CN104203926B - 新类型的二氮杂*衍生物螯合剂及作为mri造影剂的其与顺磁性金属的配合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新类型的作为顺磁性金属离子的螯合剂的二氮杂
Description
发明领域
本发明涉及新类型的具有作为顺磁性金属离子螯合单元的二氮杂 -衍生物的两亲化合物，及其作为MRI造影剂的应用。
背景技术
本领域已知多种用作造影剂的、特别是用作MRI(磁共振成像)造影 剂的与金属离子的配合物形式的螯合剂，其中所述金属离子是顺磁性金 属离子(参见例如EP0292689)。所述配合物特征为特有的弛豫值(r1)。弛 豫是顺磁性配合物的本征性质，可用于预测它们增加邻近水质子的核磁 弛豫率的能力。事实上已经观测到弛豫率越高，化合物的造影特性增加 越多。具体而言，获得高弛豫值以便于在短时间内得到生理信息是适宜 的，其具有成像质量和患者清除率两方面的优点(作为通用参考参见： “The Chemistry of ContrastAgents in Medical Magnetic Resonance Imaging”Merbach等编撰.John Wiley andsons，Chichester，2011 and Caravan P.等，Chem.Rev.1999，99，2293-2352)。
WO00/30688公开一种类型的两亲的多氨基-多羧酸螯合剂及其顺 磁性金属配合物作为MRI造影剂，其特别可用于血池显像，特征为具 有四-氮杂环或三-氮杂直链的主链。
WO03/008390一般而言涉及一系列的直链或环状的、各种官能团化 的多齿氮杂配位体，其能与顺磁性金属离子、诸如Fe2+、Gd3+或Mn2+络合。
虽然现有技术的螯合物衍生物在顺磁性金属离子的络合用作MRI 剂中具有潜力，但仍需要能形成顺磁性配合物、并还显示良好的持久的 活性和稳定性的新类型的螯合剂。现在我们出乎意料地发现新类型的二 氮杂衍生物，其可用于制备相应的顺磁性配合物，显示高弛豫性以及 高稳定性，用于磁共振成像(MRI)技术。
发明概述
本发明涉及新类别的式(I)的衍生物或其可药用盐：
其中：
Y是下式的基团：Y’-NH-或(Y’)2-N-，其中Y’是相同的或不同的，且 选自：直链或支链的饱和的或不饱和的C1-C20烷基；C1-C10烷基，其被 一个或多个选自以下的原子或基团中断：-P-、-O-(HO-P＝O)-O-，且任选 地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基-OH、羧基-COOR1、氧 基羰基-(C1-C30)烷基和氧基羰基-(C2-C30)链烯基，其中R1选自：氢H 和直链或支链的C1-C10烷基；
L是选自以下的二价连接基：脂肪族的C3-C10环或杂环、直链或支 链的C1-C6烷基和C2-C6链烯基或炔基，其任选地被选自以下的基团或 原子取代或中断：羰基-C＝O、硫代羰基-C＝S、氨基-NR1-、羧基 -COO-、氧基-羰基-OCO-、酰氨基-NR1CO-或-CONR1-、氧-O-和硫 -S-，其中R1如上文所定义；
RI-IV各自独立地选自：氢H、羧基-COOR1和-(C1-C6)烷基羧基， 其中R1如上文所定义。
在另一个方面，本发明提供了制备本发明的式(I)的化合物或其可药 用盐的方法：
其包括以下步骤：
a)制备下式的化合物：
其中RI-IV如上文所定义，且L是含末端羧酸官能团的连接基，
b)活化所述连接基的末端羧酸官能团，
c)进行步骤b)的产物和如本文所定义的Y基团之间的酰胺化反应；
d)裂解任何保护基团以得到式(I)的衍生物；和任选地
e)与顺磁性金属离子螯合，得到顺磁性配合物形式的式(I)的衍生物。
根据另一个方面，本发明涉及具有顺磁性金属离子的配合物形式的 式(I)的衍生物，其可用作MRI分析的造影剂。
