Verwendung von Metall-CIustern als Kontrastmittel oder Strahlentherapeutikum
Erfindungsgegenstand
Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegen- stände, das heißt die Verwendung von Metall-CIustern als Kontrastmittel und als Therapeutika in der Strahlentherapie.
Stand der Technik
Für die medizinische Diagnostik, sowohl im Magnetresonänz- als auch im Röntgenbereich sind Kontrastmittel unverzichtbar. Gegenwärtig sind verschiedene Klassen von Kontrastmitteln für die Routinediagnostik erhältlich bzw. befinden sich in der Entwicklung. Die wichtigste Klasse sind die extra¬ zellulären Kontrastmittel (z.B. Ultravist® oder Magnevist®), deren Verhalten dadurch gekennzeichnet ist, daß sie sich nach der Injektion rasch im Intra¬ zellulärraum verteilen und anschließend renal ausgeschieden werden. Diese Substanzen sind geeignet zur Darstellung von Gefäßen sowie einigen Organen wie Leber und Niere. Der Nachteil liegt jedoch darin, daß die Verteilung in den Extrazellulärraum äußerst rasch erfolgt, so daß für die Bildgebung nur wenige Minuten zur Verfügung stehen.
Um diesen Nachteil zu umgehen, wird seit längerem intensiv nach anderen Klassen von Kontrastmitteln gesucht. So wurde beispielsweise die Verwendung von höhermolekularen Kontrastmitteln beschrieben, in der Hoffnung, eine längere Verweilzeit im Intravasalraum zu gewährleisten, um so zu einer verbesserten Darstellung des Gefäßsystems zu kommen. Weiterhin wurde die Injektion von partikulären Kontrastmitteln wie z.B. Suspensionen von Eisen¬ oxidpartikeln (Magnetite) oder von schwer löslichen jodhaltigen Verbindungen oder von Emulsionen z.B. in Form von liposomal verkapselten MRI- oder Röntgenkontrastmitteln genannt. Diese partikulären Kontrastmittel werden be- vorzugt von Makrophagen aufgenommen und sind daher für die Darstellung der Leber oder Milz geeignet.
Überraschend wurde nun gefunden, daß auch Metall-Cluster, insbesondere solche, die durch Oberflächenmodifikationen solubilisiert wurden, als Kontrastmittel für die Magnetresonanz oder Röntgendarstellung geeignet sind. Eine weitere Anwendungsmöglichkeit eröffnet sich für die Verwendung in der Strahlentherapie von Tumoren.
Beschreibung des Erfindungsgegenstands
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Metall- CIustern in der Diagnostik und in der Strahlentherapie.
Bei den Metall-CIustern handelt es sich um Partikel, die Metalle der Ordnungs¬ zahlen 20-32, 38-51 oder 56-83 enthalten, die als Kolloide in wäßriger Lösung vorliegen und Konzentrationen von 1 Mol/I erreichen können. Die Oberflächenmodifikation erfolgt bevorzugt durch Amine oder Phosphine, be¬ sonders bevorzugt durch Tetraalkylammonium- oder Tetraalkylphosphonium- ionen, die an der Oberfläche fixiert sind. Möglich sind aber auch andere, physiologisch verträgliche Mittel, wie z.B. Polysaccharide (Zucher, Stärke, Dextrane o.ä). Variation der Partikelgröße und Ladung bewirkt eine Veränderung der kolloidalen Eigenschaften. Die Größe der Partikel liegt unter¬ halb von 5 μm, idealerweise im unteren Nanometerbereich. Variation der Größe der Partikel verändert die bildgebenden Eigenschaften. Größere Partikel werden für die Darstellung der Gefäße, kleinere Partikel für die Darstellung der Leber oder Milz bevorzugt.
Die Darstellung und Charakterisierung der Metall-Cluster erfolgt nach gängigen Methoden, z.B. den von M. Reetz et al. vorgeschlagenen elektrochemischen Verfahren (siehe z.B.: J. Am. Chem. Soc. 1994, 116: 7401-2 oder Science 1995, 267: 367-9).
