JP6375231B2 - 新しいクラスのジアゼピン誘導体キレート化剤およびmri造影剤としてのその常磁性金属との錯体 - Google Patents
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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Description
[式中、
Yは、式:Y’−NH−または(Y’)2−N−
(ここでY’は、同一または異なり、以下:
直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和C1−C20アルキル基;
−P−および−O−(HO−P=O)−O−から選択される1以上の原子または基が介在しており、場合により以下:
ヒドロキシ −OH、
カルボキシ −COOR1、
オキシカルボニル−(C1−C30)アルキルおよび
オキシカルボニル−(C2−C30)アルケニル基
(ここで、R1は以下から選択される:水素Hおよび直鎖または分岐鎖のC1−C10アルキル基)
から選択される1以上の基で置換されていてもよいC1−C10アルキル基
からなる群から選択される)
で示される基であり;
Lは、以下:
C3−C10の脂肪族の環またはヘテロ環、
直鎖または分岐鎖のC1-C6アルキル基、
C2-C6アルケニルまたはアルキニル基
から選択される2価のリンカーであって、以下:
カルボニル −C=O、チオカルボニル −C=S、アミノ −NR1−、カルボキシ −COO−、オキシ−カルボニル −OCO−、アミド −NR1CO−または−CONR1−、酸素 −O−および硫黄 −S−(ここでR1は前記と同意義である)
から選択される基または原子で置換されていてもそれらの基または原子が介在していてもよく;
RI−IVはそれぞれ、以下:
水素H、
カルボキシ −COOR1および
−(C1-C6)アルキルカルボキシ基
(ここでR1は前記と同意義である)。
から選択される]。
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩の製造方法であって、以下のステップ:
a)式:
[式中、RI-IVは上で定義したとおりであり、Lは末端にカルボキシル基を含んでなるリンカーである]
で示される化合物の調製;
b)該リンカーの該末端のカルボキシル基の活性化;
c)ステップb)の生成物と本明細書において定義するY基との間のアミド化反応;
d)保護基を開裂させて式(I)で示される誘導体を得ること;および場合により、
e)常磁性金属イオンでキレート化して式(I)で示される誘導体を常磁性錯体の形態で得ること、
を含んでなる方法を提供する。
a)本発明の組成物で前処置し該イメージングシステムに配置した対象に対して、該組成物の活性基質と相互作用するよう選択した周波数の照射を行うこと;
b)該相互作用からのシグナルを記録すること
を含んでなる方法に関する。
特に断らない限り、用語、直鎖または分岐鎖のC1−C6アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含んでなる直鎖または分岐鎖を意味し、例えば:メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
[式中、Yは、式:Y’−NH−または(Y’)2−N−で示される基である(ここでY’は、好ましくは、同一の直鎖または分岐鎖のC1−C20アルキル基;−P−または−O−(HO−P=O)−O−が介在しており、場合により、ヒドロキシ −OH、カルボキシ −COOR1、オキシカルボニル−(C1−C30)アルキルまたはオキシカルボニル−(C2−C30)アルケニル基で置換されていてもよいC1−C10アルキル基である)]。
[式中、
好ましいY’基は同一であり、以下:C1−C20アルキル鎖、好ましくはC2−C15アルキル鎖、さらにより好ましくは:C4H9、C6H13、C8H17、C10H21およびC12H25からなる群から選択される]
を有する。
で示される基が介在している、場合により置換されていてもよいC1−C10アルキル基、より好ましくはC2−C6アルキル基である、本発明の式(I)で示される誘導体である。
が介在しており、さらに、少なくとも少なくとも1つ、好ましくは2または3の、9〜20個、さらにより好ましくは8〜18個の炭素原子を有するカルボキシアルキル基で置換された、C2−C6アルキル基である)
を有するリン脂質である。また、Yはまた、置換されたまたは部分的に置換されたグリセロールのモノホスフェートエステルであって、前記グリセロールの少なくとも一つの官能基が飽和もしくは不飽和の脂肪族脂肪酸によってエステル化されており、リン酸の他の二つの官能基が、フリーかまたはアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩の形態である、モノホスフェートエステルであってよい。
次式のブチルカルボニル:
および次式のシクロヘキシルカルボニル:
[式中、#は、本発明の式(I)で示される誘導体のジアゼピンコアとの結合点を示す]。
[式中、RI−IVは本明細書で定義するとおりである]。
−R2−COOR1 または −R2−COO− M+
[式中、R2は結合またはC1−C6アルキル残基であり、R1は前記と同意義、好ましくは水素であり、M+は対イオン、例えば金属イオンである]
で示される、カルボン酸誘導体またはその塩である。
[式中、YおよびLは前記と同意義である]
を有する化合物またはその塩であり、また、好ましい態様のいずれかに記載したものである。本発明の好ましい 式(I)で示される化合物は、以下:
またはその製薬的に許容し得る塩から選択される。
ハロゲン化水素、硫酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩など。適切な塩は、また、以下:リジン、アルギニン、オルニチン、アスパラギン酸またはグルタミン酸などから選択される、アミノ酸のカチオンまたはアニオンと形成し得る。
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩の製造方法であって、以下のステップ:
a)式:
[式中、RI-IVは上で定義したとおりであり、Lは末端にカルボキシル基を含んでなるリンカーである]
で示される化合物の調製;
b)該リンカーの該末端のカルボキシル基の活性化;
c)ステップb)の生成物と上で定義したY基との間のアミド化反応;
d)保護基を開裂させて式(I)で示される誘導体を得ること;および場合により、
e)常磁性金属イオンでキレート化して式(I)で示される誘導体を常磁性錯体の形態で得ること、
を含んでなる方法である。
a)本発明の組成物で前処置し該イメージングシステムに配置した対象に対して、該組成物の活性基質と相互作用するよう選択した周波数の照射を行うこと;
b)該相互作用からのシグナルを記録すること
を含んでなる方法に関する。
