JP3040462B2 - 新規磁気共鳴法造影剤 - Google Patents
新規磁気共鳴法造影剤Info
- Publication number
- JP3040462B2 JP3040462B2 JP2508115A JP50811590A JP3040462B2 JP 3040462 B2 JP3040462 B2 JP 3040462B2 JP 2508115 A JP2508115 A JP 2508115A JP 50811590 A JP50811590 A JP 50811590A JP 3040462 B2 JP3040462 B2 JP 3040462B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- iii
- aminoalkyl
- hydroxyalkyl
- alkyl
- complexing agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、核磁気共鳴（NMR）イメージングに関し、
およびさらに特にNMR撮像法を強調するための方法およ
び組成物に関する。
およびさらに特にNMR撮像法を強調するための方法およ
び組成物に関する。
最近開発されたNMR造影技術には、磁場およびラジオ
周波数照射を利用してある原子核を検出することが包含
される。それは、柔組織細部を良好に分解し体臓器解剖
構造の断面を描出する点においてＸ線コンピュター断層
撮影にいくつかの点において類似している。現在使用さ
れているように、作成された画像は、臓器および組織に
おけるプロトン密度分布および／またはそれらの緩和時
間のマップを構成する。NMR造影技術は、電離放射線の
使用を回避しているので非侵襲性であることが利点であ
る。
周波数照射を利用してある原子核を検出することが包含
される。それは、柔組織細部を良好に分解し体臓器解剖
構造の断面を描出する点においてＸ線コンピュター断層
撮影にいくつかの点において類似している。現在使用さ
れているように、作成された画像は、臓器および組織に
おけるプロトン密度分布および／またはそれらの緩和時
間のマップを構成する。NMR造影技術は、電離放射線の
使用を回避しているので非侵襲性であることが利点であ
る。
NMR現象は1945年に発見されたにもかかわらず、Laute
rburの独創的示唆（ネーチャー（Nature）、242、190−
191（1973））の結果として体内構造をマッピングする
手段としての応用を見いだしたのは、比較的最近になっ
てからに過ぎない。使用される磁場およびラジオ周波数
場のレベルに関連したいかなる公知の障害についても基
本的に欠如していることが、感受性の個人に対してスキ
ャンを繰り返すことを可能としている。標準的スキャン
平面（軸位、冠状断、および矢状断）に加えて、斜台平
行（oblique）スキャン平面もまた選択できる。
rburの独創的示唆（ネーチャー（Nature）、242、190−
191（1973））の結果として体内構造をマッピングする
手段としての応用を見いだしたのは、比較的最近になっ
てからに過ぎない。使用される磁場およびラジオ周波数
場のレベルに関連したいかなる公知の障害についても基
本的に欠如していることが、感受性の個人に対してスキ
ャンを繰り返すことを可能としている。標準的スキャン
平面（軸位、冠状断、および矢状断）に加えて、斜台平
行（oblique）スキャン平面もまた選択できる。
NMR実験においては、試料中の調べている核（例、プ
ロトン）を極めて均一の磁場において適当なラジオ周波
数（RA）エネルギーで照射する。緩和するに伴い、これ
らの核は次いで鮮鋭な共鳴周波数においてRFを放射す
る。核の共鳴周波数は、適用磁場に依存する。
ロトン）を極めて均一の磁場において適当なラジオ周波
数（RA）エネルギーで照射する。緩和するに伴い、これ
らの核は次いで鮮鋭な共鳴周波数においてRFを放射す
る。核の共鳴周波数は、適用磁場に依存する。
公知の原則に従えば、適当なスピンを有する核を適用
磁場｛B,一般にガウスまたはテスラ（104ガウス）単位
で示される｝におくと、核は、磁場の方向に配向する。
プロトンの場合、これらの核は、１テスラの場強度にお
いて42.6MHzの周波数ｆで歳差運動する。放射RFパルス
は、この周波数において核を励起させ、磁場方向から正
味の磁化を傾斜させると見なすことができ、その回転の
程度は、パルスの継続時間およびエネルギーによって定
められる。RFパルス後、核は“緩和”されあるいは磁場
と平衡に戻り、前記の共鳴周波数で放射エネルギーを放
出する。放出された放射エネルギーの消滅は、２種の緩
和時間、すなわちスピン格子緩和時間または縦方向緩和
