PT98869A

PT98869A - Processo para a preparacao de complexos de ioes radioactivos e de all-cis-1,3,5-triamino-2,4,6-ciclo-hexanotriol ou dos seus derivados e de composicoes farmaceuticas para o diagnostico radiografico e a terapia de tumores que os contem

Info

Publication number: PT98869A
Application number: PT98869A
Authority: PT
Inventors: Isidor Erni; Walter Schneider; Hans Kaspar Heggetschweiler; Peter Geisser
Original assignee: Hausmann Ag Labor
Priority date: 1990-09-05
Filing date: 1991-09-05
Publication date: 1992-07-31
Also published as: CA2073050A1; WO1992004056A1; TW197951B; EP0504339A1; AU658148B2; MX9100967A; JPH05502456A; AU8436791A; DE4028139A1; KR920702235A

Description

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"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPLEXOS DE IÕES RADIOACTIVOS E DE ALL-CIS-1,3,5-TRIAMINO-2,4,6-CICLO-HEXANOTRIOL OU DOS SEUS DERIVADOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA O DIAGNOSTICO RADIOGRÁFICO E A TERAPIA DE TUMORES QUE OS CONTÊM" A presente invenção diz respeito à utilização de complexos de all-cis-l,3,5-triamino-2,4,6-ciclo-hexanotriol e dos seus derivados com iões de isõtopos metálicos radioactivos para diagnóstico por meio de raios X e na terapia de tumores, assim como para a preparação de composições para diagnóstico por meio de raios X e para a terapia de tumores. A utilização de complexos metálicos para fins terapêu ticos ou de diagnóstico é descrita em Inorganic Chemistry in Biology and Medicine, ACS Symposium Series 140, American Chemical Society, Washington, D. C. (1980), páginas 91 a 101, 103 a 119 e 121 a 140. Também já se empregaram isótopos radiac-tivos para finalidades farmacêuticas, em especial para fins de diagnóstico. Eles podem servir para a radiografia de diferentes órgãos. Constitui um inconveniente nos métodos de radiografia utilizados até hoje a limitada possibilidade de utilização em certos domínios de utilização. Por exemplo, não é possível fazer uma radiografia do coração humano ou de animais. -2-

V ¢: 0 objectivo da presente invenção é proporcionar novas possibilidades para fazer radiografias de diagnóstico por meio de raios X, assim como para o tratamento de tumores.

Verificou-se que este objectivo pode ser atingido por utilização de metais radioactivos complexos, especialmente catiões metálicos com all-cis-l,3,5-triamico-2,4,6-tri-hidroxi--ciclo-hexano e os seus derivados para finalidades de diagnóstico por meio de raios X e para a terapia de tumores ou para a preparação de composições apropriadas para o diagnóstico por meio de raios X e para a terapia de tumores.

Os complexos utilizados de acordo com a presente invenção baseiam-se, de preferência, em isótopos metálicos radioactivos que originam radiações alfa, beta ou gama. São exemplos de isótopos radioactivos utilizáveis isótopos de tecnécio, ferro, gálio, ruténio, índio, disprósio, samário, túlio, itérbio e itrio. Os exemplos especiais são os iões dos seguintes isótopos: ^Fe, ^Cu, ^Ga, ^Ga, ^Ga, ^Ru, ^7Ru, 99mTc, 99mRh, min, 113ln, 157Dy, 153Sm, 167Tm, 169Yb, 182Re e 186Re.

Os ligandos utilizados para os complexos de acordo com a presente invenção são all-cis-l,3,5-triamino-2,4,6-ciclo--hexanotriol como são descritos, por exemplo, na memória descritiva da patente de invenção europeia EP-0 190 676

(memória descritiva da patente de invenção norte-americana US-4 794 197) e em Helv. Chim. Acta, Vol. 73, 1990, páginas 97 a 105. Preparam-se de acordo com os métodos aí descritos.

