amino)-2',4',6'-trijód-fenil] -karbonil-oxi }-heptánsav, [d] 8-{[3',-5'-bisz(acetil-amino)-2',4',6'-trijód-fe-8- nil]-karbonil-oxi-metil}-oktánsav és [e] 4-{[3',-5'-bisz(acetil-amino)-2',4',6'-trijód-fen i1]-karboni1-oxi-meti1}-benz oesav.

A találmány szerinti fenti előnyös képviselők olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z jelentése diatrizonsav-maradék, M jelentése hidrogénatom és L jelentése a következő táblázatban megadott:

Vegyület

[a]	“(CH₂)₄-
[b]	-(CH₂)₅-
[c]	-(CH₂)₆-
[d]	-(ch₂)₇-
[e]	—ch₂-c₆h₄-

A találmány szerinti vegyületek abban az esetben, ha röntgensugaras kontrasztanyagkész ítményben nedves ítős z erként alkalmazzuk előnyösen legalább 40 tömeg% jódot tártaimaznak.

A találmány egyik előnyös változatában a találmány szerinti vegyületeket nedvesítőszerként, előnyösen felület módosító szerként szemcsés röntgensugaras kontrasztanyag kész ítmény ekhez , előnyösen olyan nanométeres mérettartományú részecskékből álló kontrasztanyag készítményekhez alkalmazzuk, amilyeneket a 0 498 482 számú európai közrebocsátott szabadalmi bejelentésben ismertetnek. Az ilyen nanoszemcsés készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy gyengén oldódó röntgensugaras kontrasztanyagot egy folyékony diszperziós »»»·

-9közegben diszpergálunk, majd egy kemény őrlő közeg és a találmány szerinti nedvesítőszer jelenlétében nedvesen megőröljük, és így nanométeres mérettartományú részecskékből álló anyagot kapunk. A nedvesítőszert a kontrasztanyaggal az őrlés után is érintkeztethetjük.

A szemcsés röntgensugaras kontrasztanyag és a nedvesítőszer egymáshoz viszonyított mennyisége széles határok között változhat és a nedvesítőszer optimális mennyisége különböző tényezők, mint például a kontrasztanyag és nedvesítőszer típusa, a nedvesítőszer hidrofil-lipofil egyensúlya, vizoldhatósága, a nedvesítőszerek vizes oldatainak felületi feszültsége, függvénye. A nedvesítőszer mennyisége az adott kontrasztanyag és nedvesítőszer összes száraz tömegére számolva 0,1-90 tömeg%, előnyösen 1-75 tömeg%, még előnyösebben

2-50 tömeg% és legelőnyösebben 2-25 tömeg%.

A találmány szerinti, röntgensugaras, kontrasztanyag készítmények a fentiekben ismertett vegyületeket, előnyösen egy szemcsés kontrasztanyag nedvesítőszereként és egy fiziológiailag elfogadható hordozót tartalmaznak. A szemcséket például vizes közegben diszpergálhatjuk, mely esetben a röntgensugaras kontrasztanyag hordozója a víz. Egyéb, megfelelő hordozóként alkalmazhatunk például folyékony hordozókat, így vizes és nemvizes oldószer elegyeket, mint például alkoholokat; géleket; gázokat, mint például levegőt vagy porokat .

A röntgensugaras kontrasztanyag készítmények 1-99,9 tömeg%, előnyösen 2-45 tömeg% és még előnyösebben 10-25 tömeg%

-10• · · · ♦ · ·· ··« 9 ··· • ·· ·· <*··«· fentiekben ismertetett szemcséket, 100 tömeg%-ban szemcsés anyagot tartalmazó liofilizált készítményeket is előállíthatunk és a többi részben hordozót és adalékanyagokat tartalmaz.

A kontrasztanyag alkalmazott mennyiségét a technika állásából jól ismert módszerekkel úgy választjuk meg, hogy megfelelő kontrasztfokozó hatást érjünk el. A tipikusan alkalmazott dózis a legtöbb képalkotó eljárás esetén a vizsgált egyed testtömegére számítva 50-350 mg jőd/kg. Néhány esetben, például limfográfiás vizsgálatoknál kisebb dózisokat, így például 0,5-20 mg jód/kg dózist alkalmazhatunk.

