CN104203926A - 新类型的二氮杂*衍生物螯合剂及作为mri造影剂的其与顺磁性金属的配合物 - Google Patents

新类型的二氮杂*衍生物螯合剂及作为mri造影剂的其与顺磁性金属的配合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新类型的作为顺磁性金属离子的螯合剂的二氮杂

Description

新类型的二氮杂*衍生物螯合剂及作为MRI造影剂的其与顺磁性金属的配合物
发明领域
本发明涉及新类型的具有作为顺磁性金属离子螯合单元的二氮杂-衍生物的两亲化合物，及其作为MRI造影剂的应用。
背景技术
本领域已知多种用作造影剂的、特别是用作MRI(磁共振成像)造影剂的与金属离子的配合物形式的螯合剂，其中所述金属离子是顺磁性金属离子(参见例如EP0292689)。所述配合物特征为特有的弛豫值(r1)。弛豫是顺磁性配合物的本征性质，可用于预测它们增加邻近水质子的核磁弛豫率的能力。事实上已经观测到弛豫率越高，化合物的造影特性增加越多。具体而言，获得高弛豫值以便于在短时间内得到生理信息是适宜的，其具有成像质量和患者清除率两方面的优点(作为通用参考参见：“The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic ResonanceImaging”Merbach等编撰.John Wiley and sons，Chichester，2011 andCaravan P.等，Chem.Rev.1999，99，2293-2352)。
WO00/30688公开一种类型的两亲的多氨基-多羧酸螯合剂及其顺磁性金属配合物作为MRI造影剂，其特别可用于血池显像，特征为具有四-氮杂环或三-氮杂直链的主链。
WO03/008390一般而言涉及一系列的直链或环状的、各种官能团化的多齿氮杂配位体，其能与顺磁性金属离子、诸如Fe2+、Gd3+或Mn2+络合。
虽然现有技术的螯合物衍生物在顺磁性金属离子的络合用作MRI剂中具有潜力，但仍需要能形成顺磁性配合物、并还显示良好的持久的活性和稳定性的新类型的螯合剂。现在我们出乎意料地发现新类型的二氮杂衍生物，其可用于制备相应的顺磁性配合物，显示高弛豫性以及高稳定性，用于磁共振成像(MRI)技术。
发明概述
本发明涉及新类别的式(I)的衍生物或其可药用盐：
其中：
Y是下式的基团：Y’-NH-或(Y’)2-N-，其中Y’是相同的或不同的，且选自：直链或支链的饱和的或不饱和的C1-C20烷基；C1-C10烷基，其被一个或多个选自以下的原子或基团中断：-P-、-O-(HO-P＝O)-O-，且任选地被一种或多种选自以下的基团取代：羟基-OH、羧基-COOR1、氧基羰基-(C1-C30)烷基和氧基羰基-(C2-C30)链烯基，其中R1选自：氢H和直链或支链的C1-C10烷基；
L是选自以下的二价连接基：脂肪族的C3-C10环或杂环、直链或支链的C1-C6烷基和C2-C6链烯基或炔基，其任选地被选自以下的基团或原子取代或中断：羰基-C＝O、硫代羰基-C＝S、氨基-NR1-、羧基-COO-、氧基-羰基-OCO-、酰氨基-NR1CO-或-CONR1-、氧-O-和硫-S-，其中R1如上文所定义；
RI-IV各自独立地选自：氢H、羧基-COOR1和-(C1-C6)烷基羧基，其中R1如上文所定义。
在另一个方面，本发明提供了制备本发明的式(I)的化合物或其可药用盐的方法：
其包括以下步骤：
a)制备下式的化合物：
其中RI-IV如上文所定义，且L是含末端羧酸官能团的连接基，
b)活化所述连接基的末端羧酸官能团，
c)进行步骤b)的产物和如本文所定义的Y基团之间的酰胺化反应；
d)裂解任何保护基团以得到式(I)的衍生物；和任选地
e)与顺磁性金属离子螯合，得到顺磁性配合物形式的式(I)的衍生物。
根据另一个方面，本发明涉及与顺磁性金属离子的配合物形式的式(I)的衍生物，其可用作MRI分析的造影剂。
本发明的另一个方面是可药用组合物，其包含与顺磁性金属离子的配合物形式的式(I)的螯合衍生物或其可药用盐，以及混合的一种或多种生理学可接受的载体或赋形剂。
所述组合物特别可用作MRI造影剂，例如作为用于肿瘤中血液微循环的成像的血池剂，或作为血管造影术的造影剂。
本发明组合物用于身体部位成像的方法，其包括向待成像的受试者施用诊断有效量的本发明组合物。
因此，在另一个方面中，本发明涉及操作成像系统、优选MRI系统的方法，其包括以下步骤：
a)将用本发明组合物预处理过、并安置在所述成像系统中的受试者置于一定辐射频率下，选择所述辐射频率以与所述组合物的活性底物相互作用；和
b)记录来自所述相互作用的信号。
在另一个实施方案中，本发明涉及诊断方法，其包括向人或动物身体施用有效剂量的本发明组合物、用诊断装置检查身体、并从检查中编译数据。在一个优选的实施方案中，所述诊断方法是MRI方法。
发明详述
术语定义
除非另外提供，术语直链或支链的C1-C6烷基意指含1至6个碳原子的直链或支链的链，诸如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
类似地，术语直链或支链的C1-C10和C1-C20烷基意指含1至10或1至20个碳原子的直链或支链的链，而术语C1-C30烷基意指含1至30个碳原子的直链或支链的链。
术语任选地被取代的脂肪族的C3-C10环基团或杂环基团意指具有3至10个碳原子的碳环，其任选地被一种或多种杂原子、诸如：N、S或O中断。此类脂肪族环基团可以是孤立的(即不嵌入其他环中)或稠合于一个或多个环以构成多环基团。除非另外提供，应注意假定具有游离的未满足的化合价的任何杂原子带有氢原予以满足化合价。脂肪族C3-C10环基团的非限制性实例为：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。脂肪族C3-C10杂环基团的非限制性实例为：吡咯烷、哌啶、二噁烷等。
术语任选地被取代的芳族的C6-C10环或杂环基团意指具有6至10个碳原子的芳族的碳环，其任选地被一个或多个杂原子、诸如：N、O或S中断。此类脂肪族环基团可以是孤立的(即不嵌入其他环中)或稠合于一个或多个以构成多环基团。芳族C6-C10环基团的非限制性实例为：苯、甲苯、二甲苯、萘等。
芳族C6-C10杂环基团的非限制性实例为：吡啶、哌嗪、噻吩、咪唑、吡唑、吡咯、呋喃、吲哚等。
术语氧基羰基-(C1-C30)烷基意指式-O(CO)-(C1-C30)烷基的基团，其中(C1-C30)烷基如上文所定义。
术语-(C1-C6)烷基羧基意指其中二价的(C1-C6)烷基结合于式-COOR1的羧酸基团的基团，其中R1如上文所定义。
如本文使用的术语“可药用的”意指载体、稀释赋形剂和/或盐应当可与制剂的其他成分配伍。
术语“配合物”或“顺磁性配合物”的含义包含螯合剂部分或配体与金属或顺磁性金属离子分别的相应的加合物。螯合剂基团包含至少一个键合于中心金属离子的供电子原子。
除非另外说明，具有用实线而不是楔形线或虚线显示的化学键的式包括每个可能的异构体，例如每个对映异构体和非对映异构体，以及异构体的混合物，诸如外消旋混合物。本文描述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，且因此可能导致非对映异构体和旋光异构体。除非做出相反说明，本发明包括所有此类可能的非对映异构体以及它们的外消旋混合物、它们的基本纯的拆分的对映异构体、所有可能的几何异构体及其可药用盐。
发明描述
在第一个方面中，本发明涉及新类型的式(I)的衍生物或其可药用盐：
具甲：
Y是下式的基团：Y’-NH-或(Y’)2-N-，其中Y’优选地是相同的、直链或支链的C1-C20烷基、C1-C10烷基，其被-p-或-O-(HO-P＝O)-O中断且任选地被羟基-OH、羧基-COOR1、氧基羰基-(C1-C30)烷基或氧基羰基-(C2-C30)链烯基取代。
根据式I，本发明的衍生物包含多至2个与连接基部分L连接的残基Y’，优选经由Y基团的氮原子和位于如下文所述的所选择的连接基L的至少一个末端的末端羰基(-C＝O)或硫代羰基(-C＝S)官能团形成的酰胺官能团连接。
在一个优选的实施方案中，Y基团具有下式：
(Y’)2-N-
其中优选的Y’残基是相同的，且选自：C1-C20烷基链、优选C2-C15烷基链、甚至更优选地选自：C4H9、C6H13、C8H17、C10H21和C12H25。
因此，优选的Y基团具有下式：
或
其中#表示连接至连接基L的连接点，后者如下文所定义。
同样优选的是本发明的式(I)的衍生物，其中Y具有下式：
Y’-NH-
且其中Y’是任选地被取代的C1-C10烷基、更优选是C2-C6烷基，其被一个或多个下式的基团中断：
甚至更优选地Y具有下式：Y’-NH-，其中Y’是具有4至6个碳原子的直链的烷基，其被一个或多个下式的基团中断：
还优选地Y是具有下式的磷脂：Y’-NH-，其中Y’是C2-C6烷基，其被一个或多个下式的基团中断：
其进一步被至少1个、优选2个或甚至3个具有9至20个、甚至更优选8至18个碳原子的羧基烷基取代。另外，Y还可以是取代的或部分取代的甘油的一磷酸酯，其具有至少一个所述被饱和的或不饱和的脂肪族脂肪酸酯化的甘油的官能团，且磷酸的其他两个官能团是游离的或是与碱金属或碱土金属的盐的形式。
