NO164458B - Fysiologisk forenlige, paramagnetiske komplekssalter og midler for anvendelse i nmr-diagnostikk. - Google Patents

Fysiologisk forenlige, paramagnetiske komplekssalter og midler for anvendelse i nmr-diagnostikk. Download PDF

Info

Publication number
NO164458B
NO164458B NO822546A NO822546A NO164458B NO 164458 B NO164458 B NO 164458B NO 822546 A NO822546 A NO 822546A NO 822546 A NO822546 A NO 822546A NO 164458 B NO164458 B NO 164458B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
complex
salt
methylglucamine
acid
iii
Prior art date
Application number
NO822546A
Other languages
English (en)
Other versions
NO164458C (no
NO822546L (no
Inventor
Heinz Gries
Douwe Rosenberg
Hans-Joachim Weinmann
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6137999&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO164458(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO822546L publication Critical patent/NO822546L/no
Publication of NO164458B publication Critical patent/NO164458B/no
Publication of NO164458C publication Critical patent/NO164458C/no

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
    • G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
    • G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
    • G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
    • G01R33/48—NMR imaging systems
    • G01R33/54—Signal processing systems, e.g. using pulse sequences ; Generation or control of pulse sequences; Operator console
    • G01R33/56—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution
    • G01R33/5601—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution involving use of a contrast agent for contrast manipulation, e.g. a paramagnetic, super-paramagnetic, ferromagnetic or hyperpolarised contrast agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/386—Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
    • G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
    • G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
    • G01R33/28—Details of apparatus provided for in groups G01R33/44 - G01R33/64
    • G01R33/281—Means for the use of in vitro contrast agents