Durch Variation der Herstellbedingungen können die Cluster den vielfältigen Anforderungen der unterschiedlichen diagnostischen und therapeutischen Methoden angepasst werden. Durch Wahl der Metalle im Herstellungsprozeß wird z.B. die Wirkung auf Röntgenstrahlen oder auf das Relaxationsverhalten von Protonen beeinflußt. Durch Wahl der elektrochemischen Bedingungen bei der Herstellung werden Ladung und/oder Oxidationszustand der Cluster bzw. der einzelnen Metallatome beeinflußt, Eigenschaften, die ihrerseits ebenfalls das Relaxationsverhalten von Protonen verändern. Durch Wahl der Mittel, die die Oberfläche der Cluster beeinflussen (z.B.: Tetraalkylammonium- und -phosphoniumverbindungen) , werden insbesondere die physiologischen Eigenschaften der Cluster beeinflußt. Der Fachmann auf dem Gebiet kann die entsprechenden Ausgangsstoffe nach seinen Bedürfnissen wählen und die Cluster an die jeweilige Anwendung anpassen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die erfindungsgemäßen Cluster - gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze - in wäßrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Suspension oder Lösung gegebenenfalls sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie zum Beispiel EDTA, DTPA oder Derivate davon) und/oder deren Calcium-, Magnesium- oder Zinkkomplexe oder gewünschtenfalls Elektrolyte (wie zum Beispiel Natriumchlorid) sowie Antioxidantien (wie zum Beispiel Ascorbinsaure).
Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren der in der Galenik üblichen Hilfsstoffen, wie zum Beispiel Methylcellulose, Lactose oder Mannit, und/oder Tensiden, wie zum Beispiel Lecithine, Tween® oder Myrj®, und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur, wie zum Beispiel ätherischen Ölen, gemischt.
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemaßen pharmazeutischen Mittel auch ohne Isolierung der Cluster herzustellen, in jedem Fall muß darauf geachtet werden, daß die erfindungsgemäßen Mittel praktisch frei sind von nicht gebundenen toxisch wirkenden Metallionen.
Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xyienolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten vorzugsweise 1 μMol/l - 1 Mol/I der Cluster und werden in der Regel in Mengen von 0,001 - 20 mMol/kg Köφergewicht dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Metallcluster kommen zur Anwendung:
1. für die NMR-Diagnostik in Form ihrer paramagnetischen, superpara- magnetischen oder ferromagnetischen Cluster. Insbesondere geeignet sind Cluster, die beispielsweise Chrom, Eisen, Mangan, Cobalt, Nickel,
Kupfer, Praseodym, Neodym, Samarium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holmium, Erbium und/oder Ytterbium enthalten.
2. für die Röntgendiagnostik in Form von Clustern mit Elementen höherer Ordnungszahl, die eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen gewährleisten. Es wurde gefunden, daß erfindungsgemaße Cluster, die
Elemente der Ordnungszahlen 56 - 83 enthalten für diese Anwendung besonders geeignet sind.
3. für die Röntgentherapie in Form von Clustern, enthaltend Metalle mit geeigneter k-Kante (z.B. Gadolinium).
4. für die Radiodiagnostik und Radiotherapie in Form ihrer Cluster mit radioaktiven Metallen . Geeignet sind zum Beispiel Radioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Holmium, Lutetium, Scandium, Eisen, Europium, Technetium, Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium und Iridium.
Die erfindungsgemäßen paramagnetischen, superparamagnetischen oder ferromagnetischen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervor¬ ragend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nichtinvasiven Charakter der Untersuchungen aufrecht- zuerhalten.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als NMR-Diagnostika in Mengen von 0,001 - 5 mMol/kg Körpergewicht, vorzugs¬ weise 0,005 - 0,5 mMol/kg Körpergewicht, dosiert. Details der Anwendung werden zum Beispiel in HJ. Weinmann et al., Am. J. of Roentgenology 142, 619 (1984) diskutiert.
Besonders niedrige Dosierungen (unter 1 mg/kg Körpergewicht) von organ¬ spezifisch gecoateten Clustern sind zum Beispiel zum Nachweis von Tumoren und von Herzinfarkt einsetzbar.
Ferner können die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen vorteilhaft als Suszeptibilitäts-Reagenzien und als Shift-Reagenzien für die in-vivo NMR- Spektroskopie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind außerdem hervorragend als Röntgen- kontrastmittel geeignet, wobei besonders hervorzuheben ist, daß sich mit ihnen keine Anzeichen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reaktionen in biochemisch-pharmakologischen
Untersuchungen erkennen lassen. Die erfindungsgemäßen Substanzen erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen, die an Kontrastmittel in der modernen Diagnostik zu stellen sind. Die Verbindungen und aus ihnen her¬ gestellte Mittel zeichnen sich aus durch
- einen hohen Absorptionskoeffizienten für Röntgenstrahlen, eine gute Verträglichkeit, eine hohe Wirksamkeit,
eine geringe Viskosität, eine geringe Osmolalität, eine günstige Ausscheidungskinetik.