本发明的另一个方面是可药用组合物，其包含具有顺磁性金属离子 的配合物形式的式(I)的螯合衍生物或其可药用盐，以及混合的一种或多 种生理学可接受的载体或赋形剂。
所述组合物特别可用作MRI造影剂，例如作为用于肿瘤中血液微 循环的成像的血池剂，或作为血管造影术的造影剂。
本发明组合物用于身体部位成像的方法，其包括向待成像的受试者 施用诊断有效量的本发明组合物。
因此，在另一个方面中，本发明涉及操作成像系统、优选MRI系 统的方法，其包括以下步骤：
a)将用本发明组合物预处理过、并安置在所述成像系统中的受试者 置于一定辐射频率下，选择所述辐射频率以与所述组合物的活性底物相 互作用；和
b)记录来自所述相互作用的信号。
在另一个实施方案中，本发明涉及诊断方法，其包括向人或动物身 体施用有效剂量的本发明组合物、用诊断装置检查身体、并从检查中编 译数据。在一个优选的实施方案中，所述诊断方法是MRI方法。
发明详述
术语定义
除非另外提供，术语直链或支链的C1-C6烷基意指含1至6个碳原 子的直链或支链的链，诸如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁 基、叔丁基、戊基、己基等。
类似地，术语直链或支链的C1-C10和C1-C20烷基意指含1至10或 1至20个碳原子的直链或支链的链，而术语C1-C30烷基意指含1至30 个碳原子的直链或支链的链。
术语任选地被取代的脂肪族的C3-C10环基团或杂环基团意指具有3 至10个碳原子的碳环，其任选地被一种或多种杂原子、诸如：N、S或 O中断。此类脂肪族环基团可以是孤立的(即不嵌入其他环中)或稠合于 一个或多个环以构成多环基团。除非另外提供，应注意假定具有游离的 未满足的化合价的任何杂原子带有氢原子以满足化合价。脂肪族C3-C10环基团的非限制性实例为：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。脂肪 族C3-C10杂环基团的非限制性实例为：吡咯烷、哌啶、二烷等。
术语任选地被取代的芳族的C6-C10环或杂环基团意指具有6至10 个碳原子的芳族的碳环，其任选地被一个或多个杂原子、诸如：N、O或 S中断。此类脂肪族环基团可以是孤立的(即不嵌入其他环中)或稠合于 一个或多个以构成多环基团。芳族C6-C10环基团的非限制性实例为：苯、 甲苯、二甲苯、萘等。
芳族C6-C10杂环基团的非限制性实例为：吡啶、哌嗪、噻吩、咪唑、 吡唑、吡咯、呋喃、吲哚等。
术语氧基羰基-(C1-C30)烷基意指式-O(CO)-(C1-C30)烷基的基团，其 中(C1-C30)烷基如上文所定义。
术语-(C1-C6)烷基羧基意指其中二价的(C1-C6)烷基结合于式 -COOR1的羧酸基团的基团，其中R1如上文所定义。
如本文使用的术语“可药用的”意指载体、稀释赋形剂和/或盐应当可 与制剂的其他成分配伍。
术语“配合物”或“顺磁性配合物”的含义包含螯合剂部分或配体与 金属或顺磁性金属离子分别的相应的加合物。螯合剂基团包含至少一个 键合于中心金属离子的供电子原子。
除非另外说明，具有用实线而不是楔形线或虚线显示的化学键的式 包括每个可能的异构体，例如每个对映异构体和非对映异构体，以及异 构体的混合物，诸如外消旋混合物。本文描述的化合物可以包含一个或 多个不对称中心，且因此可能导致非对映异构体和旋光异构体。除非做 出相反说明，本发明包括所有此类可能的非对映异构体以及它们的外消 旋混合物、它们的基本纯的拆分的对映异构体、所有可能的几何异构体 及其可药用盐。
发明描述
在第一个方面中，本发明涉及新类型的式(I)的衍生物或其可药用 盐：
其中：
Y是下式的基团：Y’-NH-或(Y’)2-N-，其中Y’优选地是相同的、直 链或支链的C1-C20烷基、C1-C10烷基，其被-P-或-O-(HO-P＝O)-O中断 且任选地被羟基-OH、羧基-COOR1、氧基羰基-(C1-C30)烷基或氧基 羰基-(C2-C30)链烯基取代。