在一个更优选地实施方案中，Y选自： 和
其中#表示连接至连接基L的连接点，后者如下文所定义。
根据另一个实施方案，在新类型的本发明的式(I)的衍生物的范围内，连接基L是连接二氮杂部分与Y基团的二价基团，因而提供了可以适当选择的适合的距离。
在一个优选的实施方案中，连接基L是任选被取代的直链或支链的C1-C6烷基或C2-C6链烯基或炔基或C3-C8环基团，优选地，其在一个末端被硫代羰基(-C＝S)所官能团化，或更优选地被作为与本发明的式(I)衍生物中的Y残基的末端氮原子的连接点的羰基(-C＝O)所官能团化。
在进一步优选的实施方案中，连接基L是选自以下的羰基-烷基衍生物：任选地被取代的C1-C6直链烷基衍生物和环烷基C6-C8残基，其在连接Y基团的末端具有羰基官能团。优选的连接基L的实例为：甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基和直链或环状己基羰基。甚至更优选地，连接基L选自：
下式的丁基羰基：
和
下式的环己基羰基：
其中#表示与本发明的式(I)的衍生物的二氮杂核连接的连接点。
如上文所指出，连接基L在一侧键合于Y基团，并在另一侧键合于二氮杂核。如上文所述，式Y’-NH-或(Y’)2-N-的Y基团存在末端氮原子，且优选地，连接基L经由仲-NH-氮原子键合于Y，或同样优选地，经由作为酰胺官能团的一部分的叔-N-氮原子键合于Y。
在该方面中，优选的L-Y-系统选自：
其中Y’如上文任何一个优选的实施方案中所述，且#表示与本发明的式(I)的衍生物的二氮杂核连接的连接点。
在一个甚至更优选的实施方案中，本发明涉及新类型的式(I)的衍生物及其可药用盐，和选自以下的衍生物及其可药用盐：
和
其中RI-IV如本文所定义。
在本发明的式(I)的衍生物的类别中，且根据以上优选的实施方案中的任一项，基团RI、RII、RIII和RIV优选是羧酸衍生物或其盐，例如下式的基团：
-R2-COOR1或-R2-COO-M+
其中R2是一个键或C1-C6烷基残基，R1如上文所定义，优选为氢，且M+是抗衡离子，例如金属离子。
在另一个实施方案中，R2基团是选自以下的二价基团：亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基，更优选亚甲基。在一个仍然优选的实施方案中，基团RI-IV是相同的，是如上文定义的式-CH2-COOH或-R2-COO-M+的羧基甲基，因此优选的本发明的式(I)的化合物具有以下的通式(I’)：
或其盐，其中，Y和L如上文所述，还根据优选的实施方案中的任何一项。本发明优选的式(I)的化合物选自：
或其可药用盐。
所有以上的式是指光学纯形式的化合物以及其外消旋混合物的组分。
在另一个方面中，本发明涉及与顺磁性金属离子的配合物形式的如本文广泛描述的式(I)的化合物或其可药用盐，优选选自：Gd(III)、Mn(II)、Cr(III)、Cu(II)、Fe(III)、Pr(III)、Nd(III)、Sm(III)、Tb(III)、Yb(III)、Dy(III)、Ho(III)和Er(III)，而特别优选Gd(III)和Dy(III)。值得注意的是，该顺磁性两亲配合物可以类似于本领域中用于制备顺磁性金属配合物所使用的其他已知的方法来制备，诸如式(I)的前体衍生物与选择的金属(例如为氧化物、氯化物或乙酸盐形式)在适合的溶剂、通常是水(一般参考参见WO00/30688)或甚至在有机溶剂/水混合液(通常根据所使用的金属源)中进行反应。
甚至进一步地，还当式(I)的化合物为如上文所解释的两亲性配合物时，其通常为与生理学可接受的碱或有机或无机酸的生理学可接受的离子的盐。在该方面中，优选的碱选自：伯胺、仲胺、叔胺、碱性氨基酸和钠、钾、镁、钙的无机氢氧化物或其混合物。优选的有机酸的阴离子是：乙酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、草酸根；而优选的无机酸的阴离子选自：氢卤酸根、硫酸根、磷酸根、膦酸根等。
还可以使用选自以下的氨基酸的阳离子和或阴离子形成适合的盐：赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸或谷氨酸等。
本发明优选的顺磁性两亲配合物形式的式(I)化合物或其盐选自：
本发明的顺磁性配合物或其可药用盐适合用作MRI造影剂。因此它们在适合的药物制剂中作为诊断剂的应用包含在本发明的范围内。
本发明的顺磁性金属配合物有利地显示非常高的弛豫值，特别是当与商购可得的并在诊断试验中所使用的已知造影剂相比时。如在实验部分的表1中所示，当与一些其他众所周知的在MRI中用作造影剂的化合物(例如钆-四氮杂环十二烷四乙酸(Gd-DOTA))相比时，本发明化合物的弛豫出乎意料地高。值得注意的是，本发明的两亲性配合物可溶于水溶液和人血浆中，且应当比常规的高度亲水的钆螯合物更容易被细胞吸收。
因此，在另一个实施方案中，本发明涉及顺磁性金属配合物或其可药用盐形式的式(I)的两亲化合物在制备MRI造影剂中的应用。甚至进一步地，所述顺磁性配合物或其可药用盐可以适宜地用于制备MRI造影剂或制剂，其特别可用作用于肿瘤中血液微循环的成像的血池剂、用作血管造影术的造影剂、以及用于一般的炎性组织的成像。
根据另一个方面，本发明涉及可药用组合物，其包含顺磁性金属配合物形式的式(I)的衍生物或其药用盐及与其混合的一种或多种生理学可接受的赋形剂、稀释剂或溶剂。事实上由于本发明化合物的两亲性特性，亲脂性和水性稀释剂和/或溶剂二者都同样适于本发明化合物。可以适合地制备药用组合物用于通过任何适宜的途径施用，例如经口、胃肠外、局部(包括眼和鼻)施用。它们还可以被配制用于通过吸入或吹入(经口或鼻)施用。然而，该组合物优选为可注射组合物，适合在成像技术中用作造影剂，特别是用于MR成像技术，并可以适宜地在生理学可接受的pH值的水溶液或分散液中配制用于胃肠外应用。
根据另一个实施方案，本发明化合物特别适用于与生理学可接受的添加剂(即选自表面活性剂两亲化合物和/或隐形化合物(stealthcompound)、诸如PEG)一起制备大分子聚集体、诸如胶束或脂质体。
根据该实施方案，所述制剂可包含一种或多种顺磁性配合物或其盐形式的式(I)的衍生物以及与其混合的一种或多种表面活性剂和/或双亲化合物。
通常根据式(I)中残基Y的亲脂性特征可通过已知的技术得到胶束，例如如在WO97/00087中所述。通常，所述胶束可以在任何生理学可接受的水性液体载体、诸如纯或缓冲的水或盐水中并根据例如所选择的组分制备，可以通过轻柔的搅拌或通过匀化、微液化或超声处理实现分散。
在使用已知的方法、例如通过冻干等处理后，本发明的超分子聚集体可以作为干燥形式的固体收集、甚至储存。干燥形式(多孔块状物或易流动粉末)对于长期储存特别方便。然后在使用前可以通过将冻干形式分散在生理学可接受的液体载体中重构该该制剂，由此得到对应于早前制剂的混悬液，并可直接用作MRI造影剂。
在该实施方案的另一个方面，本发明涉及各部分的药盒，其包含上文所述的冻干组分，且分开的液体载体。特别地，所述冻干组分可在干燥的惰性气氛下储存，而载体液体还可包含等渗添加剂和其他生理学可接受的组分、诸如氨基酸等。
根据另一个方面，本发明包括制备式(I)的化合物的方法，式(I)的化合物通过包括以下步骤的方法制备：开始形成所选择的连接基L和二氮杂部分之间的加合物，随后在所述连接基的末端活化羧酸官能团，之后使用所选择的Y基团进行酰胺化。
当存在保护基团时，最后通过标准技术将其除去，且优选将所述衍生物任选地与所选择的顺磁性金属络合。
通过以下步骤得到作为本发明方法原料的连接基L和二氮杂部分的加合物：将适合的硝基衍生物(为所选择的连接基部分的前体)与N，N’-二苄基乙二胺(为本发明的衍生物的二氮杂核的前体)反应，随后将硝基还原并官能团化、通常通过氢化、然后在碱性条件下进行N-烷基化。如本发明的实验部分中明确支持并阐述的，可以有利地制备所述连接基和二氮杂部分之间的加合物，并通过改变所选择的Y部分将其用作制备一系列式(I)的衍生物的构件。
因此，本发明的一个方面是制备上文定义的式(I)的化合物的方法：
其包括以下步骤：
a)制备下式的加合物：
其中R1-IV如上文所定义，且L是包含末端羧酸官能团的连接基，
b)活化所述连接基的末端羧酸官能团，
c)进行步骤b)的产物和如上文定义的Y基团之间的酰胺化反应；
d)裂解任何保护基团，得到式(I)的衍生物；且任选地
e)与顺磁性金属离子螯合，得到顺磁性配合物形式的式(I)的衍生物。
根据所阐述的实施例，本发明的方法一般可以通过衍生物12a的制备方法代表，其中化合物5是起始加合物，如以下流程1所示：
特别地，通过以下步骤制备连接基和二氮杂部分之间的加合物5：将N，N’-二苄基乙二胺二乙酸酯与6-硝基己酸甲酯1的醇溶液在低聚甲醛的存在下反应，随后：将硝基2进行还原和脱苄基反应，将胺氮原子3官能团化，并选择性裂解末端羧基4，如下文流程2中所示：