a)常磁性錯体の形態の式(I)の化合物を含有する本発明の組成物で前処置した対象に対して、活性基質の非ゼロ核スピン原子核の核スピン遷移を励起するように選択された周波数の照射を行うこと;および
b)該励起した原子核からのMRシグナルを記録すること
を含んでなるMRI法に関する。
6-[ビス[2-[(1,1-ジメチル)エトキシ]-2-オキソエチル]アミノ]-6-[(2,5-ジオキソ-1-ピロリジニル)オキシ]-5-オキソペンタン−1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸 ビス[(1,1-ジメチル)エチル]エステル
化合物5(14.6 g;0.022 mol)をCH2Cl2(350 mL)に溶解した後、NHS(3.75 g;0.033 mol)を加え、混合物を氷浴で0℃に冷却した。EDC(6.25 g;0.033 mol)のCH2Cl2(150 mL)溶液を滴加した後、反応溶液を24時間室温にて攪拌した。混合物をH2O(3 x 150mL)で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を留去して6を黄色の油として得た(15.42 g;0.020 mol)。
収率:92%.
解析データ:Mr: 768.94(C38H64N4O12)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
化合物6(1当量)をCHCl3(濃度 1% w/v)に溶解した。適当なホスホエタノールアミン(1当量)(1,2−ジデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、DLPEまたはDPPE)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(1.7当量)をこの順番で加えた。この溶液を室温にて3〜24時間攪拌した。混合物を、H2O(1 x 50 mL)、酸性のH2O(HClでpH4〜5とした;1 x 50 mL)およびH2O(1 x 50mL)で順次洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を留去した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物7(a-c)を白色の固体として得た。
6-[ビス[2-[(1,1-ジメチル)エトキシ]-2-オキソエチル]アミノ]-6-[(13R)-10-ヒドロキシ−10-オキシド-5,16-ジオキソ-13-(1-オキソデシル)オキシ]-9,11,15-トリオキサ-6-アザ−10-ホスファペンタコス-1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸 ビス[(1,1-ジメチル)エチル]エステル
出発物質:化合物6(797 mg;1.04 mmol);1,2−ジデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(543 mg;1.04 mmol)
化合物7a(937 mg;0.796 mmol) 収率:77%.
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 100%(area %);UV 89.1%(area %)
Mr: 1177.50(C59H109N4O17P)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-[ビス[2-[(1,1ジメチル)エトキシ]-2-オキソエチル]アミノ]-6-[(13R)-10-ヒドロキシ−10-オキシド-5,16-ジオキソ-13-(1-オキソドデシル)オキシ]-9,11,15-トリオキサ-6-アザ−10-ホスファエプタコス-1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸 ビス[(1,1-ジメチル)エチル]エステル
出発物質:化合物6(700 mg;0.91 mmol);1,2−ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン DLPE(500 mg;0.86 mmol)
化合物7b(927 mg;0.751 mmol) 収率:87%.
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 100%(area %);UV 80.0%(area %)
Mr: 1233.61(C63H117N4O17P)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-[ビス[2-[(1,1ジメチル)エトキシ]-2-オキソエチル]アミノ]-6-[(13R)-10-ヒドロキシ−10-オキシド-5,16-ジオキソ-13-(1-オキソエサデシル)オキシ]-9,11,15-トリオキサ-6-アザ−10-ホスファノナコス-1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸 ビス[(1,1-ジメチル)エチル]エステル
出発物質:化合物6(1.92 g;2.50 mmol);1,2−ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン DPPE(1.73 g;2.50 mmol).
化合物7c(2.79 g;2.07 mmol) 収率:83%.
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 100%(area %);UV 89.0%(area %)
Mr: 1345.82(C71H133N4O17P)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
化合物7(a-c)(1当量)をCH2Cl2(濃度2−4% w/v)に溶解し、この溶液を攪拌して0℃に冷却した後、TFA(6当量)を滴加した。反応混合物を室温にて1時間攪拌した。この橙色の溶液を溶媒留去し、残留物を新たなTFA(30当量)に溶解し加えた。この溶液を室温にて80時間攪拌し、反応をMSおよびHPLC-ELSDでモニターした。混合物を溶媒留去し、残留物をジイソプロピルエーテルで処理して白色の固体を得、これを遠心およびジイソプロピルエーテル(2 x 30mL)で洗浄した。この固体をH2Oに懸濁し、5% aq NaHCO3の添加によりpH6〜7で溶解し、1M HClを加えpH 2で沈殿させた。この固体を濾過し、減圧乾燥(P2O5)して、下記データのとおりリガンド8(a-c)を得た。
6-[ビス[2-[(カルボキシ)メチル]アミノ]-6-[(13R)-10-ヒドロキシ−10-オキシド-5,16-ジオキソ-13-(1-オキソデシル)オキシ]-9,11,15-トリオキサ-6-アザ−10-ホスファペンタコス-1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸
出発物質:化合物7a(885 mg;0.752 mmol).
