JPH04224523A - Mri用造影剤 - Google Patents
Mri用造影剤Info
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- JPH04224523A JPH04224523A JP2414887A JP41488790A JPH04224523A JP H04224523 A JPH04224523 A JP H04224523A JP 2414887 A JP2414887 A JP 2414887A JP 41488790 A JP41488790 A JP 41488790A JP H04224523 A JPH04224523 A JP H04224523A
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- mri
- iii
- manganese
- enzyme
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Landscapes
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、MRI用造影剤に関す
る。
る。
【0002】
【従来の技術】近年、NMR(核磁気共鳴)法の医療へ
の応用として、MRI(磁気共鳴画像Magnetic
Resonance Imaging )法による、
腫瘍、血管障害、炎症、奇形、変性、代謝異常等の疾患
の診断が脚光を浴びている。
の応用として、MRI(磁気共鳴画像Magnetic
Resonance Imaging )法による、
腫瘍、血管障害、炎症、奇形、変性、代謝異常等の疾患
の診断が脚光を浴びている。
【0003】このMRI法は、核スピンを有するプロト
ン(1H)などの原子核に、電磁波(ラジオ波、パルス
波)をかけてNMR現象を生起せしめ、このときに原子
核から発せられる磁気共鳴信号によって生体組織を画像
化し、疾病の部位および種類を特定する診断法である。
ン(1H)などの原子核に、電磁波(ラジオ波、パルス
波)をかけてNMR現象を生起せしめ、このときに原子
核から発せられる磁気共鳴信号によって生体組織を画像
化し、疾病の部位および種類を特定する診断法である。
【0004】MRI法は、■生体組織に対して有害な電
離放射線(X線)を用いるX線診断法と異なり、人体に
あてるのが磁場(静磁場)と電磁波であるため非破壊、
無侵襲であること、■X線診断法に比べて、筋肉組織と
脂肪組織との違い、および、正常組織と腫瘍組織との違
いが明確であること、■内視鏡による直接検査法と異な
り、被検者に対して肉体的・精神的苦痛を与えないこと
等、数多くの優れた特徴を有している。
離放射線(X線)を用いるX線診断法と異なり、人体に
あてるのが磁場(静磁場)と電磁波であるため非破壊、
無侵襲であること、■X線診断法に比べて、筋肉組織と
脂肪組織との違い、および、正常組織と腫瘍組織との違
いが明確であること、■内視鏡による直接検査法と異な
り、被検者に対して肉体的・精神的苦痛を与えないこと
等、数多くの優れた特徴を有している。
【0005】MRI法は、縦緩和(スピン−格子緩和)
および横緩和(スピン−スピン緩和)に因り、スピン系
が遷移状態からもとの平衡状態に復帰する際に発せられ
る磁気共鳴信号の強弱(コントラスト)を画像化するも
のであるが、この磁気共鳴信号の強弱は、一般に生体組
織中に存在する原子核密度と緩和時間(縦緩和時間T1
および横緩和時間T2 )の長短などに依存する。
および横緩和(スピン−スピン緩和)に因り、スピン系
が遷移状態からもとの平衡状態に復帰する際に発せられ
る磁気共鳴信号の強弱(コントラスト)を画像化するも
のであるが、この磁気共鳴信号の強弱は、一般に生体組
織中に存在する原子核密度と緩和時間(縦緩和時間T1
および横緩和時間T2 )の長短などに依存する。
【0006】而して、人体の組織の場合、原子核密度の
組織による違いは小さいため、磁気共鳴信号の強弱は、
緩和時間の長短に大きく依存することになる。
組織による違いは小さいため、磁気共鳴信号の強弱は、
緩和時間の長短に大きく依存することになる。
【0007】ところで、スピン−格子緩和時間の異なる
生体組織が存在する場合、回復過程の或る時点における
磁気信号強度は、縦緩和時間T1 が短く、横緩和時間
T2 が長い組織ほど強くなるが、縦緩和時間T1 や
横緩和時間T2 の差が小さかったり、組織学的に相違
しても磁気的に相違しなかったりする場合にあっては、
高コントラストのMRIは得られ難い。
生体組織が存在する場合、回復過程の或る時点における
磁気信号強度は、縦緩和時間T1 が短く、横緩和時間
T2 が長い組織ほど強くなるが、縦緩和時間T1 や
横緩和時間T2 の差が小さかったり、組織学的に相違
しても磁気的に相違しなかったりする場合にあっては、
高コントラストのMRIは得られ難い。
【0008】そこで、このような場合に、MRIの画質
を高める試薬として、一般に造影剤(コントラスト増強