根据本发明方法的步骤b)，将由通式5表示的二氮杂加合物的末端羧酸官能团进行活化。在该方面，可以例如根据有机化学中用于活化羧酸官能团的一般已知的方法进行步骤b)，通常通过在碳二亚胺、诸如二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)的存在下、以至少1∶1的摩尔比例或优选相对于原料略微过量、例如以高至1∶1.5的摩尔比例、在适当的有机溶剂中、诸如选自CHCl3、CH2Cl2等的非极性有机溶剂中与羧基活化剂、诸如N-羟基琥珀酸亚胺(NHS)反应。优选地，在N-羟基琥珀酸亚胺(NHS)和EDC的存在下、以相对于原料1∶1至1∶1.1摩尔比例、并在CH2Cl2的存在下进行步骤b)。然后根据步骤c)，一般在二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下，将由此得到的衍生物在由此活化的连接基L的羧酸末端基团和所选择的Y残基(例如二丁胺)的氮原子之间进行酰胺化反应。优选地，通过将步骤b)后得到的活化的化合物溶于CHCl3中、并以相对于活化的原料1∶1至1∶1.7的摩尔比例依次添加例如二丁胺和DIPEA来进行所述酰胺化反应。然后将该溶液在选择的温度下搅拌适当时间，通常在室温(例如在15至30℃)一般搅拌长至20-24小时的时间。可以适宜地对由此形成的酰胺产物进行后处理，例如通过用水洗涤、并将分离的有机相蒸发(一般在真空下或蒸馏操作)。在纯化(例如通过色谱法)后，以高收率(约80％)和高纯度(约95-99％HPLC)得到受保护形式的式(I)的产物，例如优选为叔丁基酯衍生物。
根据步骤d)，以其羧基受保护形式得到的式(I)的衍生物可以在本领域已知的条件下并取决于例如步骤a)中实际使用的保护基团的类型而容易地脱保护。对于可能的保护基团的选择的一般参考，参见“Greene’sprotective groups in organic synthesis” Wiley第14版。
在一个优选的实施方案中，将羧酸官能团保护为叔丁基酯，并在酸性条件下、通常在三氟乙酸(TFA)和有机非极性溶剂、诸如CH2Cl2的存在下进行脱保护。
在脱保护后，可以将由此得到的式(I)的化合物适合地与含金属离子的化合物反应以得到相应的金属络合物衍生物。所述转化通常通过与所选择金属的无机或有机的盐或氧化物反应来进行，在溶剂、诸如水或有机溶剂、例如CHCl3或MeOH或其混合物的存在下进行操作。优选的抗衡离子是氯离子或乙酸根，且优选的盐为：GdCl3、DyCl3、Gd(OAc)3或Dy(OAc)3，而优选的氧化物为：Gd2O3或Dy2O3。
如以前所报道，顺磁性配合物形式的本发明的式(I)的衍生物，拥有特别高的弛豫度(通常表示为r1p)和长效的活性和稳定性，如本发明实验部分中表I和表II所示。弛豫(r1p)是顺磁性配合物的本征性质，其表征它们增加邻近质子的核磁弛豫率的能力。高弛豫率、即高弛豫值确保图像中对比度增加，这使得在短时间范围内得到诊断信息成为可能。另一方面，长效的活性和稳定性确保造影剂的可视化持续适合的时间，因此能在成像方法期间更好地和清楚地鉴别所分析的部位，并能从身体有适当的排出时间，由此避免在样品中造影剂不必要的残留。
因此，本发明的衍生物特别适用于制备用于MRI技术中的诊断组合物。因此，根据另一个方面，本发明提供了身体部位成像的方法，其包括向待成像的受试者施用诊断有效量的本发明组合物。优选地所述方法是MRI方法，其包括向待成像的受试者施用诊断有效量的本发明组合物，其包含与顺磁性金属离子的配合物的式(I)的化合物，其中所述金属离子优选选自Gd3+和Dy3+。
因此本发明涉及操作成像系统的方法，其包括以下步骤：
a)将预施用过本发明组合物、并安置在所述成像系统中的受试者置于一定辐射频率下，选择所述辐射频率以与所述组合物的活性底物相互作用；并
b)记录来自所述相互作用的信号。
甚至更优选地，本发明涉及包括以下步骤的MRI方法：
a)将预施用过含顺磁性配合物形式的式(I)化合物的本发明组合物的受试者置于一定辐射频率下，选择所述辐射频率以在所述活性底物的非-零核自旋核中激发核自旋跃迁；且
b)记录来自所述受激核的MR信号。
如上文大量报道，本发明有利地提供了新类型的式(I)的二氮杂和其药用盐，其可通过直接充分和适宜的方法获得，可用于制备可用作例如MRI分析中的造影剂的顺磁性配合物。甚至进一步地本发明的顺磁性配合物的弛豫(r1p)值令人惊讶地高，由此使它们成为现有技术中作为MRI造影剂的配合物的有效和适宜的供选方案。有利地，本发明的配合物可以作为药物组合物施用，其显示高弛豫率和稳定性，因此能实现低剂量。
以下的实施例仅是本发明代表性的方案，且不意欲限制其范围。
实验部分
实施例1：化合物9(a-c)的制备。
通用合成流程3：
实施例1.1化合物5的制备
根据US2006018830中所述的方法在5个步骤中制备化合物5，如以下流程2所图示。
在Amberlyst A21的存在下将商购可得的2-硝基环己酮在MeOH中回流，得到6-硝基己酸甲酯1。将1与N，N’-二苄基乙二胺二乙酸盐和低聚甲醛反应，得到二氮杂2，先将其氢化为3，然后用溴乙酸叔丁酯烷基化，得到五酯4。通过LiOH在THF/H2O中选择性水解4，得到5。总收率13％。
实施例1.1a：化合物6的制备
6-[双[2-[(1，1-二甲基)乙氧基]-2-氧代乙基]氨基]-6-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-5-氧代戊-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸二[(1，1-二甲基)乙基]酯
将化合物5(14.6g；0.022mol)溶于CH2Cl2(350mL)中，然后加入NHS(3.75g；0.033mol)，并将混合物在0℃用冰浴冷却。滴加EDC(6.25g；0.033mol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液，然后将该反应溶液在室温搅拌24h。将混合物用H2O(3x150mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发，得到6，为黄色油状物(15.42g；0.020mol)。
收率92％。
分析数据：
Mr：768.94(C38H64N4O12)
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例1.2：化合物7(a-c)的制备。一般方法。
将化合物6(1当量)溶于CHCl3(浓度1％w/v)中。依次加入适合的磷酸乙醇胺(1当量)(1，2-二癸酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、DLPE或DPPE)和二异丙基乙胺(DIPEA)(1.7当量)。将该溶液在室温搅拌3h至24h。随后将混合物用H2O(1x50mL)、酸性H2O(pH4-5，带有HCl；1x50mL)和H2O(1x50mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发。将由此得到的粗品经快速色谱纯化，得到化合物7(a-c)，为白色固体。
实施例1.2a：化合物7a的制备：
6-[双[2-[(1，1-二甲基)乙氧基]-2-氧代乙基]氨基]-6-[(13R)-10-羟基-10-氧化-5，16-二氧代-13-(1-氧代癸基)氧基]-9，11，15-三氧杂-6-氮杂-10-磷杂二十五烷-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸双[(1，1-二甲基)乙基]酯
原料：化合物6(797mg；1.04mmol)；1，2-二癸酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(543mg；1.04mmol)
化合物7a(937mg；0.796mmol)。收率77％。
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 100％(面积％)；UV 89.1％(面积％)
Mr：1177.50(C59H109N4O17P)
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例1.2b：化合物7b的制备
6-[双[2-[(1，1二甲基)乙氧基]-2-氧代乙基]氨基]-6-[(13R)-10-羟基-10-氧化-5，16-二氧代-13-(1-氧代十二烷基)氧基]-9，11，15-三氧杂-6-氮杂-10-磷杂二十七烷-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸双[(1，1-二甲基)乙基]酯
原料：化合物6(700mg；0.91mmol)；1，2-二月桂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺DLPE(500mg；0.86mmol)
化合物7b(927mg；0.751mmol)。收率87％。