Como ligandos, interessam especialmente all-cis-1,3,5--triamino-2,4,6-tri-hidroxi-ciclo-hexano ou os seus derivados de fórmula geral (I)

I na qual os símbolos R^, R2, R^, R^, R^ ou Rg sao iguais ou diferentes e representam, cada um, átomos de hidrogénio, grupos alquilo ou grupos -CO-alquilo, em que 0 radical alquilo como tal ou como parte dos grupos -CO-alquilo possui um até dezoito átomos de carbono e em que os grupos alquilo e -CO-alquilo, respectiva-mente independentemente um do outro, podem conter um ou vários grupos funcionais iguais ou diferentes, bem como os seus sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos farmacologicamente aceitáveis e os seus sais quaternários de amónio de uma das fórmulas gerais (II), (lia) ou (Ilb) -4-

com aniões farmaceuticamente aceitáveis, em que os símbolos R·^, R2, Rg, R^, R^, Rg, Ry, Rg e Rg, indepen dentemente uns dos outros, representam, cada um, grupos alquilo ou grupos -CO-alquilo não substituídos ou substituídos, como já se definiu antes ou derivados de all-cis-1,3,5-triamino-2,4,6--tri-hidroxi-ciclo-hexano de uma das formulas gerais (III) ou (IV)

III

IV -5- em que os substituintes ligados aos átomos de azoto, independentemente uns dos outros, representam, cada um, átomos de hidrogénio ou radicais CHg e, de preferência, representam todos um grupo CH^.

Sao exemplos dos radicais representados pelos símbolos R-p R2, Rg, R^, Rg e Rg nos ligandos os grupos alquilo ou -CO-alquilo, que podem conter um ou mais grupos funcionais iguais ou diferentes. Dos símbolos R^, R2, Rg, R^, Rg, Rg, Ry, Rg e Rg em cada átomo de azoto prefere-se no máximo respectiva-mente que um símbolo represente um substituinte alquilo secundário ou terciário ou um grupo -CO-alquilo. Neste caso, de preferência, os outros símbolos representam átomos de hidrogénio ou grupos metilo.

Um grupo preferido de ligandos ê aquele em que todos os símbolos R-^ a Rg ou R^ a Rg representam grupos metilo ou -COCHg.

De preferencia, os grupos alquilo ou -CO-alquilo que os símbolos R-^ a Rg ou R^ a Rg representam possuem um ou vários grupos funcionais que podem ser coordenados com catiões metálicos. São exemplos de grupos funcionais existentes nos grupos alquilo ou -CO-alquilo os grupos de fórmulas -OH, -COOH ou os seus sais, -CONH2, -C0N(0H)R, em que R representa um grupo alquilo com um até seis, especialmente com um até quatro átomos -6- de carbono, -ΟΡΟ^ΪΕ^ e os seus sais, -POgl·^ ou os seus sais, -SR (em que o símbolo R tem os significados referidos antes, bem como os ésteres dos ácidos que se mencionaram, -CN ou um grupo de uma das fórmulas

e/ou os seus sais. São exemplos preferidos os ligandos de formulas gerais (I), (II), (Ha) ou (Ilb), em que um ou mais ou todos os símbolos Rp R2, Rg, R^, Rg, Rg, Ry, Rg e R^, independentemente uns dos outros, tem os seguintes significados : átomo de hidrogénio, radical alquilo com um a doze átomos de carbono ou -CO-alquilo com um a doze átomos de carbono no radical alquilo, o grupo -(CH2)n0H, o grupo -(CH2)nC02”, o grupo -(CH2)nGONH2, o grupo de fórmula geral -(CH2)nCON(OH)R, na qual o símbolo R representa um grupo alquilo com um a doze átomos de carbono, de preferência com um a quatro átomos de carbono, o grupo de fórmula geral -(ΟΗ2)ηΟΡΟβ , - 9- o grupo de formula geral -(Cl^^POg , o grupo de fórmula geral -(CH2)nSR, na qual o símbolo R representa um radical alquilo com um a doze átomos de carbono, de preferência com um a quatro átomos de carbono, um grupo de fórmula geral

