NO164458B - Fysiologisk forenlige, paramagnetiske komplekssalter og midler for anvendelse i nmr-diagnostikk. - Google Patents
Fysiologisk forenlige, paramagnetiske komplekssalter og midler for anvendelse i nmr-diagnostikk. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164458B NO164458B NO822546A NO822546A NO164458B NO 164458 B NO164458 B NO 164458B NO 822546 A NO822546 A NO 822546A NO 822546 A NO822546 A NO 822546A NO 164458 B NO164458 B NO 164458B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- complex
- salt
- methylglucamine
- acid
- iii
- Prior art date
Links
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 title claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 25
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 5
- IOIFRTZBJMZZFO-UHFFFAOYSA-N dysprosium(3+) Chemical compound [Dy+3] IOIFRTZBJMZZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SCKNFLZJSOHWIV-UHFFFAOYSA-N holmium(3+) Chemical compound [Ho+3] SCKNFLZJSOHWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 3
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical class NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims 2
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 claims 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- JYXGIOKAKDAARW-UHFFFAOYSA-N N-(2-hydroxyethyl)iminodiacetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CC(O)=O JYXGIOKAKDAARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 14
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 11
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 4
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CTYRPMDGLDAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- -1 polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
- G01R33/48—NMR imaging systems
- G01R33/54—Signal processing systems, e.g. using pulse sequences ; Generation or control of pulse sequences; Operator console
- G01R33/56—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution
- G01R33/5601—Image enhancement or correction, e.g. subtraction or averaging techniques, e.g. improvement of signal-to-noise ratio and resolution involving use of a contrast agent for contrast manipulation, e.g. a paramagnetic, super-paramagnetic, ferromagnetic or hyperpolarised contrast agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/386—Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
- G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
- G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
- G01R33/28—Details of apparatus provided for in groups G01R33/44 - G01R33/64
- G01R33/281—Means for the use of in vitro contrast agents
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsen gjelder fysiologisk forenlige, paramagnetiske komplekssalter for anvendelse ved NMR-diagnostikk,
samt midler for anvendelse i NMR-diagnostikk som minst inneholder ett paramagnetisk, fysiologisk forenlig komplekssalt. Komplekssaltene og midlene har innvirkning på relaksasjons-
tidene ved NMR-diagnostikken.
For kompleksdannelsen anvendes bestemte aminopolycarboxylsyrer. De fysiologisk forenlige, paramagnetiske komplekssalter ifølge oppfinnelsen er således kjennetegnet ved at de består av aminopolycarboxylsyrer med formlene I - II
N,N,N',N",N"-diethylentriaminpentaeddiksyre (DTPA),
hvor m er 1 - 4,
og ionene av lanthanid-elementene med atomnumrene 57 70
eller ionene av overgangsmetallene med atomnumrene 21 - 29,
4 2 og 44,
og en organisk base valgt blant N-methylglucamin, ethanolamin, diethanolamin, morfolin og lysin.
Oppfinnelsen omfatter videre et middel for anvend-
else i NMR-diagnostikk som er kjennetegnet ved at det inneholder minst ett paramagnetisk, fysiologisk forenlig komplekssalt av aminopolycarboxylsyrer med formlene I - II
N , N , N ' ,N" ,N"-diethy Lontriaminpentci edd i k sy ro (DTPA),
hvor m er 1 - 4,
og ionene av lanthanid-elementene med atomnumrene 57 - 70 eller ionene av overgangsmetallene med atomnumrene 21 - 29, 4 2 og 44,
og en organisk base valgt blant N-methylglucamin, ethanolamin, diethanolamin, morfolin og lysin,
eventuelt sammen med vanlige additiver innen teknikken, som for eksempel fysiologisk forenlige bufferløsninger, tensider og/eller aromastoffer, oppløst eller oppslemmet i vann eller fysiologisk saltoppløsning, idet middelet inneholder 5 - 250 mmol/1, fortrinnsvis 50 - 200 mmol/1, paramagnetisk komplekssalt og har en pH i området 6,5 - 8,0, fortrinnsvis 6,5 - 7,5.
Dessuten omfatter oppfinnelsen et middel for anvendelse i NMR-diagnostikk som er kjennetegnet ved at det inneholder minst ett fysiologisk forenlig, paramagnetisk komplekssalt av aminopolycarboxylsyrer med formlene I - II N,N,N',N",N"-diethylentriaminpentaeddiksyre (DTPA),
hvor m er 1 - 4/
og ionene av lanthanid-olementone med atomnumrene 57 - 70 eller ionene av overgangsmetallen.e med atomnumrene 21 - 29, 4 2 og 4 4,
og eventuelt en uorganisk base.
Som baser anvendes det for saltdannelsen som nevnt en organisk base valgt blant N-methylglucamin, ethanolamin, diethanolamin, morfolin og lysin, idet N-methylglucamin er foretrukket, I komplekssaltene som anvendes i midlene ifølge oppfinnelsen, kan det son nevnt eventuelt være til stede en uorganisk base, idet natriumhydroxyd er foretrukket.
Fremstillingen av de nye midlene foregår på i og for seg kjent måte, idet man løser det paramagnetiske komplekssaltet i vann eller fysiologisk saltløsning, eventuelt
under tilsetning av galenisk vanlige tilsetninger som f.
eks. fysiologisk tålbare bufferløsninger (f.eks. natrium-dihydrogenfosfatløsning) og steriliserer løsningen. De vandige løsningene kan appliseres oralt, nevralt og spesi-elt intravasalt. Dersom det særlig for den orale avlevering er ønskelig med suspensjoner av de paramagnetiske komplekssaltene i vann eller fysiologisk saltløsning, blandes det paramagnetiske komplekssaltet med ett eller flere av de galenisk vanlige hjelpestoffene og/eller tensidene og/eller aromastoffene for smakskorrigering og suspenderes før den orale anvendelsen i vann eller fysiologisk saltløsning.
Det anvendes herved fortrinnsvis 3 til 10 g paramagnetisk komplekssalt og 2 til 8 g av ett eller flere hjelpestoffer som f.eks. saccharose, høydisperst siliciumdioxyd, poly-oxylenpolyoxypropylen-polymerer, stivelse, magnesiumstearat, natriumarylsulfat, talkum, lactose eller natriumcarboxy-methylcellulose.
Til NMR-diagnostikk hos mennesker anvendes vandige løsninger eller suspensjoner som inneholder 5 til 250 mmol/1, fortrinnsvis 50 til 200 mmol/1, av et paramagnetisk komplekssalt. De vandige løsningene ligger i pH-området mellom ca. 6,5 og 8,0, fortrinnsvis mellom 6,5 og 7,5.
Ved kompleksdannelsen avgiftes de paramagnetiske saltene og det oppnås dessuten at saltene også i det fysio-logiske pH-området i vann er bestandige og godt oppløselige.
Særlig egnet synes de nye midlene i form av kompleks-saltløsninger å være for bedre avgrensning henholdsvis loka-lisasjon av lesjoner i bukspyttkjertelen og leveren såvel som tumorer og blødninger i det kraniale området. For diagnose av det område; som skal undersøkes appliseres eksempelvis en vandig løsning av paramagnetisk komplekssalt som er isotonisk med blod i en dose fra 1 til 100 umol/ kg intravenøst. Ved en konsentrasjon av komplekssaltet fra 50 til 200 mmol/1 behøves det for en undersøkelse på mennesker ca. 1 til 50 ml løsning. Opptak av det skikt som er interessant skjer ca. 15 til 60 min. etter den intra-venøse applikasjon av den vandige løsningen av det para-m-agnetiske komplekssaltet.
