JPH0339045B2 - - Google Patents

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JPH0339045B2
JPH0339045B2 JP57127810A JP12781082A JPH0339045B2 JP H0339045 B2 JPH0339045 B2 JP H0339045B2 JP 57127810 A JP57127810 A JP 57127810A JP 12781082 A JP12781082 A JP 12781082A JP H0339045 B2 JPH0339045 B2 JP H0339045B2
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Guriisu Haintsu
Roozenberuku Doe
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Schering AG
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    • G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
    • G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
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    • G01R33/56—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution
    • G01R33/5601—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution involving use of a contrast agent for contrast manipulation, e.g. a paramagnetic, super-paramagnetic, ferromagnetic or hyperpolarised contrast agent
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/386—Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はNMR−診断法において緩和時間に影
響を及ぼす薬剤およびその製法に関する。本発明
によれば該薬剤は有機の窒素、リン、酸素およ
び／またはイオウを含む鎖状または環状錯化剤お
よび原子番号57〜70のランタノイド元素のイオン
または原子番号21〜29，42および44の遷移金属の
イオンおよび場合により無機または有機の塩基ま
たは酸から成る、常磁性の、生理学的に認容性の
錯塩少なくとも１種を濃度５〜250ミリモル／
で水または生理食塩水に溶かしてまたは懸濁させ
て場合によりガレーヌス製薬で常用の添加剤とと
もに含有することを特徴とする。
錯体形成には例えばアミノポリカルボン酸を使
用する。アミノポリカルボン酸としてはキレート
錯体を形成し得る、この物質種のすべての化合物
が好適であり、例えば ニトリロトリ酢酸（NTA） Ｎ，Ｎ，N′，N′−エチレンジアミンテトラ酢酸
（EDTA） Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ，N′，N′−エチレン
ジアミン−トリ酢酸（HEDTA） Ｎ，Ｎ，N′，N″，N″−ジエチレントリアミン−
ペンタ酢酸（DTPA） およびＮ−ヒドロキシエチルイミノジ酢酸 である。EDTA（）およびDTPA（）が優れ
ている。
錯体形成には一般式： 〔式中ｍは１〜４を表わし、ｎは０〜２を表わ
し、R5はＣ−原子数４〜12の飽和または不飽和
炭化水素残基または基−CH2−COOHを表わす〕
のアミノポリカルボン酸も好適である。
錯体形成に使用される、特許請求の範囲第３項
に記載の式のアミンは例えばエチレンジアミ
ン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラ
アミン、テトラエチレンペンタアミンおよびペン
タエチレンヘキサミンである。
本発明による錯化剤には特許請求の範囲第４項
記載の一般式の巨大環状化合物が含まれる。
式においてＡおよびＤが炭化水素残基を表わ
す場合、有利にＣ−原子数２〜８の直鎖または分
枝鎖アルキレンまたはアルケニレン基、例えばエ
チレン、プロピレン、ブチレンおよびヘキシレン
およびこれらの不飽和同族体更にシクロアルキレ
ンおよびシクロアルケニレン、例えばシクロプロ
ピレン、シクロブチレン、シクロヘキシレンおよ
びシクロヘプチレンおよびその不飽和同族体並び
に芳香族基、例えばフエニレンである。R2によ
つて表わされる炭化水素残基は有利にＣ−原子数
１〜８の直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルケ
ニル基、更にＣ−原子数３〜12のシクロアルキ
ル、アルアルキルおよびアリール基である。R2
で表わされるアルコキシカルボニル基の中でＣ−
原子数10までのものが優れている。窒素および酸
素を含有する、巨大環状錯化剤が特に優れてお
り、例えば５，６−ベンゾ−４，７，13，16，
21，24−ヘキサオキサ−１，10−ジアザビシクロ
〔8.8.8〕ヘキサコサン、１，７，10，16−テトラ
オキサ−４，13−ジアザビシクロオクタデカンお
よび４，７，13，16，21，24−ヘキサオキサ−
１，10−ジアザビシクロ〔8.8.8〕ヘキサコサン
である。
一般式のジホスホン酸、特にエタン−１−ヒ
ドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタン−ジホ
スホン酸およびエタン−１−アミノ−１，１−ジ
ホスホン酸も好適な錯化剤である。
必要により本発明による錯化合物を生体分子に
結合させることも可能であり、そのようにして錯
化合物を生体の特定の部位に運ばせる。生体分子
としては例えばイムノグロブリン、ホルモン、例
えばインシユリン、グルカーゲン、プロスタグラ
ンジン、ステロイドホルモン、たん白質、ペプチ
ド、アミノ糖、脂質を使用する。
常磁性の錯塩の所望の生体分子への結合は自体
公知の方法により、例えば生体分子の求核性基、
例えばアミノ、フエノール、スルフヒドリル、ま
たはイミダゾール基を錯化合物の活性化誘導体と
反応させることにより行なう。
活性化誘導体としては例えば酸クロリド、混合
無水物（錯化合物のカルボキシル誘導体とクロル
炭酸エステルから製造できる）、活性化エステル、
ニトレンまたはイソチオシアネートが挙げられ
る。
生体分子の活性化誘導体を錯化合物の求核性誘
導体と反応させることも同様に可能である。
塩形成のための酸としては無機酸、例えば塩酸
および硫酸並びに有機酸、例えば酢酸、クエン
酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等が使用され
る。
塩形成のための塩基としては無機塩基、例えば
水酸化ナトリウム、および有機塩基、例えば第
１、第２または第３アミン、特にグルカミン、Ｎ
−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モ
ルホリン等が使用され、その際Ｎ−メチルグルカ
ミンが優れている。塩基性アミノ酸、例えばリジ
ン、オルニチン、アルギニン等も塩形成に好適で
ある。
新規薬剤の製造は自体公知の方法で行なわれ、
すなわち場合によりガレーヌス製薬学で常用の添
加剤、例えば生理学的に認容性の緩衝液（例えば
リン酸二水素ナトリウム溶液）の添加下に常磁性
錯塩を水または生理塩溶液に溶かし、かつ溶液を
滅菌する。水溶液は経口、紳経、特に血管内で投
与可能である。特に経口投与用の水または生理食
塩水中の常磁性錯塩の懸濁液が望まして場合に
は、常磁性錯塩をガレーヌス製薬で常用の助剤お
よび／または界面活性剤および／または味矯正の
ための芳香物質１種または数種と混合し、かつ経
口使用前に水または生理塩溶液に懸濁させる。そ
の際有利に常磁性錯塩３〜10ｇおよび助剤、例え
ばサツカロース、高分散性二酸化ケイ素、ポリオ
キシエチレンポリオキシプロピレンポリマー、で
んぷん、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫
酸ナトリウム、タルク、乳糖、カルボキシメチル
セルロースナトリウム１種または数種２〜８ｇを
使用する。
ヒトでNMR−診断法を使用するには常磁性錯
塩５〜250ミリモル／、有利に50〜200ミリモ
ル／を含有する水溶液または懸濁液を使用す
る。水溶液はPH約6.5〜8.0、有利に6.5〜7.5であ
る。
本発明による錯形成によつて常磁性塩は解毒さ
れ、その上に該塩を生理的PH値範囲内で水中で安
定であり、かつ良好に可溶にすることが達成され
る。
錯塩溶液の形状の新規薬剤はすい臓および肝臓
の障害並びに頭部内の腫瘍および出血のより良好
な限定もしくは局所限定に特に好適である。検査
すべき部位の診断には例えば常磁性錯塩の血液に
対して等張性の水溶液を用量１〜100ミリモル／
Kgで静脈内投与する。錯塩50〜200ミリモル／
の濃度の場合ヒトの検査には溶液約１〜50mlが必
要である。当該層の撮影は常磁性錯塩の水溶液の
静脈内投与後約15〜60分に行なう。
手術によらないかまたはさ細な手術で実施し得
る医療実地で常用の物理的診断法は例えばＸ線で
の身体の透視、シンチグラフイーおよびソノグラ
フイーである。これらの方法はすべて健康を害す
る危険を伴なうかまたは使用範囲が限定される。
患者はＸ線法およびシンチグラフイーで電離線に
曝されるので、これらの方法は危険の大きなグル
ープ、例えば乳児や妊婦では任意の回数はまたは
全く使用することができない。
ソノグラフイーは前記の欠点を持つていない
が、その使用範囲がきわめて、特に頭部では限ら
れている。
大きな研究費にもかかわらず前記の欠点を完全
に除くことに今だに成功していないので、これら
の欠点を有しない、しかし比較可能な診断のため
の情報獲得を与える画像表示法が追求されてい
る。
画像表示法の１つはいわゆる核スピン共鳴（核
磁気共鳴NMR）の物理的効果に基づく核スピン
断層撮影（スピン−イメージング（Spin−
Imaging）、Zeugmatographie）である。この診
断方法は電離線を用いずに生命体の断層写真およ
び物質代謝過程の観察を可能にする。生物組織中
で主として水として存在する水素と同様に磁気モ
メントを有し、かつそのために強い外部磁場の中
で配向する原子核は核共鳴の効果を示す。高周波
数インパルス（共鳴周波数）によつて平衡状態か
ら連れ出され、特性的な速度で平衡状態に再び達
する。平衡状態へ達する時間、いわゆる緩和時間
は原子の原子番号および周囲との相互作用につい
ての情報を与える。
プロトン密度もしくは緩和時間の測定によつて
得られる像表示は高度な診断値であり、かつ含水
量および検査すべき組織の状態について情報を与
える。例えば腫瘍組織は健康な比較組織よりも長
い緩和時間を示す〔ガンセン（A.Ganssen）他
著、“コンピユータートモグラフイー
（Computertomographie）1.〔1981年〕、２〜10
頁。ゲオルグ・テイーメ・フエアラーク（Georg
Thieme Verlag）発行。シユトツトガルト、ニ
ユーヨーク〕。
ところで常磁性イオン、例えばMn2+（マンガ
ン）またはCu2+（銅）が緩和時間に影響を与え、
したがつて情報量を高めることが確認された。
しかし従来このために実験動物で使用されてき
た重金属塩溶液はその高い毒性のためにヒトに静
脈内投与するには不適当である。したがつて良好
な認容性であり、かつ結像に有利な影響を与える
常磁性物質が求められている。結像は例えばでき
る限り器管特異的にスピン−格子緩和時間T1を
著しく減少させ、同時にスピン−スピン緩和時間
T2を十分に一定に保つことにより行なうことが
できる。ところで毒性金属塩の所望の解毒をその
常磁性の性質に不利な影響を与えずに錯化によつ
て行なうことができることが判明した。常磁性の
性質に不利な影響が与えられないということは意
想外である、それというのもｄ−もしくはｆ−軌
道のｄ−もしくはｆ−電子の分布がこれによつて
周知のように変えられるからである。
供給エネルギー300W／インパルスおよび720μs
の180゜−パルスで0.15テスラの磁場を有するスキ
ヤナー中でラツテでの試験で濃度６ミリモル／
の水性メチルグルカミン塩溶液としてマンガン−
エデテート（Mangan−Edetat）20μモル／Kgを