Landscapes

  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • High Energy & Nuclear Physics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oppfinnelsen gjelder fysiologisk forenlige, paramagnetiske komplekssalter for anvendelse ved NMR-diagnostikk,
samt midler for anvendelse i NMR-diagnostikk som minst inneholder ett paramagnetisk, fysiologisk forenlig komplekssalt. Komplekssaltene og midlene har innvirkning på relaksasjons-
tidene ved NMR-diagnostikken.
For kompleksdannelsen anvendes bestemte aminopolycarboxylsyrer. De fysiologisk forenlige, paramagnetiske komplekssalter ifølge oppfinnelsen er således kjennetegnet ved at de består av aminopolycarboxylsyrer med formlene I - II
N,N,N',N",N"-diethylentriaminpentaeddiksyre (DTPA),
hvor m er 1 - 4,
og ionene av lanthanid-elementene med atomnumrene 57 70
eller ionene av overgangsmetallene med atomnumrene 21 - 29,
4 2 og 44,
og en organisk base valgt blant N-methylglucamin, ethanolamin, diethanolamin, morfolin og lysin.
Oppfinnelsen omfatter videre et middel for anvend-
else i NMR-diagnostikk som er kjennetegnet ved at det inneholder minst ett paramagnetisk, fysiologisk forenlig komplekssalt av aminopolycarboxylsyrer med formlene I - II
N , N , N ' ,N" ,N"-diethy Lontriaminpentci edd i k sy ro (DTPA),
hvor m er 1 - 4,
og ionene av lanthanid-elementene med atomnumrene 57 - 70 eller ionene av overgangsmetallene med atomnumrene 21 - 29, 4 2 og 44,
og en organisk base valgt blant N-methylglucamin, ethanolamin, diethanolamin, morfolin og lysin,
eventuelt sammen med vanlige additiver innen teknikken, som for eksempel fysiologisk forenlige bufferløsninger, tensider og/eller aromastoffer, oppløst eller oppslemmet i vann eller fysiologisk saltoppløsning, idet middelet inneholder 5 - 250 mmol/1, fortrinnsvis 50 - 200 mmol/1, paramagnetisk komplekssalt og har en pH i området 6,5 - 8,0, fortrinnsvis 6,5 - 7,5.
Dessuten omfatter oppfinnelsen et middel for anvendelse i NMR-diagnostikk som er kjennetegnet ved at det inneholder minst ett fysiologisk forenlig, paramagnetisk komplekssalt av aminopolycarboxylsyrer med formlene I - II N,N,N',N",N"-diethylentriaminpentaeddiksyre (DTPA),
hvor m er 1 - 4/
og ionene av lanthanid-olementone med atomnumrene 57 - 70 eller ionene av overgangsmetallen.e med atomnumrene 21 - 29, 4 2 og 4 4,
og eventuelt en uorganisk base.
Som baser anvendes det for saltdannelsen som nevnt en organisk base valgt blant N-methylglucamin, ethanolamin, diethanolamin, morfolin og lysin, idet N-methylglucamin er foretrukket, I komplekssaltene som anvendes i midlene ifølge oppfinnelsen, kan det son nevnt eventuelt være til stede en uorganisk base, idet natriumhydroxyd er foretrukket.
Fremstillingen av de nye midlene foregår på i og for seg kjent måte, idet man løser det paramagnetiske komplekssaltet i vann eller fysiologisk saltløsning, eventuelt
under tilsetning av galenisk vanlige tilsetninger som f.
eks. fysiologisk tålbare bufferløsninger (f.eks. natrium-dihydrogenfosfatløsning) og steriliserer løsningen. De vandige løsningene kan appliseres oralt, nevralt og spesi-elt intravasalt. Dersom det særlig for den orale avlevering er ønskelig med suspensjoner av de paramagnetiske komplekssaltene i vann eller fysiologisk saltløsning, blandes det paramagnetiske komplekssaltet med ett eller flere av de galenisk vanlige hjelpestoffene og/eller tensidene og/eller aromastoffene for smakskorrigering og suspenderes før den orale anvendelsen i vann eller fysiologisk saltløsning.
Det anvendes herved fortrinnsvis 3 til 10 g paramagnetisk komplekssalt og 2 til 8 g av ett eller flere hjelpestoffer som f.eks. saccharose, høydisperst siliciumdioxyd, poly-oxylenpolyoxypropylen-polymerer, stivelse, magnesiumstearat, natriumarylsulfat, talkum, lactose eller natriumcarboxy-methylcellulose.
Til NMR-diagnostikk hos mennesker anvendes vandige løsninger eller suspensjoner som inneholder 5 til 250 mmol/1, fortrinnsvis 50 til 200 mmol/1, av et paramagnetisk komplekssalt. De vandige løsningene ligger i pH-området mellom ca. 6,5 og 8,0, fortrinnsvis mellom 6,5 og 7,5.
Ved kompleksdannelsen avgiftes de paramagnetiske saltene og det oppnås dessuten at saltene også i det fysio-logiske pH-området i vann er bestandige og godt oppløselige.
Særlig egnet synes de nye midlene i form av kompleks-saltløsninger å være for bedre avgrensning henholdsvis loka-lisasjon av lesjoner i bukspyttkjertelen og leveren såvel som tumorer og blødninger i det kraniale området. For diagnose av det område; som skal undersøkes appliseres eksempelvis en vandig løsning av paramagnetisk komplekssalt som er isotonisk med blod i en dose fra 1 til 100 umol/ kg intravenøst. Ved en konsentrasjon av komplekssaltet fra 50 til 200 mmol/1 behøves det for en undersøkelse på mennesker ca. 1 til 50 ml løsning. Opptak av det skikt som er interessant skjer ca. 15 til 60 min. etter den intra-venøse applikasjon av den vandige løsningen av det para-m-agnetiske komplekssaltet.
De i den medisinske praksis vanlige fysikalske diagnose-fremgangsmåter, som kan utføres uten eller bare med lite operativt inngrep, er eksempelvis gjennomstråling av kroppen med røntgenlys, scintigrafi og sonografi. Alle disse metoder er enten beheftet med sunnhetsrisker eller anvendelsesom-rådet er innskrenket. Således utsettes pasienten ved rønt-genteknikkene og scintigrafien for ioniserende stråling, slik at disse metodene ikke kan anvéndes etter behag eller slett ikke ved risikogrupper, som eksempelvis hos diebarn og svangre.
Sonografien har riktignok ikke de nevnte ulempene, men likevel er deres anvendelsesområde meget innskrenket, særlig i det kraniale området.
Da det på tross av stort forskningsarbeid hittil ennå ikke er lykkes fullstendig å fjerne de beskrevne ulempene, søker man etter fremgangsmåter som gir bilder, som ikke har ulempene, men gir en sammenlignbar informasjonsgevinst for diagnosen.
En av disse bildegivende fremgangsmåtene er kjerne-spinntomografien (Spin-Imaging, "Zeugmatographie") som be-ror på den fysikalske effekt av den såkalte kjernespinn-resonans ("Nuclear Magnetic Resonance") denne diagnose-fremgangsmåte gjør det mulig å oppnå snittbilder av den levende kropp og innblikk i stoffskifteprosesser uten anvendelse av ioniserende stråler. Effekten av kjerne-resonansen viser atomkjerner, som, som f.eks. hydrogen,
som i det biologiske vevet i hovedsak finnes som vann, har et magnetisk moment og ved hjelp av. dette retter seg ut i et sterkt ytre magnetfelt. Ved en høyfrekvens-impuls (resonansfrekvens) bringes de ut av sin likevektstilstand, til hvilken de vender tilbake med en karakteristisk hastig-het igjen. Varigheten på tilbakevendelsen til likevekts-tilstanden, den såkalte relaksasjonstid, gir opplysning om ordensgraden til atomet og over deres vekselvirkning med sin omgivelse.
Bildefremstillingen, som oppnås ved måling av protontykkelse henholdsvis relaksasjonstider, er av høy diagnostisk verdi og gir opplysning om antallet og om tilstanden til det undersøkte vevet. Således oppviser tumorvev eksempelvis lengre relaksasjonstider enn sunt sammenligningsvev.
(A. Ganssen u.a. Computertomographie 1, 1981. s. 2-10; Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York).
Det er nå fastslått, at paramagnetiske ioner, som eksempelvis Mn 2 + (mangan) eller Cu 2 +(kobber), innvirker på relaksasjonstidene og dermed forhøyer informasjonsinnholdet.