化合物8a(669 mg;0.702 mmol);収率:93%
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 92.3%(area %)
Mr: 953.07(C43H77N4O17P)
錯滴定力価(1.001 mM GdCl3): 95.7%
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-[ビス[2-[(カルボキシ)メチル]アミノ]-6-[(13R)-10-ヒドロキシ−10-オキシド-5,16-ジオキソ-13-(1-オキソドデシル)オキシ]-9,11,15-トリオキサ-6-アザ−10-ホスファエプタコス-1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸
出発物質:化合物7b(875 mg;0.709 mmol).
化合物8b(750 mg;0.642 mmol);収率:91%
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 75.5%(area %)
Mr: 1009.18(C47H85N4O17P)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-[ビス[2-[(カルボキシ)メチル]アミノ]-6-[(13R)-10-ヒドロキシ−10-オキシド-5,16-ジオキソ-13-(1-オキソエサデシル)オキシ]-9,11,15-トリオキサ-6-アザ−10-ホスファノナコス-1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸
出発物質:化合物7c(2.79 g;2.07 mmol)
化合物8c(1.77 g;1.58 mmol);収率:76%
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 95.3%(area %)
Mr: 1121.39(C55H101N4O17P)
錯滴定力価(1.001 mM GdCl3): 95.7%
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
リガンド8(a-c)(1当量)をH2O(濃度 5%;starting pH1−2)に懸濁し、5% aq NaHCO3を添加してpH 6.5-7にて溶解させた。滴定溶液 GdCl3(1当量)を一度に加えた。この溶液を室温にて攪拌し、5% aq NaHCO3を添加してpHをモニターした。錯体化をHPLC-ELSDおよびキシレノールオレンジアッセイによりモニターした。粗製の錯体を凍結乾燥により単離し、サイズ排除クロマトグラフィーにより塩から精製して9(a-c)を得た。
[[6-[ビス[2-[(カルボキシ)メチル]アミノ]-6-[(13R)-10-ヒドロキシ−10-オキシド-5,16-ジオキソ-13-(1-オキソデシル)オキシ]-9,11,15-トリオキサ-6-アザ−10-ホスファペンタコス-1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-ジアセテート(4-)]ガドリネート(1-)]ナトリウム
出発物質:化合物8a(400 mg;0.438 mmol)
化合物9a(257 mg;0.228 mmol);収率:52%
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 98.9%(area %)
Mr: 1129.28(C43H73GdN4NaO17P)
MSは構造と一致している。
[6-[ビス[2-[(カルボキシ)メチル]アミノ]-6-[(13R)-10-ヒドロキシ−10-オキシド-5,16-ジオキソ-13-(1-オキソドデシル)オキシ]-9,11,15-トリオキサ-6-アザ−10-ホスファエプタコス-1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-ジアセテート(4-)]ガドリネート(1-)]ナトリウム
出発物質:化合物8b(690 mg;0.590 mmol)
化合物9b(614 mg;0.518 mmol);収率:88%
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 95.6%(area %)
Mr: 1185.39(C47H81GdN4NaO17P)
MSは構造と一致している。
[6-[ビス[2-[(カルボキシ)メチル]アミノ]-6-[(13R)-10-ヒドロキシ−10-オキシド-5,16-ジオキソ-13-(1-オキソエサデシル)オキシ]-9,11,15-トリオキサ-6-アザ−10-ホスファノナコス-1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-ジアセテート(4-)]ガドリネート(1-)]ナトリウム
出発物質:化合物8c(500 mg;0.435 mmol)
化合物9c(517 mg;0.398 mmol);収率: 92%
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 99.2%(area %) [8]
Mr: 1297.60(C55H97GdN4NaO17P)
MSは構造と一致している。
[6-[ビス[2-[(カルボキシ)メチル]アミノ]-6-[(13R)-10-ヒドロキシ−10-オキシド-5,16-ジオキソ-13-(1-オキソドデシル)オキシ]-9,11,15-トリオキサ-6-アザ−10-ホスファエプタコス-1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-ジアセテート(4-)]ガドリネート(1-)]ナトリウム 9b
リガンド8bを有機媒体中で別に錯体化した。リガンド8b(0.506 g;0.475 mmol)をCHCl3(70 mL)に溶解し、10:1 v/v MeOH/H2O(29.1 mL;0.309 mmol)中のGd(OAc)3 0.011 M溶液を一度に加えた。次いで、ピリジンを用いてpHを7に調整した。錯体化をHPLC-ELSDおよびキシレノールオレンジアッセイによりモニターし、最後にこの溶液を減圧下でエバポレートした。残留物を1:1 v/v MeOH/トルエン(3 x 30 mL)およびCHCl3(3 x 30 mL)に順次溶解し、各々溶解後にエバポレートした後、油状の残留物をH2Oに懸濁して凍結乾燥した。白色の固体ををH2Oに懸濁し、pHを7に調整し凍結乾燥した;後半の処理を2回繰り返して化合物9bを白色の固体として得た(0.750 g)。定量的収率。
解析データ: HPLC-ELSD: ELSD 82.6%(area %)
Mr: 1185.39(C47H81GdN4NaO17P).