剤)が使用されている。なお、造影剤は一般にT1 お
よびT2 の双方を短縮するものであるため、MRIを
、T1 強調画像またはT2 強調画像で撮像する必要
がある。
を高める試薬として、一般に造影剤(コントラスト増強
剤)が使用されている。なお、造影剤は一般にT1 お
よびT2 の双方を短縮するものであるため、MRIを
、T1 強調画像またはT2 強調画像で撮像する必要
がある。
【0009】従来の造影剤としては、金属キレートの一
種であり人体への使用が唯一認められているGd(II
I) −DTPA(ガドリニウム−ジエチレントリアミ
ン五酢酸)が代表的であるが、その他にも、Fe(II
)イオン、Cu(II)イオン、Mn(III) イオ
ンなどを含む塩又は錯体など、多種多様の人工的に合成
した造影剤が提案されている。
種であり人体への使用が唯一認められているGd(II
I) −DTPA(ガドリニウム−ジエチレントリアミ
ン五酢酸)が代表的であるが、その他にも、Fe(II
)イオン、Cu(II)イオン、Mn(III) イオ
ンなどを含む塩又は錯体など、多種多様の人工的に合成
した造影剤が提案されている。
【0010】例えば、Mn(III) 含有MRI造影
剤として、テトラキス(4−スルホネートフェニル)ポ
ルフィリンのMn(III) 含有複合体(MnTPP
S4)が提案されている(日本医放会誌:50(2)9
2−94頁,1990)。これらの合成造影剤が塩又は
錯体の形をとるのは、Gd(III) イオン、Fe(
II)イオン、Cu(II)イオン、Mn(III)
イオンなどは化学的に不安定で毒性があり、イオンその
ままでは生体に対して直接経口又は血管投与できないか
らである。因みに、ニュージランド白系ウサギに投与し
た症例に関して、0.25ミリモル/キログラムの投与
で、投与中に不整脈を生じ、投与後10分以内に心停止
に至ったことが報告されている(日本医放会誌:50(
2)93頁,1990)。
剤として、テトラキス(4−スルホネートフェニル)ポ
ルフィリンのMn(III) 含有複合体(MnTPP
S4)が提案されている(日本医放会誌:50(2)9
2−94頁,1990)。これらの合成造影剤が塩又は
錯体の形をとるのは、Gd(III) イオン、Fe(
II)イオン、Cu(II)イオン、Mn(III)
イオンなどは化学的に不安定で毒性があり、イオンその
ままでは生体に対して直接経口又は血管投与できないか
らである。因みに、ニュージランド白系ウサギに投与し
た症例に関して、0.25ミリモル/キログラムの投与
で、投与中に不整脈を生じ、投与後10分以内に心停止
に至ったことが報告されている(日本医放会誌:50(
2)93頁,1990)。
【0011】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来、
実用され、或いは提案されている上記造影剤はいずれも
、化学合成物質であり、その製造が容易でなく、しかも
高価である。また、MnTPPS4における4−スルホ
ネートフェニルポルフィリン等の金属イオン封鎖剤は化
学合成物質であり、生体への安全性に関し問題の余地が
ある。
実用され、或いは提案されている上記造影剤はいずれも
、化学合成物質であり、その製造が容易でなく、しかも
高価である。また、MnTPPS4における4−スルホ
ネートフェニルポルフィリン等の金属イオン封鎖剤は化
学合成物質であり、生体への安全性に関し問題の余地が
ある。
【0012】本発明は以上の事情に鑑みなされたもので
あって、その目的とするところは、容易且つ低廉に調製
することができ、しかも生体への毒性の心配が全くない
MRI用造影剤を提供するにある。
あって、その目的とするところは、容易且つ低廉に調製
することができ、しかも生体への毒性の心配が全くない
MRI用造影剤を提供するにある。
【0013】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
の本発明に係るMRI用造影剤は、マンガン(III)
含有酸性ホスファターゼを有効成分として含有してな
るものである。
の本発明に係るMRI用造影剤は、マンガン(III)
含有酸性ホスファターゼを有効成分として含有してな
るものである。
【0014】本発明における3価のマンガンを含有する
マンガン(III) 含有酸性ホスファターゼは、サツ
マイモ、コメ、小麦、トウモロコシ、馬鈴薯、大豆、ホ
ウレンソウの葉等に含まれている加水分解酵素である。
マンガン(III) 含有酸性ホスファターゼは、サツ
マイモ、コメ、小麦、トウモロコシ、馬鈴薯、大豆、ホ
ウレンソウの葉等に含まれている加水分解酵素である。
【0015】このマンガン(III) 含有酸性ホスフ
ァターゼを各植物から単離する方法としては、例えば小
麦胚芽からの単離方法を示した文献としてThe Jo
urnal Of Biorogical Chemi
stry Vol. 235, No. 8, Aug
ust, 1960 (Barbara K. J.