De tungmetallsaltløsninger som hittil er anvendt på forsøksdyr, er dog uegnet for intravenøs/ applikasjon på mennesker på grunn av deres høye toksisitet. Det letes derfor etter paramagnetiske substanser, som tåles godt og innvirker gunstig på bildegivingen. Det sistnevnte kan eksempelvis foregå derved, at spinn-gitter-relaksasjonstiden T nedsettes sterkt, mens samtidig spinn-spinn-relaksasjonstid T2 holdes i det vesentlige konstant. Det ble nå funnet, at den ønskede avgiftning av de ellers toksiske metallsaltene kan foregå ved en kompleksering, uten at de param.agnetiske egenskapene påvirkes ugunstig. Det siste er overraskende, da herved som kjent fordelingen av d- henholdsvis f-elektroner forandres over d- henholdsvis f-orbitalen. Således kunne det ved forsøk på rotter i av-søker med magnetfelt på 0,15 Tesla ved en innmatet energi på 300 Watt/impuls og en 180°-puls på 720 us ved opptaks-tider på 2 min. stundom 10 min. etter intravenøs injeksjon av .20 umol/kg mangan-edetat som vandig glucaminsaltløsning med en konsentrasjon på 6 mmol/1 observeres en tydelig sterkere forandring av signalet i området for leverparenzymet sammenlignet med 0-opptaket, mens det med en vandig mangan (II) kloridløsning med samme molaritet under de samme forsøksbetingelser bare kunne oppnås en forholdsvis liten kontrastering. På den annen side oppnås ved kompleksdannelsen den ønskede avgiftning av de ellers toksiske paramagnetiske saltene. Således ble det hos rotter etter intravenøs injeksjon av en vandig løsning av N-methylglucaminsaltet av mangan-edetat funnet et LD^g på 4 mmol/kg. Sammenliknet med dette viste manganklorid under identiske betingelser hos rotter en LDj-q på bare 0,5 mmol/kg.
Gjennomføringen av en NMR-diagnostisk undersøkelse under anvendelse av komplekssalt skal forklares nærmere ved hjelp av følgende eksempel: Det fremstilles en steril, vandig løsning av N-methylglucaminsaltet av gadolinium-III-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre med en konsentrasjon på 0,1 mol/l. pH-verdi-en i den klare løsningen var 7,2.
Den for NMR-tomografien benyttede (Siemens AG/Erlangen) hel.kroppavsøkeren arbeider med et magnetfelt på 0,1 T, som tilsvarer en "Larmorprotonfrekvens" på 4,99 MHz. Apparatet ble utstyrt med en høyfrekvens sender- og mottaker-spole av liten dimensjon, for også å kunne avbilde objekter med liten størrelse med tilfredsstillende oppløsning. Under-søkelsene ble gjennomført etter en spinn- ekko-fremgangsmåte. Tiden for et opptak oppgikk til mellom 1 og 3 min.
Forsøkene gjennomføres med hannrotter av oppdrett (Wistar-Han-Schering (SPF)) med en kroppsvekt på 250 g. 8 dager før undersøkelsen mottok dyrene en Novikoff-Hepa-tom -tumor-cellesuspensjon intraperitonealt (0,5 ml med
1 x IO<6> celler).
Dyrene narkotiseres med en intraperitoneal injeksjon av pentobarbital-natrium (60 mg/kg kropsvekt). Deretter fikk dyrene innlagt en vingekanyle i en av halevenene.
Før applikasjon av kontrastmidlet lages det opptak
i kroppsstammens sagittale og horisontale plan (illustrasjon 1, 2) .
Kontrastmidlet appliseres intravenøst i løpet av 1 min. i en dose på 1 mmol/kg. I illustrasjon 3 oq 4 som er mellom 22 og 25 min. etter peritoneal applikasjon, kan det fastslås en sterk uklarhetsøkning i abdomen. Etter intravenøs inngivelse kommer kontrastmidlet inn i de pato-logiske væskeansamlingene og bevirker her en sterk for-kortning av spinn-gitter-relaksasjonstiden (T^) som fører til en stigning av signalintensiteten. Først etter applikasjon av kontrastmidlet er den tumorøse væskeansamling og en forbedret avgrensning av organene erkjennbar. Uten tilsetning av kontrastmiddel kan det knapt erkjennes strukturer i abdomen, da organene bare oppviser små forskjeller i protontykkelse og relaksasjonstider.
Også etter oral inngivelse av kontrastmidlet forbedres avgrensningen av strukturene. I denne hensikt gis 5 ml av N-methylglucaminløsningen av gadoliniumkomplekset av diethylentriaminpentaeddiksyren i en konsentrasjon på 1 mmol/1 ved hjelp av en sonde med en narkotisert hannrotte (kroppsvekt 250 g) . Først etter inngivelse av kontrastmidlet /(illustrasjonene 5, 6, 7) er en klar avgrensning av maven henholdsvis tarmkanalen fra de resterende organene synlig.
Egne farmakokinetiske undersøkelser hos rotter har vist at N-methylglucaminløsningen av gadoliniumkomplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre etter intravenøs og sub-kutan inngivelse for det meste elimineres renalt i løpet av 2 4 timer. Gadoliniumkomplekset utskilles ved glomerulær filtrasjon med en halvtid på ca. 20 min. fra rotten. Den andel som elimineres med feces er mindre enn 5% av den appliserte dose.
Etter oral irngivelse observeres ingen resorpsjon av substansen. Det farmakokinetiske forhold ligner forholdet til de klassiske røntgenkontrastmidlene for uroangiografien.
Illust. 1: Opptak i sagittalplanet til en levende rotte, som 8 dager før undersøkelsen fikk transplantert et Novikoff-nepatom. Illust. 3: Opptak i sagittalplanet 2 2 min. etter intravenøs inngivelse 1 mmol/kg av N-methylglucaminsaltet av gadoliniumkomplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre. Tydelig kan det merkes den sterke oppklaring av ascites-væsken . Illust. 2; Opptak i horisontalplanet av det samme dyret i høyde med abdomen. I llust. 4: Opptak i horisontalplanet av samme dyr i høyde med abdomen. illust. 5: Opptak av en levende rotte før inngivelse av et kontrastmiddel.Illust. 6: Opptak av det samme dyret 10 min. etter oral inngivelse av 5 ml av en løsning (1 mmol/1) av N-methylglucaminsaltet av gadoliniumkomplekset av diethylentriaminpentaeddiksyren.
Illust. 7; Horisontalsnitt gjennom abdomen av samme dyr i høyde med magen 30 min. etter oral inngivelse av kontrastmidlet. Magen er tydelig avgrens-bar ved hjelp av kontrastmidlet.
Fremstillingen av de paramagnetiske komplekssaltene
foregår ifølge fremgangsmåter som er kjente for fagmannen, idet det paramagnetiske metallsaltet av lanthanidelementene med atomnumrene 57 til 70 eller overgangsmetallene med atomnumrene 21 til 29, 42 og 44 oppløses i vann og/eller alkohol og tilsettes en løsning av de ekvivalente mengdene av kompleksdannerne i vann og/eller alkohol og omrøres, om nødvendig under oppvarming til 50°C til 120°C til omset-
ningen er avsluttet. Dersom det anvendes alkohol som løs-ningsmiddel, anvendes methanol eller ethanol. Når det dannede kompleks er uløselig i det anvendte løsningsmiddel, krystalliserer det og kan avfiltreres. Er det løselig,
kan det isoleres ved inndampning av løsningen til tørrhet.
Fremgangsmåten skal forklares nærmere ved hjelp av
følgende arbeidsforskrifter:
Fremstilling av mangan-II-komplekset av ethylendiamin-t etraeddiksyre :
Suspensjonen av 6,17 g mangan-II-carbonat i 500 ml
vann tilsettes 14,6 g ethylendiamintetraeddiksyre og opp-
varmes under omrøring på dampbad, hvorved det opptrer en gassutvikling. Den til å begynne med rosa fargen forsvinner etter ca. 20 min. og alt unntatt en liten rest går i opp-
løsning. Etter 1 times omrøring ved 110°C avfiltreres det uløste og filtratet avkjøles. Etter 15 timers henstand avsuges krystallisatet og tørkes: = 14,1 g (molvekt 345,17) smp. 256°/258-259°C. Fremstilling av gadolinium- III- komplekset av diethylentriamin- pentaeddiksyre: Fremstilling av suspensjonen av _435 g gladoliniumoxyd (Gd20.j) og 944 g diethylentriamin-penta-eddiksyre i 12 1 vann oppvarmes under omrøring ved 90°C til 100°C og omrøres i 48 timer ved denne temperatur. Så frafiltreres det uløste og filtratet inndampes til tørrhet. Den amorfe rest pulveriseres.
Utbytte 144 g: (molekylvekt 547,58)