De i den medisinske praksis vanlige fysikalske diagnose-fremgangsmåter, som kan utføres uten eller bare med lite operativt inngrep, er eksempelvis gjennomstråling av kroppen med røntgenlys, scintigrafi og sonografi. Alle disse metoder er enten beheftet med sunnhetsrisker eller anvendelsesom-rådet er innskrenket. Således utsettes pasienten ved rønt-genteknikkene og scintigrafien for ioniserende stråling, slik at disse metodene ikke kan anvéndes etter behag eller slett ikke ved risikogrupper, som eksempelvis hos diebarn og svangre.
Sonografien har riktignok ikke de nevnte ulempene, men likevel er deres anvendelsesområde meget innskrenket, særlig i det kraniale området.
Da det på tross av stort forskningsarbeid hittil ennå ikke er lykkes fullstendig å fjerne de beskrevne ulempene, søker man etter fremgangsmåter som gir bilder, som ikke har ulempene, men gir en sammenlignbar informasjonsgevinst for diagnosen.
En av disse bildegivende fremgangsmåtene er kjerne-spinntomografien (Spin-Imaging, "Zeugmatographie") som be-ror på den fysikalske effekt av den såkalte kjernespinn-resonans ("Nuclear Magnetic Resonance") denne diagnose-fremgangsmåte gjør det mulig å oppnå snittbilder av den levende kropp og innblikk i stoffskifteprosesser uten anvendelse av ioniserende stråler. Effekten av kjerne-resonansen viser atomkjerner, som, som f.eks. hydrogen,
som i det biologiske vevet i hovedsak finnes som vann, har et magnetisk moment og ved hjelp av. dette retter seg ut i et sterkt ytre magnetfelt. Ved en høyfrekvens-impuls (resonansfrekvens) bringes de ut av sin likevektstilstand, til hvilken de vender tilbake med en karakteristisk hastig-het igjen. Varigheten på tilbakevendelsen til likevekts-tilstanden, den såkalte relaksasjonstid, gir opplysning om ordensgraden til atomet og over deres vekselvirkning med sin omgivelse.
Bildefremstillingen, som oppnås ved måling av protontykkelse henholdsvis relaksasjonstider, er av høy diagnostisk verdi og gir opplysning om antallet og om tilstanden til det undersøkte vevet. Således oppviser tumorvev eksempelvis lengre relaksasjonstider enn sunt sammenligningsvev.
(A. Ganssen u.a. Computertomographie 1, 1981. s. 2-10; Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York).
Det er nå fastslått, at paramagnetiske ioner, som eksempelvis Mn 2 + (mangan) eller Cu 2 +(kobber), innvirker på relaksasjonstidene og dermed forhøyer informasjonsinnholdet.
De tungmetallsaltløsninger som hittil er anvendt på forsøksdyr, er dog uegnet for intravenøs/ applikasjon på mennesker på grunn av deres høye toksisitet. Det letes derfor etter paramagnetiske substanser, som tåles godt og innvirker gunstig på bildegivingen. Det sistnevnte kan eksempelvis foregå derved, at spinn-gitter-relaksasjonstiden T nedsettes sterkt, mens samtidig spinn-spinn-relaksasjonstid T2 holdes i det vesentlige konstant. Det ble nå funnet, at den ønskede avgiftning av de ellers toksiske metallsaltene kan foregå ved en kompleksering, uten at de param.agnetiske egenskapene påvirkes ugunstig. Det siste er overraskende, da herved som kjent fordelingen av d- henholdsvis f-elektroner forandres over d- henholdsvis f-orbitalen. Således kunne det ved forsøk på rotter i av-søker med magnetfelt på 0,15 Tesla ved en innmatet energi på 300 Watt/impuls og en 180°-puls på 720 us ved opptaks-tider på 2 min. stundom 10 min. etter intravenøs injeksjon av .20 umol/kg mangan-edetat som vandig glucaminsaltløsning med en konsentrasjon på 6 mmol/1 observeres en tydelig sterkere forandring av signalet i området for leverparenzymet sammenlignet med 0-opptaket, mens det med en vandig mangan (II) kloridløsning med samme molaritet under de samme forsøksbetingelser bare kunne oppnås en forholdsvis liten kontrastering. På den annen side oppnås ved kompleksdannelsen den ønskede avgiftning av de ellers toksiske paramagnetiske saltene. Således ble det hos rotter etter intravenøs injeksjon av en vandig løsning av N-methylglucaminsaltet av mangan-edetat funnet et LD^g på 4 mmol/kg. Sammenliknet med dette viste manganklorid under identiske betingelser hos rotter en LDj-q på bare 0,5 mmol/kg.
Gjennomføringen av en NMR-diagnostisk undersøkelse under anvendelse av komplekssalt skal forklares nærmere ved hjelp av følgende eksempel: Det fremstilles en steril, vandig løsning av N-methylglucaminsaltet av gadolinium-III-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre med en konsentrasjon på 0,1 mol/l. pH-verdi-en i den klare løsningen var 7,2.
Den for NMR-tomografien benyttede (Siemens AG/Erlangen) hel.kroppavsøkeren arbeider med et magnetfelt på 0,1 T, som tilsvarer en "Larmorprotonfrekvens" på 4,99 MHz. Apparatet ble utstyrt med en høyfrekvens sender- og mottaker-spole av liten dimensjon, for også å kunne avbilde objekter med liten størrelse med tilfredsstillende oppløsning. Under-søkelsene ble gjennomført etter en spinn- ekko-fremgangsmåte. Tiden for et opptak oppgikk til mellom 1 og 3 min.
Forsøkene gjennomføres med hannrotter av oppdrett (Wistar-Han-Schering (SPF)) med en kroppsvekt på 250 g. 8 dager før undersøkelsen mottok dyrene en Novikoff-Hepa-tom -tumor-cellesuspensjon intraperitonealt (0,5 ml med
1 x IO<6> celler).
Dyrene narkotiseres med en intraperitoneal injeksjon av pentobarbital-natrium (60 mg/kg kropsvekt). Deretter fikk dyrene innlagt en vingekanyle i en av halevenene.
Før applikasjon av kontrastmidlet lages det opptak
i kroppsstammens sagittale og horisontale plan (illustrasjon 1, 2) .
Kontrastmidlet appliseres intravenøst i løpet av 1 min. i en dose på 1 mmol/kg. I illustrasjon 3 oq 4 som er mellom 22 og 25 min. etter peritoneal applikasjon, kan det fastslås en sterk uklarhetsøkning i abdomen. Etter intravenøs inngivelse kommer kontrastmidlet inn i de pato-logiske væskeansamlingene og bevirker her en sterk for-kortning av spinn-gitter-relaksasjonstiden (T^) som fører til en stigning av signalintensiteten. Først etter applikasjon av kontrastmidlet er den tumorøse væskeansamling og en forbedret avgrensning av organene erkjennbar. Uten tilsetning av kontrastmiddel kan det knapt erkjennes strukturer i abdomen, da organene bare oppviser små forskjeller i protontykkelse og relaksasjonstider.
Også etter oral inngivelse av kontrastmidlet forbedres avgrensningen av strukturene. I denne hensikt gis 5 ml av N-methylglucaminløsningen av gadoliniumkomplekset av diethylentriaminpentaeddiksyren i en konsentrasjon på 1 mmol/1 ved hjelp av en sonde med en narkotisert hannrotte (kroppsvekt 250 g) . Først etter inngivelse av kontrastmidlet /(illustrasjonene 5, 6, 7) er en klar avgrensning av maven henholdsvis tarmkanalen fra de resterende organene synlig.
Egne farmakokinetiske undersøkelser hos rotter har vist at N-methylglucaminløsningen av gadoliniumkomplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre etter intravenøs og sub-kutan inngivelse for det meste elimineres renalt i løpet av 2 4 timer. Gadoliniumkomplekset utskilles ved glomerulær filtrasjon med en halvtid på ca. 20 min. fra rotten. Den andel som elimineres med feces er mindre enn 5% av den appliserte dose.