時間であるT1、すなわち、外的に適用した磁場の方向に
沿って平衡に戻るまでに核が要した時間、および各プロ
トンスピンの当初の干渉性歳差運動の消失に関連したス
ピン−スピン緩和時間であるT2を特徴としている。これ
らの緩和時間は、異なるほ乳類種における種々の体液、
臓器および組織について求められている。
磁場｛B,一般にガウスまたはテスラ（104ガウス）単位
で示される｝におくと、核は、磁場の方向に配向する。
プロトンの場合、これらの核は、１テスラの場強度にお
いて42.6MHzの周波数ｆで歳差運動する。放射RFパルス
は、この周波数において核を励起させ、磁場方向から正
味の磁化を傾斜させると見なすことができ、その回転の
程度は、パルスの継続時間およびエネルギーによって定
められる。RFパルス後、核は“緩和”されあるいは磁場
と平衡に戻り、前記の共鳴周波数で放射エネルギーを放
出する。放出された放射エネルギーの消滅は、２種の緩
和時間、すなわちスピン格子緩和時間または縦方向緩和
時間であるT1、すなわち、外的に適用した磁場の方向に
沿って平衡に戻るまでに核が要した時間、および各プロ
トンスピンの当初の干渉性歳差運動の消失に関連したス
ピン−スピン緩和時間であるT2を特徴としている。これ
らの緩和時間は、異なるほ乳類種における種々の体液、
臓器および組織について求められている。
NMRイメージングにおいては、スキャン平面およびス
ライス厚が選択可能である。この選択によって、高画質
の横断、冠状および矢状断画像が直接的に得られる。NM
Rイメージング機器においていかなる動作部分もないこ
とが、高い信頼性をもたらしている。CTにおいてはＸ線
減衰係数のみが画像コントラストを決定するという事実
から見て、組織特性の選択的検査のためには、NMRイメ
ージングはCTよりも優れた能力を有していると確信され
ており、一方、少なくとも５種の異なる変数（T1,T2,プ
ロトン密度、パルスシークエンスおよびフロー）がNMR
信号に関与している。例えば、組織におけるT1およびT2
緩和時間の値は、通常、新形成物組織の摘出標本中にお
いては、その母体組織に比べておよび２倍長いことが示
されている（Damadian,サイエンス（Science），171,11
51（1971））。
ライス厚が選択可能である。この選択によって、高画質
の横断、冠状および矢状断画像が直接的に得られる。NM
Rイメージング機器においていかなる動作部分もないこ
とが、高い信頼性をもたらしている。CTにおいてはＸ線
減衰係数のみが画像コントラストを決定するという事実
から見て、組織特性の選択的検査のためには、NMRイメ
ージングはCTよりも優れた能力を有していると確信され
ており、一方、少なくとも５種の異なる変数（T1,T2,プ
ロトン密度、パルスシークエンスおよびフロー）がNMR
信号に関与している。例えば、組織におけるT1およびT2
緩和時間の値は、通常、新形成物組織の摘出標本中にお
いては、その母体組織に比べておよび２倍長いことが示
されている（Damadian,サイエンス（Science），171,11
51（1971））。
臓器および／または組織間における微妙な物理化学的
差異に対するその感受性の故に、NMRは異なる組織型を
識別し、かつ組織の電子密度における差に対してのみ感
受性であるＸ線またはCTによっては検出できない物理化
学的変化を誘発する疾患を検出することが可能である。
差異に対するその感受性の故に、NMRは異なる組織型を
識別し、かつ組織の電子密度における差に対してのみ感
受性であるＸ線またはCTによっては検出できない物理化
学的変化を誘発する疾患を検出することが可能である。
上記にも述べたように、主なイメージングパラメータ
類のうちの２つは緩和時間T1およびT2である。プロトン
（または他の適当な核）について、これらの緩和時間
は、核の環境（例 粘度、温度等）によって影響され
る。これらの２種の緩和現象は、本質的に、最初に付与
されたラジオ周波数エネルギーが周囲の環境へ放出され
る機構である。このエネルギー消失すなわち緩和の速度
は、常磁性である他の核によっても影響を受ける可能性
がある。これらの常磁性核を取り込んだ化学的化合物
は、周辺プロトンのT1およびT2の値を実質的に変化させ
ることがある。ある化学的化合物の常磁性効果の程度
は、それ自体が存在する環境の関数である。
類のうちの２つは緩和時間T1およびT2である。プロトン
（または他の適当な核）について、これらの緩和時間
は、核の環境（例 粘度、温度等）によって影響され
る。これらの２種の緩和現象は、本質的に、最初に付与
されたラジオ周波数エネルギーが周囲の環境へ放出され
る機構である。このエネルギー消失すなわち緩和の速度