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 100％(面积％)；UV 80.0％(面积％)
Mr：1233.61(C63H117N4O17P)
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例1.2c：化合物7c的制备
6-[双[2-[(1，1二甲基)乙氧基]-2-氧代乙基]氨基]-6-[(13R)-10-羟基-10-氧化-5，16-二氧代-13-(1-氧代十六烷基)氧基]-9，11，15-三氧杂-6-氮杂-10-磷杂二十九烷-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸双[(1，1-二甲基)乙基]酯
原料：化合物6(1.92g；2.50mmol)；1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺DPPE(1.73g；2.50mmol)。
化合物7c(2.79g；2.07mmol)。收率83％。
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 100％(面积％)；UV 89.0％(面积％)
Mr：1345.82(C71H133N4O17P)
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例1.3叔丁基酯的裂解。一般方法。
将化合物7(a-c)(1当量)溶于CH2Cl2(浓度2-4％w/v)中，并将该溶液搅拌，并在0℃冷却，然后滴加TFA(6当量)。将该反应混合物在室温搅拌1h。将该橙色溶液蒸发，并将残余物溶于新鲜的TFA(30当量)中，加入。将该溶液在室温搅拌80h；通过MS和HPLC-ELSD监测该反应。将混合物蒸发，将该残余物用二异丙醚处理，得到白色固体，将其离心，并用二异丙醚(2x30mL)洗涤。将该固体混悬于H2O中，通过加入5％NaHCO3水溶液在pH 6-7溶解，并通过加入1M HCl在pH 2沉淀。将该固体过滤，并减压干燥(P2O5)，得到依照下文数据的配体8(a-c)。
实施例1.3a：化合物8a的制备
6-[双[2-[(羧基)甲基]氨基]-6-[(13R)-10-羟基-10-氧化-5，16-二氧代-13-(1-氧代癸基)氧基]-9，11，15-三氧杂-6-氮杂-10-磷杂二十五烷-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸
原料：化合物7a(885mg；0.752mmol)。
化合物8a(669mg；0.702mmol)；收率93％
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 92.3％(面积％)
Mr：953.07(C43H77N4O17P)
络合滴定法滴定度(1.001mM GdCl3)：95.7％
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例1.3b：化合物8b的制备
6-[双[2-[(羧基)甲基]氨基]-6-[(13R)-10-羟基-10-氧化-5，16-二氧代-13-(1-氧代十二烷基)氧基]-9，11，15-三氧杂-6-氮杂-10-磷杂二十七烷-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸
原料：化合物7b(875mg；0.709mmol)。
化合物8b(750mg；0.642mmol)；收率91％
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 75.5％(面积％)
Mr：1009.18(C47H85N4O17P)
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例1.3c：化合物8c的制备
6-[双[2-[(羧基)甲基]氨基]-6-[(13R)-10-羟基-10-氧化-5，16-二氧代-13-(1-氧代十六烷基)氧基]-9，11，15-三氧杂-6-氮杂-10-磷杂二十九烷-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸
原料：化合物7c(2.79g；2.07mmol)
化合物8c(1.77g；1.58mmol)；收率76％
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 95.3％(面积％)
Mr：1121.39(C55H101N4O17P)
络合滴定法滴定度(1.001mM GdCl3)：95.7％
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例1.4：在水性介质中的络合作用。一般方法。
将配体8(a-c)(1当量)混悬于H2O中(浓度5％；起始pH 1-2)，并通过加入5％NaHCO3水溶液在pH 6.5-7溶解。分批加入GdCl3(1当量)的滴定过的溶液。将该溶液在室温搅拌，并通过加入5％NaHCO3水溶液保持pH。通过HPLC-ELSD、并使用二甲酚橙试验观测络合作用。将粗制的络合物将通过冷冻干燥分离，并通过尺寸排阻色谱法从盐中纯化，得到9(a-c)。
实施例1.4a：化合物9a的制备
[[6-[双[2-[(羧基)甲基]氨基]-6-[(13R)-10-羟基-10-氧化-5，16-二氧代-13-(1-氧代癸基)氧基]-9，11，15-三氧杂-6-氮杂-10-磷杂二十五烷-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸根(4-)]钆酸根(gadolinate)(1-)]钠
原料：化合物8a(400mg；0.438mmol)
化合物9a(257mg；0.228mmol)；收率52％
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 98.9％(面积％)
Mr：1129.28(C43H73GdN4NaO17P)
MS与结构一致。
实施例1.4b：化合物9b的制备
[6-[双[2-[(羧基)甲基]氨基]-6-[(13R)-10-羟基-10-氧化-5，16-二氧代-13-(1-氧代十二烷基)氧基]-9，11，15-三氧杂-6-氮杂-10-磷杂二十七烷-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸根(4-)]钆酸根(1-)]钠
原料：化合物8b(690mg；0.590mmol)
化合物9b(614mg；0.518mmol)；收率88％
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 95.6％(面积％)
Mr：1185.39(C47H81GdN4NaO17P)
MS与结构一致。
实施例1.4c：化合物9c的制备
[6-[双[2-[(羧基)甲基]氨基]-6-[(13R)-10-羟基-10-氧化-5，16-二氧代-13-(1-氧代十六烷基)氧基]-9，11，15-三氧杂-6-氮杂-10-磷杂二十九烷-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸根(4-)]钆酸根(1-)]钠
原料：化合物8c(500mg；0.435mmol)
化合物9c(517mg；0.398mmol)；收率：92％
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 99.2％(面积％)[8]
Mr：1297.60(C55H97GdN4NaO17P)
MS与结构一致。
实施例1.5：在有机介质中的络合作用.化合物9b的制备
[6-[双[2-[(羧基)甲基]氨基]-6-[(13R)-10-羟基-10-氧化-5，16-二氧代-13-(1-氧代十二烷基)氧基]-9，11，15-三氧杂-6-氮杂-10-磷杂二十七烷-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸根(4-)]钆酸根(1-)]钠9b
可选择地，将配体8b在有机介质中络合。将配体8b(0.506g；0.475mmol)溶于CHCl3(70mL)中，并分批加入0.011M Gd(OAc)3在10∶1 v/vMeOH/H2O(29.1mL；0.309mmol)中的溶液。随后使用吡啶将pH调节至7。通过HPLC-ELSD、并使用二甲酚橙试验观测络合作用，最后将该溶液减压蒸发。随后将残余物溶于1∶1 v/v MeOH/甲苯(3x30mL)和CHCl3(3x30mL)中，在每次溶解后蒸发，然后将油性残余物混悬于H2O中，并冷冻干燥。将白色固体混悬于H2O中，调节至pH 7，并冷冻干燥；将后者的处理重复两次，得到化合物9b，为白色固体(0.750g)。定量收率。
分析数据：HPLC-ELSD：ELSD 82.6％(面积％)
Mr：1185.39(C47H81GdN4NaO17P)。
MS与结构一致。
实施例2：化合物12(a-e)的制备。
根据流程4制备化合物12(a-e)：