静脈内注射した後10分後２分の撮影時間で盲検撮
影に対して肝臓実質の範囲内で明らかにより強い
信号の変化が認められ、他方同一の試験条件下で
同モル規定の塩化マンガン（）水溶液を用いた
場合には比較的小さなコントラストが得られるに
すぎない。他方錯形成によつて毒性の常磁性塩の
所望の解毒が得られる。ラツテでマンガン−エデ
テートのＮ−メチルグルカミン塩の水溶液を静脈
内注射した際４ミリモル／KgのLD50が測定され
た。それとは異なり塩化マンガンは同じ条件下で
ラツテで0.5ミリモル／KgにすぎないLD50を示し
た。
錯塩使用下のNMR−診断検査の実施を次の例
で詳説する。
濃度0.1モル／のジエチレントリアミンペン
タ酢酸のガドリニウム（）錯体のＮ−メチルグ
ルカミン塩の滅菌水溶液を製造する。透明溶液の
PH値は7.2である。
NMR−断層撮影装置に使用される全身スキヤ
ナー（ジ−メンスAG／エルランゲン）は0.1Tの
磁場で操作され、これはラルモアプロトン周波数
（Larmorprotonen−freqnenz）4.99MHzに相当す
る。この装置は小さな対象をも満足の行く解像力
で結像し得るために小さな寸法の高周波数送受信
コイルを備えている。検査はスピン−エコー法に
より実施される。撮影の時間は１〜３分である。
実験を体重250ｇのヴイスター−ハン−シエリ
ング（Wister−Han−Schering）種（SPE）の
雄ラツテで行なう。検査８日前に動物にノビコフ
−ヘパトーマ腫瘍細胞懸濁液は腹腔内投与する
（0.5ml、１×106細胞）。
動物をペントバルビタール−ナトリウムの腹腔
内注射により麻酔する（体重１Kg当り60mg）。引
続き動物の尾静脈の１つに翼形カニユーレを挿入
する。
造影剤投与前に胴体の垂直および水平面で撮影
を行なう（第１図、第２図）。
造影剤を１分以内で用量１ミリモル／Kgで静脈
内投与する。投与後22〜25分に影された第３図お
よび第４図では腹部内の輝度の著しい上昇が認め
られる。静脈内投与後造影剤は病理性液体集結部
に達し、かつここでスピン−格子緩和時間（T1）
を著しく短縮させ、これは信号強度の上昇をもた
す。造影剤投与後初めて腫瘍の液体集結および器
官の改善された腑分け（Abgrenzung）を認める
ことができる。造影剤を投与しないと、腹部内の
構造は殆ど認められない、それというのも器管は
プロトン密度と緩和時間に僅かな相違しか示さな
いからである。
造影剤の経口投与後にも構造の限定が改善され
る。そのために濃度１ミリモル／のジエチレン
トリアミンペンタ酢酸のガドリニウム錯体のＮ−
メチルグルカミン溶液５mlをゾンデを用いて麻酔
した雄ラツテ（体重：250ｇ）に投与する。造影
剤の投与後初めて胃もしくは腸の他の器官からの
明確な腑付けが認められる。
ラツテでの独自の薬物運動学的検査はジエチレ
ントリアミンペンタ酢酸のガドリニウム錯体のＮ
−メチルグルカミンが静脈内および皮内投与後24
時間以内に主として腎臓から排泄されることを示
した。ガドニウム錯体は糸球体過によつて半減
期約20分でラツテから分離される。糞便とともに
除去される割合は投与量の５％よりも小さい。
経口投与後該物質の吸収は認められない。薬物
運動学的挙動は尿路血管造影法の古典的なＸ線造
影剤のものに近い。
常磁性錯塩の製造は当業者に公知の方法により
原子番号57〜70のランタノイド元素または原子番
号21〜29，42および44の遷移金属の常磁性金属塩
を水および／またはアルコールに溶かし、かつ水
および／またはアルコール中の当量の錯化剤の溶
液を加え、かつ必要により反応が終了するまで50
〜120℃に加熱下に撹拌する。アルコールを溶剤
として使用する場合、メタノールまたはエタノー
ルを使用する。
形成された錯体が使用溶剤に不溶である場合に
は錯体は晶出し、かつ取することができる。可
溶である場合には溶液を蒸発乾固して単離するこ
とができる。
以下においてこの方法を詳説する。
エチレンジアミンテトラ酢酸のマンガン（）錯
体の製造： 水500ml中の炭酸マンガン（）6.17ｇを加え、
かつ撹拌下に蒸気浴で加熱し、その際ガスが発生
する。当初のローズ色は約20分後に消え、かつ小
量を除いてすべてが溶液になる。110℃で１時間