は、常磁性である他の核によっても影響を受ける可能性
がある。これらの常磁性核を取り込んだ化学的化合物
は、周辺プロトンのT1およびT2の値を実質的に変化させ
ることがある。ある化学的化合物の常磁性効果の程度
は、それ自体が存在する環境の関数である。
一般に、原子番号21から29、42から44および58から70
までの元素類の常磁性２価または３価のイオン類は、NM
R画像コントラスト剤として効果的であることが判明し
ている。このようなイオン類として適切なものとして、
クロム（III）、マンガン（II）、マンガン（III）、鉄
（III）、鉄（II）、コバルト（II）、ニッケル（I
I）、銅（II）、プラセオジム（III）、ネオジム（II
I）、サマリウム（III）およびイッテルビウム（III）
が挙げられる。それらの極めて強い磁気モーメントのた
めに、カドリニウム（III）、テルビウム（III）、ジス
プロシウム（III）、ホルミウム（III）およびエルビウ
ム（III）が好適である。ガドリニウム（III）イオン類
は、NMR画像コントラスト剤として特に好適である。
までの元素類の常磁性２価または３価のイオン類は、NM
R画像コントラスト剤として効果的であることが判明し
ている。このようなイオン類として適切なものとして、
クロム（III）、マンガン（II）、マンガン（III）、鉄
（III）、鉄（II）、コバルト（II）、ニッケル（I
I）、銅（II）、プラセオジム（III）、ネオジム（II
I）、サマリウム（III）およびイッテルビウム（III）
が挙げられる。それらの極めて強い磁気モーメントのた
めに、カドリニウム（III）、テルビウム（III）、ジス
プロシウム（III）、ホルミウム（III）およびエルビウ
ム（III）が好適である。ガドリニウム（III）イオン類
は、NMR画像コントラスト剤として特に好適である。
通常、前記の２価および３価の常磁性イオン類は、有
機錯化剤とともに錯体の形態で投与されてきた。このよ
うな錯体類は、常磁性イオン類を、可溶性、無毒の形態
で提供しており、そして、撮像手技に引き続いて体内か
らそれらの迅速な排泄を促進する。Griesら、米国特許
4,647,447は、従来のアミノカルボン酸錯化剤と種々の
常磁性イオン類の錯体類を開示している。Griesらによ
って開示された好適な錯体は、ジエチレントリアミン五
酢酸（“DTPA"）とガドリニウム（III）との錯体であ
る。この錯体は、式： によって示される。
機錯化剤とともに錯体の形態で投与されてきた。このよ
うな錯体類は、常磁性イオン類を、可溶性、無毒の形態
で提供しており、そして、撮像手技に引き続いて体内か
らそれらの迅速な排泄を促進する。Griesら、米国特許
4,647,447は、従来のアミノカルボン酸錯化剤と種々の
常磁性イオン類の錯体類を開示している。Griesらによ
って開示された好適な錯体は、ジエチレントリアミン五
酢酸（“DTPA"）とガドリニウム（III）との錯体であ
る。この錯体は、式： によって示される。
ガドリニウム（III）のような常磁性イオン類は、DTP
Aと強い錯体類を形成することが判明した。これらの錯
体類は、水性生理体液中において実質的には解離しな
い。前記錯体類は、正味の電荷−２を有しており、かつ
一般には、可溶性塩として投与される。典型的なこのよ
うな塩類は、ナトリウムおよびＮ−メチルグルカミン塩
類である。
Aと強い錯体類を形成することが判明した。これらの錯
体類は、水性生理体液中において実質的には解離しな
い。前記錯体類は、正味の電荷−２を有しており、かつ
一般には、可溶性塩として投与される。典型的なこのよ
うな塩類は、ナトリウムおよびＮ−メチルグルカミン塩
類である。
イオン化可能な塩類の投与には、ある不利益も伴う。
これらの塩類は、インビボにおいてイオン濃度を上昇さ
せ、浸透圧の局所的乱れを生じさせ、それは次に浮腫お
よび他の望ましくない反応を引き起こすことがある。
これらの塩類は、インビボにおいてイオン濃度を上昇さ
せ、浸透圧の局所的乱れを生じさせ、それは次に浮腫お
よび他の望ましくない反応を引き起こすことがある。
非イオン性常磁性イオン錯体類を作製する試みが成さ
れた。一般に、この目標は、錯化剤の遊離カルボン酸基
の１種以上を中性のイオン化不可の基に変換することに
よって達成された。例えば、米国特許4,687,658および
4,687,659においてS.C.QuayはDTPA錯体類のアルキルエ
ステルおよびアルキルアミン誘導体類をそれぞれ開示し
ている。同様に、公開された西ドイツ出願Ｐ 33 24
235.6およびＰ 33 24 236.4は、DTPAのモノ−および
ポリヒドロキシアルキルアミン誘導体類およびそれらの