Etter oral irngivelse observeres ingen resorpsjon av substansen. Det farmakokinetiske forhold ligner forholdet til de klassiske røntgenkontrastmidlene for uroangiografien.
Illust. 1: Opptak i sagittalplanet til en levende rotte, som 8 dager før undersøkelsen fikk transplantert et Novikoff-nepatom. Illust. 3: Opptak i sagittalplanet 2 2 min. etter intravenøs inngivelse 1 mmol/kg av N-methylglucaminsaltet av gadoliniumkomplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre. Tydelig kan det merkes den sterke oppklaring av ascites-væsken . Illust. 2; Opptak i horisontalplanet av det samme dyret i høyde med abdomen. I llust. 4: Opptak i horisontalplanet av samme dyr i høyde med abdomen. illust. 5: Opptak av en levende rotte før inngivelse av et kontrastmiddel.Illust. 6: Opptak av det samme dyret 10 min. etter oral inngivelse av 5 ml av en løsning (1 mmol/1) av N-methylglucaminsaltet av gadoliniumkomplekset av diethylentriaminpentaeddiksyren.
Illust. 7; Horisontalsnitt gjennom abdomen av samme dyr i høyde med magen 30 min. etter oral inngivelse av kontrastmidlet. Magen er tydelig avgrens-bar ved hjelp av kontrastmidlet.
Fremstillingen av de paramagnetiske komplekssaltene
foregår ifølge fremgangsmåter som er kjente for fagmannen, idet det paramagnetiske metallsaltet av lanthanidelementene med atomnumrene 57 til 70 eller overgangsmetallene med atomnumrene 21 til 29, 42 og 44 oppløses i vann og/eller alkohol og tilsettes en løsning av de ekvivalente mengdene av kompleksdannerne i vann og/eller alkohol og omrøres, om nødvendig under oppvarming til 50°C til 120°C til omset-
ningen er avsluttet. Dersom det anvendes alkohol som løs-ningsmiddel, anvendes methanol eller ethanol. Når det dannede kompleks er uløselig i det anvendte løsningsmiddel, krystalliserer det og kan avfiltreres. Er det løselig,
kan det isoleres ved inndampning av løsningen til tørrhet.
Fremgangsmåten skal forklares nærmere ved hjelp av
følgende arbeidsforskrifter:
Fremstilling av mangan-II-komplekset av ethylendiamin-t etraeddiksyre :
Suspensjonen av 6,17 g mangan-II-carbonat i 500 ml
vann tilsettes 14,6 g ethylendiamintetraeddiksyre og opp-
varmes under omrøring på dampbad, hvorved det opptrer en gassutvikling. Den til å begynne med rosa fargen forsvinner etter ca. 20 min. og alt unntatt en liten rest går i opp-
løsning. Etter 1 times omrøring ved 110°C avfiltreres det uløste og filtratet avkjøles. Etter 15 timers henstand avsuges krystallisatet og tørkes: = 14,1 g (molvekt 345,17) smp. 256°/258-259°C. Fremstilling av gadolinium- III- komplekset av diethylentriamin- pentaeddiksyre: Fremstilling av suspensjonen av _435 g gladoliniumoxyd (Gd20.j) og 944 g diethylentriamin-penta-eddiksyre i 12 1 vann oppvarmes under omrøring ved 90°C til 100°C og omrøres i 48 timer ved denne temperatur. Så frafiltreres det uløste og filtratet inndampes til tørrhet. Den amorfe rest pulveriseres.
Utbytte 144 g: (molekylvekt 547,58)
Smeltepunkt: smelter fra 235° og blir uspaltet opptil 320°C.
Dersom den oppnådde paramagnetiske kompleksforbindelse fortsatt inneholder en eller flere sure eller basiske grupper, så kan den oppnådde kompleksforbindelse om ønsket deretter løses eller suspenderes i vann og tilsettes den uorganiske eller organiske base henholdsvis syre, inntil nøytralpunktet er oppnådd. Etter frafiltrering av uløste deler inndampes løsningen og det ønskede komplekssalt oppnås som rest.
Disse forbindelsene er nye.
Følgende eksempler skal forklare oppfinnelsen nærmere.
Eksempel 1
Fremstilling av di-N-methylglucaminsaltet av mangan(II)-komplekset av ethylendiamin-tetraeddiksyr<e,><C>2^<H>^<gN>^0^gMn.
7,4 g (= 20 mmol) av mangan(II)-komplekset av ethylendiamin-tetraeddiksyre (vanninnhold 6,9%) suspenderes i 30 ml vann og oppløses ved tilsetning av omtrent 7,8 g (= 40
mmol) N-methylglucamin ved pH 7,5. Etter frafiltrering av litt uløselig stoff inndampes løsningen til tørrhet i vakuum. Det oppstår et fast skum i kvantitativt utbytte, som smelter fra 95°C og som blir seigtflytende ved 170°C.
Analyse: Beregnet tørrsubstans C 39,19% H 6,58% N 7,61%
Mn 7,47%
Funnet; C 39,23 H 7,10% N 7,26%
Mn 7,53% H20 3,26% Ekvivaléntvekt beregnet 367,8
funnet 369 (filtrering med tetramethyl-ammoniumhydroxyd i vandig aceton ) .
Ved oppløsning i varm methanol og inndamping i vakuum til tørrhet oppnås substansen som hvitt, hygroskop-isk pulver.
På analog måte oppnås:
Di-N-methylglucaminsalt av nikkel(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, C24H4gN40lgNi, som blått pulver med dekomponeringspunkt ved 220-223°C.
Elementæranalyse (beregnet på tørrstoff):
Di-ethanolaminsalt av kobolt(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, C^H^N^jO^Co, som rosafarvet pulver som sintrer ved 105°C og smelter ved 180-185°C. Elementæranalyse (beregnet på tørrstoff): C 35,67% H 5,98% N 11,88% Co 12,50% (beregnet)
C 35,78% H 6,03% N 11,70%' Co 12,40% (funnet)
Dimorfolinsalt av mangan(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, ClgH32N401C)Mn, som hvitt pulver med dekomponeringspunkt 270-275 C.
Elementæranalyse (beregnet på tørrstoff):
C 41,62% H 6,21% N 10,78% Mn 10,57% (beregnet)
C 41,52% H 6,40% N 10,58% Mn 10,32% (funnet)
Di-diethanolaminsalt av kobber(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, ci8H36N4°12Cu' som klått Pulver med dekomponeringspunkt ved 212-215°C.