撹拌後不溶物を別し、かつ液を冷却する。15
分放置後結晶生成物を吸引過し、かつ乾かす。
K1＝14.1ｇ（分子量345.17） 融点：256／258〜259℃。
ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸のガドリニウ
ム（）錯体の製造： 水12中の酸化ガドリニウム（Gd2O3）435ｇ
およびジエチレントリアミン−ペンタ酢酸944ｇ
の懸濁液を撹拌下に90〜100℃に加熱し、かつこ
の温度で48時間撹拌する。次いで不溶物を別
し、かつ液を蒸発乾固する。次いで不溶物を
別し、かつ液を蒸発乾固する。無定形の残分を
粉末にする。収量144ｇ；分子量547.58、融点：
235℃から溶融し、320℃まで分解しない。
得られる常磁性錯化合物中に尚酸性または塩基
性の基１個以上が含まれている場合には所望によ
り得られる錯化合物を引続き水に溶かし、または
懸濁させ、かつ中和点に達するまで所望の無機ま
たは有機の塩基もしくは酸を加える。不溶分の
別後溶液を蒸発濃縮し、かつ残分として所望の錯
塩が得られる。
これらの化合物は新規である。
次に実施例につき本発明を詳説する。
例 １ エチレンジアミンテトラ酢酸のマンガン（）
錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩の製造、
C24H48N4O18Mn エチレンジアミンテトラ酢酸のマンガン（）
錯体（含水量：6.9％）7.4ｇ（＝20ミリモル）を
水30ml中に懸濁させ、かつＮ−メチルグルカミン
約7.8ｇ（＝約40ミリモル）を添加してPH7.5で溶
かす。少量の不溶物の別後溶液を真空中で濃縮
乾固する。定量的収率で固体のフオームが生成
し、これは95℃から溶融し、かつ170℃で粘液状
になる。
乾燥物質での分析： 計算値 C39.19％，H6.58％，N7.61％， 実測値 C39.23％，H7.10％，N7.26％， 計算値 Mn7.47％ 実測値 Mn7.53％，H2O3.26％ 当量：計算値367.8、実測値369（水性アセトン
中のテトラメチルアンモニウムヒドロキシドで滴
定）。熱エタノールに溶かし、かつ真空中で濃縮
乾固して白色の吸湿性粉末として得られる。
同様にして以下のものが得られる： 青色の粉末としてエチレンジアミンテトラ酢酸
のニツケル（）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミ
ン塩、C24H48N4O18Ni。
ローズ色の粉末としてエチレンジアミンテトラ
酢酸のコバルト語（）錯体のジエタノールアミ
ン塩、C14H23N4O10Co。
白色粉末としてエチレンジアミンテトラ酢酸の
マンガン（）錯体のジ−モルホリン塩、
C18H32N4O10Mn。
青色粉末としてエチレンジアミンテトラ酢酸の
銅（）錯体のジ−ジエタノールアミン塩、
C18H36N4O12Cu。
黄色粉末としてジエチレントリアミンペンタ酢
酸のマンガン（）錯体のトリ−ジエタノールア
ミン塩、C26H54N6O16Mn。
白色粉末としてジエチレントリアミンペンタ酢
酸のマンガン（）錯体のトリ−Ｎ−メチルグル
カミン塩、C35H72N6O25Mn。
例 ２ エチレンジアミンテトラ酢酸のガドリニウム
（）錯体のＮ−メチルグルカミン塩の製造、
C17H30N3O13Gd エチレンジアミンテトラ酢酸（含水量：2.7％）
のガドリニウム（）錯体4.58ｇ（＝10ミリモ
ル）を水15mlに懸濁させかつＮ−メチルグルカミ
ン1.95ｇ（＝10ミリモル）を添加してPH7.4で溶
かす。溶液を過し、引続き真空で濃縮乾固し、
その際固体のフオームが生成する。収率は含水量
8.5％を考えると実質的に定量である。この物質
は90℃から半融し、140℃から発泡する。
乾燥物質での分析： 計算値
C26.90％，H2.44％，N6.27％，Gd35.22％ 実測値
C26.78％，H2.96％，N5.77％，Gd34.99％ 当量計算値641.7実測値（水性アセトン中のテ
トラメチルアンモニウムヒドロキシドで滴定）。
熱エタノールに溶かし、かつ真空中で濃縮乾固
して白色粉末としての物質が得られる。
同様にして以下のものが得られる。
エチレンジアミンテトラ酢酸のジスプロシウム