et al. 著) が、サツマイモからの単離方法を
示した文献としてJ. Biochem. Vol.
75, No. 3,1974 (Kihachiro
Uehara et al. 著) が、ホウレンソ
ウの葉からの単離方法を示した文献としてChem.
Pharm. Bull. 25(6)1459 (S
adaki Fujimoto et al.著) が
、また大豆からの単離方法を示した文献としてAgri
c. Biol. Chem., 41(3), 19
77 (Sadaki Fujimoto et al
. 著) があるので、これらに示された各方法により
分離することができる。また、市販品としては、シグマ
化学社(ドイツ)などから各種の活性度のマンガン(I
II) 含有酸性ホスファターゼが市販されているので
、これらを利用してもよい。
ァターゼを各植物から単離する方法としては、例えば小
麦胚芽からの単離方法を示した文献としてThe Jo
urnal Of Biorogical Chemi
stry Vol. 235, No. 8, Aug
ust, 1960 (Barbara K. J.
et al. 著) が、サツマイモからの単離方法を
示した文献としてJ. Biochem. Vol.
75, No. 3,1974 (Kihachiro
Uehara et al. 著) が、ホウレンソ
ウの葉からの単離方法を示した文献としてChem.
Pharm. Bull. 25(6)1459 (S
adaki Fujimoto et al.著) が
、また大豆からの単離方法を示した文献としてAgri
c. Biol. Chem., 41(3), 19
77 (Sadaki Fujimoto et al
. 著) があるので、これらに示された各方法により
分離することができる。また、市販品としては、シグマ
化学社(ドイツ)などから各種の活性度のマンガン(I
II) 含有酸性ホスファターゼが市販されているので
、これらを利用してもよい。
【0016】本発明に係るMRI用造影剤は、例えばマ
ンガン(III) 含有酸性ホスファターゼを、リン酸
二水素ナトリウム等の生理学的にその使用が認容されて
いる緩衝液の存在下で、水、生理食塩水又はエタノール
に溶かした後、滅菌することにより製造することができ
る。
ンガン(III) 含有酸性ホスファターゼを、リン酸
二水素ナトリウム等の生理学的にその使用が認容されて
いる緩衝液の存在下で、水、生理食塩水又はエタノール
に溶かした後、滅菌することにより製造することができ
る。
【0017】投与方法としては、、経口投与及び血管投
与いずれも可能である。
与いずれも可能である。
【0018】本発明に係るMRI用造影剤の好適な投与
濃度は、剤中のマンガン(III) 含有酸性ホスファ
ターゼの活性度及び投与方法によって異なるが、経口投
与の場合は、活性度1単位/ミリグラム(酵素固形分)
につき、0.1〜20%の範囲の濃度が好適であり、ま
た血管投与の場合は、活性度10単位/ミリグラム(酵
素固形分)につき、1〜40%、より好ましくは5〜2
0%の範囲の濃度が好適である。
濃度は、剤中のマンガン(III) 含有酸性ホスファ
ターゼの活性度及び投与方法によって異なるが、経口投
与の場合は、活性度1単位/ミリグラム(酵素固形分)
につき、0.1〜20%の範囲の濃度が好適であり、ま
た血管投与の場合は、活性度10単位/ミリグラム(酵
素固形分)につき、1〜40%、より好ましくは5〜2