Smeltepunkt: smelter fra 235° og blir uspaltet opptil 320°C.
Dersom den oppnådde paramagnetiske kompleksforbindelse fortsatt inneholder en eller flere sure eller basiske grupper, så kan den oppnådde kompleksforbindelse om ønsket deretter løses eller suspenderes i vann og tilsettes den uorganiske eller organiske base henholdsvis syre, inntil nøytralpunktet er oppnådd. Etter frafiltrering av uløste deler inndampes løsningen og det ønskede komplekssalt oppnås som rest.
Disse forbindelsene er nye.
Følgende eksempler skal forklare oppfinnelsen nærmere.
Eksempel 1
Fremstilling av di-N-methylglucaminsaltet av mangan(II)-komplekset av ethylendiamin-tetraeddiksyr<e,><C>2^<H>^<gN>^0^gMn.
7,4 g (= 20 mmol) av mangan(II)-komplekset av ethylendiamin-tetraeddiksyre (vanninnhold 6,9%) suspenderes i 30 ml vann og oppløses ved tilsetning av omtrent 7,8 g (= 40
mmol) N-methylglucamin ved pH 7,5. Etter frafiltrering av litt uløselig stoff inndampes løsningen til tørrhet i vakuum. Det oppstår et fast skum i kvantitativt utbytte, som smelter fra 95°C og som blir seigtflytende ved 170°C.
Analyse: Beregnet tørrsubstans C 39,19% H 6,58% N 7,61%
Mn 7,47%
Funnet; C 39,23 H 7,10% N 7,26%
Mn 7,53% H20 3,26% Ekvivaléntvekt beregnet 367,8
funnet 369 (filtrering med tetramethyl-ammoniumhydroxyd i vandig aceton ) .
Ved oppløsning i varm methanol og inndamping i vakuum til tørrhet oppnås substansen som hvitt, hygroskop-isk pulver.
På analog måte oppnås:
Di-N-methylglucaminsalt av nikkel(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, C24H4gN40lgNi, som blått pulver med dekomponeringspunkt ved 220-223°C.
Elementæranalyse (beregnet på tørrstoff):
Di-ethanolaminsalt av kobolt(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, C^H^N^jO^Co, som rosafarvet pulver som sintrer ved 105°C og smelter ved 180-185°C. Elementæranalyse (beregnet på tørrstoff): C 35,67% H 5,98% N 11,88% Co 12,50% (beregnet)
C 35,78% H 6,03% N 11,70%' Co 12,40% (funnet)
Dimorfolinsalt av mangan(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, ClgH32N401C)Mn, som hvitt pulver med dekomponeringspunkt 270-275 C.
Elementæranalyse (beregnet på tørrstoff):
C 41,62% H 6,21% N 10,78% Mn 10,57% (beregnet)
C 41,52% H 6,40% N 10,58% Mn 10,32% (funnet)
Di-diethanolaminsalt av kobber(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, ci8H36N4°12Cu' som klått Pulver med dekomponeringspunkt ved 212-215°C.
Elementæranalyse (beregnet på tørrstoff):
C 38,33% H 6,43% N 9,93% Cu 11,26% (beregnet)
C 38,50% H 6,55% N 9,83% Cu 11,10% (funnet)
Tri-diethanolaminsalt av mangan(II)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyr<e,> C-jgHj-^NgO-^Mn, som gult pulver som sintrer ved 90°C og smelter ved 185-188°C. Elementæranalyse (beregnet på tørrstoff): C 41,00% H 7,14% N 11,03% Mn 7,21% (beregnet)
C 41,18% H 7,30% N 11,15% Mn 7,33S (funnet)
Tri-N-methylglucaminsalt av mangan(II)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyr<e,> C^H^Ng^S*11' som hvitt pulver som sintrer ved 92°C og smelter ved 202-205°C. Elementæranalyse (beregnet på tørrstoff): ;C 40,73% H 7,03% N 8,14% Mn 5,32% (beregnet) ;C 40,55% H 7,22% N 8,32% Mn 5,11% (funnet) ;Eksempel 2 ;Fremstilling av N-methylglucaminsaltet av gadolinium (III)-komplekset av ethylendiamin-tetraeddiksyre, ;<C>17<H>30<N>3°13<Gd>- ;4,58 g (= 10 mmol) av gadolinium (III)-komplekset av ethylendiamin-tetraeddiksyre (vanninnhold 2,7%) suspenderes i 15 ml vann og oppløses ved tilsetning av 1,95 g (= 10 mmol) N-methylglucamin ved pH 7,4. Løsningen filtreres og inndampes deretter til tørrhet i vakuum, hvorved det oppstår et fast skum. Utbyttet er idet det tas hensyn til vann-innholdet på 8,5% praktisk talt kvantitativt. Substansen sintrer fra 90°C, fra 140°C inntil skumutvikling. ;Analyse: Beregnet C 26,90% H 2,44% N 6,27% Gd 35,22% Funnet i tørrsub- ;stans: C 26,78% H 2,96% N 5,77% Gd 34,99% ;Ekvivalentvekt beregnet 6 41,7 ;Funnet 634 (titrering med tetramethylammon-iumhydroxyd i vandig aceton). ;Ved oppløsning i varm ethanol og inndamping i vakuum til tørrhet oppnås substansen som hvitt pulver. ;På analog måte oppnås: ;N-methylglucaminsalt av dysprosium(III)-komplekset ;av ethylendiamintetraeddiksyre, C-^H^^O-^Dy, som hvitt pulver med smeltepunkt ved 180-185°C. ;Elementæranalyse (beregnet på tørrstoff): ;;Di-N-methylglucaminsalt av holmium(III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyr<e,> C"2gH54N5020Ho, som hvitt pulver som sintrer ved 88°C og smelter ved 187-190°C. Elementæranalyse (beregnet på tørrstoff): ;Di-lysinsalt av gadolinium(III)-komplekset av diethylentriamin-pentaeddiksyre, C — H, oN-,0, .Gd: ;Z o ho I 14 Elementæranalyse: ;Di-N-methylglucaminsalt av gadolinium(III)komplekset av diethylentriamin-pentaeddiksyre, C28<H>5<4>N5<0>2QGd. Elementæranalyse: ;Eksempel 3 ;Fremstilling av en løsning av di-N-methylglucaminsaltet av mangan (II)-komplekset av ethylendiamin-tetraeddiksyre. ;3,68 g (= 5 mmol) av den i eksempel 1 beskrevne substans oppløses i 70 ml vann pro injectione (p.i.) og opp-løsningen tilsettes 0.4 g natriumklorid. Deretter oppfylles til 100 ml med vann p.i. og oppløsningen fylles i ampuller gjennom et sterilfilter. Løsningen er isoton med 280 mOsm. ;Eksempel 4 ;Fremstilling av en løsning av N-methylglucaminsaltet ;av gadolinium (III)-komplekset av ethylen-diamintetraeddik-syre. ;9,6 3 g (= 15 mmol) av den i eksempel 2 beskrevne substans oppløses i 100 ml vann o.i. den tilnærmet blodisotone løs-ning fylles i ampuller over et sterilfilter. ;Eksempel 5 ;Fremstilling av en løsning av di-N-methylglucaminsaltet av gadolinium (III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre. ;5,35 g (= 9 mmol) av gadolinium (III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre (vanninnhold 8%) oppløses i 50 ml vann p.i. og nøytraliseres ved tilsetning av ca. 3,2 g ;(tilsvarer ca. 18 mmol) N-methylglucamin til pH 7,5. Deretter fylles løsningen opp til 100 ml med vann p.i., fylles på ampuller og varmesteriliseres. Konsentrasjonen av løs-ningen innstilles på blodisotoni (ca. 280 mOsm). ;Eksempel 6 ;Fremstilling av en løsning av di-N-methylglucaminsaltet av dysprosium (III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre^^ ;8,0 g (= 15 mmol) av dysprosium (III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre oppløses i 80 ml vann p.i. under tilsetning av ca. 5,3 g (tilsvarer ca. 30 mmol) N-methylglucamin ved pH 7,5. Deretter fylles løsningen opp til 170 ml med vann p.i. Den tilnærmet blodisotone løs-ning fylles på ampuller og varmesteriliseres. ;Eksempel 7 ;Fremstilling av en løsning av di-N-methylglucaminsaltet av holmium (III)-komplekset av av diethylentriaminpentaeddiksyre . ;8,02 g (= 15 mmol) av holmium (III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre op<p>løses i 80 ml vann p.i. under tilsetning av ca. 5,3 g(tilsvarer ca. 30 mmol) N-methylglucamin ved pH 7,2. Deretter oppfylles løsningen med vann p.i. til 170 ml. Den tilnærmede blodisotone løsning fylles på ampuller og varmesteriliseres. ;Løsningen kan også fremstilles ved oppløsning av det ifølge eksempel 2 isolerte komplekssalt. i vann p.i. ;Eksempel 8 ;Fremstilling av en løsning av di-natriumsaltet av mangan (II)- komplekset av ethylendiamin-tetraeddiksyre. ;5,55 g (15 mmol) av mangan (II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre (vanninnhold: 6,9%) oppløses i 80 ml vann p.i. under tilsetning av fortynnet natronlut ved pH 7,5. Deretter fylles løsningen opp med vann p.i. til 170 ml, filtreres i ampuller og varmesteriliseres. *