MSは構造と一致している。
実施例1.1aに従い調製した化合物6(1当量)をCHCl3(濃度1−3% w/v)に溶解した後、適当なアルキルジアルキルアミン(1当量)およびDIPEA(1.7当量)を順次加えた。この反応溶液を室温にて24時間攪拌した後、H2O(1 x 50 mL)、酸性のH2O(HClでpH4〜5とした;1 x 70 mL)およびH2O(1 x 50mL)で順次洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を留去した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物 10(a-e)を油として得た(結果は下記に示すとおり)。
6-[ビス[2-[(1,1-ジメチル)エトキシ]-2-オキソエチル]アミノ]-6-[5-(ジブチルアミノ)-5-オキソペンタン−1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸 ビス[(1,1-ジメチルエチル)]エステル
出発物質:化合物6(1.50 g;1.95 mmol);ジブチルアミン(0.332 mL;1.95 mmol)
化合物 10a(1.51 g;1.93 mmol) 収率:98 %
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 95.8%(area %);UV 92.0%(area %)
Mr: 783.10(C42H78N4O9)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-[ビス[2-[(1,1-ジメチル)エトキシ]-2-オキソエチル]アミノ]-6-[5-(ジヘキシルアミノ)-5-オキソペンタン−1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸-ビス[(1,1-ジメチルエチル)]エステル
出発物質:化合物6(2.50 g;3.25 mmol);ジヘキシルアミン(0.758 mL;3.25 mmol)
化合物 10b(1.70 g;2.03 mmol) 収率: 62 %.
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 99.0%(area %);UV 99.5%(area %)
Mr: 839.21(C46H86N4O9).
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-[ビス[2-[(1,1-ジメチル)エトキシ]-2-オキソエチル]アミノ]-6-[5-(ジオクチルアミノ)-5-オキソペンタン−1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸-ビス[(1,1-ジメチルエチル)]エステル
出発物質:化合物6(2.50 g;3.25 mmol);ジオクチルアミン(0.981 mL;3.25 mmol)
化合物 10c(2.16 g;2.41 mmol) 収率: 74 %.
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 98.7%(area %);UV 99.3%(area %)
Mr: 895.31(C50H94N4O9)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-[ビス[2-[(1,1-ジメチル)エトキシ]-2-オキソエチル]アミノ]-6-[5-(ジデシルアミノ)-5-オキソペンタン−1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸 ビス[(1,1-ジメチルエチル)]エステル
出発物質:化合物6(1.92 g;2.50 mmol);ジデシルアミン(0.743 g;2.50 mmol)
化合物 10d(2.26 g;2.38 mmol) 収率: 95 %.
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 95.3%(area %);UV 87.7%(area %)
Mr: 951.42(C54H102N4O9)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-[ビス[2-[(1,1-ジメチル)エトキシ]-2-オキソエチル]アミノ]-6-[5-(ジドデシルアミノ)-5-オキソペンタン−1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸-ビス[(1,1-ジメチルエチル)]エステル
出発物質:化合物6(3.13 g;4.07 mmol);ジドデシルアミン(1.44 g;4.07 mmol)
化合物 10e(4.30 g;4.27 mmol) 収率: 105%(溶媒残留).
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 89.7%(area %);UV 93.0%(area %)
Mr: 1007.53(C58H110N4O9)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
化合物 10(a-e)(1当量)をCH2Cl2(20-50 mL)に溶解し、得られたこの溶液を攪拌して0℃に冷却した後、TFA(6当量)を滴加した。反応混合物を室温にて1時間攪拌した。この橙色の溶液を溶媒留去し、残留物を新たにTFA(50当量)に溶解した。この溶液を80時間攪拌した;反応をMSおよびHPLC-ELSDでモニターした。混合物を溶媒留去し、残留物をジイソプロピルエーテル(70 mL)で処理して白色の沈殿を得、これを濾過または遠心し、ジイソプロピルエーテル(2 x 20 mL)で洗浄し、減圧乾燥(P2O5;NaOH pellets)した。この手順を用いてリガンド11a、11bおよび11cを固体として得た。11dおよび11eについては逆に、エーテル処理の後、粗製のエーテルをH2Oに懸濁し、2N NaOHを添加してpH6−7にて溶解し、1M HClを加えてpH 2にて沈殿させた。この固体を濾過し、減圧乾燥(P2O5)してリガンド11dおよび11eを白色の固体として得た。
6-[ビス[(カルボキシ)メチル]アミノ]-6-[5-(ジブチルアミノ)-5-オキソペンタン−1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸
出発物質:化合物 10a(1.40 g;1.79 mmol)
化合物 11a:(0.868 g;1.55 mmol);収率: 86%
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 93.0%(area %)
Mr: 558.67(C26H46N4O9)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-[ビス[(カルボキシ)メチル]アミノ]-6-[5-(ジヘキシルアミノ)-5-オキソペンタン−1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸
出発物質:化合物 10b(1.70 g;2.03 mmol)
化合物 11b:(1.28 g;2.08 mmol);定量的収率。
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 57.7%(area %)
Mr: 614.78(C30H54N4O9)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-[ビス[(カルボキシ)メチル]アミノ]-6-[5-(ジオクチルアミノ)-5-オキソペンタン−1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸
出発物質:化合物 10c(2.16 g;2.41 mmol)
化合物 11c(1.31 g;1.95 mmol);収率: 81%
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 78.6%(area %)
Mr: 670.45(C34H62N4O9)
錯滴定力価(0.963 mM GdCl3): 95 %
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-[ビス[(カルボキシ)メチル]アミノ]-6-[5-(ジデシルアミノ)-5-オキソペンタン−1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸
出発物質:化合物 10d(2.20 g;2.31 mmol)
化合物 11d(1.08 g;1.48 mmol);収率: 64 %
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 95.7%(area %)
Mr: 726.99(C38H70N4O9)
錯滴定力価(1.001 mM GdCl3): 94 %
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-[ビス[(カルボキシ)メチル]アミノ]-6-[5-(ジドデシルアミノ)-5-オキソペンタン−1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸
出発物質:化合物 10e(4.30 g;4.27 mmol);
化合物 11e(2.83 g;3.61 mmol);収率: 85 %
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 82.4%(area %).