A röntgensugaras kontrasztanyag készítmények a röntgensugaras kontrasztanyagok hatásának szabályozására és/vagy tulajdonságainak javítására egy vagy több hagyományos adalékanyagot is tartalmazhatnak. így tartalmazhatnak például sürítő szereket, mint például dextránt vagy humán szérum albumint, puffereket, viszkozitás szabályozó szereket, szuszpendáló szereket, peptizáló szereket, tömörödésgátló szereket, elegyítő szereket és egyéb gyógyszereket. Bizonyos speciális adalékanyagként a készítmények tartalmazhatnak gumikat, cukrokat, mint például dextránt, humán szérum albumint, zselatint, nátrium-alginátot, agart, dextrint, pektint és nátrium-karboxi-metil-cellulózt. Ilyen adalékanyagokat, felületaktív anyagokat, konzerválószereket és hasonló anyagokat a találmány szerinti készítmények is tartalmazhatnak.

A találmány szerinti gyógyászati eljárásokban alkalmazható diagnosztizáló eljárásban a vizsgálati egyed testébe * ·

-11megfelelő kontraszt eléréséhez hatásos mennyiségű fentiekben ismertetett röntgensugaras kontrasztanyagot adagolunk. A vizsgálandó egyed a humán betegeken kívül lehet emlős állat, mint például nyúl, kutya, macska, majom, juh, sertés, ló vagy borjú. Ezután a test legalább a kontrasztanyagot tartalmazó részét röntgen besugárzásnak tesszük ki a jelenlévő kontrasztanyagnak megfelelő röntgenkép előállítására. A röntgenkép értékelése vizuálisan történhet. A röntgensugaras megjelenítési technika, előnyösen egy nagy kontrasztú technika, mint például számítógépes tomográfia, szokásos módon alkaImazható.

A röntgenkép értékelését közvetlen röntgensugárzásra érzékeny foszforos ernyő ezüst-halogenid fotográfiai film kombináció alkalmazásával is végezhetjük.

A találmány szerinti készítmény beadagolását az alkalmazási eljárástól és a vizsgálandó szövet anatómiai elhelyezkedésétől függően végezzük. Megfelelő alkalmazási eljárás például az intravaszkuláris (artériás vagy vénás), katéteres, intravénás injekciós, rektális, szubkután, intramuszkuláris, intralesionális, intratekális, intraciszternális, orális, belégzéses adagolás a test üregeibe való közvetlen beadagolás, például artrográfiás alkalmazás.

A találmány szerinti röntgensugaras kontrasztanyag készítmények az előnyös alkalmazási eljárások, azaz a vérgyülem, máj, lép vagy nyirokcsomó megjelenítés mellett várhatóan bármilyen szervben vagy testüregben jól alkalmazhatók kontrasztanyagként. Várhatóan hatásosan alkalmazhatók példá-12- * · 9 itt ·· · · > * ««il • · · «· ··«·« ul angiográfiás kontrasztanyagként, urográfiás kontrasztanyagként, mielográfiás kontrasztanyagként, gasztrointesztinális kontrasztanyagként, kolecisztográfiás és kolangiográfiás kontrasztanyagként, artrográfiás kontrasztanyagként, hiszterozalpingográfiás kontrasztanyagként, orális kontrasztanyagként és bronchográfiás kontrasztanyagként is.

A következő példákat a találmány részletesebb bemutatására ismertetjük.