实施例2.1：化合物10(a-e)的制备。一般方法。
将根据实施例1.1a制备的化合物6(1当量)溶于CHCl3(浓度1-3％w/v)中，然后接着加入适合的二烷基胺(1当量)和DIPEA(1.7当量)。将该反应溶液在室温搅拌24h，然后接着用H2O(1x50mL)、酸性H2O(带有HCl，pH 4-5；1x70mL)和H2O(1x50mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发。将由此得到的粗品经快速色谱纯化，得到化合物10(a-e)，为依照如下文所示的结果的油状物：
实施例2.1a：化合物10a的制备
6-[双[2-[(1，1-二甲基)乙氧基]-2-氧代乙基]氨基]-6-[5-(二丁基氨基)-5-氧代戊-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸二[(1，1-二甲基乙基)]酯
原料：化合物6(1.50g；1.95mmol)；二丁胺(0.332mL；1.95mmol)
化合物10a(1.51g；1.93mmol)。收率98％
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 95.8％(面积％)；UV 92.0％(面积％)
Mr：783.10(C42H78N4O9)
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例2.1b：化合物10b的制备
6-[双[2-[(1，1-二甲基)乙氧基]-2-氧代乙基]氨基]-6-[5-(二己基氨基)-5-氧代戊-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸-二[(1，1-二甲基乙基)]酯
原料：化合物6(2.50g；3.25mmol)；二己胺(0.758mL；3.25mmol)
化合物10b(1.70g；2.03mmol)。收率：62％。
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 99.0％(面积％)；UV 99.5％(面积％)
Mr：839.21(C46H86N4O9)。
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例2.1c：化合物10c的制备
6-[双[2-[(1，1-二甲基)乙氧基]-2-氧代乙基]氨基]-6-[5-(二辛基氨基)-5-氧代戊-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸-二[(1，1-二甲基乙基)]酯
原料：化合物6(2.50g；3.25mmol)；二辛胺(0.981mL；3.25mmol)
化合物10c(2.16g；2.41mmol)。收率：74％。
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 98.7％(面积％)；UV 99.3％(面积％)
Mr：895.31(C50H94N4O9)
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例2.1d：化合物10d的制备
6-[双[2-[(1，1-二甲基)乙氧基]-2-氧代乙基]氨基]-6-[5-(二癸基氨基)-5-氧代戊-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸二[(1，1-二甲基乙基)]酯
原料：化合物6(1.92g；2.50mmol)；二癸胺(0.743g；2.50mmol)
化合物10d(2.26g；2.38mmol)。收率：95％。
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 95.3％(面积％)；UV 87.7％(面积％)
Mr：951.42(C54H102N4O9)
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例2.1e：化合物10e的制备
6-[双[2-[(1，1-二甲基)乙氧基]-2-氧代乙基]氨基]-6-[5-(二月桂基氨基)-5-氧代戊-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸-二[(1，1-二甲基乙基)]酯
原料：化合物6(3.13g；4.07mmol)；二月桂基胺(1.44g；4.07mmol)
化合物10e(4.30g；4.27mmol)。收率：105％(残留溶剂)。
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 89.7％(面积％)；UV 93.0％(面积％)
Mr：1007.53(C58H110N4O9)。
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例2.2.：化合物11(a-e)的制备。一般方法
将化合物10(a-e)(1当量)溶于CH2Cl2(20-50mL)中，将得到的溶液搅拌，并在0℃冷却，然后滴加TFA(6当量)。将该反应混合物在室温搅拌1h。将该橙色溶液蒸发，并将该残余物溶于新鲜的TFA(50当量)中。将该溶液搅拌80h；通过MS和HPLC-ELSD监测该反应。将混合物蒸发，并将该残余物用二异丙醚(70mL)处理，得到白色沉淀，将其过滤或离心，用二异丙醚(2x20mL)洗涤，并减压干燥(P2O5；NaOH颗粒)。应用该操作，得到固体状的配体11a、11b和11c。相反地，对于11d和11e，在醚处理后，将粗制的醚混悬于H2O中，通过加入2N NaOH在pH 6-7溶解，并通过加入1M HCl在pH 2沉淀。将该固体过滤，并减压干燥(P2O5)，得到配体11d和11e，为白色固体。
实施例2.2a：化合物11a的制备
6-[双[(羧基)甲基]氨基]-6-[5-(二丁基氨基)-5-氧代戊-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸
原料：化合物10a(1.40g；1.79mmol)
化合物11a：(0.868g；1.55mmol)；收率：86％
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 93.0％(面积％)
Mr：558.67(C26H46N4O9)
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例2.2b：化合物11b的制备
6-[双[(羧基)甲基]氨基]-6-[5-(二己基氨基)-5-氧代戊-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸
原料：化合物10b(1.70g；2.03mmol)
化合物11b：(1.28g；2.08mmol)；定量收率
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 57.7％(面积％)
Mr：614.78(C30H54N4O9)
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例2.2c：化合物11c的制备
6-[双[(羧基)甲基]氨基]-6-[5-(二辛基氨基)-5-氧代戊-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸
原料：化合物10c(2.16g；2.41mmol)
化合物11c(1.31g；1.95mmol)；收率：81％
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 78.6％(面积％)
Mr：670.45(C34H62N4O9)
络合滴定法滴定度(0.963mM GdCl3)：95％
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例2.2d：化合物11d的制备
6-[双[(羧基)甲基]氨基]-6-[5-(二癸基氨基)-5-氧代戊-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸
原料：化合物10d(2.20g；2.31mmol)
化合物11d(1.08g；1.48mmol)；收率：64％
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 95.7％(面积％)
Mr：726.99(C38H70N4O9)
络合滴定法滴定度(1.001mM GdCl3)：94％
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例2.2e：化合物11e的制备
6-[双[(羧基)甲基]氨基]-6-[5-(二月桂基氨基)-5-氧代戊-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸
原料：化合物10e(4.30g；4.27mmol)；