Mr: 783.10(C42H78N4O9).
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
リガンド11(a-e)(1当量)をH2O(濃度 5% w/v;starting pH1−2)に懸濁し、2N NaOHを加えてpH 6.5-7にて溶解した。滴定溶液 GdCl3(1当量)を一度に加えた。混合物を室温にて攪拌し、0.1N NaOHを添加してpHをモニターした。錯体化をHPLC-ELSDおよびキシレノールオレンジアッセイによりモニターした。混合物をエバポレートして溶媒の体積を減らした。錯体12aおよび12bをサイズ排除クロマトグラフィーにより塩から精製し、一方錯体12c、12dおよび12eは析出および濾過により単離した。
[[6-[ビス[(カルボキシ)メチル]アミノ]-6-[5-(ジブチルアミノ)-5-オキソペンタン−1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-ジアセテート(4-)]ガドリネート(1-)]ナトリウム塩
出発物質:化合物 11a(0.800 g;1.16 mmol);
化合物 12a:(0.715 g;0.97 mmol);収率: 84 %
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 93.9%(area %)
Mr: 735.89(C26H42GdNaN4O9)
KF: 10.01 %
MSは構造と一致している。
[[6-[ビス[(カルボキシ)メチル]アミノ]-6-[5-(ジヘキシルアミノ)-5-オキソペンタン−1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-ジアセテート(4-)]ガドリネート(1-)]ナトリウム
出発物質:化合物 11b(1.28 g;1.49 mmol);
化合物 12b(0.550 g;0.70 mmol);収率: 47%
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 98.0%(area %)
Mr: 790.99(C30H50GdN4NaO9)
KF: 12.63 %
MSは構造と一致している。
[[6-[ビス[(カルボキシ)メチル]アミノ]-6-[5-(ジオクチルアミノ)-5-オキソペンタン−1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-ジアセテート(4-)]ガドリネート(1-)]ナトリウム
出発物質:化合物 11c(1.14 g;1.27 mmol);
化合物 12c(1.03 g;1.22 mmol);収率: 96 %
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 100.0%(area %)
Mr: 847.10(C34H58GdN4NaO9)
KF: 5.07 %
MSは構造と一致している。
[[6-[ビス[(カルボキシ)メチル]アミノ]-6-[5-(ジデシルアミノ)-5-オキソペンタン−1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-ジアセテート(4-)]ガドリネート(1-)]ナトリウム
出発物質:化合物 11d(1.1 g;1.48 mmol);
化合物 12d(1.12 g;1.24 mmol);収率:90 %
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 94.6%(area %)
Mr: 903.20(C38H66GdN4NaO9)
MSは構造と一致している。
[[6-[ビス[(カルボキシ)メチル]アミノ]-6-[5-(ジドデシルアミノ)-5-オキソペンタン−1-イル]-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-ジアセテート(4-)]ガドリネート(1-)]ナトリウム
出発物質:化合物 11e(1.10 g;1.37 mmol);
化合物 12e(1.02 g;1.06 mmol);収率: 78 %
解析データ:
HPLC-ELSD: ELSD 94.3%(area %)
Mr: 959.31(C42H74GdN4NaO9).