（）錯体のＮ−メチルグルカミン塩、
C17H30N3O13Dy。
ジエチレントリアミンペンタ酢酸のホルミウム
（）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩、
C28H54N5O20Ho。
ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウ
ム（）錯体のジ−リジン塩、
C26H48N7O14Gd；ジエチレントリアミンペンタ
酢酸のガドリニウム（）錯体のＮ−メチルグル
カミン塩、C28H54N7O14Gd。
例 ３ エチレンジアミンテトラ酢酸のマンガン（）
錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩の溶液の製
造 例１に記載の物質3.68ｇ（５ミリモル）を注射
用当り（p.i.）水70mlに溶かし、かつ溶液に塩化
ナトリウム0.4ｇを加える。引続き水（p.i.）を加
えて100mlにし、かつこの溶液を滅菌フイルター
を通してアンプルに充填する。この溶液は
280mOsm.を有し、血液と等張である。
例 ４ エチレンジアミンテトラ酢酸のガドリニウム
（）錯体のＮ−メチルグルカミン塩の溶液の
製造 例２に記載の物質9.63ｇ（15ミリモル）を水
（p.i.）100mlに溶かす。ほぼ血液と等張性のこの
溶液を滅菌フイルターを介してアンプルに充填す
る。
例 ５ ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウ
ム（）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩の
溶液の製造 ジエチレントリアミンペンタ酢酸（含水量８
％）のガドリニウム（）錯体5.35ｇ（９ミリモ
ル）を水（p.i.）50mlに溶かし、かつＮ−メチル
グルカミン約3.2ｇ（約18ミリモル）の添加より
PH7.5まで中和する。引続き溶液に水（p.i.）を加
えて100mlにし、アンプルに充填し、かつ加熱滅
菌する。溶液の濃度を血液の浸透圧（約
280mOsm.）に調節する。
例 ６ ジエチレントリアミンペンタ酢酸のジスプロシ
ウム（）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩
の溶液の製造 ジエチレントリアミンペンタ酢酸のジスプロシ
ウム（）錯体8.00ｇ（15ミリモル）をＮ−メチ
ルグルカミン約5.3ｇ（約30ミリモル）の添加下
にPH7.5で水（p.i.）80mlに溶かす。引続き溶液に
水（p.i.）を加えて170mlにする。ほぼ血液と等張
の溶液をアンプルに充填し、かつ加熱滅菌する。
例 ７ ジエチレントリアミンペンタ酢酸のホルミウム
（）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩の溶
液の製造 ジエチレントリアミンペンタ酢酸のホルミウム
（）錯体8.02ｇ（15ミリモル）をＮ−メチルグ
ルカミン約5.3ｇ（約30ミリモル）の添加下に水
（p.i.）80ml中にPH7.2で溶かす。引続き溶液に水
（p.i.）を加え、170mlにする。このほぼ血液と等
張の溶液をアンプルに充填し、かつ加熱滅菌す
る。
溶液は例２により単離された錯塩を水（p.i.）
中に溶かすことにより製造することもできる。
例 ８ エチレンジアミンテトラ酢酸のマンガン（）
錯体のジ−ナトリウム塩の溶液の製造 エチレンジアミンテトラ酢酸（含水量：6.9％）
のマンガン（）錯体5.55ｇ（15ミリモル）を希
苛性ソーダ液の添加下にPH7.5で水（p.i.）80mlに
溶かす。引続き溶液に水（p.i.）を加えて170mlに
し、過してアンプルに充填し、かつ加熱滅菌す
る。
例 ９ エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン
酸の鉄（）錯体のＮ−メチルグルカミン塩の
溶液の製造 塩化鉄（）1.27ｇ（10ミリモル）をメタノー
ル8.8mlに溶かし、かつ溶液に水中のエタン−１
−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸の60重量％
溶液3.2mlを加える。溶液を真空で濃縮乾固し、