化合物11e(2.83g；3.61mmol)；收率：85％
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 82.4％(面积％)。
Mr：783.10(C42H78N4O9)。
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例2.3：化合物12(a-e)的制备。一般方法。
将配体11(a-e)(1当量)混悬于H2O中(浓度5％w/v；起始pH 1-2)，并通过加入2N NaOH在pH 6.5-7溶解。分批加入GdCl3(1当量)的滴定过的溶液。将混合物在室温搅拌，并通过加入0.1N NaOH保持pH。通过HPLC-ELSD、并使用二甲酚橙试验观测络合作用。将混合物蒸发以减少溶剂体积。通过尺寸排阻色谱法将配合物12a和12b从盐中纯化，而通过沉淀和过滤分离配合物12c、12d和12e。
实施例2.3a：化合物12a的制备
[[6-[双[(羧基)甲基]氨基]-6-[5-(二丁基氨基)-5-氧代戊-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸根(4-)]钆酸根(1-)]钠盐
原料：化合物11a(0.800g；1.16mmol)；
化合物12a：(0.715g；0.97mmol)；收率：84％
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 93.9％(面积％)
Mr：735.89(C26H42GdNaN4O9)
KF：10.01％
MS与结构一致。
实施例2.3b：化合物12b的制备
[[6-[双[(羧基)甲基]氨基]-6-[5-(二己基氨基)-5-氧代戊-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸根(4-)]钆酸根(1-)]钠
原料：化合物11b(1.28g；1.49mmol)；
化合物12b(0.550g；0.70mmol)；收率：47％
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 98.0％(面积％)
Mr：790.99(C30H50GdN4NaO9)
KF：12.63％
MS与结构一致。
实施例2.3c：化合物12c的制备
[[6-[双[(羧基)甲基]氨基]-6-[5-(二辛基氨基)-5-氧代戊-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸根(4-)]钆酸根(1-)]钠
原料：化合物11c(1.14g；1.27mmol)；
化合物12c(1.03g；1.22mmol)；收率：96％
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 100.0％(面积％)
Mr：847.10(C34H58GdN4NaO9)
KF：5.07％
MS与结构一致。
实施例2.3d：化合物12d的制备：
[[6-[双[(羧基)甲基]氨基]-6-[5-(二癸基氨基)-5-氧代戊-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸根(4-)]钆酸根(1-)]钠
原料：化合物11d(1.1g；1.48mmol)；
化合物12d(1.12g；1.24mmol)；收率90％
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 94.6％(面积％)
Mr：903.20(C38H66GdN4NaO9)
MS与结构一致。
实施例2.3e：化合物12e的制备
[[6-[双[(羧基)甲基]氨基]-6-[5-(二月桂基氨基)-5-氧代戊-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸根(4-)]钆酸根(1-)]钠
原料：化合物11e(1.10g；1.37mmol)；
化合物12e(1.02g；1.06mmol)；收率：78％
分析数据：
HPLC-ELSD：ELSD 94.3％(面积％)
Mr：959.31(C42H74GdN4NaO9)。
MS与结构一致。
实施例3：化合物21的制备
6-[双[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙基]氨基]-6-[(1R，4R)-4-羧基环己烷-1-基]四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸二(1，1-二甲基乙基)酯
根据流程5制备化合物21：
实施例3a：化合物14的制备
(1R，4R)-4-(羟基甲基)环己烷甲酸甲酯
将浓H2SO4(15mL)加入反式-4-羟基甲基环己烷甲酸13(15g；94.8mmol)在MeOH(300mL)中的溶液中，然后将该反应混合物搅拌，并回流4h。将该溶液减压浓缩，并通过NH4OH水溶液碱化；将白色固体过滤掉，并将母液用EtOAc(3x70mL)萃取。将合并的有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发，得到14，为黄色液体(17.26g)，将其未经进一步纯化地用于下一个反应中。
定量收率。
分析数据：
Mr：172.22(C9H16O3)
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例3b：化合物15的制备
(1R，4R)-4-(甲基磺酰基氧基)甲基]环己烷甲酸甲酯
向化合物14(17.26g)在THF(450mL)中的在0℃搅拌的溶液中加入三乙胺(39.4mL；284.5mmol)，随后加入甲磺酰氯(14.9mL；151.7mmol)。将混合物在0℃再搅拌10min，然后将该反应混合物在室温搅拌2h。将该反应混合物经由Celite(0，01-0，04mm)床过滤，然后将其用新鲜的THF洗涤；将得到的溶液减压蒸发，得到15，为黄色油状物(30.95g)，将其未经进一步纯化地用于下一个反应中。
定量收率。
分析数据：
Mr：250.30(C10H18O5S)
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例3c：化合物16的制备
(1R，4R)-4-(碘甲基)环己烷甲酸甲酯
将化合物15(30.95g)和碘化钠(42.64g；284.5mmol)在丙酮(450mL)中的溶液在室温搅拌2h，然后回流3.5h。在室温60h后，加入另外的NaI(5g；17.7mmol)，并将该溶液再回流7小时。通过TLC监测该反应。将溶剂减压蒸发，并将黄色的残余物用乙醚处理；将不溶的盐过滤掉，并用新鲜的乙醚洗涤。将滤液蒸发，并将该暗黄色粗品经快速色谱纯化，得到16，为黄色液体(22.43g；79.5mmol)。
收率：84％
分析数据：
Mr：282.12(C9H15IO2)
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例3d：化合物17的制备
(1R，4R)-4-(硝基甲基)环己烷甲酸甲酯
将化合物16(21.92g；77.7mmol)加入亚硝酸钠(10.72g；155.4mmol)和间苯三酚(10.78g；85.4mmol)在DMSO(1L)中的溶液中，并将该溶液在室温在N2气氛下搅拌48h。将该反应混合物用H2O(3L)稀释，并用Et2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，并蒸发，得到粗品，将其经快速色谱纯化。得到化合物17(10.35g；51.4mmol)，为浅黄色液体。收率：66％
分析数据：
HPLC：97.9％(HPLC面积％)
Mr：201.22(C9H15NO4)
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例3e：化合物18的制备
6-[(1R，4R)-4-(甲氧基羰基)环己烷-1-基]-6-硝基-1，4-双(苯基甲基)-四氢-1H-1，4-二氮杂
将N，N’-二苄基乙二胺二乙酸盐(18.29g；50.7mmol)在EtOH(400mL)中的混悬液在60℃搅拌直至得到澄清的溶液；加入低聚甲醛(4.57g；152.2mmol)，并将该混悬液在80℃加热1.5h，得到暗橙色的澄清溶液。滴加化合物17(10.21g；50.7mmol)在EtOH中的溶液，并将最终的溶液在80℃搅拌6h；通过HPLC监测该反应。在室温15h后，将得到的沉淀过滤，用EtOH洗涤，并在真空下干燥，得到18，为白色固体(17.88g；38.4mmol)。
收率：76％
分析数据：
HPLC：99.6％(HPLC面积％)
Mr：465.59(C27H35N3O4)
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例3f：化合物19的制备
6-氨基-6-[(1R，4R)-4-(甲氧基羰基)环己烷-1-基]-四氢-1H-1，4-二氮杂