Neben der überraschend guten Verträglichkeit der Schwermetallcluster wirken sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Röntgendiagnostik dadurch positiv aus, daß die erfindungsgemäßen Cluster insbesondere auch Unter¬ suchungen bei kurzwelligerer Röntgenstrahlung gestatten als dies mit konventionellen Kontrastmitteln möglich ist, wodurch die Strahlenbelastung des Patienten deutlich gemindert wird, da bekanntermaßen weiche Strahlung vom Gewebe sehr viel stärker absorbiert wird als harte [R. Felix, "Das Röntgenbild"; Thieme-Verlag Stuttgart (1980)].
Wegen der günstigen Absorptionseigenschaften der erfindungsgemäßen Kontrastmittel im Bereich harter Röntgenstrahlung sind die Mittel auch besonders für digitale Substraktionstechniken (die mit höheren Röhren- Spannungen arbeiten) geeignet.
Details der Anwendung von Röntgenkontrastmitteln werden zum Beispiel in Barke, Röntgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) und P. Thurn, E. Bücheier "Einführung in die Röntgendiagnostik", G. Thieme, Stuttgart, New York (1977) diskutiert.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Mittel für die Anwendung als Röntgenkontrastmittel in Mengen von 0.1 -20 mMol/kg Körpergewicht, vor¬ zugsweise 0,25 - 5 mMol/kg Körpergewicht dosiert.
Sind die erfindungsgemäßen Mittel radioaktiv, so sind sie aufgrund ihrer günstigen Eigenschaften und der guten Stabilität der in ihnen enthaltenen Komplexverbindungen auch als Radiodiagnostika geeignet. Details ihrer Anwendung und Dosierung werden z.B. in "Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida, beschrieben.
Eine weitere bildgebende Methode mit Radioisotopen ist die Positronen- Emissions-Tomographie, die positronenemittierende Isotope wie z.B. 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co und 66Ga verwendet [Heiss, W.D.; Phelps, M.E.; Positron
Emission Tomography of Brain, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York (1983)].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Radioimmuno- oder Strahlentherapie verwendet werden. Diese unterscheidet sich von der entsprechenden Diagnostik nur durch die Menge und Art des verwendeten Isotops. Ziel ist dabei die Zerstörung von Tumorzellen durch energiereiche kurzwellige Strahlung mit einer möglichst geringen Reichweite. Geeignete ß- emittierende Ionen sind z.B. 46Sc, 47Sc, 48Sc, 72Ga, 73Ga und 90Y. Geeignete geringe Halbwertszeiten aufweisende a-emittierende Ionen sind z.B. 211Bi, 212Bi, 213Bi, 214Bi, wobei 212Bi bevorzugt ist. Ein geeignetes Photonen- und Elektronen-emittierendes ion ist 158Gd, das aus 157Gd durch Neutroneneinfang erhalten werden kann.
Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der von R.L. Mills et. al. [Nature Vol. 336, (1988), S. 787] vorgeschlagenen Variante der Strahlen- therapie bestimmt, so muß sich das Zentralion von einem Mößbauer-Isotop, wie beispielsweise 57Fe oder 151Eu ableiten.
Details der Anwendung von Radiotherapeutika werden z.B. in R.W. Kozak et al., TIBTEC, Oktober 1986, 262 diskutiert.
Die Applikation der wäßrigen Röntgen- und NMR-Kontrastmittellösungen kann enteral oder parenteral, z. B. oral, rektal, intravenös, intraarteriell, intravasal, intracutan, subcutan (Lymphographie), subarachnoidal (Myelographie) erfolgen, wobei die intravenöse Applikation bevorzugt ist.
Die erfindungsgemäßen Mittel weisen nicht nur eine hohe Stabilität in vitro auf, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo, so daß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Clustern befindlichen - teilweise giftigen - Ionen innerhalb der Zeit, in der die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausge¬ schieden werden, nicht erfolgt.
Insgesamt ist es gelungen, neue Mittel zu synthetisieren, die neue Möglich¬ keiten in der diagnostischen und therapeutischen Medizin erschließen. Die Erfindung betrifft daher die Verwendung der in den Ansprüchen genannten Cluster in der Diagnostik und Therapie.