um grupo de fórmula geral -8-

1) um grupo de fórmula geral

em que o símbolo n representa um dos números inteiros 1, 2 ou 3, assim como os seus sais; assim como aqueles em que um ou mais ou todos os símbolos Rp R2, Rg, R^, Rg, Rg, Ry, Rg e R^, independentemente uns dos outros, têm o seguinte significado : a) um grupo de fórmula geral -C0-(CE^^OH, b) um grupo de fórmula geral -C0-, c) um grupo de fórmula geral -C0-(CI^Í^CONI^, d) um grupo de fórmula geral -C0-(CH2)nC0N(0H)R, na qual o símbolo R representa um grupo alquilo com um a doze átomos de carbono, de preferencia com um a quatro átomos de carbono, e) um grupo de fórmula geral -C0-(CHL^H-OPOg , f) um grupo de fórmula geral -C0-(CH^^POg , g) um grupo de fórmula geral -C0-(Cí^^SR, na qual o símbolo R representa alquilo com um a doze átomos de carbono, de preferência com um a quatro átomos de carbono, -9- h) um grupo de fórmula geral -CO -(CH2)n-

um grupo de fórmula geral

-o2c j) um grupo de fórmula geral

k) um grupo de fórmula geral r- hh

•“-(“Λ \J em que o símbolo n representa um dos números inteiros 1, 2 ou 3, assim como os seus sais.

Um grupo de ligandos especialmente preferido ê constituído pelos ligandos de fórmulas gerais (I), (II), (lia) e (Ilb), em que pelo menos um dos símbolos Rp R2, Rg, R^, R5 e Rg e, de maneira particular, respectivamente os símbolos Rp Rg e Rg representam um grupo de fórmula geral -(CH2)n-C00H, na -10-

Cr qual o símbolo n representa um número inteiro de 1 a 3 e, de maneira especialmente preferida, representa o número inteiro 2.

De preferência, os outros símbolos, R^, Rg, Ry, Rg e Rg, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo CHg, em que, de preferência, estes símbolos restantes são iguais.

Para a terapia de tumores, são especialmente apropriados os compostos de fórmula geral (I).

Num grupo especialmente importante de ligandos dos complexos utilizados de acordo com a presente invenção são aqueles que têm cargas positivas de modo que os complexos prepa rados a partir deles estão carregados positivamente. Os complexos deste tipo são especialmente apropriados, por exemplo, para os diagnósticos com raios X, em especial para radiografias de diagnóstico por meio de raios X do coração de animais de sangue quente (seres humanos e animais). As cargas positivas podem ser devidas ou aos átomos de azoto quaternários dos compostos de fórmulas gerais (II), (lia), (Ilb) e (IV) ou por substituintes com grupos funcionais carregados positivamente que se podem encontrar presentes nos ligandos de fórmulas gerais (I) ou (III), muito embora também se possam encontrar presentes nos ligandos de fórmulas gerais (II), (Ila), (Ilb) e (IV). As cargas positivas podem ser obtidas, por exemplo, por protonização ou por quaternização dos átomos de azoto existentes. São exemplos especialmente favoráveis os compostos de fórmulas gerais (II), (Ila), (Ilb) e (IV) em que todos os -11-

substituintes [nas fórmulas (II), (Ha) e (Ilb) os grupos substituintes a Rg] representam grupos metilo. São exemplos de substituintes com grupos funcionais carregados positivamente os grupos alquilo com grupos amónio quaternário, como grupos trimetilamino ou grupos trietilamino, por exemplo os grupos de (5) < fórmula geral -(CH2)n-NR3, na qual o símbolo n representa um número inteiro de 1 a 3 e, de maneira especial, o número inteiro 2 e o símbolo R representa um radial alquilo com um a quatro átomos de carbono, em especial metilo. São compostos especialmente preferidos de fórmula

geral (I) aqueles em que os símbolos R-^ = R^ = Rg = -C^CH^COOH e R2 = R^ = Rg = H; bem como aqueles em que os símbolos ©

Rx = R3 = R5 = -CH2CH2N(CH3)3 e R2 = R4 = Rg = H.