Claims (14)

1. Fysiologisk forenlige, paramagnetiske komplekssalter for anvendelse ved NMR-diagnostikk, karakterisert ved at de består av aminopolycarboxylsyrer med formlene I - II N,N,N<1>,N",N"-diethylentriaminpentaeddiksyre (DTPA), hvor m er 1 - 4. og ionene av lanthanid-elementene med atomnumrene 57 - 70 eller ionene av overgangsmetallene med atomnumrene 21 - 29,
42 og 44, og en organisk base valgt blant N-methylglucamin, ethanolamin, diethanolamin, morfolin og lysin.
2.. Fysiologisk forenlige, paramagnetiske kompleks-salter ifølge krav 1, karakterisert ved at de er di-N-methylglucaminsaltet av mangan(II)-komplekset av ethylendiaminotetraeddik-syre, di-N-methylglucaminsaltet av nikkel(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, tri-N-methylglucaminsaltet av mangan(II)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre, N-methylglucaminsaltet av gadolirium(III)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, N-methylglucaminsaltet av dysprosium(III)- komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre og di-N-methylglucaminsaltet av holmium(III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre .
3. Fysiologisk forenlig, paramagnetisk komplekssalt ifølge krav 1, karakterisert ved at det er di-N-methyIgluc-aminsaltet av gadolinium(III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre .
4. Fysiologisk forenlige, paramagnetiske komplekssalter ifølge krav 1, karakterisert ved at de er diethanolaminsaltet av kobolt(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, di-diethanolaminsaltet av kobber(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre og tri-diethanolaminsaltet av mangan(II)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre.
5. Fysiologisk forenlig, paramagnetisk kompleksssalt ifølge krav 1, karakterisert ved at det er dimorfolinsaltet av mangan(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre.
6. Fysiologisk forenlig, paramagnetisk komplekssalt ifølge krav 1, karakterisert ved at det er dilysinsaltet av gadolinium(III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre.
7. Middel for anvendelse i NMR-diagnostikk, karakterisert ved at det inneholder minst ett paramagnetisk, fysiologisk forenlig komplekssalt av aminopolycarboxylsyrer med formlene I - II N,N,N<1>,N",N"-diethylentriaminpentaeddiksyre (DTPA), hvor m er 1 - 4, og ionene av lanthanid-elementene med atomnumrene 57 - 70 eller ionene av overgangsmetallene med atomnumrene 21 - 29,
42 og 44, og en organisk base valgt blant N-methylglucamin, ethanolamin, diethanolamin, morfolin og lysin, eventuelt sammen med vanlige additiver innen teknikken, som for eksempel fysiologisk forenlige bufferløsninger, tensider og/eller aromastoffer, oppløst eller oppslemmet i vann eller fysiologisk saltoppløsning, idet middelet inneholder 5 - 250 mmol/1, fortrinnsvis 50 - 200 mmol/1, paramagnetisk komplekssalt og har en pH i området 6,5 - 8,0, fortrinnsvis 6,5 - 7,5.
8. Middel for anvendelse i NMR-diagnostikk ifølge krav 7, karakterisert ved at det inneholder di-N-methylglucaminsaltet av mangan(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, di-N-methylglucaminsaltet av nikkel (II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, tri-N-methylglucaminsaltet av mangan(II)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre, N-methylglucaminsaltet av gadolinium(III)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, N-methylglucaminsaltet av dysprosium(III)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre og di-N-methylglucaminsaltet av holmium(III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre .
9» Middel for anvendelse i NMR-diagnostikk ifølge krav .7, karakterisert ved at det inneholder di-N-methylglucaminsaltet av gadolinium(III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre.
10. Middel for anvendelse i NMR-diagnostikk ifølge krav 7, karakterisert ved at det inneholder diethanolaminsaltet av kobolt(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, di-diethanolsaltet av kobber(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre og tri-ethanolaminsaltet av mangan(II)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre.
11. Middel for anvendelse i NMR-diagnostikk ifølge krav 7, karakterisert ved at det inneholder dimorfolinsaltet av mangan(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre.
12. Middel for anvendelse i NMR-diagnostikk ifølge krav 7, karakterisert ved at det inneholder dilysinsaltet av gadolinium(III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre.
13. Middel for anvendelse i NMR-diagnostikk, karakterisert ved at det inneholder minst ett fysiologisk forenlig, paramagnetisk komplekssalt av aminopolycarboxylsyrer med formlene I - II N,N,N' ,N",N"-diethylentriaminpentaeddiksyre (DTPA), hvor m er 1 - 4, og ionene av lanthanid-elementene med atomnumrene 57 - 70 eller ionene av overgangsmetallene med atomnumrene 21 - 29, 42 og 44, og eventuelt en uorganisk base.
14. Middel for anvendelse i NMR-diagnostikk ifølge krav 13, karakterisert ved at det inneholder minst ett fysiologisk forenlig, paramagnetisk komplekssalt hvor det som uorganisk base er anvendt natriumhydroxyd.
NO822546A 1981-07-24 1982-07-23 Fysiologisk forenlige, paramagnetiske komplekssalter og midler for anvendelse i nmr-diagnostikk NO164458C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3129906A DE3129906C3 (de) 1981-07-24 1981-07-24 Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO822546L NO822546L (no) 1983-01-25
NO164458B true NO164458B (no) 1990-07-02
NO164458C NO164458C (no) 1992-11-23

Family

ID=6137999

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822546A NO164458C (no) 1981-07-24 1982-07-23 Fysiologisk forenlige, paramagnetiske komplekssalter og midler for anvendelse i nmr-diagnostikk
NO1994031C NO1994031I1 (no) 1981-07-24 1994-12-30 Dimegluminsaltet av gadopentetsyre/ (di-N-metylglukaminsaltet av gadolinium(III)-komplekset av dietylentriaminpentaeddiksyre

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1994031C NO1994031I1 (no) 1981-07-24 1994-12-30 Dimegluminsaltet av gadopentetsyre/ (di-N-metylglukaminsaltet av gadolinium(III)-komplekset av dietylentriaminpentaeddiksyre

Country Status (12)

Country Link
EP (2) EP0169299B1 (no)
JP (3) JPS5829718A (no)
AT (2) ATE18719T1 (no)
AU (2) AU566007B2 (no)
CA (2) CA1218597A (no)
DE (3) DE3129906C3 (no)
IE (1) IE53639B1 (no)
LU (1) LU88291I2 (no)
NL (1) NL930072I2 (no)
NO (2) NO164458C (no)
NZ (1) NZ201372A (no)
ZA (1) ZA825313B (no)