Beispiele
Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand erläutern, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Beispiel 1 N-Octyl-N,N-dimethyl-3-ammonio-1-propansulfonat stabilisiertes Palladium- Kolloid
Es werden in einer Universalelektrolytzelle (Volumen 150 ml) mit zwei Platin¬ blechen (Stärke 1 mm, Abstand 5 mm, Elektrodenfläche 10 cm2) 100 ml einer 0,1 m Lösung von N-Octyl-N,N-dimethyl-3-ammonio-1-propansulfonat in wasserfreiem Tetrahydrofuran vorgelegt. Nun werden unter Rühren 0,6 g Palladiumacetat gelöst, wobei diese und alle folgenden Operationen unter Argon durchgeführt werden. Es wird zwischen den Elektroden ein Stromfluß von 5 mA angelegt, der innerhalb von 15 Minuten auf 35 mA erhöht wird. Der Inhalt der Zelle wird auf 20°C Innentemperatur thermostatisiert. Nach einem Ladungsfluß von 500 C wird die Elektrolyse beendet, der entstandene schwarze Niederschlag abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 517 mg grauschwarzer Feststoff
Analyse: gef.: C 16,86 H 3.10 N 1 ,45 S 3,63 Pd 70,21
Durchmesser (bestimmt durch TEM): d = 2,2 nm
250 mg des nach dem vorgenannten Verfahren erhaltenen Feststoffs wird in 25 ml 0,9 %iger Kochsalzlösung suspendiert und in Ampullen abgefüllt, die hitzesterilisiert oder ultrafiltriert werden. Die erhaltene Kolloid-Suspension ist für die parenterale und enterale Applikation geeignet.
Beispiel 2
N-Octyl-N,N-dimethyl-3-ammonio-1-propansulfonat stabilisiertes Palladium/Nickel-Kolloid
Unter Argonatmosphäre werden in einer Universalelektrolytzelle (Volumen 150 ml) mit einer Platinanode (Stärke 1 mm, Elektrodenfläche 5 cm2), einer Nickel¬ anode (Stärke 1 mm, Elektrodenfläche 5 cm2) und einer Platinkathode (Stärke
1 mm, Elektrodenfläche 10 cm2) 100 ml einer 0,1 m Lösung von N-Octyl-N,N- dimethyl-3-ammonio-1-propansulfonat in wasserfreiem Tetrahydrofuran vorge¬ legt. Nun wird zwischen den Elektroden (Kathoden-Anoden-Abstand: 5 mm) ein Stromfluß von 5 mA angelegt, der innerhalb von 15 Minuten auf 35 mA erhöht wird. Der Inhalt der Zelle wird auf 20°C thermostatisiert. Nach einem Ladungs¬ fluß von 500 C wird die Elektrolyse beendet, der entstandene schwarze Niederschlag abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 517 mg grauschwarzer Feststoff Analyse: gef.: C 21,68 H 4.13 H 2.23 S 4,25 Ni 15,96 Pd 44,74
Durchmesser (bestimmt durch TEM): d = 2,4 nm
250 mg des nach dem vorgenannten Verfahren erhaltenen Feststoffs wird in 25 ml 0,9 %iger Kochsalzlösung suspendiert und in Ampullen abgefüllt, die pasteurisiert oder ultrafiltriert werden. Die erhaltene Kolloid-Suspension ist für die parenterale und enterale Applikation geeignet.
Beispie! 3
N, N, N-Tris-[2-(2-methoxyethoxy)-ethy!]-3-ammonio-1 -propansulfonat stabilisiertes Palladium-Kolloid a) N,N,N-Tris-[2-(2-methoxyethoxy)-ethyl]-3-ammonio-1 -propansulfonat
32,3 g (100 mmol) N,N,N-Tris-[2-(2-methoxyethoxy)-ethyl]-amin und 10,0 g (82,7 mmol) 3-Hydroxy-1-propansulfonsäure-δ-sulton werden in 200 ml trockenem Aceton 12 h unter Rückfluß erhitzt. Man dampft die Lösung bis zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit tert.-Butylmethylether aus, dekantiert und trocknet den Rückstand im Vakuum.