0%の範囲の濃度が好適である。
【0019】本発明に係る造影剤を経口投与する場合は
、これを単独で投与してもよいが、必要に応じて、界面
活性剤、芳香物質、甘味剤、生理食塩水、アスコルビン
酸等の酸化防止剤、重炭酸塩等のガス発生剤、安定剤な
どを適宜配合して投与するようにしてもよい。
、これを単独で投与してもよいが、必要に応じて、界面
活性剤、芳香物質、甘味剤、生理食塩水、アスコルビン
酸等の酸化防止剤、重炭酸塩等のガス発生剤、安定剤な
どを適宜配合して投与するようにしてもよい。
【0020】
【実施例】以下、本発明を実施例に基づいてさらに詳細
に説明するが、本発明は下記実施例に何ら限定されるも
のではなく、その要旨を変更しない範囲において適宜変
更して実施することが可能なものである。
に説明するが、本発明は下記実施例に何ら限定されるも
のではなく、その要旨を変更しない範囲において適宜変
更して実施することが可能なものである。
【0021】(実施例1)5種類の植物から単離したマ
ンガン(III) 含有酸性ホスファターゼを、リン酸
二水素ナトリウムの存在下で水に溶かした後、滅菌して
造影剤を製造し、各造影剤による縦緩和時間T1 を測
定した。 縦緩和時間T1 は、日立製作所社製のFT−NMR(
型式「R−1500」)を用い、表1に示す各濃度の水
溶液0.1ミリリットルにD2O(重水)を0.4ミリ
リットル加え、充分に振とうした後、これを内径5ミリ
メートル、長さ180ミリメートルのNMRチューブに
入れ、60MHzで室温にてインバージョン・リカバリ
ー法のパルス系列を用いて測定した。すなわち、180
度パルスを照射した後、90度パルスを照射するまでの
時間(t)を順次変えたときの信号を観測し、縦磁化が
反転する時間(t秒)の範囲を求め、このときの縦磁化
率が0となるときの時間(t秒)の関数として、式:T
1=t/log 2(自然対数)より縦緩和時間T1
を算出した。結果を表1に示す。
ンガン(III) 含有酸性ホスファターゼを、リン酸
二水素ナトリウムの存在下で水に溶かした後、滅菌して
造影剤を製造し、各造影剤による縦緩和時間T1 を測
定した。 縦緩和時間T1 は、日立製作所社製のFT−NMR(
型式「R−1500」)を用い、表1に示す各濃度の水
溶液0.1ミリリットルにD2O(重水)を0.4ミリ
リットル加え、充分に振とうした後、これを内径5ミリ
メートル、長さ180ミリメートルのNMRチューブに
入れ、60MHzで室温にてインバージョン・リカバリ
ー法のパルス系列を用いて測定した。すなわち、180
度パルスを照射した後、90度パルスを照射するまでの
時間(t)を順次変えたときの信号を観測し、縦磁化が
反転する時間(t秒)の範囲を求め、このときの縦磁化
率が0となるときの時間(t秒)の関数として、式:T
1=t/log 2(自然対数)より縦緩和時間T1
を算出した。結果を表1に示す。
【0022】
【表1】
【0023】表1より、上記MRI用造影剤は、いずれ
も縦緩和時間T1 を短縮させ、コントラスト増強剤と
して有用であることが分かる。なお、表1中には、水の
場合の結果を、比較のために併記した。
も縦緩和時間T1 を短縮させ、コントラスト増強剤と
して有用であることが分かる。なお、表1中には、水の
場合の結果を、比較のために併記した。
【0024】(実施例2)生体内におけるMRIの高コ
ントラスト化の程度を調べるため、小麦胚から得たマン
ガン(III) 含有酸性ホスファターゼ(活性度0.