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
US4957939A (en) * 1981-07-24 1990-09-18 Schering Aktiengesellschaft Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
DE3448606C2 (de) * 1983-01-21 2001-12-13 Schering Ag Diagnostische Mittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
NL194579C (nl) * 1983-01-21 2002-08-05 Schering Ag Diagnostisch middel.
EP0330801A1 (en) * 1983-02-08 1989-09-06 Schering Aktiengesellschaft Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease
US4735796A (en) * 1983-12-08 1988-04-05 Gordon Robert T Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease
SE8301395L (sv) * 1983-03-15 1984-09-16 Wallac Oy Kelatiserande foreningar med funktionella grupper vilka tillater kovalent koppling till bio-organiska molekyler
US4972837A (en) * 1983-04-26 1990-11-27 Regents Of The University Of California Contrast agents for nuclear magnetic resonance imaging
DE3316703A1 (de) * 1983-05-04 1984-11-08 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Orales kontrastmittel fuer die kernspintomographie und dessen herstellung
DE3324235A1 (de) * 1983-07-01 1985-01-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze
DE3328365A1 (de) * 1983-08-03 1985-02-21 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue diagnostische mittel
CA1242643A (en) * 1983-08-12 1988-10-04 Eric T. Fossel Nmr imaging utilizing chemical shift reagents
FR2550449B1 (fr) * 1983-08-12 1986-01-31 Commissariat Energie Atomique Agents de relaxation specifiques d'organes ou de pathologies, utilisables pour modifier les contrastes en imagerie medicale par resonance magnetique nucleaire
CA1243602A (en) * 1983-08-25 1988-10-25 Hong-Ning Yeung Methods for enhancing the contrast in nmr imaging
US4615879A (en) * 1983-11-14 1986-10-07 Vanderbilt University Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application
US5618514A (en) * 1983-12-21 1997-04-08 Nycomed Imaging As Diagnostic and contrast agent
US5720939A (en) * 1985-08-15 1998-02-24 Nycomed Imaging As Method of contrast enhanced magnetic resonance imaging using magnetically responsive-particles
GB8408127D0 (en) * 1984-03-29 1984-05-10 Nyegaard & Co As Contrast agents
US4728575A (en) * 1984-04-27 1988-03-01 Vestar, Inc. Contrast agents for NMR imaging
GB8413772D0 (en) * 1984-05-30 1984-07-04 Nyegaard & Co As Chemical compounds
GB8413849D0 (en) * 1984-05-31 1984-07-04 Amersham Int Plc Nmr contrast agents
CA1268208A (en) * 1984-08-10 1990-04-24 Truman Brown Magnetic micro-particles as contrast agents in nuclear magnetic resonance imaging
US4859450A (en) * 1984-08-13 1989-08-22 The General Hospital Corporation Method of NMR imaging using antibody to cardiac myosin
US4749560A (en) * 1984-08-13 1988-06-07 Research Corporation Metal organo phosphorous compounds for NMR analysis
US4859451A (en) * 1984-10-04 1989-08-22 Salutar, Inc. Paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4687659A (en) * 1984-11-13 1987-08-18 Salutar, Inc. Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4687658A (en) * 1984-10-04 1987-08-18 Salutar, Inc. Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging
US4639365A (en) * 1984-10-18 1987-01-27 The Board Of Regents, The University Of Texas System Gadolinium chelates as NMR contrast agents
US5316757A (en) * 1984-10-18 1994-05-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups
US5342606A (en) * 1984-10-18 1994-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Polyazamacrocyclic compounds for complexation of metal ions
US5362476A (en) * 1984-10-18 1994-11-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI
SE465907B (sv) * 1984-11-01 1991-11-18 Nyegaard & Co As Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall
DE3577185D1 (de) * 1984-11-01 1990-05-23 Nycomed As Paramagnetische kontrastmittel fuer die anwendung in "in vivo" nmr-diagnostischen methoden und die herstellung davon.
DE3508000A1 (de) * 1985-03-04 1986-09-04 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Ferromagnetische partikel fuer die nmr-diagnostik
PT81498B (pt) * 1984-11-23 1987-12-30 Schering Ag Processo para a preparacao de composicoes para diagnostico contendo particulas magneticas
DE3443252A1 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Dextran-magnetit-komplexe fuer die nmr-diagnostik
DE3443251C2 (de) * 1984-11-23 1998-03-12 Schering Ag Eisenoxid-Komplexe für die NMR-Diagnostik, diese Verbindungen enthaltende diagnostische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
US5089644A (en) * 1985-01-04 1992-02-18 Salutar Inc. Preparation of oxamine complexes
US4758422A (en) * 1985-01-04 1988-07-19 Salutar Inc. Ferrioxamine paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4637929A (en) * 1985-01-04 1987-01-20 Salutar, Inc. Ferrioxamine-paramagnetic contrast agents for MR imaging, composition, apparatus and use
US4986256A (en) * 1985-02-28 1991-01-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of paramagnetic metalloporphyrins as contrast agents for tumors in MRI imaging
US4746507A (en) * 1985-04-02 1988-05-24 Salutar, Inc. EDHPA based contrast agents for MR imaging, apparatus and methods
US4899755A (en) * 1985-05-08 1990-02-13 The General Hospital Corporation Hepatobiliary NMR contrast agents
US5422096A (en) * 1985-05-08 1995-06-06 The General Hospital Corporation Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging
US4880008A (en) * 1985-05-08 1989-11-14 The General Hospital Corporation Vivo enhancement of NMR relaxivity
US4830847A (en) * 1985-06-28 1989-05-16 The Procter & Gamble Company Diphosphonate-derivatized macromolecules
US5776093A (en) 1985-07-05 1998-07-07 Immunomedics, Inc. Method for imaging and treating organs and tissues
US4735210A (en) * 1985-07-05 1988-04-05 Immunomedics, Inc. Lymphographic and organ imaging method and kit
GB8518300D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Amersham Int Plc Contrast agent
US5010191A (en) * 1985-08-19 1991-04-23 The Regents Of The University Of California Imaging agents for in vivo magnetic resonance and scintigraphic imaging
GB8522535D0 (en) * 1985-09-11 1985-10-16 Amersham Int Plc Contrast agent
DE3688613T2 (de) * 1985-11-18 1994-01-13 Access Pharma Inc Polychelierende stoffe für abbildung- und spektralerhöhung (und spektrale verschiebung).
US5336762A (en) * 1985-11-18 1994-08-09 Access Pharmaceuticals, Inc. Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
DE3772785D1 (de) * 1986-01-23 1991-10-17 Squibb & Sons Inc 1-substituiertes-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan und analoga.
US4885363A (en) * 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
MX174467B (es) * 1986-01-23 1994-05-17 Squibb & Sons Inc 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos
IT1213029B (it) * 1986-01-30 1989-12-07 Bracco Ind Chimica Spa Chelati di ioni metallici paramagnetici.
JPS62231168A (ja) * 1986-03-21 1987-10-09 ハイブリテツク・インコ−ポレイテツド アナライト−レセプタ−分析用内部標準を設けるための改良法
DE3684711D1 (de) * 1986-04-07 1992-05-07 Francois Dietlin In der tomo-densitometrie zu verwendende zusammensetzungen.
US5342607A (en) * 1986-07-03 1994-08-30 Advanced Magnetics, Inc. Receptor mediated endocytosis type magnetic resonance imaging contrast agents
US5352432A (en) * 1986-07-03 1994-10-04 Advanced Magnetics, Inc. Hepatocyte specific composition and their use as diagnostic imaging agents
US5679323A (en) * 1986-07-03 1997-10-21 Advanced Magnetics, Inc. Hepatocyte-specific receptor-mediated endocytosis-type compositions
AU608759B2 (en) * 1986-08-04 1991-04-18 Amersham Health Salutar Inc NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes
IL83966A (en) * 1986-09-26 1992-03-29 Schering Ag Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
US5707604A (en) * 1986-11-18 1998-01-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Vivo agents comprising metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles
US5672334A (en) * 1991-01-16 1997-09-30 Access Pharmaceuticals, Inc. Invivo agents comprising cationic metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
GB8700431D0 (en) * 1987-01-09 1987-02-11 Amersham Int Plc Contrast agents
DE3709851A1 (de) * 1987-03-24 1988-10-06 Silica Gel Gmbh Adsorptions Te Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen
DE3710730A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-20 Schering Ag Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3851442T2 (de) * 1987-06-23 1995-01-19 Nycomed Innovation Ab Verbesserungen bei der Bilderzeugung mittels magnetischer Resonanz.
US5531978A (en) * 1987-07-16 1996-07-02 Nycomed Imaging As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
ES2033433T3 (es) * 1987-07-16 1993-03-16 Nycomed As Procedimiento para preparar acidos aminopolicarboxilicos y sus derivados.
DE3724188C2 (de) * 1987-07-17 1995-05-18 Heinz Dr Gries Metallhaltige Oligosaccharid-Polysulfate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE3927444A1 (de) * 1989-08-16 1991-02-28 Schering Ag Verwendung von amid-komplexverbindungen
GB8801646D0 (en) * 1988-01-26 1988-02-24 Nycomed As Chemical compounds
DE3806795A1 (de) * 1988-02-29 1989-09-07 Schering Ag Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3809671A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Schering Ag Porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
AU641361B2 (en) * 1988-05-02 1993-09-23 Zynaxis Technologies, Incorporated Compounds, compositions and method for binding bio-affecting substances to surface membranes of bio-particles
GB8813144D0 (en) * 1988-06-03 1988-07-06 Nycomed As Compositions