Os complexos utilizados de acordo com a presente invenção preparam-se facilmente a partir de soluções ou de suspensões aquosas de sais, hidróxidos ou óxidos dos respec-tivos metais radioactivos que interessam e de soluções aquosas ou de suspensões dos ligandos. As soluções aquosas podem, por exemplo, ser ácidas. Em geral, utilizam-se quantidades tais que, por 1 mole de iÕes metálicos, existam 2 moles de ligando de uma das fórmulas gerais (I), (II), (Ila), (Ilb) ou 1 mole de ligando de uma das fórmulas gerais (III) ou (IV). Prefere-se utilizar um ligeiro excesso de ligando. -12-

Para a preparação de complexos de tecnécio, pode partir-se, por exemplo, de soluções de hexafluoreto de tecnécio ou de soluções de hexacloreto de tecnécio, que, em primeiro lugar, podem ser reduzidos de modo a estarem presentes iões de tecnécio (IV) depois do que se adiciona uma solução aquosa com ligando em excesso.

Nos complexos utilizados de acordo com a presente invenção, pode substituir-se parte dos metais ou dos catiões metálicos radioactivos por isótopos não radioactivos correspondentes. Por exemplo, os complexos podem existir sob a forma de misturas de complexos de metais ou de catiões de metais radioac tivos ou metais ou catiões de metais não radioactivos. Neste caso, os metais ou os catiões metálicos não radioactivos e os metais ou os catiões metálicos radioactivos podem ser iguais ou diferentes. Por exemplo, no caso de se empregarem isótopos de ferro radioactivos, por exemplo, estes podem existir em conjunto com ferro não radioactivo. Na preparação de composições deste tipo pode realizar-se, por exemplo, a formação de complexos a partir de uma solução de ferro (III) em mistura com iões ferro (III) radioactivos.

Os complexos utilizados de acordo com a presente invenção podem ser fornecidos pelo fabricante ou pelos fornecedores; no entanto, frequentemente, são também preparados in situ no laboratório de observação com raios X ou no labora- -13-

tório de tratamento a partir das soluções previamente preparadas .

As soluções aquosas dos complexos assim obtidas podem ser empregadas com a finalidade de servirem no diagnóstico com raios X e para a terapia de tumores. Campos especiais de utilização são constituídos pela tomografia de raios X, tomografia de emissão de positroes e, especialmente, radiografia do coração humano e de animais, em que se empregam, de preferência, complexos carregados positivamente. Para as finali dades de diagnóstico, ê especialmente favorável escolher complexos que originam radiação gama ou beta+; para o tratamento de tumores, por exemplo, para o tratamento do cancro, empregam-se, de preferência, isótopos que emitem radiação alfa.

Os complexos utilizados de acordo com a presente invenção são empregados sob a forma de soluções aquosas; podem ser aplicados por administraçao por diversas vias, especialmente por administração intravenosa. -14-

EXEMPLOS EXEMPLO 1 Síntese de all-cis-l,3,5-tris-(ácido 2'-amino-propiônico)-2,4,6--ciclo-hexanotriol

Numa pequena quantidade de água, dissolve-se 1 mili-mole (0,324 grama) de sulfato de all-cis-1,3,5-triamónio-2,4,6--ciclo-hexanotriol e aplica-se a uma coluna de permuta de iões (Dowex 1x4, 50/100 malhas, forma OH). Eluíu-se com água até o eluído reagir de maneira neutra. As fracçÕes básicas foram concentradas em evaporador rotativo.

Misturou-se esta solução de 1 milimole de triamino--ciclo-hexanotriol com 3 milimoles (3 ml de solução aquosa 1 molar) de acrilonitrilo e deixou-se repousar durante uma semana sob atmosfera de azoto, às escuras. Depois de se concentrar em vaporizador rotativo, obteve-se o produto intermediário all-cis-1,3,5-tris-(2'-amino-propionitrilo)-2,4,6-ciclo-hexano--triol. XH RMN (90 MHz, D20, pD 2) : 2,97 ppm (t, 6H); 3,49 ppm (t, 6H); 3,60 ppm (m, 3H); 4,54 ppm (m, 3H). -15- ^C-RMN (62,9 MHz, D2O, D2O, pD 3) : 14,9 ppm, 40,6 ppm, 57,0 ppm, 63,2 ppm, 117,4 ppm.