かつ残分を無水メタノールで３度洗う。乾燥後残
分を水（p.i.）50mlに吸収し、かつＮ−メチルグ
ルカミン約1.8ｇ（約10ミリモル）を添加してPH
7.5で溶かす。引続き溶液に水（p.i.）を加えて
100mlにし、かつ滅菌過後アンプルに充填する。
例 10 錯体〔Ni2（C6H18N4）3〕Cl4・2H2Oの溶液の製
造 塩化ニツケル（）−トリエチレンテトラミン
錯体3.58ｇ（５ミリモル）を希塩酸（p.a.）の添
加下にPH7.6で水（p.i.）80mlに溶かす。引続き溶
液に水（p.i.）を充填して100mlにする。滅菌フイ
ルターで過後溶液をアンプルに充填する。
例 11 ４，７，13，16，21，24−ヘキサオキサ−１，
10−ジアザ−ビシクロ〔8.8.8〕ヘキサコンの
塩化銅（）錯体の溶液の製造 塩化銅（）と４，７，13，16，21，24−ヘキ
サオキサ−１，10−ジアザ−ビシクロ〔8.8.8〕
ヘキサコンから得られる錯体2.55ｇ（５ミリモ
ル）を希塩酸（p.a.）の添加下にPH7.3で水（p.i.）
80mlに溶かし、かつ引続き溶液に水（p.i.）を加
えて100mlにする。滅菌過後溶液をアンプルに
充填する。
例 12 ジエチレントリアミンとのマンガン錯塩の製造
〔Mn（C4H13N3）2〕Cl2 エタノール（95％）200ml中の塩化マンガン
（）3.94ｇの溶液に撹拌下に50％−エチルアル
コール100ml中のジエチレントリアミン41.2ｇの
溶液を少量ずつ加える。その際温度は42℃に上昇
する。初めに生成する沈澱物はしばらく後に消え
る。室温で15時間撹拌後溶液を濃縮し、かつ粗製
生成物7.0ｇが得られ、これをエタノール350mlと
30分沸騰加熱する。次いで熱時に吸引過し、エ
タノールで洗い、かつ乾かす。粗製生成物57ｇが
得られ、これを活性炭を用いてメタノール400ml
から再結晶させる。
収量：40ｇ（理論の60％）。
分析： 計算値 C28.92 H7.89 N25.30 Cl21.35 Mn16.54 実測値 C29.16 H7.86 N25.09 Cl21.39 Mn16.73 例 13 Ｎ，Ｎ，N′−トリス−カルボキシメチル−
N′−ベンジル−エチレンジアミンのマンガン
（）錯体のＮ−メチルグルカミン塩の溶液の
製造 例６と同様にしてＮ，Ｎ，N′−トリス−カル
ボキシメチル−N′−ベンジルエチレンジアミン
のマンガン（）錯体5.65ｇ（15ミリモル）をＮ
−メチルグルカミン約2.93ｇ（約20ミリモル）の
添加下にPH7.5で水（p.i.）80mlに溶かす。引続き
溶液に水（p.i.）を加え、170mlにする。ほぼ血液
と等張のこの溶液をアンプルに入れ、かつ滅菌す
る。
例 14 ビス−〔２−（ビス−カルボキシメチルアミノ）
−エチル〕−メチルアミンのガドリニウム（）
錯体のＮ−メチルグルカミン塩の溶液の製造 例６と同様にしてビス−〔２−（ビス−カルボキ
シメチルアミノ）−エチル〕−メチルアミンのガド
リニウム（）錯体7.55ｇ（約15ミリモル）とＮ
−メチルグルカミン2.93ｇ（約15ミリモル）から
使用可能な溶液が製造される。
例 15 ヘキサジイルイミノ−テトラ酢酸のマンガン
（）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩の溶
液の製造 例６と同様にしてヘキサンジイルジアミンテト
ラ酢酸のマンガン（）錯体6.02ｇ（約15ミリモ
ル）およびＮ−メチルグルカミン5.86ｇ（約30ミ
リモル）から使用可能な溶液が製造される。
例 16 懸濁液の製造のための粉末の組成 ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウ
ム（） 錯体（含水量８％） 4.000ｇ サツカローズ 3.895ｇ ポリエチレンポリオキシプロピレン−ポリマー
0.100ｇ 芳香物質 0.005ｇ 8.000ｇ
【図面の簡単な説明】
第１図は検査の８日前にノビコフ−ヘパトーマ
を移殖させた生きているラツテの垂直面のNMR
−断層写真であり、第２図は同ラツテの水平面の
NMR−断層写真であり、第３図は本発明による
薬剤投与後22分の生きているラツテの垂直面の
NMR−断層写真であり、第４図は同ラツテの水