Ausbeute: 31 ,4 g (85,2 % der Theorie) farbloses Öl
Analyse: ber.: C 48,52 H 8,82 N 3.14 0 32,32 S 7,20 gef.: C 48,43 H 8,97 N 3,07 0 32,14 S 7.10
b) N, N, N-Tris-[2-(2-methoxyethoxy)-ethyl]-3-ammonio-1 -propansulfonat stabilisiertes Palladium-Kolloid
Es werden in einer Universalelektrolytzelle (Volumen 150 ml) mit zwei Platinblechen (Stärke 1 mm, Abstand 5 mm, Elektrodenfläche 10 cm2) 100 ml einer 0,1 m Lösung von N,N,N-Tris-[2-(2-methoxyethoxy)-ethyl]-3-ammonio-1- propansulfonat in wasserfreiem Tetrahydrofuran vorgelegt. Nun werden unter Rühren 0,6 g Pailadiumacetat gelöst, wobei diese und alle folgenden Operationen unter Argon durchgeführt werden. Es wird zwischen den Elektroden ein Stromfluß von 5 mA angelegt, der innerhalb von 15 Minuten auf 35 mA erhöht wird. Der Inhalt der Zelle wird auf 20°C Innentemperatur thermostatisiert. Nach einem Ladungsfluß von 500 C wird die Elektrolyse beendet, der entstandene schwarze Niederschlag abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 580 mg grauschwarzer Feststoff Analyse: gef.: C 24,73 H 4,67 N 1.51 S 3,49 Pd 49,4
Durchmesser (bestimmt durch TEM): d = 3,2 nm
500 mg des nach dem vorgenannten Verfahren erhaltenen Feststoffs wird in 25 ml 0,9 %iger Kochsalzlösung suspendiert und in Ampullen abgefüllt, die pasteurisiert oder ultrafiltriert werden. Die erhaltene Kolloid-Suspension ist für die parenterale und enterale Applikation geeignet.
Beispiel 4
N,N-Dimethyl-N-(2,5,8,11-tetraoxa)-tridecyl-4-ammonio-1-butansulfonat stabilisiertes Bismut-Kolloid a) N.N-Dimethyl^.δ.S.H-tetraoxaHridecyl-l-amin
20,8 g (100 mmol) Tetraethylenglycol-monomethylether wird in 200 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 20,8 ml (150 mmol) Triethylamin versetzt und unter Argon bei 0°C gerührt. Man gibt nun 19,1 g 4-Toluolsulfon- säurechlorid zu und läßt die Temperatur des Ansatzes langsam Raum- temperatur erreichen. Nach mittels Dünnschichtchromatographie festgestellter vollständiger Umsetzung des Alkohols rührt man den Ansatz bei 0°C weiter und gibt 16,3 g (200 mmol) Dimethylamin-Hydrochlorid und 27,7 ml (200 mmol) Triethylamin in 50 ml Dichlormethan zu und läßt anschließend die
Innentemperatur wieder langsam Raumtemperatur erreichen. Nach vollständiger Umsetzung wird filtriert, das Filtrat wird vollständig eingedampft, in halbkonzentrierter Salzsäure aufgenommen und mit Diethylether ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und bei 0°C vorsichtig mit festem Natriumhydroxid gesättigt. Die wässrige Phase wird nun mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die Etherphasen werden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 20,6 g (87,5 % der Theorie) farbloses Öl Analyse: ber.: C 56,14 H 10,71 N 5,95 O 27,20 gef.: C 56,00 H 10,93 N 5,72
b) N,N-Dimethyl-N-(2,5,8,11-tetraoxa)-tridecyl-4-ammonio-1-butansulfonat
11 ,8 g (50 mmol) N,N-Dimethyl-(2,5,8,11-tetraoxa)-tridecyl-1-amin und 6,1 g (45 mmol) 4-Hydroxy-1-butansulfonsäure-δ-sulton werden in 100 ml trockenem Aceton 12 h unter Rückfluß erhitzt. Man dampft die Lösung bis zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit tert.-Butylmethylether aus, dekantiert und trocknet den Rückstand im Vakuum.
