JPH03209389A - Ｎｍｒ−診断剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮＭＲ−診断法において緩和時間に影響を及ば
ず薬剤のための生理学的に認容性の錯塩に関する。本発
明によれば練錯塩は、ニトリロトリ酢酸（ＩＴム）工、
Ｎ、１１．Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミンテトラ酢酸（Ｉ
ＤＴム）ｘｓ’−ヒドロキシエチル−Ｎ、Ｍ，Ｍ’−エ
チレンジアミントリ酢酸（ＨＩＤＴＡ）　Ｉ、　Ｎ　、
　Ｍ　、　Ｍ，　Ｍ，　Ｎ’−ジエチレントリアミンペ
ンタ酢酸（ＤＴＰム）ｖＩおよびＰＯ３Ｈ！Ｉ 薔 Ｒ５−０−Ｒ番　　　　　　　　　（■　）ア０ｓｌＩ
雪 〔式中Ｒｓおよび穐は同じもＯｔたは異なるものであｐ
ｌかり水素、〇−原子数１〜４のアルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、アミ）ま九は一０Ｈｓ−０００１１基を表
わす〕のジホスホン酸および鉄イオンおよびグルカミン
、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルグルカミン
、リジン、オルニチンおよびアルギニノから選択される
有機塩基から成る。

一般式■のジホスホン酸、％ｌＣｚｌＣ−１−ヒにジキ
シ−１，１−ゾホスホン酸、メタン−ジホスホン酸およ
びエタン−１−アミノ−１１−ジホスホン酸も好適な錯
化剤である。

本発明による錯塩を使ってＭＭＲ−診断法において緩和
時間に影響を及ぼす薬剤が得られ、これは常磁性の、生
理学的に認容性の錯塩少なくとも１種を濃度５〜２５０
にリモル／ｊで水または生理食塩水に溶かしてまたは懸
濁させて場合によシガレーヌス製薬で常用の添加剤とと
もに含有する。

必要によｐ本発明による錯化合物を生体分子に結合させ
ることも可能であシ、そのようＫして錯化合物を生体の
特定の部位に運ばせる。生体分子としては例えばイムノ
グロブリン、ホルモン、例えばインシュリン、グルヵー
デン、グロスタグランシン、ステロイドホルモン、たん
白質、ペプチド、ア叱ノ糖、脂質を使用する。

常磁性の錯塩の所望の生体分子への結合は自体公知の方
法によシ、例えば生体分子の求核性基、例えばアンノ、
フェノール、スルフヒドリル、またはイオダゾール基を
錯化合物の活性化誘導体と反応させることによシ行なう
。

活性化誘導体としては例えば酸クロリド、混合無水物（
錯化合物のカルホキクル誘導体とクロル炭酸エステルか
ら製造できる）、活性化エステル、ニトレンまたはイン
チオシアネートが挙げられる。

生体分子の活性化誘導体を錯化合物の求核性誘導体と反
応させることも同様に可能である。

塩形成のための塩基としては無機塩基、例えば水酸化ナ
トリウム、および有機塩基、例えば第１〜第２または第
３ア電ン、特にグルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｍ
、Ｍ−ジメチルグルカミン等が使用され、その際に一メ
チルグルヵξンが優れている。塩基性ア（）酸、例えば
リシン、オルニチン、アルギニノ等も塩形成に好適でお
る。

前記の薬剤の製造は自体公知の方法で行なわれ、すなわ
ち場合によりガレーヌス製薬学で常用の添加剤、例えば
生理学的に認容性の緩衝液（例えばリン酸二水素ナトリ
ウム溶液）の添加下に常磁性錯塩を水または生理食塩水
に溶かし、かつ溶液を滅菌する。水溶液は経口、ｐＰ経
、特に血管内で投与可能である。特に経口投与用の水ま
九は生理食塩水中の常磁性錯塩の懸濁液が望ましい場合
には、常磁性錯塩をガレーヌス製薬で常用の助剤および
／ｌたは界面活性剤および／ま九は味矯正のための芳香
物質１ｍまたは数種と混合し、かつ経口使用前に水また
紘生理食塩水に懸濁させる。その際有利に本発明の常磁
性錯塩６〜１０１および助剤、例えばサッカロース、高
分散性二酸化ケイ素、ポリオキシエチレンポリオキシプ
ロビＶンボリマー、でんぷん、ステアリン酸マグネクク
ム、ラクリル硫酸ナトリクム、メルク、乳糖、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム１種または数種２〜８１
を使用する。