根据式I，本发明的衍生物包含多至2个与连接基部分L连接的残 基Y’，优选经由Y基团的氮原子和位于如下文所述的所选择的连接基L 的至少一个末端的末端羰基(-C＝O)或硫代羰基(-C＝S)官能团形成的酰 胺官能团连接。
在一个优选的实施方案中，Y基团具有下式：
(Y’)2-N-
其中优选的Y’残基是相同的，且选自：C1-C20烷基链、优选C2-C15烷基链、甚至更优选地选自：C4H9、C6H13、C8H17、C10H21和C12H25。
因此，优选的Y基团具有下式：
其中#表示连接至连接基L的连接点，后者如下文所定义。
同样优选的是本发明的式(I)的衍生物，其中Y具有下式：
Y’-NH-
且其中Y’是任选地被取代的C1-C10烷基、更优选是C2-C6烷基，其 被一个或多个下式的基团中断：
甚至更优选地Y具有下式：Y’-NH-，其中Y’是具有4至6个碳原子 的直链的烷基，其被一个或多个下式的基团中断：
还优选地Y是具有下式的磷脂：Y’-NH-，其中Y’是C2-C6烷基，其 被一个或多个下式的基团中断：
其进一步被至少1个、优选2个或甚至3个具有9至20个、甚至 更优选8至18个碳原子的羧基烷基取代。另外，Y还可以是取代的或 部分取代的甘油的一磷酸酯，其具有至少一个所述被饱和的或不饱和的 脂肪族脂肪酸酯化的甘油的官能团，且磷酸的其他两个官能团是游离的 或是与碱金属或碱土金属的盐的形式。
在一个更优选地实施方案中，Y选自：
其中#表示连接至连接基L的连接点，后者如下文所定义。
根据另一个实施方案，在新类型的本发明的式(I)的衍生物的范围 内，连接基L是连接二氮杂部分与Y基团的二价基团，因而提供了可 以适当选择的适合的距离。
在一个优选的实施方案中，连接基L是任选被取代的直链或支链的 C1-C6烷基或C2-C6链烯基或炔基或C3-C8环基团，优选地，其在一个末 端被硫代羰基(-C＝S)所官能团化，或更优选地被作为与本发明的式(I)衍 生物中的Y残基的末端氮原子的连接点的羰基(-C＝O)所官能团化。
在进一步优选的实施方案中，连接基L是选自以下的羰基-烷基衍 生物：任选地被取代的C1-C6直链烷基衍生物和环烷基C6-C8残基，其 在连接Y基团的末端具有羰基官能团。优选的连接基L的实例为：甲基 羰基、乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基和直链或环状己基羰 基。甚至更优选地，连接基L选自：
下式的丁基羰基：
和
下式的环己基羰基：
其中#表示与本发明的式(I)的衍生物的二氮杂核连接的连接点。
如上文所指出，连接基L在一侧键合于Y基团，并在另一侧键合 于二氮杂核。如上文所述，式Y’-NH-或(Y’)2-N-的Y基团存在末端氮 原子，且优选地，连接基L经由仲-NH-氮原子键合于Y，或同样优选 地，经由作为酰胺官能团的一部分的叔-N-氮原子键合于Y。
在该方面中，优选的L-Y-系统选自：
其中Y’如上文任何一个优选的实施方案中所述，且#表示与本发明 的式(I)的衍生物的二氮杂核连接的连接点。
在一个甚至更优选的实施方案中，本发明涉及新类型的式(I)的衍生 物及其可药用盐，和选自以下的衍生物及其可药用盐：
其中RI-IV如本文所定义。
在本发明的式(I)的衍生物的类别中，且根据以上优选的实施方案中 的任一项，基团RI、RII、RIII和RIV优选是羧酸衍生物或其盐，例如下 式的基团：
-R2-COOR1或-R2-COO-M+
其中R2是一个键或C1-C6烷基残基，R1如上文所定义，优选为氢， 且M+是抗衡离子，例如金属离子。
在另一个实施方案中，R2基团是选自以下的二价基团：亚甲基、亚 乙基、亚丙基和亚丁基，更优选亚甲基。在一个仍然优选的实施方案中， 基团RI-IV是相同的，是如上文定义的式-CH2-COOH或-R2-COO-M+的羧基甲基，因此优选的本发明的式(I)的化合物具有以下的通式(I’)：
或其盐，其中，Y和L如上文所述，还根据优选的实施方案中的任 何一项。本发明优选的式(I)的化合物选自：