常磁性イオン類のための錯化剤としての用途を開示して
いる。
れた。一般に、この目標は、錯化剤の遊離カルボン酸基
の１種以上を中性のイオン化不可の基に変換することに
よって達成された。例えば、米国特許4,687,658および
4,687,659においてS.C.QuayはDTPA錯体類のアルキルエ
ステルおよびアルキルアミン誘導体類をそれぞれ開示し
ている。同様に、公開された西ドイツ出願Ｐ 33 24
235.6およびＰ 33 24 236.4は、DTPAのモノ−および
ポリヒドロキシアルキルアミン誘導体類およびそれらの
常磁性イオン類のための錯化剤としての用途を開示して
いる。
カルボン酸基類を非イオン性基類に変換するために使
用された誘導体の性質は、組織特異性に重大の影響を持
ち得る。親水性錯体類は、細胞間体液中で濃縮する傾向
があり、一方、親油性錯体類は細胞と会合する傾向があ
る。従って、親水性の差によって、前記化合物の異なる
適用を導入できる。例えば、Weinmannら、AJR、142,679
（1984年３月）およびBraschら、AJR、142,625（1984年
３月）を参照。
用された誘導体の性質は、組織特異性に重大の影響を持
ち得る。親水性錯体類は、細胞間体液中で濃縮する傾向
があり、一方、親油性錯体類は細胞と会合する傾向があ
る。従って、親水性の差によって、前記化合物の異なる
適用を導入できる。例えば、Weinmannら、AJR、142,679
（1984年３月）およびBraschら、AJR、142,625（1984年
３月）を参照。
したがって、NMR造影剤としての用途のために新規で
かつ構造的に多岐にわたる非イオン性錯体類にたいする
需要が存在し続けている。さらに、当技術において、優
れた緩和特性を有する高度に安定な錯体類を開発する必
要がある。
かつ構造的に多岐にわたる非イオン性錯体類にたいする
需要が存在し続けている。さらに、当技術において、優
れた緩和特性を有する高度に安定な錯体類を開発する必
要がある。
発明の要約 本発明は、新規錯化剤類および常磁性イオン類と錯化
剤類との錯体類を提供する。前記錯体類は、下記式： （式中、Ａは−CHR2−CHR3−または M+zは、原子番号21−29,42−44または58−70の元素の常
磁性イオンであり、および原子価ｚは＋２または＋３で
あり;R1は、同一または異なっていてもよく、−O-およ
び （式中、R4、R5およびR6は同一または異なっていてもよ
く、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、アミノアルキルまたはアシルアミノアルキル
であり、その中で炭素含有部分は、１個からおよそ６個
の炭素原子を含有し、またはR5およびR6は、燐酸窒素と
ともに５、６または７員の複素環を形成し、窒素以外の
０または１員は、 でありかつその員は置換されていないかまたはヒドロキ
シ、アルキル、アリル、ヒドロキシアルキル、アミノア
ルキル、アミノアリル、アルキルアミノまたはカルバモ
イルで置換されており、この置換基類は１個乃至およそ
６個の炭素原子を含有し、または、R4およびR5は、それ
ぞれが結合した窒素原子とともに5,6または７員の複素
環を形成し、窒素以外の０乃至１員は、 であり、かつ、その員は、置換されていないかまたはヒ
ドロキシ、アルキル、アリル、ヒドロキシアルキル、ア
ミノアルキル、アミノアリル、アルキルアミノ、または
カルバモイルで置換されており、この置換基類は、１乃
至およそ６個の炭素原子を含有する）からなる群から選
択され； R2およびR3は、同一または異なっていてもよく、水
素、１乃至およそ６個の炭素原子を有するアルキル、フ
ェニルまたはベンジルであり； R7は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコ
キシアルキル、アミノアルキルまたはアシルアミノアル
キルであり、炭素含有部分は、１個からおよそ６個の炭
素原子を含有し； およびR1基類の２乃至３個は、−O-でありおよびR1基
類の残りは、 である）によって表される。
剤類との錯体類を提供する。前記錯体類は、下記式： （式中、Ａは−CHR2−CHR3−または M+zは、原子番号21−29,42−44または58−70の元素の常
磁性イオンであり、および原子価ｚは＋２または＋３で
あり;R1は、同一または異なっていてもよく、−O-およ
び （式中、R4、R5およびR6は同一または異なっていてもよ
く、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、アミノアルキルまたはアシルアミノアルキル
であり、その中で炭素含有部分は、１個からおよそ６個
