Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Komplexverbindungen zur Herstellung von Mitteln für die MR-Diagnostik.
Bekannter technischer Hintergrund
Es ist bekannt, in der MR-Diagnostik paramagnetische Metallkomplexverbindungen zu Kontrastverstärkung einzusetzen. Lösungen eines Gadolinium(III)komplexes mit dem Komplexbildner Diethylentriaminpentaessigsäure [Gd(DTPA)] haben sich als MR-Kontrastmittel bereits in der Praxis bewährt. Um die Verwendung des in freier Form hochtoxischen Gadoliniums zu vermeiden und um eine Spezifität zur Darstellung bestimmter Organe zu erreichen, wurden verschiedene Komplexe anderer paramagnetischer Metallionen vorgeschlagen. Die EP-A 235 361 schlägt u.a. vor, einen Eisen(III)komplex der bekannten Trihydroxamsäure Desferrioxamin (Desferal< TM >) als MR-Kontrastmittel insbesondere zur Darstellung des Urogenitaltrakts einzusetzen.
Bei klinischen Untersuchungen hat sich dieser Komplex im Hinblick auf die kontrastverstärkende Wirkung als sehr gut erwiesen. Als nachteilig an diesem Komplex wird jedoch dessen unerwünschte blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wirkung (W.L. Niedrach et al, Investigative Radiology, 23, 687-691 [1988]) empfunden.
Aus G.J. Kontoghiorghes, Inorg. Chim. Acta 135, 145-150 (1987) und C. Hershko, Brit. Med. J. 296, 1081 (1988) ist bekannt, dass bestimmte Hydroxypyridone geeignet sind, um mit Eisen(III)ionen stabile Komplexe zu bilden und daher oral verabreicht zur Eliminierung von überschüssigem Eisen aus dem menschlichen Körper eingesetzt werden können.
Aus der EP-A 0 303 555 sind Komplexe von Ethanolaminphosphorsäure mit Eisen(III) und Mangan(II) bekannt, die zur Prophylaxe und Therapie bestimmt sind. In der EP-A 0 173 163 wird die Verwendung von Metallkomplexen mit Phosphonylorganophosphinaten für die MR-Diagnostik vorgeschlagen. Die EP-A 0 290 047 beschreibt Me tallkomplexe von Dipyridoxylphosphorsäuren als MR-Kontrastmittel.
In der EP-A 0 284 589 wird die Verwendung von magnetischen Flüssigkeiten zur Erhöhung der Relaxivität bei MR-diagnostischen Untersuchungen vorgeschlagen. Durch die stark relaxierende Wirkung der in den magnetischen Flüssigkeiten enthaltenen superparamagnetischen Teilchen kann durch Signalauslöschung auch ein sogenannter negativer Kontrast erreicht werden.
Aus der EP-A 0 190 676 sind All-cis-1,3,5-triamino-2,4,6-cyclohexantriol-Derivate bekannt, die sich zur Komplexierung von Metallkationen, insbesondere von Eisen(III), eignen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Kontrastmittel für die MR-Diagnostik zur Verfügung zu stellen, die sich durch eine hohe Komplexstabilität, gute Wasserlöslichkeit bei physiologischen pH-Werten, eine starke Relaxivität und durch eine ausgeprägte Organspezifität verbunden mit verringerten Nebenwirkungen und schneller Ausscheidung auszeichnen.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Komplexen der Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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worin
R1, R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Acyl und C1-C3-Alkylcarboxyl und
R7, R8 und R9 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl und C1-C4-Acyl bedeuten, mit paramagnetischen Übergangsmetallkationen und deren Salzen mit Kationen starker Basen zur Herstellung von Mitteln für die MR-Diagnostik.
Bevorzugte Ausführungsformen ergeben sich aus den Patentansprüchen 2 bis 5.
Als Übergangsmetallkationen kommen die Kationen der Übergangsmetalle der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42 und 44 sowie die Kationen der Lanthaniden-Elemente der Ordnungszahlen 57 bis 70, wobei von den Lanthaniden-Elementen Gadolinium bevorzugt ist, in Frage.
Unter C1-C4-Alkyl werden Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, wobei unverzweigte Alkylreste bevorzugt sind.
Unter C1-C4-Acyl werden Acylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden.
Unter C1-C4-Alkylcarboxyl werden Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mit endständiger Carboxylgruppe verstanden.