或其可药用盐。
所有以上的式是指光学纯形式的化合物以及其外消旋混合物的组 分。
在另一个方面中，本发明涉及具有顺磁性金属离子的配合物形式的 如本文广泛描述的式(I)的化合物或其可药用盐，所述顺磁性金属离子优 选选自：Gd(III)、Mn(II)、Cr(III)、Cu(II)、Fe(III)、Pr(III)、Nd(III)、 Sm(III)、Tb(III)、Yb(III)、Dy(III)、Ho(III)和Er(III)，而特别优选Gd(III) 和Dy(III)。值得注意的是，该顺磁性两亲配合物可以类似于本领域中用 于制备顺磁性金属配合物所使用的其他已知的方法来制备，诸如式(I) 的前体衍生物与选择的金属(例如为氧化物、氯化物或乙酸盐形式)在适 合的溶剂、通常是水(一般参考参见WO00/30688)或甚至在有机溶剂/水 混合液(通常根据所使用的金属源)中进行反应。
甚至进一步地，还当式(I)的化合物为如上文所解释的两亲性配合物 时，其通常为与生理学可接受的碱或有机或无机酸的生理学可接受的离 子的盐。在该方面中，优选的碱选自：伯胺、仲胺、叔胺、碱性氨基酸 和钠、钾、镁、钙的无机氢氧化物或其混合物。优选的有机酸的阴离子 是：乙酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、草酸根；而 优选的无机酸的阴离子选自：氢卤酸根、硫酸根、磷酸根、膦酸根等。
还可以使用选自以下的氨基酸的阳离子和或阴离子形成适合的盐： 赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸或谷氨酸等。
本发明优选的顺磁性两亲配合物形式的式(I)化合物或其盐选自：
本发明的顺磁性配合物或其可药用盐适合用作MRI造影剂。因此 它们在适合的药物制剂中作为诊断剂的应用包含在本发明的范围内。
本发明的顺磁性金属配合物有利地显示非常高的弛豫值，特别是当 与商购可得的并在诊断试验中所使用的已知造影剂相比时。如在实验部 分的表1中所示，当与一些其他众所周知的在MRI中用作造影剂的化 合物(例如钆-四氮杂环十二烷四乙酸(Gd-DOTA))相比时，本发明化合物 的弛豫出乎意料地高。值得注意的是，本发明的两亲性配合物可溶于水 溶液和人血浆中，且应当比常规的高度亲水的钆螯合物更容易被细胞吸 收。
因此，在另一个实施方案中，本发明涉及顺磁性金属配合物或其可 药用盐形式的式(I)的两亲化合物在制备MRI造影剂中的应用。甚至进 一步地，所述顺磁性配合物或其可药用盐可以适宜地用于制备MRI造 影剂或制剂，其特别可用作用于肿瘤中血液微循环的成像的血池剂、用 作血管造影术的造影剂、以及用于一般的炎性组织的成像。
根据另一个方面，本发明涉及可药用组合物，其包含顺磁性金属配 合物形式的式(I)的衍生物或其药用盐及与其混合的一种或多种生理学 可接受的赋形剂、稀释剂或溶剂。事实上由于本发明化合物的两亲性特 性，亲脂性和水性稀释剂和/或溶剂二者都同样适于本发明化合物。可以 适合地制备药用组合物用于通过任何适宜的途径施用，例如经口、胃肠 外、局部(包括眼和鼻)施用。它们还可以被配制用于通过吸入或吹入(经 口或鼻)施用。然而，该组合物优选为可注射组合物，适合在成像技术中 用作造影剂，特别是用于MR成像技术，并可以适宜地在生理学可接受 的pH值的水溶液或分散液中配制用于胃肠外应用。
根据另一个实施方案，本发明化合物特别适用于与生理学可接受的 添加剂(即选自表面活性剂两亲化合物和/或隐形化合物(stealth compound)、诸如PEG)一起制备大分子聚集体、诸如胶束或脂质体。
根据该实施方案，所述制剂可包含一种或多种顺磁性配合物或其盐 形式的式(I)的衍生物以及与其混合的一种或多种表面活性剂和/或双亲 化合物。