Elementæranalyse (beregnet på tørrstoff):
C 38,33% H 6,43% N 9,93% Cu 11,26% (beregnet)
C 38,50% H 6,55% N 9,83% Cu 11,10% (funnet)
Tri-diethanolaminsalt av mangan(II)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyr<e,> C-jgHj-^NgO-^Mn, som gult pulver som sintrer ved 90°C og smelter ved 185-188°C. Elementæranalyse (beregnet på tørrstoff): C 41,00% H 7,14% N 11,03% Mn 7,21% (beregnet)
C 41,18% H 7,30% N 11,15% Mn 7,33S (funnet)
Tri-N-methylglucaminsalt av mangan(II)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyr<e,> C^H^Ng^S*11' som hvitt pulver som sintrer ved 92°C og smelter ved 202-205°C. Elementæranalyse (beregnet på tørrstoff): ;C 40,73% H 7,03% N 8,14% Mn 5,32% (beregnet) ;C 40,55% H 7,22% N 8,32% Mn 5,11% (funnet) ;Eksempel 2 ;Fremstilling av N-methylglucaminsaltet av gadolinium (III)-komplekset av ethylendiamin-tetraeddiksyre, ;<C>17<H>30<N>3°13<Gd>- ;4,58 g (= 10 mmol) av gadolinium (III)-komplekset av ethylendiamin-tetraeddiksyre (vanninnhold 2,7%) suspenderes i 15 ml vann og oppløses ved tilsetning av 1,95 g (= 10 mmol) N-methylglucamin ved pH 7,4. Løsningen filtreres og inndampes deretter til tørrhet i vakuum, hvorved det oppstår et fast skum. Utbyttet er idet det tas hensyn til vann-innholdet på 8,5% praktisk talt kvantitativt. Substansen sintrer fra 90°C, fra 140°C inntil skumutvikling. ;Analyse: Beregnet C 26,90% H 2,44% N 6,27% Gd 35,22% Funnet i tørrsub- ;stans: C 26,78% H 2,96% N 5,77% Gd 34,99% ;Ekvivalentvekt beregnet 6 41,7 ;Funnet 634 (titrering med tetramethylammon-iumhydroxyd i vandig aceton). ;Ved oppløsning i varm ethanol og inndamping i vakuum til tørrhet oppnås substansen som hvitt pulver. ;På analog måte oppnås: ;N-methylglucaminsalt av dysprosium(III)-komplekset ;av ethylendiamintetraeddiksyre, C-^H^^O-^Dy, som hvitt pulver med smeltepunkt ved 180-185°C. ;Elementæranalyse (beregnet på tørrstoff): ;;Di-N-methylglucaminsalt av holmium(III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyr<e,> C"2gH54N5020Ho, som hvitt pulver som sintrer ved 88°C og smelter ved 187-190°C. Elementæranalyse (beregnet på tørrstoff): ;Di-lysinsalt av gadolinium(III)-komplekset av diethylentriamin-pentaeddiksyre, C — H, oN-,0, .Gd: ;Z o ho I 14 Elementæranalyse: ;Di-N-methylglucaminsalt av gadolinium(III)komplekset av diethylentriamin-pentaeddiksyre, C28<H>5<4>N5<0>2QGd. Elementæranalyse: ;Eksempel 3 ;Fremstilling av en løsning av di-N-methylglucaminsaltet av mangan (II)-komplekset av ethylendiamin-tetraeddiksyre. ;3,68 g (= 5 mmol) av den i eksempel 1 beskrevne substans oppløses i 70 ml vann pro injectione (p.i.) og opp-løsningen tilsettes 0.4 g natriumklorid. Deretter oppfylles til 100 ml med vann p.i. og oppløsningen fylles i ampuller gjennom et sterilfilter. Løsningen er isoton med 280 mOsm. ;Eksempel 4 ;Fremstilling av en løsning av N-methylglucaminsaltet ;av gadolinium (III)-komplekset av ethylen-diamintetraeddik-syre. ;9,6 3 g (= 15 mmol) av den i eksempel 2 beskrevne substans oppløses i 100 ml vann o.i. den tilnærmet blodisotone løs-ning fylles i ampuller over et sterilfilter. ;Eksempel 5 ;Fremstilling av en løsning av di-N-methylglucaminsaltet av gadolinium (III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre. ;5,35 g (= 9 mmol) av gadolinium (III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre (vanninnhold 8%) oppløses i 50 ml vann p.i. og nøytraliseres ved tilsetning av ca. 3,2 g ;(tilsvarer ca. 18 mmol) N-methylglucamin til pH 7,5. Deretter fylles løsningen opp til 100 ml med vann p.i., fylles på ampuller og varmesteriliseres. Konsentrasjonen av løs-ningen innstilles på blodisotoni (ca. 280 mOsm). ;Eksempel 6 ;Fremstilling av en løsning av di-N-methylglucaminsaltet av dysprosium (III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre^^ ;8,0 g (= 15 mmol) av dysprosium (III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre oppløses i 80 ml vann p.i. under tilsetning av ca. 5,3 g (tilsvarer ca. 30 mmol) N-methylglucamin ved pH 7,5. Deretter fylles løsningen opp til 170 ml med vann p.i. Den tilnærmet blodisotone løs-ning fylles på ampuller og varmesteriliseres. ;Eksempel 7 ;Fremstilling av en løsning av di-N-methylglucaminsaltet av holmium (III)-komplekset av av diethylentriaminpentaeddiksyre . ;8,02 g (= 15 mmol) av holmium (III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre op<p>løses i 80 ml vann p.i. under tilsetning av ca. 5,3 g(tilsvarer ca. 30 mmol) N-methylglucamin ved pH 7,2. Deretter oppfylles løsningen med vann p.i. til 170 ml. Den tilnærmede blodisotone løsning fylles på ampuller og varmesteriliseres. ;Løsningen kan også fremstilles ved oppløsning av det ifølge eksempel 2 isolerte komplekssalt. i vann p.i. ;Eksempel 8 ;Fremstilling av en løsning av di-natriumsaltet av mangan (II)- komplekset av ethylendiamin-tetraeddiksyre. ;5,55 g (15 mmol) av mangan (II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre (vanninnhold: 6,9%) oppløses i 80 ml vann p.i. under tilsetning av fortynnet natronlut ved pH 7,5. Deretter fylles løsningen opp med vann p.i. til 170 ml, filtreres i ampuller og varmesteriliseres. *
Claims (14)
1. Fysiologisk forenlige, paramagnetiske komplekssalter for anvendelse ved NMR-diagnostikk, karakterisert ved at de består av aminopolycarboxylsyrer med formlene I - II
N,N,N<1>,N",N"-diethylentriaminpentaeddiksyre (DTPA),
hvor m er 1 - 4.
og ionene av lanthanid-elementene med atomnumrene 57 - 70 eller ionene av overgangsmetallene med atomnumrene 21 - 29,
42 og 44,
og en organisk base valgt blant N-methylglucamin, ethanolamin, diethanolamin, morfolin og lysin.
2.. Fysiologisk forenlige, paramagnetiske kompleks-salter ifølge krav 1,
karakterisert ved at de er di-N-methylglucaminsaltet av mangan(II)-komplekset av ethylendiaminotetraeddik-syre, di-N-methylglucaminsaltet av nikkel(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, tri-N-methylglucaminsaltet av mangan(II)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre, N-methylglucaminsaltet av gadolirium(III)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, N-methylglucaminsaltet av dysprosium(III)-
komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre og di-N-methylglucaminsaltet av holmium(III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre .
3. Fysiologisk forenlig, paramagnetisk komplekssalt ifølge krav 1,
karakterisert ved at det er di-N-methyIgluc-aminsaltet av gadolinium(III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre .
4. Fysiologisk forenlige, paramagnetiske komplekssalter ifølge krav 1,
karakterisert ved at de er diethanolaminsaltet av kobolt(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, di-diethanolaminsaltet av kobber(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre og tri-diethanolaminsaltet av mangan(II)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre.
5. Fysiologisk forenlig, paramagnetisk kompleksssalt ifølge krav 1,
karakterisert ved at det er dimorfolinsaltet av mangan(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre.
6. Fysiologisk forenlig, paramagnetisk komplekssalt ifølge krav 1,
karakterisert ved at det er dilysinsaltet av gadolinium(III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre.
7. Middel for anvendelse i NMR-diagnostikk, karakterisert ved at det inneholder minst ett paramagnetisk, fysiologisk forenlig komplekssalt av aminopolycarboxylsyrer med formlene I - II
N,N,N<1>,N",N"-diethylentriaminpentaeddiksyre (DTPA),
hvor m er 1 - 4,
og ionene av lanthanid-elementene med atomnumrene 57 - 70 eller ionene av overgangsmetallene med atomnumrene 21 - 29,
42 og 44,
og en organisk base valgt blant N-methylglucamin, ethanolamin, diethanolamin, morfolin og lysin,
eventuelt sammen med vanlige additiver innen teknikken, som for eksempel fysiologisk forenlige bufferløsninger, tensider og/eller aromastoffer, oppløst eller oppslemmet i vann eller fysiologisk saltoppløsning, idet middelet inneholder 5 - 250 mmol/1, fortrinnsvis 50 - 200 mmol/1, paramagnetisk komplekssalt og har en pH i området 6,5 - 8,0, fortrinnsvis 6,5 - 7,5.