Als Salze der erfindungsgemäss verwendeten Komplexe werden die Natrium- und N-Methylglucaminsalze bevorzugt.
Die Komplexe ergeben eine sehr gute Kontrasterhöhung bei der MR-Diagnostik. Sie zeigen eine starke Relaxivität sowohl im Hinblick auf T1 als auch auf T2, so dass sie auch zur Signalauslöschung ähnlich wie Magnetitpartikel eingesetzt werden können.
Kontrastmittel für die MR-Diagnostik enthalten einen oder mehrere der Komplexe der allgemeinen Formel I und gewünschtenfalls übliche Zusatzstoffe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind aus der EP-A 0 190 676 bekannt und lassen sich nach den dort direkt oder durch Bezugnahme auf einschlägige Literatur angegebenen Verfahren herstellen.
Die Herstellung der Komplexe erfolgt in an sich bekannter Weise dadurch, dass man Salze paramagnetischer Überganssmetallionen in Wasser und/oder Alkohol, wie Methanol, Ethanol usw., löst und mit der entsprechenden Menge des Liganden gegebenenfalls unter Erhitzen auf 50 DEG C bis 120 DEG C solange rührt, bis die Umsetzung vollständig ist. Wenn der gebildete Komplex im verwendeten Lösungsmittel unlöslich ist, kristallisiert er und kann abfiltriert werden. Wenn der Komplex im verwendeten Lösungsmittel löslich ist, kann er durch Eindampfen der Lösung zur Trockne isoliert werden. Die erhaltene Komplexverbindung wird anschliessend in Wasser gelöst oder suspendiert und mit der gewünschten anorganischen oder organischen Base versetzt, bis der Neutralpunkt erreicht ist. Nach Filtration von ungelösten Anteilen wird die Lösung eingedampft und als Rückstand das gewünschte Komplexsalz erhalten.
Die Salze der Komplexe werden beispielsweise durch Umsetzung mit starken Basen erhalten.
Die Herstellung der neuen Kontrastmittel erfolgt auf an sich bekannte Weise, indem man die Komplexe und/oder deren Salze in Wasser oder physiologischer Salzlösung auflöst und gewünschtenfalls in der Galenik übliche Zusätze, wie beispielsweise physiologisch verträgliche Pufferlösungen (z.B. Natriumdihydrogenphosphatlösung), Albumin und dergleichen, zusetzt und die Lösung sterilisiert.
Die Lösungen können als solche in Ampullen abgefüllt werden oder zu einem löslichen Pulver gefriergetrocknet werden. Die wässrigen Lösungen werden auf einen pH-Wert mit ausreichender lokaler Gewebeverträglichkeit eingestellt, beispielsweise auf einen pH-Wert von 7 bis 9. Die wässrigen Lösungen werden oral oder parenteral, insbesondere intravasal verabreicht. Zur MR-Diagnostik beim Menschen werden wässrige Lösungen vewendet, die den paramagnetischen Komplex in einer Konzentration von 30 bis 200 mMol/Liter enthalten. Pro Anwendung werden ungefähr 1 bis 100 mu Mol des Komplexes pro kg Körpergewicht verabreicht. Für einen Erwachsenen erweist sich für eine i.V.-Anwendung eine Dosis von 1 bis 50 mMol als angebracht.
Field of application of the invention
The invention relates to the use of complex compounds for the preparation of agents for MR diagnostics.
Known technical background
It is known to use paramagnetic metal complex compounds for contrast enhancement in MR diagnostics. Solutions of a gadolinium (III) complex with the complexing agent diethylenetriaminepentaacetic acid [Gd (DTPA)] have already proven themselves in practice as MR contrast agents. In order to avoid the use of the highly toxic gadolinium in free form and to achieve specificity for the representation of certain organs, various complexes of other paramagnetic metal ions have been proposed. EP-A 235 361 proposes inter alia propose to use an iron (III) complex of the known trihydroxamic acid desferrioxamine (Desferal <TM>) as an MR contrast medium, in particular for displaying the urogenital tract.
In clinical studies, this complex has proven to be very good in terms of the contrast-enhancing effect. A disadvantage of this complex, however, is its unwanted blood pressure and heart rate lowering effect (W. L. Lowach et al, Investigative Radiology, 23, 687-691 [1988]).