通常根据式(I)中残基Y的亲脂性特征可通过已知的技术得到胶束， 例如如在WO97/00087中所述。通常，所述胶束可以在任何生理学可接 受的水性液体载体、诸如纯或缓冲的水或盐水中并根据例如所选择的组 分制备，可以通过轻柔的搅拌或通过匀化、微液化或超声处理实现分散。
在使用已知的方法、例如通过冻干等处理后，本发明的超分子聚集 体可以作为干燥形式的固体收集、甚至储存。干燥形式(多孔块状物或易 流动粉末)对于长期储存特别方便。然后在使用前可以通过将冻干形式分 散在生理学可接受的液体载体中重构该该制剂，由此得到对应于早前制 剂的混悬液，并可直接用作MRI造影剂。
在该实施方案的另一个方面，本发明涉及多部分药盒，其包含上文 所述的冻干组分，且分开的液体载体。特别地，所述冻干组分可在干燥 的惰性气氛下储存，而载体液体还可包含等渗添加剂和其他生理学可接 受的组分、诸如氨基酸等。
根据另一个方面，本发明包括制备式(I)的化合物的方法，式(I)的化 合物通过包括以下步骤的方法制备：开始形成所选择的连接基L和二氮 杂部分之间的加合物，随后在所述连接基的末端活化羧酸官能团，之 后使用所选择的Y基团进行酰胺化。
当存在保护基团时，最后通过标准技术将其除去，且优选将所述衍 生物任选地与所选择的顺磁性金属络合。
通过以下步骤得到作为本发明方法原料的连接基L和二氮杂部分 的加合物：将适合的硝基衍生物(为所选择的连接基部分的前体)与N，N’- 二苄基乙二胺(为本发明的衍生物的二氮杂核的前体)反应，随后将硝 基还原并官能团化、通常通过氢化、然后在碱性条件下进行N-烷基化。 如本发明的实验部分中明确支持并阐述的，可以有利地制备所述连接基 和二氮杂部分之间的加合物，并通过改变所选择的Y部分将其用作制 备一系列式(I)的衍生物的构件。
因此，本发明的一个方面是制备上文定义的式(I)的化合物的方法：
其包括以下步骤：
a)制备下式的加合物：
其中RI-IV如上文所定义，且L是包含末端羧酸官能团的连接基，
b)活化所述连接基的末端羧酸官能团，
c)进行步骤b)的产物和如上文定义的Y基团之间的酰胺化反应；
d)裂解任何保护基团，得到式(I)的衍生物；且任选地
e)与顺磁性金属离子螯合，得到顺磁性配合物形式的式(I)的衍生 物。
根据所阐述的实施例，本发明的方法一般可以通过衍生物12a的制 备方法代表，其中化合物5是起始加合物，如以下流程1所示：
特别地，通过以下步骤制备连接基和二氮杂部分之间的加合物5： 将N，N’-二苄基乙二胺二乙酸盐与6-硝基己酸甲酯1的醇溶液在低聚甲 醛的存在下反应，随后：将硝基2进行还原和脱苄基反应，将胺氮原子 3官能团化，并选择性裂解末端羧基4，如下文流程2中所示：
根据本发明方法的步骤b)，将由通式5表示的二氮杂加合物的末 端羧酸官能团进行活化。在该方面，可以例如根据有机化学中用于活化 羧酸官能团的一般已知的方法进行步骤b)，通常通过在碳二亚胺、诸如 二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺 (EDC)的存在下、以至少1∶1的摩尔比例或优选相对于原料略微过量、例如以高至1∶1.5的摩尔比例、在适当的有机溶剂中、诸如选自CHCl3、 CH2Cl2等的非极性有机溶剂中与羧基活化剂、诸如N-羟基琥珀酸亚胺 (NHS)反应。优选地，在N-羟基琥珀酸亚胺(NHS)和EDC的存在下、以 相对于原料1∶1至1∶1.1摩尔比例、并在CH2Cl2的存在下进行步骤b)。 然后根据步骤c)，一般在二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下，将由此得到 的衍生物在由此活化的连接基L的羧酸末端基团和所选择的Y残基(例 如二丁胺)的氮原子之间进行酰胺化反应。优选地，通过将步骤b)后得 到的活化的化合物溶于CHCl3中、并以相对于活化的原料1∶1至1∶1.7 的摩尔比例依次添加例如二丁胺和DIPEA来进行所述酰胺化反应。然 后将该溶液在选择的温度下搅拌适当时间，通常在室温(例如在15至 30℃)一般搅拌长至20-24小时的时间。可以适宜地对由此形成的酰胺产 物进行后处理，例如通过用水洗涤、并将分离的有机相蒸发(一般在真空 下或蒸馏操作)。在纯化(例如通过色谱法)后，以高收率(约80％)和高纯 度(约95-99％HPLC)得到受保护形式的式(I)的产物，例如优选为叔丁基 酯衍生物。