将化合物18(17.88g；38.4mmol)在THF(200mL)中的混悬液在40℃搅拌直至得到澄清的溶液，然后将该溶液用MeOH(150mL)稀释。加入5％Pd/C(10.66g)在MeOH(50mL)中的混悬液，并将混合物在40℃在环境压力下氢化11h。将催化剂过滤掉，并将该溶液蒸发，得到19，为带有绿色的油状物(9.57g；37.4mmol)。将该产物未经进一步纯化地用于以下的反应中。
收率：98％
分析数据：
Mr：255.36(C13H25N3O2)
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例3g：化合物20的制备
6-[双[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙基]氨基]-6-[(1R，4R)-4-(甲氧基羰基)-环己烷-1-基]四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸二(1，1-二甲基乙基)酯
将化合物19(9.52g；37.3mmol)溶于CH3CN(400mL)中，然后加入新研磨的K2CO3(23.19g；167.8mmol)和Na2SO4(15.88g；111.8mmol)。加入溴乙酸叔丁酯(24.6mL；167.8mmol)，并将该橙色混合物在80℃搅拌16h。将盐过滤掉，并将滤液蒸发为残余物，将该残余物溶于EtOAc(200mL)中，并将该溶液用H2O(3x70mL)和饱和的NaCl水溶液(70mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发。将粗品(27.36g)经快速色谱纯化，得到20，为浅黄色油状物(5.34g；7.5mmol)。
收率：20％
分析数据：
Mr：711.93(C37H65N3O10)
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例3h：化合物21的制备：
6-[双[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙基]氨基]-6-[(1R，4R)-4-羧基-环己烷-1-基]四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸二(1，1-二甲基乙基)酯
将2N NaOH(7.12mL；14.2mmol)加入化合物20在i-PrOH(100mL)中的在室温搅拌的溶液中，然后加入H2O(5.5mL)直至得到均相的混合物。将该溶液在室温搅拌5.5h，由于该反应未完成，将该溶液在-20℃储存15h。使温度升至室温，并将该反应混合物再搅拌3h。用2N HCl(7.12mL)将pH校正至7，并将该溶液在室温减压蒸发。将残余物混悬于H2O(80mL)中，用2N HCl(7.12mL)酸化，并用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，并蒸发，得到21，为白色固体(4.5g；6.45mmol)。收率：90％
分析数据：
Mr：697.91(C36H63N3O10)。
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例4：化合物25的制备(a-c)
根据流程6制备化合物25(a-c)：
实施例4.1：化合物22的制备
6-[双[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙基]氨基]-6-[(1R，4R)-4-[[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基]环己烷-1-基]四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸二(1，1-二甲基乙基)酯
将NHS(0.27g；2.3mmol)加入21(1.09g；1.6mmol)在CH2Cl2(50mL)中的在0℃搅拌的溶液中，然后滴加EDC(0.45g；2.3mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌49h；通过TLC监测该反应。将最终的溶液用H2O(3x40mL)洗涤，并将有机层干燥(Na2SO4)，并蒸发，得到22，为固体(1.35g)，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。定量收率。
实施例4.2：化合物23(a-c)的制备。一般方法。
将相应的胺(1-1.3当量)加入化合物22(1当量)在CHCl3(浓度2％)中的溶液中，随后加入DIPEA(1.7当量)。将混合物在室温搅拌64-72h。当该溶液溶液变为中性时，加入另外的DIPEA(1.7当量)，并将该反应混合物在室温再搅拌2-21h。然后接着将该反应混合物用H2O(35mL)洗涤，用稀HCl水溶液洗涤，直至洗液的pH为酸性(3x40mL)，并用H2O(35mL)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，并蒸发，得到粘稠的淡黄色粗品，将其将经快速色谱纯化，得到23(a-c)，为依照下文数据的黄色油状物：
实施例4.2a：化合物23a的制备
6-[双[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙基]氨基]-6-[(1R，4R)-4-[(二癸基氨基)-羰基]环己烷-1-基]四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸二(1，1-二甲基乙基)酯
原料：化合物22(1.18g；1.48mmol)；二癸胺(0.44g；1.48mmol)
化合物23a(075g；0.77mmol)。收率：52％
Mr：977.46(C56H104N4O9)
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例4.2b：化合物23b的制备
6-[双[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙基]氨基]-6-[(1R，4R)-4-[(二辛基氨基)-羰基]环己烷-1-基]四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸二(1，1-二甲基乙基)酯
原料：化合物22(0.74g；0.93mmol)；二辛胺(0.74g；0.93mmol)
化合物23b(0.30g；0.33mmol)。收率：35％
Mr：921.35(C52H96N4O9)
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例4.2c：化合物23c的制备
6-[双[2-[(1，1二甲基)乙氧基]-2-氧代乙基]氨基]-6-(1R，4R)-4-[[[(7R)-4-羟基-4-氧化-10-氧代-7-[(1-氧代癸基)氧基]-3，5，9-三氧杂-4-磷杂十九烷-1-基]氨基]-羰基]环己烷-1-基]四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸双[(1，1-二甲基)乙基]酯
原料：化合物22(1.35g；1.56mmol)；1，2-二癸酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(0.81g；1.56mmol)
化合物23c(0.84g；0.70mmol)。收率：45％
Mr：1203.54(C61H111N4O17P)
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例4.3：化合物24(a-c)的制备。一般方法。
将TFA(6当量)滴加至化合物23(a-c)(1当量)在CH2Cl2(50mL)中的在0℃搅拌的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后蒸发至残余物，将其用新鲜的TFA(350当量)溶解；然后将该溶液在室温搅拌24-28h。通过ESI-MS监测该反应。将TFA蒸发，并将该残余物用iPr2O(40-60mL)处理，得到白色固体，将其通过离心分离，并干燥(在减压下，在30℃，在NaOH颗粒的存在下)，得到依照下文数据的24(a-c)：
实施例4.3a：化合物24a的制备
6-[双(羧基甲基)氨基]-6-[(1R，4R)-4-[(二癸基氨基)-羰基]环己烷-1-基]四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)二乙酸
原料：化合物23a(0.75g；0.77mmol)
化合物24a(0.41g；0.54mmol)；收率：70％
分析数据：
HPLC-ELSD：94.1％(HPLC面积％)
Mr：753.03(C40H72N4O9)