Valores de pK (aproximadamente) : 3,0} 4,5} 6,3.

Hidrolisou-se o nitrilo por aquecimento â ebulição com refluxo em ácido clorídrico concentrado durante seis horas. Por concentração em vaporizador rotativo, obteve-se o triclo-reto de all-cis-l,3,5-tris-(ácido 2'-amónio-propiónico)-2,4,6--ciclo-hexanotriol.

Retomou-se este com uma pequena quantidade de água e neutralizou-se com lixívia de hidróxido de potássio até pH igual a cerca de 4,5. Nestas condições, precipitou o all-cis--1,3,5-tris-(ácido 2'-amino-propiónico)-2,4,6-ciclo-hexanotriol. Separou-se o produto por filtração, dissolveu-se em ácido diluído (pH < 3) e precipitou-se de novo por neutralização, separou-se por filtração e, finalmente, secou-se sob vazio.

Análise micro-elementar Fórmula da substância C15H27N3°9; massa molecular : 393,39

Valores calculados : C 45,80} Η 6,92; N 10,68 (Z) -16-

Valores determinados : C 41,50; H 7,24; N 9,31 (%).

Estes valores são compatíveis com 2,8 moles de água de cristalização por mole de produto. ^H-RMN (200 MHz, D2O, meio ácido) : 2,95 ppm (t, 6H); 3,53 ppm (t, 6H); 3,72 ppm (m, 3H); 4,72 ppm (m, 3H). ^C-RMN (200 MHz, D2O, meio ácido) : 32,8 ppm, 43,5 ppm, 59,6 ppm, 66,1 ppm, 176,9 ppm.

Valores de pK (aproximadamente) : 6,2; 8,2; 9,7. EXEMPLO 2 Síntese de 59 ferri-all-cis-l,3,5-tris-(ácido 2'-amino-propiõ-nico) -2,4,6-ciclo-hexanotriol·__

Dissolveu-se 1 milimole de all-cis-l,3,5-tris-(ácido 2'-amino-propiónico)-2,4,6-ciclo-hexanotriol (de acordo com o Exemplo 1) em cerca de 20 ml de ácido clorídrico 0,1 molar. Adicionou-se 1 milimole de Fe(III) [1 ml de FeClg 1 molar com 2 mCi -FeClg (Amersham) em HC1 1 M]. À solução transparente amarelada adicionou-se lentamente KOH (cerca de 1 molar) e ela -17- c % tornou-se amarela mais escura. A pH igual a cerca de 3, começou a precipitar o produto. Então, adicionou-se lixívia até se obter um valor de pH igual a cerca de 4,5.

Filtrou-se o 59 ferri-all-cis-1,3,5-tris-(ácido 2'--amino-propiónico)-2,4,6-ciclo-hexanotriol precipitado através de uma placa filtrando G4 e, em seguida, purificou-se por dissolução em HC1 0,1 molar e precipitação a pH 4,5. Finalmente, secou-se o produto sob alto vácuo.

Com base nas propriedades espectroscópicas, verificou-se a identidade estrutural com as composições não marcadas radioactivamente. A análise do complexo não marcado radioactivamente permite chegar â conclusão que a respectiva fórmula é ^15^24^3^9^e' EXEMPLO 3 Síntese de all-cis-l,3,5-tri-hidroxi-ciclo-hexano-2,4,6-tri--N-acetilamida

Dissolveram-se 3,28 gramas (18,5 milimoles) da amina (do Exemplo 1) em 100 ml de metanol e misturou-se com 35 ml -18-

(370 milimoles) de anidrido acético. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Eliminou-se o metanol e o excesso de anidrido acético sob vazio. Recristalizou-se o produto precipitado em etanol e secou-se sob alto vácuo sobre pentõxido de fósforo, durante vinte e quatro horas.