US5137711A (en) † 1988-07-19 1992-08-11 Mallickrodt Medical, Inc. Paramagnetic dtpa and edta alkoxyalkylamide complexes as mri agents
GB8817137D0 (en) * 1988-07-19 1988-08-24 Nycomed As Compositions
DE3825040A1 (de) * 1988-07-20 1990-01-25 Schering Ag 5- oder 6-ring- enthaltende makrocyclische polyaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE4001655A1 (de) * 1990-01-18 1991-07-25 Schering Ag 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
WO1990001295A1 (en) * 1988-08-04 1990-02-22 Advanced Magnetics, Incorporated Receptor mediated endocytosis type mri contrast agents
GB8819753D0 (en) * 1988-08-19 1988-09-21 Nycomed As Apparatus
US5314681A (en) * 1988-12-23 1994-05-24 Nycomed Innovation Ab Composition of positive and negative contrast agents for electron spin resonance enhanced magnetic resonance imaging
GB8900719D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
US5516503A (en) * 1989-11-16 1996-05-14 Guerbet S.A. Diagnostic composition comprising a binuclear complex, its method of preparation and its use in magnetic resonance imaging
FR2654344B1 (fr) * 1989-11-16 1994-09-23 Cis Bio Int Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm.
DE3938992A1 (de) 1989-11-21 1991-05-23 Schering Ag Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
ATE140869T1 (de) * 1989-11-27 1996-08-15 Concat Ltd Qualitätssteigerung von mr-bildern von knochen und ähnlichem gewebe mittels paramagnetischer kationenkomplexe und polyphosphonatliganden
CH679742A5 (no) * 1990-01-09 1992-04-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
JP3131219B2 (ja) * 1990-01-19 2001-01-31 ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト キレート化合物
FR2667506B1 (fr) * 1990-10-05 1993-08-20 Medgenix Group Sa Agent de contraste comportant un cation paramagnetique associe a une base de schiff.
FR2670113A1 (fr) * 1990-12-06 1992-06-12 Medgenix Group Sa Agent de contraste constitue par un complexe neutre d'un cation paramagnetique et ligand pour former un complexe.
US5143716A (en) * 1991-02-01 1992-09-01 Unger Evan C Phosphorylated sugar alcohols, Mono- and Di-Saccharides as contrast agents for use in magnetic resonance imaging of the gastrointestinal region
US5885549A (en) * 1991-02-01 1999-03-23 Imarx Pharmaceutical Corp. Phosphorylated materials as contrast agents for use in magnetic resonance imaging of the gastrointestinal region
US5360459A (en) 1991-05-13 1994-11-01 The Lubrizol Corporation Copper-containing organometallic complexes and concentrates and diesel fuels containing same
GB9208908D0 (en) * 1992-04-24 1992-06-10 Nycomed As Contrast agents
DE4302287A1 (de) * 1993-01-25 1994-07-28 Schering Ag Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
DE4340809C2 (de) * 1993-11-24 2000-08-03 Schering Ag 1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
US6693190B1 (en) 1994-05-11 2004-02-17 Bracco International B.V. Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds
US5672335A (en) * 1994-11-30 1997-09-30 Schering Aktiengesellschaft Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents
TW319763B (no) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
DE19507822B4 (de) * 1995-02-21 2006-07-20 Schering Ag Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19507819A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19508058A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von DTPA-Tetraestern der terminalen Carbonsäuren und deren Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Mittel
DE19507820A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
US6106866A (en) * 1995-07-31 2000-08-22 Access Pharmaceuticals, Inc. In vivo agents comprising cationic drugs, peptides and metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles, including tumor sites
US5804164A (en) * 1996-03-13 1998-09-08 Research Corporation Technologies, Inc. Water-soluble lipophilic contrast agents
DE19646762B4 (de) * 1996-11-04 2004-05-13 Schering Ag Verwendung von Metallverbindungen zur Herstellung von Mitteln zur Strahlentherapie von Tumoren
DE19719033C1 (de) * 1997-04-29 1999-01-28 Schering Ag Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel
ATE277038T1 (de) * 1997-12-23 2004-10-15 Amersham Health As Stickstoffoxid freisetzende chelatbildner und ihre therapeutische verwendung
IT1297035B1 (it) 1997-12-30 1999-08-03 Bracco Spa Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico
US7169410B1 (en) 1998-05-19 2007-01-30 Sdg, Inc. Targeted liposomal drug delivery system
DE19964224B4 (de) * 1999-09-09 2005-09-01 Schering Ag Pharmazeutische Mittel enthaltend Calcium-Komplex von [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, tetrahydrogen (MS-325) und dessen Salze sowie Verfahren zur Herstellung der Mittel
DE19944893C2 (de) * 1999-09-09 2001-09-20 Schering Ag Calcium-Komplex von [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-. kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6, .kappa.N9,.kappa.O11]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, dessen Salze und diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel
DE59900055D1 (de) * 1999-09-09 2001-04-12 Schering Ag Calcium-Komplex von (4R)-4-bis(carboxy-kappa.O)methyl amino-.kappa.N-6,9-bis (carboxy-.kappa.O)methyl-1-(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.O11 1-oxidato(6-)-,hexahydrogen, dessen Salze, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Therapie und als Zusatzstoff in der Diagnostik sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
US6559330B1 (en) 1999-09-09 2003-05-06 Schering Aktiengesellschaft Calcium complex of [[(4r)-4-[bis{carboxy-.kappa.o)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.o)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.n6,.kappa.n9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents
EP1463751B1 (en) 2001-12-21 2013-05-22 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
DE10305462A1 (de) * 2003-02-04 2004-08-12 Schering Ag Konjugate enantiomerenreiner (4S,8S)- und (4R,8R)-4-p-Benzyl-8-methyl-3,6,9-triaza-3N, 6N, 9N-tricarboxymethyl-1,11-undecandisäure mit Biomolekülen, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung
FR2867473B1 (fr) 2004-03-12 2006-06-23 Guerbet Sa Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm
WO2006002875A1 (en) 2004-07-02 2006-01-12 Bracco Imaging Spa Contrast agents endowed with high relaxivity for use in magnetic resonance imaging (mri) which contain a chelating moiety with polyhydroxylated substituents
US8669236B2 (en) 2005-05-12 2014-03-11 The General Hospital Corporation Biotinylated compositions
EP1991577A2 (en) 2006-01-31 2008-11-19 Parkinson, John F. Modulation of mdl-1 activity for treatment of inflammatory disease
DE102007058220A1 (de) 2007-12-03 2009-06-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate
KR101642846B1 (ko) 2007-12-26 2016-07-26 백시넥스 인코포레이티드 항-ｃ35 항체 병용 치료 및 방법
US8722020B2 (en) * 2010-03-31 2014-05-13 General Electric Company Hydroxylated contrast enhancement agents
CA2883130A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 The General Hospital Corporation Biotin complexes for treatment and diagnosis of alzheimer's disease
CN103664672B (zh) * 2013-10-21 2016-01-13 河北一品制药有限公司 一种工业化生产钆喷酸葡胺的制备方法
WO2018125916A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Inventure, LLC Solvent-free gadolinium contrast agents
CN106928078A (zh) * 2017-02-27 2017-07-07 南昌大学 一种苏氨酸螯合铁及其应用
CN107632037A (zh) * 2017-08-24 2018-01-26 北京中科乾和环保科技服务有限公司 基于液相31p‑nmr技术的沉积物中有机磷的分析方法
CN112525943B (zh) * 2020-11-19 2024-04-19 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) 一种采用q1H-NMR技术定量分析发酵果蔬汁中乙醇和乙酸的方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US401594A (en) * 1889-04-16 Combined punch
FR1111504A (fr) * 1950-03-06 1956-03-01 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Procédé de préparation de composés de cobalt
FR484M (no) * 1960-05-02 1961-05-08
FR988M (no) * 1960-12-01 1961-12-11
US3252082A (en) * 1964-01-02 1966-05-17 Chevron Res Method and composition for aiding nuclear magnetic well logging
US3818061A (en) * 1971-11-09 1974-06-18 Merck Sharp & Dohme Transparent nmr shift reagents
JPS5441575B2 (no) * 1972-07-28 1979-12-08
JPS49103693A (no) * 1973-02-02 1974-10-01
US4167564A (en) * 1974-09-23 1979-09-11 Albion Laboratories, Inc. Biological assimilation of metals
DE2527158A1 (de) * 1975-06-18 1976-12-23 Herz Eberhard Arzneimittel zur behandlung von infektionskrankheiten und von nicht nachweisbar durch mikroorganismen ausgeloeste entzuendungen in der human- und veterinaermedizin
US4066743A (en) * 1976-06-21 1978-01-03 Mallinckrodt, Inc. X-ray contrast agents
US4125599A (en) * 1976-08-19 1978-11-14 Mallinckrodt, Inc. X-ray contrast agents
US4176173A (en) * 1977-07-18 1979-11-27 Medi-Physics, Inc. Radiographic compositions
ZA786403B (en) * 1977-12-01 1979-10-31 Ici Australia Ltd Process
GB1598610A (en) * 1978-05-31 1981-09-23 Rexolin Chem Ab Aliphatic polyamino polycarboxylic acid and its salts and their use as chelating agents
JPS5759841A (en) * 1980-09-30 1982-04-10 Showa Denko Kk Treating method of waste liquor from preparation of metallic chelate of ethylenediaminetraacetic acid
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
US4647447A (en) * 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
DE3518267A1 (de) * 1985-05-17 1986-11-20 Martin Prof. Dr. 1000 Berlin Wenzel Mittel zur kontrast-erhoehung bei der kernspin-tomographie
GB8518300D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Amersham Int Plc Contrast agent
IT1213029B (it) * 1986-01-30 1989-12-07 Bracco Ind Chimica Spa Chelati di ioni metallici paramagnetici.