Ausbeute: 13.9 g (83,1 % der Theorie) farbloses Öl Analyse: ber.: C 48,50 H 8,95 N 3,77 0 30,15 S 8,63 gef.: C 48,61 H 9,11 N 3,62 S 8,77
c) N,N-Dimethyl-N-(2,5,8,11-tetraoxa)-tridecyl-4-ammonio-1-butansulfonat stabilisiertes Bismut-Kolloid
Es werden in einer Universalelektrolytzelle (Volumen 150 ml) mit zwei Platinblechen (Stärke 1 mm, Abstand 5 mm, Elektrodenfläche 10 cm2) 100 ml einer 0,1 m Lösung von N,N-Dimethyl-N-(2,5,8,11-tetraoxa)-tridecyl-4- ammonio-1-butansulfonat in wasserfreiem Tetrahydrofuran vorgelegt. Nun werden unter Rühren 0,6 g Bismutacetat gelöst, wobei diese und alle folgenden Operationen unter Argon durchgeführt werden. Es wird zwischen den Elektroden ein Stromfluß von 5 mA angelegt, der innerhalb von 15 Minuten auf 35 mA erhöht wird. Der Inhalt der Zelle wird auf 20°C Innentemperatur
thermostatisiert. Nach einem Ladungsfluß von 500 C wird die Elektrolyse beendet, der entstandene schwarze Niederschlag abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 547 mg grauschwarzer Feststoff Analyse: gef.: C 14,80 H 2.66 N 1,16 S 2,53 Bi 62,40
Durchmesser (bestimmt durch TEM): d = 2,0 nm
125 mg des nach dem vorgenannten Verfahren erhaltenen Feststoffs wird in 25 ml 0,9 %iger Kochsalzlösung suspendiert und in Ampullen abgefüllt, die pasteurisiert oder ultrafiltriert werden. Die erhaltene Kolloid-Suspension ist für die parenterale und enterale Applikation geeignet.
Beispiel 5
(R)-3-Hydroxy-4-(trimethylammonio)-butyrat stabilisiertes Gadolinium-Kolloid
Es werden in einer Universalelektrolytzelle (Volumen 150 ml) mit zwei Platinblechen (Stärke 1 mm, Abstand 5 mm, Elektrodenfläche 10 cm2) 100 ml einer 0,1 m Lösung von L-Carnitin in wasserfreiem Tetrahydrofuran vorgelegt. Nun werden unter Rühren 0,7 g Gadoliniumacetat gelöst, wobei diese und alle folgenden Operationen unter Argon durchgeführt werden. Es wird zwischen den Elektroden ein Stromfluß von 5 mA angelegt, der innerhalb von 15 Minuten auf 35 mA erhöht wird. Der Inhalt der Zelle wird auf 20°C Innentemperatur thermostatisiert. Nach einem Ladungsfluß von 500 C wird die Elektrolyse beendet, der entstandene schwarze Niederschlag abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 296 mg grauschwarzer Feststoff Analyse: gef.: C 10,78 H 1,99 N 1,93 Gd 79,33
Durchmesser (bestimmt durch TEM): d = 2,2 nm
625 mg des nach dem vorgenannten Verfahren erhaltenen Feststoffs wird in 25 ml 0,9 %iger Kochsalzlösung suspendiert und in Ampullen abgefüllt, die hitzesterilisiert oder ultrafiltriert werden. Die erhaltene Kolloid-Suspension ist für die parenterale und enterale Applikation geeignet.
Beispiel 6
(R)-3-Hydroxy-4-(trimethylammonio)-butyrat stabilisiertes Eisen-Kolloid
Es werden in einer Universalelektrolytzelle (Volumen 150 ml) mit zwei Platin¬ blechen (Stärke 1 mm, Abstand 5 mm, Eiektrodenfiäche 10 cm2) 100 ml einer 0,1 m Lösung von L-Camitin in wasserfreiem Tetrahydrofuran vorgelegt. Nun werden unter Rühren 1,4 g Eisen(ll)acetat gelöst, wobei diese und alle folgenden Operationen unter Argon durchgeführt werden. Es wird zwischen den Elektroden ein Stromfluß von 5 mA angelegt, der innerhalb von 15 Minuten auf 35 mA erhöht wird. Der Inhalt der Zelle wird auf 20°C Innentemperatur thermostatisiert. Nach einem Ladungsfluß von 500 C wird die Elektrolyse beendet, der entstandene schwarze Niederschlag abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 239 mg grauschwarzer Feststoff
Analyse: gef.: C 9,35 H 1,54 N 1,84 Fe 77,36
Durchmesser (bestimmt durch TEM): d = 5,3 nm
125 mg des nach dem vorgenannten Verfahren erhaltenen Feststoffs wird in 25 ml 0,9 %iger Kochsalzlösung suspendiert und in Ampullen abgefüllt, die hitzesterilisiert oder ultrafiltriert werden. Die erhaltene Kolloid-Suspension ist für die parenterale und enterale Applikation geeignet.