MSは構造と一致している。
6-[ビス[2-(1,1-ジメチルエトキシ)-2-オキソエチル]アミノ]-6-[(1R,4R)-4-カルボキシシクロヘキサン-1-イル]テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸 ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル
スキーム5に従い化合物 21を調製する:
(1R,4R)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
濃硫酸(15 mL)をトランス−4-ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボン酸13(15 g;94.8 mmol)のMeOH(300 mL)溶液に加えた後、反応混合物を攪拌し、4時間還流した。この溶液を減圧下で濃縮し、aq. NH4OHを加えて塩基性にした;白色の固体を濾過により除き、母液をEtOAcで抽出した(3 x 70mL)。合わせた有機層を飽和 aq. NaClで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で溶媒を留去して14を黄色の液体として得た(17.26 g)、これを精製することなく以下の反応に用いた。
定量的収率。
解析データ:
Mr: 172.22(C9H16O3)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
(1R,4R)-4-(メチルスルホニルオキシ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
0℃で攪拌した化合物 14(17.26 g)のTHF(450 mL)溶液にトリエチルアミン(39.4 mL;284.5 mmol)、次いでエタンメタンスルホニル クロリド(14.9 mL;151.7 mmol)を加えた。混合物を0℃でさらに10分間攪拌した後、反応混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物をセライト(0,01-0,04 mm)ベッドで濾過した後、新しいTHFで洗浄した;得られた溶液を減圧下でエバポレートして15を黄色の油として得(30.95 g)、これをさらに精製することなく以下の反応に用いた。
定量的収率。
解析データ:
Mr: 250.30(C10H18O5S)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
(1R,4R)-4-(ヨードメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
アセトン(450 mL)中の化合物 15(30.95 g)およびヨウ化ナトリウム(42.64 g;284.5 mmol)の溶液を室温にて2時間攪拌した後、3.5時間還流した。60時間後、室温にてさらにNaI(5 g;17.7 mmol)を加え、この溶液をさらに7時間還流した。反応をTLCによりモニターした。溶媒を減圧下でエバポレートし、黄色の残留物をジエチルエーテルで処理した;不溶性の塩を濾過により除き、新たにジエチルエーテルで洗浄した。この濾液を溶媒留去し、暗黄色の粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して16を黄色の液体として得た(22.43 g;79.5 mmol)。
収率: 84%
解析データ:
Mr: 282.12(C9H15IO2)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
(1R,4R)-4-(ニトロメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
化合物 16(21.92 g;77.7 mmol)を、 DMSO(1 L)中の亜硝酸ナトリウム(10.72 g;155.4 mmol)とフロログルシノール(10.78 g;85.4 mmol)の溶液に加え、この溶液を窒素雰囲気下、室温にて48時間攪拌した。反応混合物をH2O(3 L)で希釈し、Et2Oで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を留去して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物 17(10.35 g;51.4 mmol)を淡黄色の液体として得た。収率: 66 %
解析データ:
HPLC: 97.9%(HPLC Area %)
Mr: 201.22(C9H15NO4)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-[(1R,4R)-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキサン-1-イル]-6-ニトロ-1,4-ビス(フェニルメチル)-テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン
EtOH(400 mL)中のN,N’−ジベンジルエチレンジアミン ジアセテート(18.29 g;50.7 mmol)の懸濁液を透明な溶液が得られるまで60℃で攪拌した;パラホルムアルデヒド (4.57 g;152.2 mmol)を加え、この懸濁液を 80℃にて1.5時間加熱して暗橙色の透明な溶液を得た。EtOH中の化合物 17(10.21 g;50.7 mmol)の溶液を滴加し、最後にこの溶液を80℃にて6時間攪拌した;反応をHPLCによりモニターした。室温にて15時間後、得られた沈殿を濾過し、EtOHで洗浄し、減圧乾燥して18を白色の固体として得た(17.88 g;38.4 mmol)。
収率: 76%
解析データ:
HPLC: 99.6%(HPLC Area %)
Mr: 465.59(C27H35N3O4)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-アミノ-6-[(1R,4R)-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキサン-1-イル]- テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン
THF(200 mL)中の化合物18(17.88 g;38.4 mmol)の懸濁液を、透明な溶液が得られるまで40℃にて攪拌した後、この溶液をMeOH(150mL)で希釈した。MeOH(50 mL)中の5% Pd/C(10.66 g)の懸濁液を加え、混合物を、常圧で40℃にて11時間水素化した。触媒を濾過により除き、この溶液をエバポレートして19を緑がかった油(9.57 g;37.4 mmol)として得た。この生成物は精製することなく以下で用いた。
収率: 98 %
解析データ:
Mr: 255.36(C13H25N3O2)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-[ビス[2-(1,1-ジメチルエトキシ)-2-オキソエチル]アミノ]-6-[(1R,4R)-4-(メトキシカルボニル)-シクロヘキサン-1-イル]テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸 ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル
化合物 19(9.52 g;37.3 mmol)をCH3CN(400 mL)に溶解した後、新たに磨砕したK2CO3(23.19 g;167.8 mmol)およびNa2SO4(15.88 g;111.8 mmol)を加えた。ブチルt−ブチル ブロモアセテート(24.6 mL;167.8 mmol)を加え、この橙色の混合物を80℃にて16時間攪拌した。塩を濾過により除き、濾液をエバポレートして、残留物をEtOAc(200 mL)に溶解し、この溶液をH2O(3 x 70 mL)および飽和 aq. NaCl(70mL)で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、溶媒を留去した。粗製物(27.36 g)をフラッシュクロマトグラフィーで精製して20を淡黄色の油として得た(5.34 g;7.5 mmol)。
収率: 20 %
解析データ:
Mr: 711.93(C37H65N3O10)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-[ビス[2-(1,1-ジメチルエトキシ)-2-オキソエチル]アミノ]-6-[(1R,4R)-4-カルボキシ-シクロヘキサン-1-イル]テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸 ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル
2N NaOH(7.12 mL;14.2 mmol)を、 i-PrOH(100 mL)中の化合物 20の溶液に加え、室温にて攪拌した後、H2O(5.5 mL)を均一な混合物が得られるまで加えた。反応が完結していなかったので、この溶液を室温にて5.5時間攪拌し、この溶液を-20℃で15時間保存した。温度を室温に戻し、反応混合物をさらに3時間攪拌した。pHを2N HCl(7.12 mL)で7に修正し、この溶液を減圧下室温にてエバポレートした。残留物をH2O(80 mL)に懸濁し、2N HCl(7.12 mL)で酸性化しEtOAcで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を留去して21を白色の固体として得た(4.5 g;6.45 mmol) 収率: 90 %
解析データ:
Mr: 697.91(C36H63N3O10).