Rendimento : 86 %; ponto de fusão : 300° C.

Análise micro-elementar Fórmula da substância Valores calculados Valores determinados 1H-RMN (200 MHz; D20) 13C-RMN (200 MHz, D20)

Solubilidade ^15^21^3^6; massa molecular : 303,3 C 47,52 %; H 6,98 %; N 13,85 % C 46,21 %·, H 6,82 %; N 13,61 %. 2,05 ppm (s, 3H); 3,97 - 4,04 (q, 2H). 176,4 ppm, 72,8 ppm, 53,5 ppm, 24,7 ppm muito solúvel em água. -19- EXEMPLO 4 Síntese de 59 ferri-all-cis-l,3,5-tri-hidroxi-ciclo-hexano--2,4,6-tri-N-acetilamida__

Dissolveu-se 1 milimole de all-cis-l,3,5-tri-hidroxi--ciclo-hexano-2,4,6-tri-N-acetilamida em cerca de 20 ml de ácido clorídrico 0,1 molar. Adicionou-se 0,5 milimole de Fe(III) (0,5 ml de FeClg 1 M em HCl 1 M) com 2 mCi de ^FeCl^ (Amersham).

Adicionou-se a quantidade exactamente calculada de KOH (1 molar) correspondente ao ácido clorídrico e mais 8 equivalentes de lixívia por Fe de uma só vez (pH >8). Em seguida, realizou-se a retroneutralizaçao com controlo com medidor de pH com HCl (1 M) até à região de pH 5,0 + 0,2. Precipita o complexo de ferro não carregado com a composição FeCH^I^) (em que o símbolo L significa ligando). 0 complexo é solúvel num tampão com o pH fisiológico ou superior.

Com base nas propriedades espectroscópicas, verificou-se a identidade estrutural com a composição não marcada radioactivamente. A análise do complexo não marcado radioactivamente permite chegar ã conclusão de que tem a fórmula

FeC24H39N6°12'8H2°· -20- EXEMPLO 5 Síntese de gadolínio-all-cis-1,3,5-tris-(ácido 2'-amino-propió-nico)-2,4,6-ciclo-hexanotriol_

Dissolveu-se 1 milimole de all-cis-l,3,5-tri-(ácido 2'-amino-propiónico)-2,4,6-ciclo-hexanotriol, proveniente do Exemplo 1, em cerca de 8 ml de uma solução de ácido clorídrico contendo 1 mole/litro. Adicionou-se 1 milimole de GdCl^ (100 mg de GdCl^.ó^O/ml de HC1 contendo 1 mole/litro). Regulou-se o pH da solução transparente incolor lentamente com NaOH (cerca de 2 moles/litro) de maneira a ser igual a 4,5. Em seguida, a pH 3, obteve-se uma primeira turvação e, a pH 4,5, uma precipitação. 0 complexo de gadolínio-all-cis-l,3,5-tris-(ácido 2'-amino-propiónico)-2,4,6-ciclo-hexanotriol que precipitou foi separado por filtração com aspiração através de uma placa filtrante G4 e, em seguida, lavou-se com água destilada. O produto foi finalmente seco sob alto vácuo a 40° C.

Análise micro-elementar Fórmula da substância : C15H24N3^9^5 massa molecular : 547,62,

Valores calculados C 32,90; H 4,42; N 7,67; Gd 28,72 (%) -21- <r

Valores determinados : C 22,13; H 6,58; N 5,17; Gd 19,10 (%) Valores calculados * : C 22,03; H 6,65; N 5,14; Gd 19,23 (2) (* 15H20).

Estes valores são compatíveis com 15 moles de água de cristalização por mole de produto.

Claims

REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de complexos de iões radioactivos, tendo como ligandos, all-cis-1,3,5-triamino-2,4,6--ciclo-hexanotriol ou os seus derivados de fórmula geral R.