平面のNMR−断層写真であり、第５図は造影剤
投与前の生きているラツテのNMR−断層写真で
あり、第６図は造影剤経口投与後10分の同ラツテ
のNMR−断層写真であり、かつ第７図は造影剤
経口投与後30分の同ラツテの胃の高さの胴体の水
平面のNMR−断層写真である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ アミノポリカルボン酸もしくは一般式： ［式中R3およびR4は同じものまたは異なるも
    のであり、かつ水素、Ｃ−原子数１〜４のアルキ
    ル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたは−CH2
    −COOH基を表わす］のジホスホン酸および原
    子番号57〜70のランタノイド元素のイオンまたは
    原子番号21〜29、42および44の遷移金属のイオン
    からなり、かつその際遊離カルボン酸基は、無機
    又は有機塩基によつて中和されていてもよい生理
    学的に認容性の錯塩からなるNMR診断剤。 ２ アミノポリカルボン酸がニトリロトリ酢酸、
    Ｎ，Ｎ，N′，N′−エチレンジアミン−テトラ酢
    酸、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ，N′，N′−エチ
    レンジアミン−トリ酢酸、Ｎ，Ｎ，N′，N″，
    N″−ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸または
    Ｎ−ヒドロキシエチルイミノジ酢酸である特許請
    求の範囲第１項記載の薬剤。 ３ 有機塩基が、グルカミン、Ｎ−メチルグルカ
    ミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、リジン、オ
    ルニチン、アルギニン、エタノールアミン、ジエ
    タノールアミン又はモルホリンである特許請求の
    範囲第１項記載の薬剤。 ４ エチレンジアミン−テトラ酢酸のマンガン
    （）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩からな
    る、特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ５ エチレンジアミンテトラ酢酸のガドリニウム
    （）錯体のＮ−メチルグルカミン塩からなる、
    特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ６ ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニ
    ウム（）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩か
    らなる、特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ７ ジエチレントリアミンペンタ酢酸のジスプロ
    シウム（）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩
    からなる、特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ８ ジエチレントリアミンペンタ酢酸のホルミウ
    ム（）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩から
    なる、特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ９ エチレンジアミンテトラ酢酸のマンガン
    （）錯体のナトリウム塩からなる、特許請求の
    範囲第１項記載の薬剤。 １０ エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホス
    ホン酸の鉄（）錯体のＮ−メチルグルカミン塩
    からなる、特許請求の範囲第１項記載の薬剤。
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