根据步骤d)，以其羧基受保护形式得到的式(I)的衍生物可以在本领 域已知的条件下并取决于例如步骤a)中实际使用的保护基团的类型而 容易地脱保护。对于可能的保护基团的选择的一般参考，参见“Greene’s protective groups in organic synthesis”Wiley第14版。
在一个优选的实施方案中，将羧酸官能团保护为叔丁基酯，并在酸 性条件下、通常在三氟乙酸(TFA)和有机非极性溶剂、诸如CH2Cl2的存 在下进行脱保护。
在脱保护后，可以将由此得到的式(I)的化合物适合地与含金属离子 的化合物反应以得到相应的金属络合物衍生物。所述转化通常通过与所 选择金属的无机或有机的盐或氧化物反应来进行，在溶剂、诸如水或有 机溶剂、例如CHCl3或MeOH或其混合物的存在下进行操作。优选的 抗衡离子是氯离子或乙酸根，且优选的盐为：GdCl3、DyCl3、Gd(OAc)3或Dy(OAc)3，而优选的氧化物为：Gd2O3或Dy2O3。
如以前所报道，顺磁性配合物形式的本发明的式(I)的衍生物，拥有 特别高的弛豫度(通常表示为r1p)和长效的活性和稳定性，如本发明实验 部分中表I和表II所示。弛豫(r1p)是顺磁性配合物的本征性质，其表征 它们增加邻近质子的核磁弛豫率的能力。高弛豫率、即高弛豫值确保图 像中对比度增加，这使得在短时间范围内得到诊断信息成为可能。另一 方面，长效的活性和稳定性确保造影剂的可视化持续适合的时间，因此 能在成像方法期间更好地和清楚地鉴别所分析的部位，并能从身体有适 当的排出时间，由此避免在样品中造影剂不必要的残留。
因此，本发明的衍生物特别适用于制备用于MRI技术中的诊断组 合物。因此，根据另一个方面，本发明提供了身体部位成像的方法，其 包括向待成像的受试者施用诊断有效量的本发明组合物。优选地所述方 法是MRI方法，其包括向待成像的受试者施用诊断有效量的本发明组 合物，其包含具有顺磁性金属离子的配合物的式(I)的化合物，其中所述 金属离子优选选自Gd3+和Dy3+。
因此本发明涉及操作成像系统的方法，其包括以下步骤：
a)将预施用过本发明组合物、并安置在所述成像系统中的受试者 置于一定辐射频率下，选择所述辐射频率以与所述组合物的活性底物相 互作用；并
b)记录来自所述相互作用的信号。
甚至更优选地，本发明涉及包括以下步骤的MRI方法：
a)将预施用过含顺磁性配合物形式的式(I)化合物的本发明组合 物的受试者置于一定辐射频率下，选择所述辐射频率以在所述活性底物 的非-零核自旋核中激发核自旋跃迁；且
b)记录来自所述受激核的MR信号。
如上文大量报道，本发明有利地提供了新类型的式(I)的二氮杂和 其药用盐，其可通过直接充分和适宜的方法获得，可用于制备可用作例 如MRI分析中的造影剂的顺磁性配合物。甚至进一步地本发明的顺磁 性配合物的弛豫(r1p)值令人惊讶地高，由此使它们成为现有技术中作为 MRI造影剂的配合物的有效和适宜的供选方案。有利地，本发明的配合 物可以作为药物组合物施用，其显示高弛豫率和稳定性，因此能实现低 剂量。
以下的实施例仅是本发明代表性的方案，且不意欲限制其范围。
Claims (16)
1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
Y是下式的基团：Y’-NH-或(Y’)2-N-，其中Y’是相同的或不同的，且其中当Y具有式Y’-NH-时，Y’是直链的C1-C10烷基，其被一个或多个下式的基团中断：
且所述直链的C1-C10烷基被一个或多个氧基羰基-(C1-C30)烷基基团取代；且其中当Y＝(Y’)2-N-时，Y’是直链或支链的C1-C20烷基；