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-[ビス[2-(1,1-ジメチルエトキシ)-2-オキソエチル]アミノ]-6-[(1R,4R)-4-[[(2,5-ジオキソピロリジン-1−イル)オキシ]カルボニル]シクロヘキサン-1-イル]テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸 ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル
NHS(0.27g;2.3 mmol)を、CH2Cl2(50 mL)中の21(1.09g;1.6 mmol)の溶液に加え、0℃で攪拌した後、CH2Cl2(50 mL)中のEDC(0.45g;2.3 mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を室温にて49時間攪拌した;反応をTLCによりモニターした。最後に溶液をH2O(3 x 40 mL)で洗浄し、有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を留去して22を固体として得(1.35 g)、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。定量的収率。
対応するアミン(1-1.3当量)を、CHCl3(濃度 2%)中の化合物 22(1当量)の溶液に加え、次いでDIPEA(1.7当量)を添加した。混合物を室温にて64〜72時間攪拌した。この反応溶液が中性になったら、さらにDIPEA(1.7当量)を加えて、反応混合物を室温にてさらに2〜21時間攪拌した。次いで、反応混合物をH2O(35 mL)、希塩酸(洗液のpHが酸性になるまで(3 x 40 mL))およびH2O(35mL)で順次洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を留去して粘稠な黄色味がかった粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して23(a-c)を黄色の油として得た(データは以下に示す):
6-[ビス[2-(1,1-ジメチルエトキシ)-2-オキソエチル]アミノ]-6-[(1R,4R)-4-[(ジデシルアミノ)-カルボニル]シクロヘキサン-1-イル]テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸 ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル
出発物質:化合物 22(1.18 g;1.48 mmol);ジデシルアミン(0.44 g;1.48 mmol)
化合物 23a(075 g;0.77 mmol) 収率: 52%
Mr: 977.46(C56H104N4O9)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-[ビス[2-(1,1-ジメチルエトキシ)-2-オキソエチル]アミノ]-6-[(1R,4R)-4-[(ジオクチルアミノ)-カルボニル]シクロヘキサン-1-イル]テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸 ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル
出発物質:化合物 22(0.74 g;0.93 mmol);ジオクチルアミン(0.74 g;0.93 mmol)
化合物 23b(0.30 g;0.33 mmol) 収率: 35%
Mr: 921.35(C52H96N4O9)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-[ビス[2-[(1,1ジメチル)エトキシ]-2-オキソエチル]アミノ]-6-(1R,4R)-4-[[[(7R)-4-ヒドロキシ−4-オキシド-10−オキソ−7-[(1-オキソデシル)オキシ]-3,5,9-トリオキサ-4-ホスファノナデカン−1-イル]アミノ]-カルボニル]シクロヘキサン-1-イル]テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸 ビス[(1,1-ジメチル)エチル]エステル
出発物質:化合物 22(1.35 g;1.56 mmol);1,2−ジデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(0.81 g;1.56 mmol)
化合物 23c(0.84 g;0.70 mmol) 収率: 45%
Mr: 1203.54(C61H111N4O17P)
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
TFA(6当量)を、CH2Cl2(50 mL)中の化合物 23(a-c)(1当量)の溶液に滴加し、0℃で攪拌した。反応混合物を室温にて1時間攪拌した後、エバポレートした残留物を新たにTFA(350当量)に溶解した;次いで、この溶液を室温にて24〜28時間攪拌した。反応をESI-MSによりモニターした。TFAを留去し、残留物をiPr2O(40-60 mL)で処理して白色の固体を得、これを遠心により単離し、乾燥(減圧、NaOHペレットの存在下、30℃にて)して24(a-c)を得た(データは以下のとおり)。
6-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]-6-[(1R,4R)-4-[(ジデシルアミノ)-カルボニル]シクロヘキサン-1-イル]テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H) 二酢酸
出発物質:化合物 23a(0.75 g;0.77 mmol)
化合物 24a(0.41 g;0.54 mmol);収率: 70%
解析データ:
HPLC-ELSD: 94.1%(HPLC Area %)
Mr: 753.03(C40H72N4O9)
錯滴定力価:(0,001 M GdCl3): 81.7%
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]-6-[(1R,4R)-4-[(ジオクチルアミノ)-カルボニル]シクロヘキサン-1-イル]テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸
出発物質:化合物 23b(0.30 g;0.33 mmol)
化合物 24b(0.21 g;0.30 mmol);収率: 90%
解析データ:
HPLC-ELSD: 98%(HPLC Area %)
Mr: 696.92(C36H64N4O9)
錯滴定力価:(0,001 M GdCl3): 77%
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
6-[-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]-6-[(1R,4R)-4-[[[(7R)-4-ヒドロキシ−4-オキシド-10−オキソ−7-[(1-オキソデシル)オキシ]-3,5,9-トリオキサ-4-ホスファノナデカン−1-イル]アミノ]-カルボニル]-シクロヘキサン-1-イル]テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-二酢酸
出発物質:化合物 23c(0.84 g;0.70 mmol)
化合物 24c(0.67 g;0.69 mmol);収率: 98%
解析データ:
HPLC-ELSD: 96.2%(HPLC Area %) [13]
Mr: 979.11(C45H79N4O17P)
錯滴定力価:(0,001 M GdCl3): 96.9%
1H-および13C-NMRおよびMSは構造と一致している。
実施例2.3に記載した手順に従い、標題の化合物を調製した。
[[6-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]-6-[(1R,4R)-4-[(ジデシルアミノ)-カルボニル]-シクロヘキサン-1-イル]テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H) ジアセテート(4-)]ガドリネート(1-)]ナトリウム
出発物質:化合物 24a(0.32 g;0.43 mmol)
化合物 25a(0.33 g;0.35 mmol);収率: 83 %
解析データ:
HPLC-ELSD: 95.2%(% HPLC Area) [13]
Mr: 929.24(C40H68GdN4 NaO9)
TGA: 5.7%
MSは構造と一致している。
[6-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]-6-[(1R,4R)-4-[(ジオクチルアミノ)-カルボニル]-シクロヘキサン-1-イル]テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H) ジアセテート(4-)]ガドリネート(1-)]ナトリウム
出発物質:化合物 24b(0.18 g;0.26 mmol)
化合物 25b(46 mg;0.05 mmol);収率:19%
解析データ:
Mr: 873.13(C36H60GdN4 NaO9)
MSは構造と一致している。
[6-[-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]-6-[(1R,4R)-4-[[[(7R)-4-ヒドロキシ−4-オキシド-10−オキソ−7-[(1-オキソデシル)オキシ]-3,5,9-トリオキサ-4-ホスファ-ノナデカン−1-イル]アミノ]-カルボニル]-シクロヘキサン-1-イル]テトラヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン-1,4(5H)-ジアセテート(5)]ガドリネート(2-)]二ナトリウム
出発物質:化合物 24c(0.35 g;0.36 mmol)
化合物 25c(0.31 g;0.27 mmol);収率: 77 %
解析データ:
Mr: 1155.32(C45H75GdN4 NaO17P)
TGA: 9%
KF: 11.6%.
MSは構造と一致している。
化合物はすべて、mq20 Minispec 装置(Bruker Biospin、Germany)にて、20MHz、25℃での縦緩和時間(T1)を、水、生理学的濃度のヒト血清アルブミンおよびヒト血漿中で測定した。緩和度 r1p(ミリモル濃度)は、以下の数式を用いて測定されたT1値から求めた。
Ri 1obSは、選択された造影剤の観察された緩和時間、T1obSは溶液の観察された縦緩和時間であり、指数iおよびjは、それぞれ、造影剤と媒体に関する。上に示した r1p 値は、本発明の化合物が、水、HSAおよびさらには血漿において測定されたように、高い緩和度を有していることを明確に示している。特に、Gd-DOTA、Gd-BOPTAおよびGd-BT-DO3Aなどの、MRI解析に広く用いられている公知の造影剤と比較して、本発明の誘導体は顕著に増大した緩和度を示しており、特にMRI造影剤として適している。
Claims (14)
- 式(I):
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩
[式中、
Yは、式:Y’−NH−または(Y’)2−N−
(ここでY’は、同一または異なり、
直鎖または分岐鎖のC4−C20アルキル基であるか、または
式:
である)
で示される基であり;
Lは、Yに連結する末端側にカルボニル官能基を有する、以下:
N,SまたはOから選択される1以上のヘテロ原子が介在していてもよい、3〜10個の炭素原子を有する脂肪族の炭素環、
直鎖または分岐鎖のC1-C6アルキル基、
C2-C6アルケニルまたはアルキニル基
から選択される2価のリンカーであり;
RI−RIVはそれぞれ、以下:
H、
−COOR1および
−(C1-C6)アルキルカルボキシ基
(ここでR1は水素または直鎖もしくは分岐鎖のC 1 −C 10 アルキル基である)。
から選択される]。 - Yが式(Y’)2−N−で示される基であり、ここでY’が同一の直鎖または分岐鎖のC4−C20アルキル基である、式(I)で示される請求項1に記載の化合物。
- Y’が、直鎖のC4H9、C6H13、C8H17、C10H21またはC12H25から選択される、式(I)で示される請求項4に記載の化合物。
- 常磁性金属イオンと、式(I)で示される請求項1〜8のいずれかに記載の化合物との錯体。
- 前記金属イオンがGd3+またはDy3+である、請求項9に記載の錯体。
- MRI造影剤として用いるための、請求項9〜11のいずれかに記載の錯体。
- 1以上の製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて、請求項9〜11のいずれかに記載の錯体またはその製薬的に許容し得る塩を含有する、製薬的に許容し得る組成物。
- 診断用組成物の製造のための、請求項9〜11のいずれかに記載の錯体の使用。
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