ヒトでｌｉＭＲ−診断法を使用するには常磁性錯塩５〜
２５０　ｉ　！ｊ　％に／　Ｉ、有利に−５０〜２００
Ｚ’）モル／Ｊを含有する水溶液または懸濁液を使用す
る。水溶液は一約６６５〜８．０１有利に６．５〜７．
５である。

本発明による錯形成によって常磁性塩は解毒され、その
上に＃塩を生理的−億範囲内で水中で安定であシ、かつ
良好に可溶にすることが達成される。

本発明による錯塩０溶液の形状の薬剤はすい箪および肝
臓の障害並びに頭部内の腫瘍および出血のより良好な限
定もしくは局所限定に％に好適である。検査すべき部位
の診断には例えば常磁性錯塩の血液に対して等優性０水
溶液管用量１〜１００（’Ｊ七ル／ゆで静脈内投与する
。

錯塩５０〜２００　ｔ　９−ｖ＝ル／ｊｏｌｌ［ｏ場合
ｔトの検査には溶液約１〜５０１１ｊが必要である。

当級層の撮影は常磁性錯塩の水溶液の静脈内投与後約１
５〜６０分に行なう。

手術によらないかまたはさ細な手術で実施し得る医療実
地で常用の物理的診断法は例えばＸ線での身体の透視、
シンチグラフィーおよびツノグラフィーである。これら
の方法はすべて健康を害する危険を伴なうかまたは使用
範囲が限定される。患者はＸ線法およびシンチグラフィ
ーで電離線に曝されるので、これらの方法は危険の大き
なグループ、例えば乳児や妊婦では任意の回数はまたは
全く使用することができない。

ソノグラフィーは前記の欠点を持っていないが、その使
用範囲がきわめて、特に頭部では限られている。

大きな研究費にもかかわらず前記の欠点を完全に除くこ
とに今だに成巧しでいないので、これらの欠点を有しな
い、しかし比較可能な診断のための情報獲得を与える画
像表示法が追求されている。

画像表示法の１つはいわゆる核スピン共鳴（核磁気共鳴
ＭＭＲ）　（Ｄ物理的効果に基づく核スピン断層撮影（
スピン−イメージング（８ｐｉｎ−工ｍａｇｉｇ　）　
、　Ｚ＠ｕｇｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ　）である。この
診断方法は電離線管用いずに生命体の断層写真および物
質代謝過程の観察を可能にする。生物組織中で主として
水として存在する水素と同様に磁気モメントを有し、か
つそのために強い外部磁場の中で配向する原子核は核共
鳴の効果を示す。高周波数インパルス（共鳴周波数）に
よって平衡状態から連れ出され、特性的な速度で平衡状
態に再び達する。平衡状態へ達する時間、いわゆる緩和
時間は原子の原子番号および周囲との相互作用にりいて
の情報を与える。

プロトン密度もしくは緩和時間の測定によって得られる
像表示は高度な診断値であシ、かつ含水量および検査す
べき組織の状態について情報を与える。例えば腫瘍組織
は健康な比較組織よシも長い緩和時間を示す〔ガンセン
（ム・Ｇａｎ−ｍ５Ｉｎ）他藩、′コンピユータートモ
ダ２フイー（Ｏｏｍｐｕｔ＠ｒｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｓ
ｅ）　１．　（１９８１年〕、２〜１０貞。グオルグ参
テイーメ・フェアツーり（Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍ＠Ｖ
ｅｒ１ｍｇ）発行。シエトットガルト、ニューヨーク〕
。