の炭素原子を含有し、またはR5およびR6は、燐酸窒素と
ともに５、６または７員の複素環を形成し、窒素以外の
０または１員は、 でありかつその員は置換されていないかまたはヒドロキ
シ、アルキル、アリル、ヒドロキシアルキル、アミノア
ルキル、アミノアリル、アルキルアミノまたはカルバモ
イルで置換されており、この置換基類は１個乃至およそ
６個の炭素原子を含有し、または、R4およびR5は、それ
ぞれが結合した窒素原子とともに5,6または７員の複素
環を形成し、窒素以外の０乃至１員は、 であり、かつ、その員は、置換されていないかまたはヒ
ドロキシ、アルキル、アリル、ヒドロキシアルキル、ア
ミノアルキル、アミノアリル、アルキルアミノ、または
カルバモイルで置換されており、この置換基類は、１乃
至およそ６個の炭素原子を含有する）からなる群から選
択され； R2およびR3は、同一または異なっていてもよく、水
素、１乃至およそ６個の炭素原子を有するアルキル、フ
ェニルまたはベンジルであり； R7は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコ
キシアルキル、アミノアルキルまたはアシルアミノアル
キルであり、炭素含有部分は、１個からおよそ６個の炭
素原子を含有し； およびR1基類の２乃至３個は、−O-でありおよびR1基
類の残りは、 である）によって表される。
１実施例において、R5およびR6は、一緒になって式 （式中、Ｘは単結合、 である）の複素環を形成する。
また、温血動物に上記記載の錯体を有効量投与し次に
この温血動物をNMR造影手技に供し、それによって、こ
の温血動物の体の少なくとも１部を撮像することを含む
NMR診断手技を行う方法が開示される。
この温血動物をNMR造影手技に供し、それによって、こ
の温血動物の体の少なくとも１部を撮像することを含む
NMR診断手技を行う方法が開示される。
発明の詳細な説明 本発明に採用した錯化剤は、DTPAおよびエチレンジア
ミン四酢酸（“EDTA"）のような周知のポリアミノカル
ボン酸キレート剤の誘導体である。これらの誘導体類に
おいて、ポリアミノカルボン酸の一部のカルボン酸基類
は式 におけるようなヒドラジド基類に変換される。したがっ
て、もし常磁性イオンが３価でありキレート剤がDTPAで
あるならば、前記カルボン酸基類の２個がヒドラジド形
に誘導体化されるであろう。同様に、もし常磁性イオン
が２価であるならば、DTPAのカルボン酸基類の３個また
はEDTAのカルボン酸基類の２個はヒドラジド形に誘導体
化されるであろう。２価または３価の常磁性イオンと反
応すると、結果として生成した錯体類は、極めて低い電
導性によって証明されるように、実質的に非イオン性で
ある。
ミン四酢酸（“EDTA"）のような周知のポリアミノカル
ボン酸キレート剤の誘導体である。これらの誘導体類に
おいて、ポリアミノカルボン酸の一部のカルボン酸基類
は式 におけるようなヒドラジド基類に変換される。したがっ
て、もし常磁性イオンが３価でありキレート剤がDTPAで
あるならば、前記カルボン酸基類の２個がヒドラジド形
に誘導体化されるであろう。同様に、もし常磁性イオン
が２価であるならば、DTPAのカルボン酸基類の３個また
はEDTAのカルボン酸基類の２個はヒドラジド形に誘導体
化されるであろう。２価または３価の常磁性イオンと反
応すると、結果として生成した錯体類は、極めて低い電
導性によって証明されるように、実質的に非イオン性で
ある。
前記キレート剤のヒドラジド誘導体類は、従来のよう
にして調製される。ヒドラジド誘導体類を調製する一つ
の方法は、米国特許第3,787,482号に記載されている。
一般に、それらは、式 の１、２または３置換ヒドラジノ化合物の化学当量量を
ヒドラジド形成条件下においてポリアミノカルボン酸キ
レート剤の反応性誘導体と反応させることによって調製
される。このような反応性誘導体類には、例えば、無水
物類、混合無水物類および酸塩化物類が挙げられる。上
記にも述べたように、R5およびR6は隣接窒素とともに
５、６または７員の複素環を形成する。この実施例で
は、環構造の外にヒドラジド官能基を含有する化合物を
生成する。別の実施例では、R4およびR5はそれぞれが結
合した窒素とともに5,6または７員の複素環を形成す
る。この実施例では、ヒドラジド官能基は、環構造に対
して内側にある。この環は飽和させることまたは非飽和
とすることおよび置換または非置換とすることが可能で
ある。もしこの複素環が置換されるならば、置換基の総
数は、典型的には、１乃至３個である。適切な複素環の
例として、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリジル、ピ