8. Middel for anvendelse i NMR-diagnostikk ifølge krav 7, karakterisert ved at det inneholder di-N-methylglucaminsaltet av mangan(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, di-N-methylglucaminsaltet av nikkel (II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, tri-N-methylglucaminsaltet av mangan(II)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre, N-methylglucaminsaltet av gadolinium(III)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, N-methylglucaminsaltet av dysprosium(III)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre og di-N-methylglucaminsaltet av holmium(III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre .
9» Middel for anvendelse i NMR-diagnostikk ifølge krav .7, karakterisert ved at det inneholder di-N-methylglucaminsaltet av gadolinium(III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre.
10. Middel for anvendelse i NMR-diagnostikk ifølge krav 7, karakterisert ved at det inneholder diethanolaminsaltet av kobolt(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre, di-diethanolsaltet av kobber(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre og tri-ethanolaminsaltet av mangan(II)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre.
11. Middel for anvendelse i NMR-diagnostikk ifølge krav 7, karakterisert ved at det inneholder dimorfolinsaltet av mangan(II)-komplekset av ethylendiamintetraeddiksyre.
12. Middel for anvendelse i NMR-diagnostikk ifølge krav 7, karakterisert ved at det inneholder dilysinsaltet av gadolinium(III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre.
13. Middel for anvendelse i NMR-diagnostikk, karakterisert ved at det inneholder minst ett fysiologisk forenlig, paramagnetisk komplekssalt av aminopolycarboxylsyrer med formlene I - II
N,N,N' ,N",N"-diethylentriaminpentaeddiksyre (DTPA),
hvor m er 1 - 4, og ionene av lanthanid-elementene med atomnumrene 57 - 70 eller ionene av overgangsmetallene med atomnumrene 21 - 29, 42 og 44,
og eventuelt en uorganisk base.
14. Middel for anvendelse i NMR-diagnostikk ifølge krav 13, karakterisert ved at det inneholder minst ett fysiologisk forenlig, paramagnetisk komplekssalt hvor det som uorganisk base er anvendt natriumhydroxyd.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3129906A DE3129906C3 (de) | 1981-07-24 | 1981-07-24 | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO822546L NO822546L (no) | 1983-01-25 |
NO164458B true NO164458B (no) | 1990-07-02 |
NO164458C NO164458C (no) | 1992-11-23 |
Family
ID=6137999
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO822546A NO164458C (no) | 1981-07-24 | 1982-07-23 | Fysiologisk forenlige, paramagnetiske komplekssalter og midler for anvendelse i nmr-diagnostikk |
NO1994031C NO1994031I1 (no) | 1981-07-24 | 1994-12-30 | Dimegluminsaltet av gadopentetsyre/ (di-N-metylglukaminsaltet av gadolinium(III)-komplekset av dietylentriaminpentaeddiksyre |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO1994031C NO1994031I1 (no) | 1981-07-24 | 1994-12-30 | Dimegluminsaltet av gadopentetsyre/ (di-N-metylglukaminsaltet av gadolinium(III)-komplekset av dietylentriaminpentaeddiksyre |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0169299B1 (no) |
JP (3) | JPS5829718A (no) |
AT (2) | ATE18719T1 (no) |
AU (2) | AU566007B2 (no) |
CA (2) | CA1218597A (no) |
DE (3) | DE3129906C3 (no) |
IE (1) | IE53639B1 (no) |
LU (1) | LU88291I2 (no) |
NL (1) | NL930072I2 (no) |
NO (2) | NO164458C (no) |
NZ (1) | NZ201372A (no) |
ZA (1) | ZA825313B (no) |
Families Citing this family (136)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3129906C3 (de) * | 1981-07-24 | 1996-12-19 | Schering Ag | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik |
US4957939A (en) * | 1981-07-24 | 1990-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging |
DE3448606C2 (de) * | 1983-01-21 | 2001-12-13 | Schering Ag | Diagnostische Mittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
NL194579C (nl) * | 1983-01-21 | 2002-08-05 | Schering Ag | Diagnostisch middel. |
EP0330801A1 (en) * | 1983-02-08 | 1989-09-06 | Schering Aktiengesellschaft | Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease |
US4735796A (en) * | 1983-12-08 | 1988-04-05 | Gordon Robert T | Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease |
SE8301395L (sv) * | 1983-03-15 | 1984-09-16 | Wallac Oy | Kelatiserande foreningar med funktionella grupper vilka tillater kovalent koppling till bio-organiska molekyler |
US4972837A (en) * | 1983-04-26 | 1990-11-27 | Regents Of The University Of California | Contrast agents for nuclear magnetic resonance imaging |
DE3316703A1 (de) * | 1983-05-04 | 1984-11-08 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Orales kontrastmittel fuer die kernspintomographie und dessen herstellung |
DE3324235A1 (de) * | 1983-07-01 | 1985-01-10 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze |
DE3328365A1 (de) * | 1983-08-03 | 1985-02-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue diagnostische mittel |
CA1242643A (en) * | 1983-08-12 | 1988-10-04 | Eric T. Fossel | Nmr imaging utilizing chemical shift reagents |
FR2550449B1 (fr) * | 1983-08-12 | 1986-01-31 | Commissariat Energie Atomique | Agents de relaxation specifiques d'organes ou de pathologies, utilisables pour modifier les contrastes en imagerie medicale par resonance magnetique nucleaire |
CA1243602A (en) * | 1983-08-25 | 1988-10-25 | Hong-Ning Yeung | Methods for enhancing the contrast in nmr imaging |
US4615879A (en) * | 1983-11-14 | 1986-10-07 | Vanderbilt University | Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application |
US5720939A (en) * | 1985-08-15 | 1998-02-24 | Nycomed Imaging As | Method of contrast enhanced magnetic resonance imaging using magnetically responsive-particles |
US5618514A (en) * | 1983-12-21 | 1997-04-08 | Nycomed Imaging As | Diagnostic and contrast agent |
GB8408127D0 (en) * | 1984-03-29 | 1984-05-10 | Nyegaard & Co As | Contrast agents |
US4728575A (en) * | 1984-04-27 | 1988-03-01 | Vestar, Inc. | Contrast agents for NMR imaging |
GB8413772D0 (en) * | 1984-05-30 | 1984-07-04 | Nyegaard & Co As | Chemical compounds |
GB8413849D0 (en) * | 1984-05-31 | 1984-07-04 | Amersham Int Plc | Nmr contrast agents |
CA1268208A (en) * | 1984-08-10 | 1990-04-24 | Truman Brown | Magnetic micro-particles as contrast agents in nuclear magnetic resonance imaging |
US4859450A (en) * | 1984-08-13 | 1989-08-22 | The General Hospital Corporation | Method of NMR imaging using antibody to cardiac myosin |
US4749560A (en) * | 1984-08-13 | 1988-06-07 | Research Corporation | Metal organo phosphorous compounds for NMR analysis |
US4859451A (en) * | 1984-10-04 | 1989-08-22 | Salutar, Inc. | Paramagnetic contrast agents for MR imaging |
US4687659A (en) * | 1984-11-13 | 1987-08-18 | Salutar, Inc. | Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging |
US4687658A (en) * | 1984-10-04 | 1987-08-18 | Salutar, Inc. | Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging |
US5342606A (en) * | 1984-10-18 | 1994-08-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Polyazamacrocyclic compounds for complexation of metal ions |