络合滴定法滴定度：(0，001M GdCl3)：81.7％
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例4.3b：化合物24b的制备
6-[双(羧基甲基)氨基]-6-[(1R，4R)-4-[(二辛基氨基)-羰基]环己烷-1-基]四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸
原料：化合物23b(0.30g；0.33mmol)
化合物24b(0.21g；0.30mmol)；收率：90％
分析数据：
HPLC-ELSD：98％(HPLC面积％)
Mr：696.92(C36H64N4O9)
络合滴定法滴定度：(0，001M GdCl3)：77％
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例4.3c：化合物24c的制备
6-[-[双(羧基甲基)氨基]-6-[(1R，4R)-4-[[[(7R)-4-羟基-4-氧化-10-氧代-7-[(1-氧代癸基)氧基]-3，5，9-三氧杂-4-磷杂十九烷-1-基]氨基]-羰基]-环己烷-1-基]四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸
原料：化合物23c(0.84g；0.70mmol)
化合物24c(0.67g；0.69mmol)；收率：98％
分析数据：
HPLC-ELSD：96.2％(HPLC面积％)[13]
Mr：979.11(C45H79N4O17P)
络合滴定法滴定度：(0，001M GdCl3)：96.9％
1H-和13C-NMR和MS与结构一致。
实施例4.4：化合物25(a-c)的制备。一般方法：
根据实施例2.3中描述的方法制备标题化合物。
实施例4.4a：化合物25a的制备
[[6-[双(羧基甲基)氨基]-6-[(1R，4R)-4-[(二癸基氨基)-羰基]-环己烷-1-基]四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)二乙酸根(4-)]钆酸根(gadolinate)(1-)]钠。
原料：化合物24a(0.32g；0.43mmol)
化合物25a(0.33g；0.35mmol)；收率：83％
分析数据：
HPLC-ELSD：95.2％(％HPLC面积)[13]
Mr：929.24(C40H68GdN4 NaO9)
TGA：5.7％
MS与结构一致。
实施例4.4b：化合物25b的制备
[6-[双(羧基甲基)氨基]-6-[(1R，4R)-4-[(二辛基氨基)-羰基]-环己烷-1-基]四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)二乙酸根(4-)]钆酸根(1-)]钠
原料：化合物24b(0.18g；0.26mmol)
化合物25b(46mg；0.05mmol)；收率：19％
分析数据：
Mr：873.13(C36H60GdN4 NaO9)
MS与结构一致。
实施例4.4c：化合物25c的制备：
[6-[-[双(羧基甲基)氨基]-6-[(1R，4R)-4-[[[(7R)-4-羟基-4-氧化-10-氧代-7-[(1-氧代癸基)氧基]-3，5，9-三氧杂-4-磷杂-十九烷-1-基]氨基]-羰基]-环己烷-1-基]四氢-1H-1，4-二氮杂-1，4(5H)-二乙酸根(5)]钆酸根(2-)]二钠
原料：化合物24c(0.35g；0.36mmol)
化合物25c(0.31g；0.27mmol)；收率：77％
分析数据：
Mr：1155.32(C45H75GdN4 NaO17P)
TGA：9％
KF：11.6％。
MS与结构一致。
表I：在0.47T、25℃、在不同的介质中测定的不同的二氮杂配合物及Gd-DOTA、Gd-HP-DO3A、Gd-BT-DO3A和Gd-BOPTA的r1p(mM-1s-1)。
在水、生理浓度的人血清白蛋白和人血浆中测定所有的化合物在20MHz和在25℃、在mq20Minispec设备(Bruker Biospin，Germany)上的纵向弛豫时间(T1)。由此使用以下等式从T1的测量来测定毫摩尔弛豫r1p：
Ri 1obs＝1/Ti，J 1obs＝ri，j 1p·[Gd3+]+1/Ti 1
其中Ri 1obs是所选择的造影剂的观测到的驰豫时间，T1obs是观测到的溶液的纵向弛豫时间，且指数i和j分别是指造影剂和介质。
如在水、HSA和甚至血浆中所测量，以上的r1p值清楚地证实本发明化合物具有高弛豫。特别地，当与广泛用于MRI分析中的已知的造影剂、诸如Gd-DOTA、Gd-BOPTA和Gd-BT-DO3A相比，本发明的衍生物显示显著增加的弛豫，因此使得它们适合用作MRI造影剂。
表II：通过在不同的介质中、在0.47T、25℃测量r1p(mM-1s-1)所测定的不同的二氮杂配合物在37℃的稳定性。
表II显示本发明的两亲性配合物的弛豫值r1p相对于时间保持基本稳定，由此在实验期间提供了有利的持续时间。继而，这意味着本发明的两亲性配合物可以被施用，并在MRI实验期间被检测到，能相对于适合的时间范围实现清晰和详尽的图像分析。

Claims (17)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
Y是下式的基团：Y’-NH-或(Y’)2-N-，其中Y’是相同的或不同的，且选自：直链或支链的饱和的或不饱和的C1-C20烷基；C1-C10烷基，其被一个或多个选自以下的原子或基团中断：-P-和-O-(HO-P＝O)-O-，所述C1-C10烷基任选地被一种或多种选自以下的基团取代：羟基-OH、羧基-COOR1、氧基羰基-(C1-C30)烷基和氧基羰基-(C2-C30)链烯基，且其中R1选自：氢H和直链或支链的C1-C10烷基；
L是选自以下的二价连接基：脂肪族的C3-C10环或杂环、直链或支链的C1-C6烷基和C2-C6链烯基或炔基，其被选自以下的基团或原子任选地取代或任选地中断：羰基-C＝O、硫代羰基-C＝S、氨基-NR1-、羧基-COO-、氧基-羰基-OCO-、酰氨基-NR1CO-或-CONR1-、氧-O-和硫-S-，其中R1如上文所定义；
RI-IV各自独立地选自：氢H、羧基-COOR1和-(C1-C6)烷基羧基，其中R1如上文所定义。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中Y具有下式：Y’-NH-，且Y’是具有5个碳原子的直链烷基，其被一个或多个下式的基团中断：
3.根据权利要求2的式(I)化合物，其中磷酸酯基团-O-(HO-P＝O)-O-进一步被两个具有9至20个碳原子的羧基烷基取代。
4.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物，其中Y选自：
其中#表示连接至如权利要求1中所定义的连接基L的连接点。
5.根据权利要求1的式(I)化合物，其中Y是式(Y’)2-N-的基团，且其中Y’是相同的直链或支链的C1-C20烷基。
6.根据权利要求5的式(I)化合物，其中Y’选自：直链的C4H9、C6H13、C8H17、C10H21和C12H25。
7.根据权利要求5-6的式(I)化合物，其中Y选自：
或
其中#表示连接至如权利要求1中所定义的连接基L的连接点。
8.根据权利要求1-7中任一项的式(I)化合物，其选自：
其中RI-IV如权利要求1中所定义。
9.根据权利要求1-8中任一项的式(I)化合物，其选自：
10.与顺磁性金属离子络合的如权利要求1至9中任一项所定义的式(I)化合物。
11.根据权利要求10的式(I)化合物，其中所述金属离子是Gd3+或Dy3+。
12.配合物形式的根据权利要求10-11中任一项的式(I)化合物，其选自：
13.制备如权利要求1所定义的式(I)的化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
a)制备下式的加合物：
其中L是包含末端羧酸官能团的连接基；
b)活化所述连接基的末端羧酸官能团；
c)进行步骤b)的产物和Y基团之间的酰胺化反应；
d)裂解任何保护基团，得到式(I)的衍生物；且任选地
e)与顺磁性金属离子螯合，得到顺磁性配合物形式的式(I)的衍生物。
14.如权利要求10-12中定义的配合的式(I)化合物，其用作MRI造影剂。
15.可药用组合物，其包含如权利要求10-12中任一项定义的与顺磁性金属离子的配合物形式的式(I)的衍生物或其可药用盐及与其混合的一种或多种生理学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
16.用于身体部位成像的方法，其包括向待成像的受试者预先施用诊断有效量的根据权利要求10-12中任一项的化合物或根据权利要求15的组合物，并获得MR成像。
17.MRI诊断方法，其包括预先施用诊断有效量的根据权利要求10-12中任一项的化合物或根据权利要求15的组合物，并获得MR成像。
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