ラゾリニル、ピリジル、ピペラジル、ピペラジニル、モ
ルホリニル等が挙げられる。
にして調製される。ヒドラジド誘導体類を調製する一つ
の方法は、米国特許第3,787,482号に記載されている。
一般に、それらは、式 の１、２または３置換ヒドラジノ化合物の化学当量量を
ヒドラジド形成条件下においてポリアミノカルボン酸キ
レート剤の反応性誘導体と反応させることによって調製
される。このような反応性誘導体類には、例えば、無水
物類、混合無水物類および酸塩化物類が挙げられる。上
記にも述べたように、R5およびR6は隣接窒素とともに
５、６または７員の複素環を形成する。この実施例で
は、環構造の外にヒドラジド官能基を含有する化合物を
生成する。別の実施例では、R4およびR5はそれぞれが結
合した窒素とともに5,6または７員の複素環を形成す
る。この実施例では、ヒドラジド官能基は、環構造に対
して内側にある。この環は飽和させることまたは非飽和
とすることおよび置換または非置換とすることが可能で
ある。もしこの複素環が置換されるならば、置換基の総
数は、典型的には、１乃至３個である。適切な複素環の
例として、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリジル、ピ
ラゾリニル、ピリジル、ピペラジル、ピペラジニル、モ
ルホリニル等が挙げられる。
１実施例では、本発明のヒドラジド誘導体類を調製す
る反応は、高温において有機溶媒中で行われる。適切な
溶媒として、反応物が十分で可溶でかつ反応物および生
成物と実質的に反応しないものが挙げられる。低級脂肪
族アルコール類、ケトン類、エーテル類、エステル類、
塩素化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、低
級脂肪族炭化水素類等が反応溶媒としての使用に有利で
ある。このような溶媒類の例として、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノ
ール、ペンタノール、アセトン、メチルエチルケトン、
ジエチルケトン、メチルアセテート、エチルアセテー
ト、クロロホルム、メチレンクロリド、シクロロエタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等がある。
もしDTPAまたはEDTA型の酸塩化物が出発物質として使用
されるならば、その際には、反応溶媒が水酸基類のよう
な反応性官能基類を含有しないものであり、これらの溶
媒類が前記酸塩化物類と反応でき、したがって、所望で
ない副産物を生成するからである。
る反応は、高温において有機溶媒中で行われる。適切な
溶媒として、反応物が十分で可溶でかつ反応物および生
成物と実質的に反応しないものが挙げられる。低級脂肪
族アルコール類、ケトン類、エーテル類、エステル類、
塩素化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、低
級脂肪族炭化水素類等が反応溶媒としての使用に有利で
ある。このような溶媒類の例として、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノ
ール、ペンタノール、アセトン、メチルエチルケトン、
ジエチルケトン、メチルアセテート、エチルアセテー
ト、クロロホルム、メチレンクロリド、シクロロエタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等がある。
もしDTPAまたはEDTA型の酸塩化物が出発物質として使用
されるならば、その際には、反応溶媒が水酸基類のよう
な反応性官能基類を含有しないものであり、これらの溶
媒類が前記酸塩化物類と反応でき、したがって、所望で
ない副産物を生成するからである。
反応温度は、使用した出発物質、反応溶媒の性質およ
び他の反応条件に応じて広く変化できる。前記反応温度
は、例えば、約20℃から約85℃まで、好適には約25℃か
ら約50℃までの範囲にわたることができる。
び他の反応条件に応じて広く変化できる。前記反応温度
は、例えば、約20℃から約85℃まで、好適には約25℃か
ら約50℃までの範囲にわたることができる。
反応性ポリアミノカルボン酸誘導体類とヒドラジン化
合物の反応後、全ての残りの無水または酸塩化物群類
は、化学当量過剰量の水を反応混合物に添加して短時間
加熱することによって、カルボン酸基類にまで加水分解
できる。
合物の反応後、全ての残りの無水または酸塩化物群類
は、化学当量過剰量の水を反応混合物に添加して短時間
加熱することによって、カルボン酸基類にまで加水分解
できる。
結果として生成するヒドラジドは、従来の操作によっ