US4639365A (en) * | 1984-10-18 | 1987-01-27 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Gadolinium chelates as NMR contrast agents |
US5362476A (en) * | 1984-10-18 | 1994-11-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI |
US5316757A (en) * | 1984-10-18 | 1994-05-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups |
SE465907B (sv) * | 1984-11-01 | 1991-11-18 | Nyegaard & Co As | Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall |
EP0184899B1 (en) * | 1984-11-01 | 1990-04-18 | Nycomed As | Paramagnetic contrast agents for use in "in vivo" diagnostic methods using nmr, and their preparation |
DE3508000A1 (de) * | 1985-03-04 | 1986-09-04 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Ferromagnetische partikel fuer die nmr-diagnostik |
DE3443251C2 (de) * | 1984-11-23 | 1998-03-12 | Schering Ag | Eisenoxid-Komplexe für die NMR-Diagnostik, diese Verbindungen enthaltende diagnostische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung |
DE3443252A1 (de) * | 1984-11-23 | 1986-05-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dextran-magnetit-komplexe fuer die nmr-diagnostik |
PT81498B (pt) * | 1984-11-23 | 1987-12-30 | Schering Ag | Processo para a preparacao de composicoes para diagnostico contendo particulas magneticas |
US4758422A (en) * | 1985-01-04 | 1988-07-19 | Salutar Inc. | Ferrioxamine paramagnetic contrast agents for MR imaging |
US5089644A (en) * | 1985-01-04 | 1992-02-18 | Salutar Inc. | Preparation of oxamine complexes |
US4637929A (en) * | 1985-01-04 | 1987-01-20 | Salutar, Inc. | Ferrioxamine-paramagnetic contrast agents for MR imaging, composition, apparatus and use |
US4986256A (en) * | 1985-02-28 | 1991-01-22 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Use of paramagnetic metalloporphyrins as contrast agents for tumors in MRI imaging |
US4746507A (en) * | 1985-04-02 | 1988-05-24 | Salutar, Inc. | EDHPA based contrast agents for MR imaging, apparatus and methods |
US5422096A (en) * | 1985-05-08 | 1995-06-06 | The General Hospital Corporation | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging |
US4880008A (en) * | 1985-05-08 | 1989-11-14 | The General Hospital Corporation | Vivo enhancement of NMR relaxivity |
US4899755A (en) * | 1985-05-08 | 1990-02-13 | The General Hospital Corporation | Hepatobiliary NMR contrast agents |
US4830847A (en) * | 1985-06-28 | 1989-05-16 | The Procter & Gamble Company | Diphosphonate-derivatized macromolecules |
US5776093A (en) | 1985-07-05 | 1998-07-07 | Immunomedics, Inc. | Method for imaging and treating organs and tissues |
US4735210A (en) * | 1985-07-05 | 1988-04-05 | Immunomedics, Inc. | Lymphographic and organ imaging method and kit |
GB8518300D0 (en) * | 1985-07-19 | 1985-08-29 | Amersham Int Plc | Contrast agent |
US5010191A (en) * | 1985-08-19 | 1991-04-23 | The Regents Of The University Of California | Imaging agents for in vivo magnetic resonance and scintigraphic imaging |
GB8522535D0 (en) * | 1985-09-11 | 1985-10-16 | Amersham Int Plc | Contrast agent |
US5336762A (en) * | 1985-11-18 | 1994-08-09 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift) |
JPH07110815B2 (ja) * | 1985-11-18 | 1995-11-29 | ボ−ド・オブ・リ−ジェンツ、ザ・ユニバ−シティ−・オブ・テキサス・システム | 画像及びスペクトル向上(およびスペクトルシフト)のためのポリキレ−ト剤 |
EP0232751B1 (en) * | 1986-01-23 | 1991-09-11 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | 1-substituted-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs |
US4885363A (en) * | 1987-04-24 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs |
MX174467B (es) * | 1986-01-23 | 1994-05-17 | Squibb & Sons Inc | 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos |
IT1213029B (it) * | 1986-01-30 | 1989-12-07 | Bracco Ind Chimica Spa | Chelati di ioni metallici paramagnetici. |
JPS62231168A (ja) * | 1986-03-21 | 1987-10-09 | ハイブリテツク・インコ−ポレイテツド | アナライト−レセプタ−分析用内部標準を設けるための改良法 |
ATE74279T1 (de) * | 1986-04-07 | 1992-04-15 | Francois Dietlin | In der tomo-densitometrie zu verwendende zusammensetzungen. |
US5679323A (en) * | 1986-07-03 | 1997-10-21 | Advanced Magnetics, Inc. | Hepatocyte-specific receptor-mediated endocytosis-type compositions |
US5352432A (en) * | 1986-07-03 | 1994-10-04 | Advanced Magnetics, Inc. | Hepatocyte specific composition and their use as diagnostic imaging agents |
US5342607A (en) * | 1986-07-03 | 1994-08-30 | Advanced Magnetics, Inc. | Receptor mediated endocytosis type magnetic resonance imaging contrast agents |
AU608759B2 (en) * | 1986-08-04 | 1991-04-18 | Amersham Health Salutar Inc | NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes |
IL83966A (en) * | 1986-09-26 | 1992-03-29 | Schering Ag | Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them |
US5707604A (en) * | 1986-11-18 | 1998-01-13 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Vivo agents comprising metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles |
US5672334A (en) * | 1991-01-16 | 1997-09-30 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Invivo agents comprising cationic metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans |
DE3640708C2 (de) * | 1986-11-28 | 1995-05-18 | Schering Ag | Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika |
GB8700431D0 (en) * | 1987-01-09 | 1987-02-11 | Amersham Int Plc | Contrast agents |
DE3709851A1 (de) * | 1987-03-24 | 1988-10-06 | Silica Gel Gmbh Adsorptions Te | Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen |
DE3710730A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-20 | Schering Ag | Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
IE61448B1 (en) * | 1987-06-23 | 1994-11-02 | Hafslund Nycomed Innovation | Improvements in and relating to magnetic resonance imaging |
US5531978A (en) * | 1987-07-16 | 1996-07-02 | Nycomed Imaging As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
IE61746B1 (en) * | 1987-07-16 | 1994-11-30 | Nycomed Imaging As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
DE3724188C2 (de) * | 1987-07-17 | 1995-05-18 | Heinz Dr Gries | Metallhaltige Oligosaccharid-Polysulfate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
DE3927444A1 (de) * | 1989-08-16 | 1991-02-28 | Schering Ag | Verwendung von amid-komplexverbindungen |
GB8801646D0 (en) * | 1988-01-26 | 1988-02-24 | Nycomed As | Chemical compounds |
DE3806795A1 (de) * | 1988-02-29 | 1989-09-07 | Schering Ag | Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
DE3809671A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Schering Ag | Porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
WO1989010758A1 (en) * | 1988-05-02 | 1989-11-16 | Zynaxis Technologies, Inc. | Compounds, compositions and method for binding bio-affecting substances to surface membranes of bio-particles |
GB8813144D0 (en) * | 1988-06-03 | 1988-07-06 | Nycomed As | Compositions |
US5137711A (en) † | 1988-07-19 | 1992-08-11 | Mallickrodt Medical, Inc. | Paramagnetic dtpa and edta alkoxyalkylamide complexes as mri agents |
GB8817137D0 (en) * | 1988-07-19 | 1988-08-24 | Nycomed As | Compositions |
DE4001655A1 (de) * | 1990-01-18 | 1991-07-25 | Schering Ag | 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