HO ^ OH HOk-U, (X)

na qual os símbolos R^, R^, Rg, R^, Rg e Rg, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo -CO-alquilo, em que o grupo alquilo tem 1 a 18 átomos de carbono e os grupos alquilo ou -CO-alquilo, independentemente uns dos outros, podem conter um ou mais grupos funcionais iguais ou diferentes, assim como dos seus sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos far-macologicamente aceitáveis, os seus sais de amónio quaternário de fórmulas gerais

com aniões farmaceuticamente aceitáveis, em que os símbolos R^ r2, r3, r4 , r5, r r?, rq e R , independentemente uns dos outros, têm os significados definidos antes para os grupos alquilo ou -CO-alquilo substituídos ou insubsti-tuídos, ou derivados de all-cis-l,3,5-triamino-2,4,6-tri-hidroxiciclo--hexano de fórmula geral 3

w' f— / ι ΊλΝοη , Η(Γ / \ ΟΗ / \ ! ΟΗ ^ · Τ^ΟΗ ί ΗΟ \

η=4-3 (III) OU η , 1 ΗΟ \ ίΛΟΗ / I host4 /

(IV) η=4-3 em que os substituintes dos átomos de azoto, independente mente uns dos outros, são átomos de hidrogénio ou radicais metilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma solução aquosa ou uma suspensão aquosa de um sal, um hidróxido ou um óxido de um metal radioactivo com uma solução aquosa ou uma suspensão aquosa de um dos ligandos, de preferência em meio ácido, utilizando vantajosamente por 1 mole de iões metálicos 2 moles de li gando das fórmulas (I), (II), (lia) e (Ilb) ou 1 mole de ligando das fórmulas (II) ou (IV), mais preferivelmente um ligeiro excesso de ligando.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os iões radioactivos serem de metais que originam radiações alfa, beta ou gama.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de os iões metálicos radioactivos serem iões de um ou mais isótopos radioactivos de ferro, cobre, gálio, ítrio, ruténio, tecnécio, ródio, índio, disprõsio, samá rio, túlio, itérbio ou rénio.
4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de os símbolos , Rg, Rg, R^, Rg, Rg, R^, Rg e R^ nas fórmulas gerais (II), (lia) e (Ilb) representarem, respectivamente, grupos metilo e os substi tuintes dos átomos de azoto da fórmula (IV) serem grupos metilo.
5. - Processo de acordo com qualquer das reivindcações 1 a 3, caracterizado pelo facto de os símbolos R^, R2, Rg, R^, Rg e Rg nas fórmulas gerais (II), (lia) e (Ilb) representarem grupos metilo e os símbolos R^, Rg e R^ representarem, cada um, um átomo de hidrogénio.
6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de os grupos alquilo ou -CO-alquilo conterem um ou mais grupos funcionais que se podem coordenar com os iões metálicos. 5
7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindi cações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizarem ligandos de fórmula geral (I) na qual pelo menos um dos símbolos Rlf Rg e R^ representa um substituinte que tem a fórmula geral -(CH ) - N© (R)? na qual o símbolo n representa um dos números inteiros 1, 2 ou 3, em especial, o número inteiro 2; o símbolo R representa um radical alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; e os símbolos R2, R4 e Rg representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo com 1 a 18 átomos de carbono.
8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se empregarem ligandos de fórmulas gerais (I) , (II), (lia) ou (Ilb) em que os símbolos R^, Rg e Rg representam grupos alquilo que possuem grupos funcionais de fórmula geral - (CH2)n - COOH na qual o símbolo n representa um dos números inteiros 1, 2 ou 3 e, em especial 2; e os símbolos R2, R^, Rg, R^, Rg e Rg representam, k

cada um, um átomo de hidrogénio.
9.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o diagnóstico radiográfico, especialmente do coração e/ou para a terapia de tumores, caracterizado pelo facto de se preparar uma solução aquosa de um complexo obtido de acordo com uma qualquer^das reivindicações 1 a 8 e se adicionar eventualmente os aditivos farmaceuticamente apropriados. 0 Agente Oficiai da Propriedade Jnduetaífí