て反応混合物から回収される。例えば、生成物は沈澱溶
媒を反応混合物に添加して沈澱させ、ろ過または遠心分
離によって回収される。
て反応混合物から回収される。例えば、生成物は沈澱溶
媒を反応混合物に添加して沈澱させ、ろ過または遠心分
離によって回収される。
常磁性イオンは、錯体形成条件下においてヒドラジド
と混合される。一般に、上記で言及した常磁性イオン類
のいかなるものも、本発明の錯体類を作製する際に使用
できる。本錯体類は、この常磁性イオンの適切な酸化物
または塩と錯化剤を水溶液中で混合することによって好
都合に調製できる。完全錯体形成を確保するために、わ
ずかに化学当量過剰量の錯化剤を使用できる。さらに、
約20℃から約100℃、好適には、約40℃から約80℃の範
囲の高温が、完全錯体形成を確保するために使用され
る。一般に、完全錯体形成は、混合後数分から数時間の
期間に起こるであろう。この錯体は、アセトンのような
沈澱溶媒を使用して沈澱させることによって回収され、
さらに、もし所望であれば、結晶化によって精製され
る。
と混合される。一般に、上記で言及した常磁性イオン類
のいかなるものも、本発明の錯体類を作製する際に使用
できる。本錯体類は、この常磁性イオンの適切な酸化物
または塩と錯化剤を水溶液中で混合することによって好
都合に調製できる。完全錯体形成を確保するために、わ
ずかに化学当量過剰量の錯化剤を使用できる。さらに、
約20℃から約100℃、好適には、約40℃から約80℃の範
囲の高温が、完全錯体形成を確保するために使用され
る。一般に、完全錯体形成は、混合後数分から数時間の
期間に起こるであろう。この錯体は、アセトンのような
沈澱溶媒を使用して沈澱させることによって回収され、
さらに、もし所望であれば、結晶化によって精製され
る。
本発明の新規錯体類は、腸内または非経口投与のため
の診断用組成物に製剤化される。これらの組成物類は、
有効量の常磁性イオン錯体を従来の製剤用担体類および
目的とする投与形態に適した賦形薬類とともに含有す
る。例えば、非経口製剤は、本発明によれば、常磁性イ
オン錯体をおよそ0.05から1.0Mの無菌水溶液または懸濁
物として含有するのが有利である。好適な非経口製剤類
は、0.1Mから0.5Mの常磁性イオン錯体濃度を有してい
る。このような溶媒は、また、製剤学的に許容できる緩
衝液および適宜塩化ナトリウムのような電解質を含有す
ることができる。本組成物類は、例えば約0.1から約15
モル％過剰のわずかに過剰の錯化剤または生理的に許容
できかつ無毒のカチオンとそれの錯体を含有すること
が、全ての潜在的毒性常磁性イオンを錯体化することを
確実とするために有利である。このように生理的に許容
でき無毒のカチオンとして、カルシウムイオン類、マグ
ネシウムイオン類、銅イオン類、亜鉛イオン類等が挙げ
られる。カルシウムイオン類が好適である。非経口投与
用典型的単回投与製剤は、下記の組成を有している。
の診断用組成物に製剤化される。これらの組成物類は、
有効量の常磁性イオン錯体を従来の製剤用担体類および
目的とする投与形態に適した賦形薬類とともに含有す
る。例えば、非経口製剤は、本発明によれば、常磁性イ
オン錯体をおよそ0.05から1.0Mの無菌水溶液または懸濁
物として含有するのが有利である。好適な非経口製剤類
は、0.1Mから0.5Mの常磁性イオン錯体濃度を有してい
る。このような溶媒は、また、製剤学的に許容できる緩
衝液および適宜塩化ナトリウムのような電解質を含有す
ることができる。本組成物類は、例えば約0.1から約15
モル％過剰のわずかに過剰の錯化剤または生理的に許容
できかつ無毒のカチオンとそれの錯体を含有すること
が、全ての潜在的毒性常磁性イオンを錯体化することを
確実とするために有利である。このように生理的に許容
でき無毒のカチオンとして、カルシウムイオン類、マグ
ネシウムイオン類、銅イオン類、亜鉛イオン類等が挙げ
られる。カルシウムイオン類が好適である。非経口投与
用典型的単回投与製剤は、下記の組成を有している。
ガドリニウムDTPA−ビス（ヒドラジド） 330mg/ml カルシウムDTPA−ビス（ヒドラジド） 13mg/ml 精製水 1mlとする容量 pH 7.0 非経口組成物類は直接投与できるかまたは全身投与用
大量の非経口組成物と混合できる。
大量の非経口組成物と混合できる。
腸内投与用剤形は、当技術で周知のように広く変化で
きる。一般に、このような剤形は、有効量の常磁性イオ
ン錯体を水溶液または懸濁物として含有する液体であ
る。このような腸内用組成物類は、適宜、緩衝液類、界
面活性剤類、揺変性物質類等を含有することができる。
経口投与用組成物類は、また、それらの間隔刺激性を高
めるための着香料および他の成分類を含有することがで