DE3825040A1 (de) * | 1988-07-20 | 1990-01-25 | Schering Ag, 13353 Berlin | 5- oder 6-ring- enthaltende makrocyclische polyaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
EP0381742B1 (en) * | 1988-08-04 | 1996-06-19 | Advanced Magnetics Incorporated | Receptor mediated endocytosis type mri contrast agents |
GB8819753D0 (en) * | 1988-08-19 | 1988-09-21 | Nycomed As | Apparatus |
US5314681A (en) * | 1988-12-23 | 1994-05-24 | Nycomed Innovation Ab | Composition of positive and negative contrast agents for electron spin resonance enhanced magnetic resonance imaging |
GB8900719D0 (en) * | 1989-01-13 | 1989-03-08 | Nycomed As | Compounds |
US5516503A (en) * | 1989-11-16 | 1996-05-14 | Guerbet S.A. | Diagnostic composition comprising a binuclear complex, its method of preparation and its use in magnetic resonance imaging |
FR2654344B1 (fr) * | 1989-11-16 | 1994-09-23 | Cis Bio Int | Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm. |
DE3938992A1 (de) | 1989-11-21 | 1991-05-23 | Schering Ag | Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
CA2069638C (en) * | 1989-11-27 | 1999-02-09 | Harry S. Winchell | Mri image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands |
CH679742A5 (no) * | 1990-01-09 | 1992-04-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | |
WO1991010669A1 (en) * | 1990-01-19 | 1991-07-25 | Cockbain, Julian, Roderick, Michaelson | Chelating compounds |
FR2667506B1 (fr) * | 1990-10-05 | 1993-08-20 | Medgenix Group Sa | Agent de contraste comportant un cation paramagnetique associe a une base de schiff. |
FR2670113A1 (fr) * | 1990-12-06 | 1992-06-12 | Medgenix Group Sa | Agent de contraste constitue par un complexe neutre d'un cation paramagnetique et ligand pour former un complexe. |
US5143716A (en) * | 1991-02-01 | 1992-09-01 | Unger Evan C | Phosphorylated sugar alcohols, Mono- and Di-Saccharides as contrast agents for use in magnetic resonance imaging of the gastrointestinal region |
US5885549A (en) * | 1991-02-01 | 1999-03-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Phosphorylated materials as contrast agents for use in magnetic resonance imaging of the gastrointestinal region |
US5360459A (en) | 1991-05-13 | 1994-11-01 | The Lubrizol Corporation | Copper-containing organometallic complexes and concentrates and diesel fuels containing same |
GB9208908D0 (en) * | 1992-04-24 | 1992-06-10 | Nycomed As | Contrast agents |
DE4302287A1 (de) * | 1993-01-25 | 1994-07-28 | Schering Ag | Derivatisierte DTPA-Komplexe, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung |
DE4340809C2 (de) * | 1993-11-24 | 2000-08-03 | Schering Ag | 1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung |
US5582814A (en) * | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
US6693190B1 (en) | 1994-05-11 | 2004-02-17 | Bracco International B.V. | Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds |
US5672335A (en) * | 1994-11-30 | 1997-09-30 | Schering Aktiengesellschaft | Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents |
TW319763B (no) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
DE19507820A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
DE19508058A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von DTPA-Tetraestern der terminalen Carbonsäuren und deren Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Mittel |
DE19507822B4 (de) * | 1995-02-21 | 2006-07-20 | Schering Ag | Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
DE19507819A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
US6106866A (en) * | 1995-07-31 | 2000-08-22 | Access Pharmaceuticals, Inc. | In vivo agents comprising cationic drugs, peptides and metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles, including tumor sites |
US5804164A (en) * | 1996-03-13 | 1998-09-08 | Research Corporation Technologies, Inc. | Water-soluble lipophilic contrast agents |
DE19646762B4 (de) * | 1996-11-04 | 2004-05-13 | Schering Ag | Verwendung von Metallverbindungen zur Herstellung von Mitteln zur Strahlentherapie von Tumoren |
DE19719033C1 (de) * | 1997-04-29 | 1999-01-28 | Schering Ag | Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel |
ATE277038T1 (de) * | 1997-12-23 | 2004-10-15 | Amersham Health As | Stickstoffoxid freisetzende chelatbildner und ihre therapeutische verwendung |
IT1297035B1 (it) | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Bracco Spa | Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
US7169410B1 (en) | 1998-05-19 | 2007-01-30 | Sdg, Inc. | Targeted liposomal drug delivery system |
PT1072604E (pt) * | 1999-09-09 | 2001-08-30 | Schering Ag | Complexo de calcio do (4r)-4-bis(carboxi-kappa.o)metil amino-.kappa.n-6,9-bis(carboxy-.kappa.o)metil-1-(4,4-difenilciclo-hexil)oxi-1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11.oico-.kappa.n6,.kappa.n9,.kappa.o11 1-oxidato(6-)-,hexa-hidrogenado seus sais agentes farmaceuticos contendo estes complexos sua utilizacao terapeutica e como aditivos em agentes de diagnostico assim como um processo para a preparacao dos complexos e agentes |
DE19964224B4 (de) * | 1999-09-09 | 2005-09-01 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend Calcium-Komplex von [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, tetrahydrogen (MS-325) und dessen Salze sowie Verfahren zur Herstellung der Mittel |
US6559330B1 (en) | 1999-09-09 | 2003-05-06 | Schering Aktiengesellschaft | Calcium complex of [[(4r)-4-[bis{carboxy-.kappa.o)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.o)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.n6,.kappa.n9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents |
DE19944893C2 (de) * | 1999-09-09 | 2001-09-20 | Schering Ag | Calcium-Komplex von [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-. kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6, .kappa.N9,.kappa.O11]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, dessen Salze und diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel |
JP5424521B2 (ja) | 2001-12-21 | 2014-02-26 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ, インコーポレイテッド | アルブミン融合タンパク質 |
DE10305462A1 (de) * | 2003-02-04 | 2004-08-12 | Schering Ag | Konjugate enantiomerenreiner (4S,8S)- und (4R,8R)-4-p-Benzyl-8-methyl-3,6,9-triaza-3N, 6N, 9N-tricarboxymethyl-1,11-undecandisäure mit Biomolekülen, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung |
FR2867473B1 (fr) | 2004-03-12 | 2006-06-23 | Guerbet Sa | Compose de porphyrines et utilisation a haut champ en irm |
ATE429933T1 (de) | 2004-07-02 | 2009-05-15 | Bracco Imaging Spa | 1,4-bis(carboxymethyl)-6- |
WO2006124726A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | The General Hospital Corporation | Novel biotinylated compositions |
AR059193A1 (es) | 2006-01-31 | 2008-03-12 | Bayer Schering Pharma Ag | Modulacion de la actividad de mdl-1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias |
DE102007058220A1 (de) | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate |
KR101642846B1 (ko) | 2007-12-26 | 2016-07-26 | 백시넥스 인코포레이티드 | 항-c35 항체 병용 치료 및 방법 |
US8722020B2 (en) * | 2010-03-31 | 2014-05-13 | General Electric Company | Hydroxylated contrast enhancement agents |