64単位/ミリグラム固形分)0.5グラムを蒸留水5
0ミリリットルに溶かして造影剤を調製し、これを全量
ウサギに経口投与した。次いで、投与後の胃の領域を示
す断面の0.5T(テスラ)における 1H−MRIを
、FE法(T1 強調画像、TR/TE=305/14
ミリ秒、フリップ角90度)により撮像した。その結果
、 1H緩和時間の短縮化に起因して高コントラストの
画像がメタノール抽出残粉末の水溶液に関して認められ
た。すなわち、蒸留水のみを投与したときは、胃内の体
液は黒色のままであって周辺の臓器と区別できなかった
が、上記造影剤(水溶液)の投与後は、白色となって他
の臓器と区別することができた。
ントラスト化の程度を調べるため、小麦胚から得たマン
ガン(III) 含有酸性ホスファターゼ(活性度0.
64単位/ミリグラム固形分)0.5グラムを蒸留水5
0ミリリットルに溶かして造影剤を調製し、これを全量
ウサギに経口投与した。次いで、投与後の胃の領域を示
す断面の0.5T(テスラ)における 1H−MRIを
、FE法(T1 強調画像、TR/TE=305/14
ミリ秒、フリップ角90度)により撮像した。その結果
、 1H緩和時間の短縮化に起因して高コントラストの
画像がメタノール抽出残粉末の水溶液に関して認められ
た。すなわち、蒸留水のみを投与したときは、胃内の体
液は黒色のままであって周辺の臓器と区別できなかった
が、上記造影剤(水溶液)の投与後は、白色となって他
の臓器と区別することができた。
【0025】(実施例3)ウサギの腹腔内に麻酔をかけ
、肝臓の領域を示す横断面の2.0テスラにおける 1
H−MRIを、造影剤を投与せずにFE法(T1 強調
画像、TR/TE=400/30ミリ秒)により撮像し
た。また、ホウレンソウの葉から単離したマンガン(I
II) 含有酸性ホスファターゼ(活性度13.3単位
/ミリグラム固形分)100ミリグラムを生理食塩水1
000マイクロリットルに溶かして造影剤を調製し、こ
れを全量、前記ウサギに静脈注射して投与し、投与後3
分経過した後、先程と同様にして肝臓領域を示す横断面
の 1H−MRIを撮像した。その結果、造影剤を投与
しない場合は暗点としてしか認められなかったMRI画
像面に垂直な肝臓部の血管が、造影剤投与後はプロトン
1Hからのシグナルの強度が高まり、白点として認識
できるようになった。
、肝臓の領域を示す横断面の2.0テスラにおける 1
H−MRIを、造影剤を投与せずにFE法(T1 強調
画像、TR/TE=400/30ミリ秒)により撮像し
た。また、ホウレンソウの葉から単離したマンガン(I
II) 含有酸性ホスファターゼ(活性度13.3単位
/ミリグラム固形分)100ミリグラムを生理食塩水1
000マイクロリットルに溶かして造影剤を調製し、こ
れを全量、前記ウサギに静脈注射して投与し、投与後3
分経過した後、先程と同様にして肝臓領域を示す横断面
の 1H−MRIを撮像した。その結果、造影剤を投与
しない場合は暗点としてしか認められなかったMRI画
像面に垂直な肝臓部の血管が、造影剤投与後はプロトン
1Hからのシグナルの強度が高まり、白点として認識
できるようになった。
【0026】
【発明の効果】本発明に係るMRI用造影剤は、製造が
容易且つ低廉で、しかも毒性が全くないなど、本発明は
優れた特有の効果を奏する。
容易且つ低廉で、しかも毒性が全くないなど、本発明は
優れた特有の効果を奏する。
Claims (1)
- 【請求項1】マンガン(III) 含有酸性ホスファタ
ーゼを有効成分として含有してなるMRI用造影剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2414887A JPH04224523A (ja) | 1990-12-26 | 1990-12-26 | Mri用造影剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2414887A JPH04224523A (ja) | 1990-12-26 | 1990-12-26 | Mri用造影剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04224523A true JPH04224523A (ja) | 1992-08-13 |
Family
ID=18523317
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2414887A Pending JPH04224523A (ja) | 1990-12-26 | 1990-12-26 | Mri用造影剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH04224523A (ja) |
-
1990
- 1990-12-26 JP JP2414887A patent/JPH04224523A/ja active Pending
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