1. példa

4-{[3',5'-bisz(acetil-amino)-2',4',6’-trijód-fenil]-karbonil-oxi-metil}-benzoesav előállítása [R = CH₃; R¹ = R² = H; n = 3; L = -CH₂-C₆H₄-; M = H]

11,8 g (15,2 mmol) 4-(etoxi-karbonil)-fenil-3,5-bisz(acetil-amino) -2,4,6-trijód-benzoátot (amelyet a fentiekben hivatkozott 07/990306 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással, nátriumdiatrizoát és 4-bróm-metil-benzoesav-etil-észter reagáltatásával állítunk elő), 0,8 g (20,0 mmol) nátrium-hidroxidot, 100 ml vizet és 50 ml metanolt tartalmazó oldatot keverés és visszafolyatás közben 5 órán át forralunk. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradék oldatot az oldhatatlan szilárd anyagok eltávolítására leszűrjük. A szűrletet koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és így fehér szilárd csapadékot kapunk. A csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és vákuumban 80-85°C-on vízmentesítjük. így 9,8 g fehér szilárd granulátumot kapunk.

Olvadáspont: 289-292°C (bomlik) ♦ · ♦ · · · • · ·«· · · · » · · · · · ··*♦ • · · · « ♦ ·

-13CI-MS: MH⁺ 749;

^-H-NMR-spektrum (300 MHz) : az elemzés eredményei a kívánt termék adataival egyezőek;

Elemanalízis a C₁₉Hi5l₃N2O6 összegképlet alapján: számított: C% 30,51, H% 2,02, 1% 50,89, N% 3,74; talált: C% 30,35, H% 1,91, 1% 51,05, N% 3,62.

2. példa

6—{[3’,-5’-bisz(acetil-amino)-2',4',6'-trijód-fenil]-karbon!1-oxi}-hexánsav előállítása [R = CH₃; R¹ = R² = Η; n = 3; L = -(CH₂)5~; Μ = H]

5,6 g (7,3 mmol) 6-etoxi-6-oxo-hexil-3,5-bisz(acetamido)-2,4,6-trijód-benzoátot (amelyet a fentiekben hivatkozott 07/990987 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással állítunk elő) és

1,6 g (24,1 mmol) 95%-os kálium-hidroxid port 25 ml vízben oldva, gőzfürdőn melegítünk 15 percen át. A reakcióelegyet lehűtjük, majd leszűrjük és jégecettel megsavanyítjuk.

A csapadékot összegyűjtjük, 1:1 térfogatarányú etanol/dietil-éter eleggyel mossuk, majd vízmentesítjük. A kívánt nyers terméket (93%) kapjuk. Ezt DMF-ből átkristályosítjuk és így analitikai tisztaságú anyagot kapunk. Olvadáspont: 251-255°C (bomlik)

CI-MS: MH⁺ 729;

l-H-NMR-spektrum (300 MHz) : az elemzés eredményei a kívánt termék adataival egyezőek;

Elemanalízis a C17H19I3N2O6 összegképlet alapján: számított: C% 28,05, H% 2,63, 1% 52,29, N% 3,85;

-14talált: C% 28,05, H% 2,63, 1% 52,39, N% 3,78.

3. példa

Nedvesítőszer előállítása nanométeres mérettartományú röntgensugaras kontrasztanyaghoz

6-{[3',5'-Bisz(acetil-amino)-2,'4',6'-trijód-fenil]—karbonil-oxi}-hexánsavat 0,5-3 tömeg% 6-etoxi-6-oxo-hexil—3,5-bisz(acetamido)-2,4,6-trijód-benzoáttal és 10 tömeg% trijód-benzoátot tartalmazó szuszpenzíó előállításához szükséges mennyiségű vízzel keverünk össze. Az elegyet 7 napig őröljük és így standard fényletapogatásos eljárással mérve körülbelül 110-130 nm-es részecskeméretű szemcséket kapunk.

4. példa

Nedvesítőszer előállítása nanométeres mérettartományú kontra s z tanyagho z

A fentiekben ismertetett eljárással összekeverünk

4—{[3',5'-bisz(acetil-amino)-2’,4',6’-trijód-fenil}-karbonil-oxi-metil]-benzoesavat és 6-etoxi-6-oxo-hexil-3,5-bisz(acetamido)-2,4,6-trijód-benzoátot. így standard fényletapogatásos eljárással mérve 110 nm-nél kisebb átlagos részecseméretű szemcséket kapunk.