L是选自以下的二价连接基：脂肪族的C3-C10环或C3-C10杂环、直链或支链的C1-C6烷基和C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其被选自以下的基团或原子任选地取代或任选地中断：羰基-C＝O、硫代羰基-C＝S、氨基-NR1-、-COO-、氧基-羰基-OCO-、酰氨基-NR1CO-或-CONR1-、氧-O-和硫-S-，其中R1选自：氢H和直链或支链的C1-C10烷基；
RI-IV各自独立地选自：氢H、-COOR1和在烷基链中具有C1-C6碳原子的烷基羧基，其中R1选自：氢H和直链或支链的C1-C10烷基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中Y具有下式：Y’-NH-，且Y’是具有5个碳原子的直链烷基，其被一个下式的基团中断：
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中L选自：在连接Y基团的末端具有羰基官能团的直链或支链的C1-C6烷基或C2-C6链烯基或C2-C6炔基，和C3-C8环基团。
4.根据权利要求2的式(I)化合物，其中Y选自：
其中#表示连接至如权利要求1中所定义的连接基L的连接点。
5.根据权利要求1的式(I)化合物，其中Y是式(Y’)2-N-的基团，且其中Y’是相同的直链或支链的C2-C15烷基。
6.根据权利要求5的式(I)化合物，其中Y’选自：直链的C4H9、C6H13、C8H17、C10H21和C12H25。
7.根据权利要求5-6的式(I)化合物，其中Y选自：
其中#表示连接至如权利要求1中所定义的连接基L的连接点。
8.根据权利要求1的式(I)化合物，其选自：
其中RI-IV如权利要求1中所定义。
9.根据权利要求8的式(I)化合物，其选自：
10.如权利要求9所定义的式(I)化合物与顺磁性金属离子的配合物。
11.根据权利要求10的式(I)化合物的配合物，其中所述金属离子是Gd3+或Dy3+。
12.根据权利要求11的配合物形式的式(I)化合物，其选自：
13.制备式(I)的化合物的方法：
其中：
Y是下式的基团：Y’-NH-或(Y’)2-N-，其中Y’是相同的或不同的，且其中当Y具有式Y’-NH-时，Y’是直链的C1-C10烷基，其被一个或多个下式的基团中断：
且所述直链的C1-C10烷基被一个或多个氧基羰基-(C1-C30)烷基基团取代；且其中当Y＝(Y’)2-N-时，Y’是直链或支链的C1-C20烷基；
L选自：在连接Y基团的末端具有羰基官能团的直链或支链的C1-C6烷基或C2-C6链烯基或C2-C6炔基；
RI-IV各自独立地选自：氢H、-COOR1和在烷基链中具有C1-C6碳原子的烷基羧基，其中R1选自：氢H和直链或支链的C1-C10烷基；
所述方法包括以下步骤：
a)制备下式的加合物：
其中L是包含末端羧酸官能团的连接基；
b)通过在碳二亚胺和合适的有机溶剂存在下与羧基活化剂的反应，活化所述连接基的末端羧酸官能团；
c)使在步骤b)获得的活化的末端羧基官能团与Y基团的氮原子之间进行酰胺化反应；
d)裂解任何保护基团，得到式(I)的化合物；且任选地
e)与顺磁性金属离子螯合，得到顺磁性配合物形式的式(I)的化合物。
14.如权利要求10-12中定义的配合的式(I)化合物，其用作MRI造影剂。
15.可药用组合物，其包含如权利要求10-12中任一项定义的具有顺磁性金属离子的配合物形式的式(I)的化合物或其可药用盐及与其混合的一种或多种生理学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
16.根据权利要求10-12中任一项的化合物或根据权利要求15的组合物在制备诊断剂中的用途。
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