From G.J. Kontoghiorghes, Inorg. Chim. Acta 135, 145-150 (1987) and C. Hershko, Brit. Med. J. 296, 1081 (1988) is known that certain hydroxypyridones are suitable for forming stable complexes with iron (III) ions and can therefore be administered orally when used to eliminate excess iron from the human body.
EP-A 0 303 555 discloses complexes of ethanolamine phosphoric acid with iron (III) and manganese (II) which are intended for prophylaxis and therapy. EP-A 0 173 163 proposes the use of metal complexes with phosphonylorganophosphinates for MR diagnosis. EP-A 0 290 047 describes metal complexes of dipyridoxyl phosphoric acids as MR contrast agents.
EP-A 0 284 589 proposes the use of magnetic liquids to increase the relaxivity in MR diagnostic examinations. Due to the strongly relaxing effect of the superparamagnetic particles contained in the magnetic liquids, a so-called negative contrast can also be achieved by signal cancellation.
EP-A 0 190 676 discloses all-cis-1,3,5-triamino-2,4,6-cyclohexanetriol derivatives which are suitable for complexing metal cations, in particular iron (III).
The object of the present invention is to provide new contrast media for MR diagnostics, which are distinguished by high complex stability, good water solubility at physiological pH values, strong relaxivity and by a pronounced organ specificity combined with reduced side effects and rapid excretion .
Description of the invention
The invention relates to the use of complexes of the compounds of the general formula I,
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wherein
R1, R2, R3, R4, R5 and R6 independently of one another hydrogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-acyl and C1-C3-alkylcarboxyl and
R7, R8 and R9 denote hydrogen, C1-C4-alkyl and C1-C4-acyl, with paramagnetic transition metal cations and their salts with cations of strong bases for the preparation of agents for MR diagnosis.
Preferred embodiments result from claims 2 to 5.
Suitable transition metal cations are the cations of the transition metals of atomic numbers 21 to 29, 42 and 44 and the cations of the lanthanide elements of atomic numbers 57 to 70, gadolinium being preferred by the lanthanide elements.
C1-C4-alkyl is understood to mean alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, unbranched alkyl radicals being preferred.
C1-C4-acyl is understood to mean acyl radicals having 1 to 4 carbon atoms.
C1-C4-alkylcarboxyl is understood to mean alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms with a terminal carboxyl group.
The sodium and N-methylglucamine salts are preferred as salts of the complexes used according to the invention.
The complexes result in a very good increase in contrast in MR diagnostics. They show a strong relaxivity with regard to both T1 and T2, so that they can also be used for signal cancellation similar to magnetite particles.
Contrast agents for MR diagnostics contain one or more of the complexes of the general formula I and, if desired, customary additives.
The compounds of the general formula I are known from EP-A 0 190 676 and can be prepared by the processes given there directly or by reference to relevant literature.
The complexes are prepared in a manner known per se by dissolving salts of paramagnetic transition metal ions in water and / or alcohol, such as methanol, ethanol, etc., and with the appropriate amount of the ligand, if necessary with heating to 50 ° C. to 120 ° C. stirring until the implementation is complete. If the complex formed is insoluble in the solvent used, it crystallizes and can be filtered off. If the complex is soluble in the solvent used, it can be isolated by evaporating the solution to dryness. The complex compound obtained is then dissolved or suspended in water and mixed with the desired inorganic or organic base until the neutral point is reached. After filtering undissolved portions, the solution is evaporated and the desired complex salt is obtained as a residue.
The salts of the complexes are obtained, for example, by reaction with strong bases.
The new contrast media are prepared in a manner known per se by dissolving the complexes and / or their salts in water or physiological salt solution and, if desired, adding additives customary in galenics, such as, for example, physiologically compatible buffer solutions (e.g. sodium dihydrogen phosphate solution), albumin and the like and sterilized the solution.
The solutions as such can be filled into ampoules or freeze-dried to a soluble powder. The aqueous solutions are adjusted to a pH with sufficient local tissue tolerance, for example to a pH of 7 to 9. The aqueous solutions are administered orally or parenterally, in particular intravascularly. For MR diagnosis in humans, aqueous solutions are used which contain the paramagnetic complex in a concentration of 30 to 200 mmol / liter. Approximately 1 to 100 mole moles of the complex per kg body weight are administered per application. For an adult, a dose of 1 to 50 mmol proves to be appropriate for IV use.