ところで常磁性イオン、例えばＭｎ２　＋　（マンガン
）またはＯｕ”　（銅）が緩和時間に影響を与え、した
がって情報量を高めることが確認された。

しかし従来このために実験動物で使用されてきた重金属
塩溶液はその高い毒性の丸めにヒトに静脈内投与するに
は不適当である。したがって良好な認容性であシ、かつ
結像に有利な影響を与える常磁性物質が求められている
。結像は例えばできる＠シ器官特異的にスピン−格子緩
和時間τ１を著しく減少させ、同時にスぎンースピン緩
和時間？、を十分に一定に保つことによシ行なうことが
できる。ところで毒性金属塩の所望の解毒をその常磁性
の性質に不利な影響を与えずに錯化によって行なうこと
ができることが判明した。常磁性の性質に不利な影響が
与えられないということは意想外である。それというの
もｄ−もしくはｆ−軌道のｄ−もしくはｆ−電子の分布
がこれによって周知のように変光られるからである。

供給エネルｒ−３００Ｗ／インパルスおよび７２０　Ｆ
＠の１８００−パルスで０．１５テスラの磁場を有する
スキャナー中でラッテでの試験で濃度６にリモル／Ｉの
水性メチルグルカミン塩溶液としてマンガン−ニブテー
ト（Ｍａｎｇａｎ−１６−ｅｔａｔ）　２０μモル／ゆ
を静脈内注射した後１０分後２分の撮影時間で盲検撮影
に対して肝臓実質の範囲内で明らかにより強い信号の変
化が認められ、他方同一の試験条件下で同モル規定の塩
化マンガン（１）水溶液を用いた場合には比較的小さな
コントラストが得られるにすぎない。

他方錯形成によって毒性の常磁性塩の所望の解毒が得ら
れる。ラッテでマンガン−ニブテートのＮ−メチルグル
カミン塩の水溶液を静脈内注射した際４ミリモル／ゆの
ＬＤｓｏが測定された。

それとは異な多塩化マンガンは同じ条件下でラッテで０
．５建すモル／に９にすぎないＬＤｓｏを示した。

本発明の常磁性錯塩の製造は当業者に公知の方法により
鉄イオンを水および／またはアルコールに浴かし、かつ
水および／またはアルコール中の当量の錯化剤の溶液を
加え、かつ必要により反応が終了するまで５０〜１２０
℃に加熱下に攪拌する。アルコールを溶剤として使用す
る場合、メタノールまたはエタノールを使用する。

形成された錯体が使用溶剤に不溶である場合には錯体は
晶出し、かつ濾取することができる。

可溶である場合には溶液を蒸発乾固して単離することが
できる。

次に実施例につき本発明を詳説する。

例　　１ エタン−１−ヒドロキシ−１，１−，７ホスホン酸の鉄
（ＩＩ）錯体のＮ−メチルグルカミン塩の溶液の製造 塩化鉄（Ｉ［）　１．２７　ｇ（１０ミリモル）をメタ
ノールｓ、ｓｍｇＫ溶かし、かつ溶液に水中のエタン−
１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン）の６０重量％溶
液３．２ｍｌを加える。溶液を真空で濃縮乾固し、かつ
残分を無水メタノールで３度洗う。乾燥後残分を水（ｐ
、ｉ、）　５０　ｒｎｌに吸収し、かつＮ−メチルグル
カミン約１．８　ｇ（約１０ミリモル）を添加してｐＨ
７，５で溶かす。引続き溶液に水（ｐ、ｉ、　）を加え
て１００ｒｎｌにし、かつ滅菌濾過後アンプルに充填す
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ニトリロトリ酢酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−エチレン
   ジアミンテトラ酢酸、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ，Ｎ′
   ，Ｎ′−エチレンジアミントリ酢酸、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ
   ″，Ｎ″−ジエチレントリアミンペンタ酢酸およびＮ−
   ヒドロキシエチルイミノジ酢酸から選択されるアミノポ
   リカルボン酸もしくは一般式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中Ｒ＿３およびＲ＿４は同じのまたは異なるもので
   あり、かつ水素、Ｃ−原子数１〜４のアルキル、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、アミノまたは−ＣＨ＿２−ＣＯＯＨ基
   を表わす〕のジホスホン酸および鉄イオンおよびグルカ
   ミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカ
   ミン、リジン、オルニチン及びアルギニンから選択され
   る有機塩基から成る生理学的に認容性の錯塩。