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0339045B2 (no) 1991-06-12
ATE52247T1 (de) 1990-05-15
CA1218597A (en) 1987-03-03
JPS62123159A (ja) 1987-06-04
JPS5829718A (ja) 1983-02-22
DE3129906A1 (de) 1983-02-10
DE3280157D1 (de) 1990-05-31
NL930072I1 (nl) 1993-09-01
LU88291I2 (fr) 1994-05-04
NO1994031I1 (no) 1994-12-30
EP0169299A3 (en) 1986-12-03
NZ201372A (en) 1986-08-08
ATE18719T1 (de) 1986-04-15
DE3129906C3 (de) 1996-12-19
EP0071564B1 (de) 1986-03-26
NO164458C (no) 1992-11-23
EP0169299B1 (de) 1990-04-25
EP0169299A2 (de) 1986-01-29
NL930072I2 (nl) 1994-01-17
CA1240679A (en) 1988-08-16
DE3129906C2 (no) 1990-05-17
EP0071564A1 (de) 1983-02-09
NO822546L (no) 1983-01-25
JP2548436B2 (ja) 1996-10-30
ZA825313B (en) 1983-05-25
DE3270097D1 (en) 1986-04-30
AU8633082A (en) 1983-01-27
AU601916B2 (en) 1990-09-20
AU1018688A (en) 1988-04-28
JPH03209389A (ja) 1991-09-12
IE821766L (en) 1983-01-24
AU566007B2 (en) 1987-10-08
IE53639B1 (en) 1989-01-04
JPH0768193B2 (ja) 1995-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO164458B (no) Fysiologisk forenlige, paramagnetiske komplekssalter og midler for anvendelse i nmr-diagnostikk.
AT397465B (de) Diagnostisches mittel
US4980148A (en) Methods for enhancing magnetic resonance imaging
US4639364A (en) Methods and compositions for enhancing magnetic resonance imaging
US5236915A (en) Meso poly(4-sulfonatophenyl) porphines as MRI image enhancing agents
EP0481420B1 (en) Magnetic resonance imaging agent
JP3040462B2 (ja) 新規磁気共鳴法造影剤
CN107349434A (zh) 一种超支化聚合物及其制备方法和应用
US4730066A (en) Complex for enhancing magnetic resonance imaging
US5961953A (en) Magnetic resonance blood pool agents
US4913853A (en) Compositions useful for fluorine magnetic resonance imaging
JPH06502858A (ja) 磁気共鳴イメージング用錯体および組成物，並びにこれらの使用法
US5246696A (en) Compositions for enhancing magnetic resonance imaging
CN101002950A (zh) 甘草酸为载体的磁共振成像造影剂
DE3448606C2 (de) Diagnostische Mittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO1997030734A1 (en) Magnetic resonance blood pool agents
US6797255B1 (en) Methods and compositions for enhancing magnetic resonance imaging
US5693308A (en) Magnetic resonance blood pool agents bound to human serum albumin
WO2019103636A1 (ru) Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 2-амино-2-метилпропионовую кислоту и/или 2-(n-метиламино)-2-метилпропионовую кислоту, и способ диагностики с использованием этого препарата
JPH04224523A (ja) Ｍｒｉ用造影剤

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN JULY 2002