AU2013308519A1 (en) | 2012-08-31 | 2015-04-09 | The General Hospital Corporation | Biotin complexes for treatment and diagnosis of Alzheimer's disease |
CN103664672B (zh) * | 2013-10-21 | 2016-01-13 | 河北一品制药有限公司 | 一种工业化生产钆喷酸葡胺的制备方法 |
EP3562517A1 (en) | 2016-12-29 | 2019-11-06 | Inventure, LLC | Solvent-free gadolinium contrast agents |
CN106928078A (zh) * | 2017-02-27 | 2017-07-07 | 南昌大学 | 一种苏氨酸螯合铁及其应用 |
CN107632037A (zh) * | 2017-08-24 | 2018-01-26 | 北京中科乾和环保科技服务有限公司 | 基于液相31p‑nmr技术的沉积物中有机磷的分析方法 |
CN112525943B (zh) * | 2020-11-19 | 2024-04-19 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) | 一种采用q1H-NMR技术定量分析发酵果蔬汁中乙醇和乙酸的方法 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US401594A (en) * | 1889-04-16 | Combined punch | ||
FR1111504A (fr) * | 1950-03-06 | 1956-03-01 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Procédé de préparation de composés de cobalt |
FR484M (no) * | 1960-05-02 | 1961-05-08 | ||
FR988M (no) * | 1960-12-01 | 1961-12-11 | ||
US3252082A (en) * | 1964-01-02 | 1966-05-17 | Chevron Res | Method and composition for aiding nuclear magnetic well logging |
US3818061A (en) * | 1971-11-09 | 1974-06-18 | Merck Sharp & Dohme | Transparent nmr shift reagents |
JPS5441575B2 (no) * | 1972-07-28 | 1979-12-08 | ||
JPS49103693A (no) * | 1973-02-02 | 1974-10-01 | ||
US4167564A (en) * | 1974-09-23 | 1979-09-11 | Albion Laboratories, Inc. | Biological assimilation of metals |
DE2527158A1 (de) * | 1975-06-18 | 1976-12-23 | Herz Eberhard | Arzneimittel zur behandlung von infektionskrankheiten und von nicht nachweisbar durch mikroorganismen ausgeloeste entzuendungen in der human- und veterinaermedizin |
US4066743A (en) * | 1976-06-21 | 1978-01-03 | Mallinckrodt, Inc. | X-ray contrast agents |
US4125599A (en) * | 1976-08-19 | 1978-11-14 | Mallinckrodt, Inc. | X-ray contrast agents |
US4176173A (en) * | 1977-07-18 | 1979-11-27 | Medi-Physics, Inc. | Radiographic compositions |
ZA786403B (en) * | 1977-12-01 | 1979-10-31 | Ici Australia Ltd | Process |
GB1598610A (en) * | 1978-05-31 | 1981-09-23 | Rexolin Chem Ab | Aliphatic polyamino polycarboxylic acid and its salts and their use as chelating agents |
JPS5759841A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Showa Denko Kk | Treating method of waste liquor from preparation of metallic chelate of ethylenediaminetraacetic acid |
DE3129906C3 (de) * | 1981-07-24 | 1996-12-19 | Schering Ag | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik |
US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
DE3518267A1 (de) * | 1985-05-17 | 1986-11-20 | Martin Prof. Dr. 1000 Berlin Wenzel | Mittel zur kontrast-erhoehung bei der kernspin-tomographie |
GB8518300D0 (en) * | 1985-07-19 | 1985-08-29 | Amersham Int Plc | Contrast agent |
IT1213029B (it) * | 1986-01-30 | 1989-12-07 | Bracco Ind Chimica Spa | Chelati di ioni metallici paramagnetici. |
-
1981
- 1981-07-24 DE DE3129906A patent/DE3129906C3/de not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-07-19 AT AT82730097T patent/ATE18719T1/de active
- 1982-07-19 DE DE8282730097T patent/DE3270097D1/de not_active Expired
- 1982-07-19 DE DE8585102713T patent/DE3280157D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-19 EP EP85102713A patent/EP0169299B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-19 EP EP82730097A patent/EP0071564B1/de not_active Expired
- 1982-07-19 AT AT85102713T patent/ATE52247T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-22 AU AU86330/82A patent/AU566007B2/en not_active Expired
- 1982-07-23 ZA ZA825313A patent/ZA825313B/xx unknown
- 1982-07-23 JP JP57127810A patent/JPS5829718A/ja active Granted
- 1982-07-23 CA CA000407923A patent/CA1218597A/en not_active Expired
- 1982-07-23 NO NO822546A patent/NO164458C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 IE IE1766/82A patent/IE53639B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-23 NZ NZ201372A patent/NZ201372A/en unknown
-
1985
- 1985-07-31 CA CA000487858A patent/CA1240679A/en not_active Expired
-
1986
- 1986-01-24 JP JP61012237A patent/JPH0768193B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-01-08 AU AU10186/88A patent/AU601916B2/en not_active Expired
-
1990
- 1990-08-15 JP JP2214464A patent/JP2548436B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-06-09 LU LU88291C patent/LU88291I2/fr unknown
- 1993-06-14 NL NL930072C patent/NL930072I2/nl unknown
-
1994
- 1994-12-30 NO NO1994031C patent/NO1994031I1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0768193B2 (ja) | 1995-07-26 |
NO1994031I1 (no) | 1994-12-30 |
JPH03209389A (ja) | 1991-09-12 |
JPH0339045B2 (no) | 1991-06-12 |
AU601916B2 (en) | 1990-09-20 |
LU88291I2 (fr) | 1994-05-04 |
IE821766L (en) | 1983-01-24 |
ATE52247T1 (de) | 1990-05-15 |
ATE18719T1 (de) | 1986-04-15 |
NO164458C (no) | 1992-11-23 |
DE3129906A1 (de) | 1983-02-10 |
NL930072I1 (nl) | 1993-09-01 |
CA1240679A (en) | 1988-08-16 |
EP0071564B1 (de) | 1986-03-26 |
IE53639B1 (en) | 1989-01-04 |
AU566007B2 (en) | 1987-10-08 |
DE3280157D1 (de) | 1990-05-31 |
AU1018688A (en) | 1988-04-28 |
EP0169299A3 (en) | 1986-12-03 |
DE3129906C2 (no) | 1990-05-17 |
JPS62123159A (ja) | 1987-06-04 |
EP0169299B1 (de) | 1990-04-25 |
JPS5829718A (ja) | 1983-02-22 |
DE3129906C3 (de) | 1996-12-19 |
NL930072I2 (nl) | 1994-01-17 |
JP2548436B2 (ja) | 1996-10-30 |
ZA825313B (en) | 1983-05-25 |
EP0169299A2 (de) | 1986-01-29 |
NZ201372A (en) | 1986-08-08 |
CA1218597A (en) | 1987-03-03 |
AU8633082A (en) | 1983-01-27 |
DE3270097D1 (en) | 1986-04-30 |
NO822546L (no) | 1983-01-25 |
EP0071564A1 (de) | 1983-02-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO164458B (no) | Fysiologisk forenlige, paramagnetiske komplekssalter og midler for anvendelse i nmr-diagnostikk. | |
AT397465B (de) | Diagnostisches mittel | |
US4980148A (en) | Methods for enhancing magnetic resonance imaging | |
US4639364A (en) | Methods and compositions for enhancing magnetic resonance imaging | |
EP0481420B1 (en) | Magnetic resonance imaging agent | |
JP3040462B2 (ja) | 新規磁気共鳴法造影剤 | |
CN107349434A (zh) | 一种超支化聚合物及其制备方法和应用 | |
US4730066A (en) | Complex for enhancing magnetic resonance imaging | |
US5961953A (en) | Magnetic resonance blood pool agents | |
US4913853A (en) | Compositions useful for fluorine magnetic resonance imaging | |
JPH06502858A (ja) | 磁気共鳴イメージング用錯体および組成物,並びにこれらの使用法 | |
US5246696A (en) | Compositions for enhancing magnetic resonance imaging | |
CN101002950A (zh) | 甘草酸为载体的磁共振成像造影剂 | |
DE3448606C2 (de) | Diagnostische Mittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
WO1997030734A1 (en) | Magnetic resonance blood pool agents | |
US6797255B1 (en) | Methods and compositions for enhancing magnetic resonance imaging | |
US5693308A (en) | Magnetic resonance blood pool agents bound to human serum albumin | |
WO2019103636A1 (ru) | Препарат для магнитно-резонансной диагностики онкологических заболеваний, содержащий дейтерированную 2-амино-2-метилпропионовую кислоту и/или 2-(n-метиламино)-2-метилпропионовую кислоту, и способ диагностики с использованием этого препарата | |
AU4800599A (en) | Drugs for therapeutic use enabling nuclear magnetic resonance diagnosis by scalar bond | |
JPH04224523A (ja) | Mri用造影剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN JULY 2002 |