** 9» ·*# • · «V · » ·· ··· ♦ ·« V • · · · · · ·«··

V« 99 ··

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (Z)-COO-L-CO₂M (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében (Z)-COO jelentése jódozott aromás savmaradék,

M jelentése hidrogénatom, egy kation, -(CH2CH2O)m^{H va}9Y

-[CH₂CH(OH)O]pH általános képletű csoport, amelyekben m értéke 1-150 közötti egész szám;

p értéke 1-50 közötti egész szám; és

L jelentése egy vagy több két vegyértékű kapcsoló csoport, amely lehet alkilén-, cikloalkilén-, arilén-, arilén-alkilén- és alkilén-arilén-csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a (Z)-COO a következő jódozott aromás savakból származó savmaradék:

diatrizonsav, metrizonsav, urokonsav, iotalaminsav, trimezinsav, ioxaglinsav, ioxitalaminsav, tetrajód-tereftálsav, iodipamid.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a (Z)-COO diatrizonsavból származó savmaradék.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a következő vegyületek valamelyike
5- {[3·, -5 ·-bisz(acetil-amino)-2',4 ', 6'-trijód-fenil]karbonil-oxi}-pentánsav,
6- {[3',-5’-bisz(acetil-amino)-2',4',6'-trijód-fenil]karboni1-oxi}-hexánsav
7- {[3' , -5'-bisz(acetil-amino)-2’,4 ', 6'-trijód-fenil]karbon i1-oxi}-heptánsav,
8- {[3',-5'-bisz(acetil-amino)-2',4',6'-trijód-fenil]karbonil-oxi-metil}-oktánsav és

4-{[3·,-5'-bisz(acetil-amino)-2',4',6'-trijód-fenil]karbonil-oxi-metil}-benzoesav.

5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Z jelentése jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, 2 vagy 3; és

R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-18 szénatomos alkilcsoport vagy 1-18 szénatomos fluor-alkil-csoport; és

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-18 szénatomos alkilcsoport.

6. Röntgensugaras kontrasztanyag készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy a fenti igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.

7. A 6. igénypont szerinti röntgensugaras kontrasztanyag készítmény, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható hordozót is tartalmaz.

8. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti ve- • · · · .:

·· ... · · · · * .. · · · ....

-17gyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy ^a) egy (Z)-COO- savmaradékot tartalmazó jódozott aromás sav-karboxilátót vagy ennek sóját, egy oldószer jelenlétében X-L-CO₂M általános képletű vegyülettel, ahol a képletben X jelentése távozó csoport és L, valamint M jelentése azonos a hivatkozott igénypontokban meghatározottakkal, reagáltatunk; vagy

b) M helyében hidrogénatomot vagy egy kationt tartalmazó (I) általános képleté vegyület előállítására, egy jódozott aromás karbonsav karboxilátszármazékát egy oldószer jelenlétében X-L-CO2R⁵ általános képletú vegyülettel reagáltatunk, ahol

R⁵ jelentése alkil-, cikloalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, aril-oxi-, alkoxi-alkil- vagy acetamido-alkil-csoport; majd a kapott észtert savvá vagy ennek sójává hidrolizáljuk.
9. A 8. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a karboxiláttal lejátszatott rakciót -78°C és 100°C, előnyösen -40°C és 50°C közötti hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson játszatjuk le.
10. A 8-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a távozó csoport halogénatom vagy szulfonil-oxi-csoport.
11. Eljárás röntgensugaras kontrasztanyag készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinálunk.

» · · · · · ee ·«· · « e * • · · · · · ···· ·· ·· ee ·
12. Eljárás gyógyászati diagnosztikus röntgensugaras képalkotásra, azzal jellemezve, hogy a vizsgálandó alany testébe megfelelő kontraszt kialakítására hatásos mennyiségben 6-7. igénypontok bármelyike szerinti röntgensugaras kontrasztanyag készítményt adagolunk be.

A meghatalmazott:

ΠΑΓ