きる。
きる。一般に、このような剤形は、有効量の常磁性イオ
ン錯体を水溶液または懸濁物として含有する液体であ
る。このような腸内用組成物類は、適宜、緩衝液類、界
面活性剤類、揺変性物質類等を含有することができる。
経口投与用組成物類は、また、それらの間隔刺激性を高
めるための着香料および他の成分類を含有することがで
きる。
診断用組成物類は、NMR画像を希望するように強調す
るために有効な量で投与される。このような投与量は、
使用した特定の常磁性イオン錯体、造影手技の対照であ
る臓器または組織、使用するNMRイメージング機器によ
って、大きく変化する。一般に、非経口投与量は、患者
体重1kg当たり約0.01から約1.0MMolの常磁性イオン錯体
の範囲である。好適な非経口投与量は、患者体重1kg当
たり約0.05から約0.5MMolの常磁性イオン錯体の範囲で
ある。腸内投与量は、一般に、患者体重1kg当たり約100
MMol、好適には1.0から約20MMolの常磁性イオン錯体の
範囲である。
るために有効な量で投与される。このような投与量は、
使用した特定の常磁性イオン錯体、造影手技の対照であ
る臓器または組織、使用するNMRイメージング機器によ
って、大きく変化する。一般に、非経口投与量は、患者
体重1kg当たり約0.01から約1.0MMolの常磁性イオン錯体
の範囲である。好適な非経口投与量は、患者体重1kg当
たり約0.05から約0.5MMolの常磁性イオン錯体の範囲で
ある。腸内投与量は、一般に、患者体重1kg当たり約100
MMol、好適には1.0から約20MMolの常磁性イオン錯体の
範囲である。
本発明の新規NMR造影コントラスト剤は、所望の特性
を独自に組み合わせて有している。常磁性イオン錯体類
は、それが実質的に非イオン性であるにもかかわらず、
生理体液中において予想外に高い溶解性を示した。この
高い溶解性によって濃縮溶液の調製が可能となり、した
がって、投与に必要な液体量が最小となる。本錯体類の
この非イオン性によって、また、診断用組成物類の浸透
圧が低下し、したがって、望ましくない浮腫および他の
副作用が防止される。下記に示したデータによって示し
たように、それらの高いLD50値によっても反映されてい
るように本発明の組成物類は極めて低い毒性を有する。
を独自に組み合わせて有している。常磁性イオン錯体類
は、それが実質的に非イオン性であるにもかかわらず、
生理体液中において予想外に高い溶解性を示した。この
高い溶解性によって濃縮溶液の調製が可能となり、した
がって、投与に必要な液体量が最小となる。本錯体類の
この非イオン性によって、また、診断用組成物類の浸透
圧が低下し、したがって、望ましくない浮腫および他の
副作用が防止される。下記に示したデータによって示し
たように、それらの高いLD50値によっても反映されてい
るように本発明の組成物類は極めて低い毒性を有する。
本発明の診断用組成物類は従来のように使用される。
この組成物類は、全身的にまたは撮像すべき臓器または
組織に対して局所的に温血動物に対して投与され、そし
て、この動物を次にNMRイメージング手技に供する。本
組成物類は、これらの操作によって得られた磁気共鳴画
像を強調することがわかった。磁気共鳴イメージング手
技におけるそれらの用途に加えて、本発明の錯化剤は、
また、Ｘ線コントラストのための放射性医薬品または重
金属を体内に運搬するためにも使用できる。
この組成物類は、全身的にまたは撮像すべき臓器または
組織に対して局所的に温血動物に対して投与され、そし
て、この動物を次にNMRイメージング手技に供する。本
組成物類は、これらの操作によって得られた磁気共鳴画
像を強調することがわかった。磁気共鳴イメージング手
技におけるそれらの用途に加えて、本発明の錯化剤は、
また、Ｘ線コントラストのための放射性医薬品または重
金属を体内に運搬するためにも使用できる。
本発明は、さらに、下記の実施例によって例示される
が、それらは限定することを意図していない。
が、それらは限定することを意図していない。
［N,N″−ビス（2,2−ジメチルヒドラジノ）−カルバモ
イルメチル］ジエチレン−トリアミン−N,N′,N″−三
酢酸 DTPA二無水物（10g）およびN,N′−ジメチルヒドラジ
ン（3.7g）のイソプロパノール（25ml）中混合物を50℃
で（水浴）18時間撹拌した。ガム状残渣をメタノール50
mlの添加によって溶解し、この溶液を微小多孔性の焼結
ガラスろうとによってろ過し、未溶解の不純物を除去し
た。溶媒を減圧下で除去し、固体を95％エタノール／イ
ソプロパノールから再結晶し、無色の固体5.3g（融点14
2−144℃）を得た。C18H35N7O8×1.5H2Oの計算した分析
値:C,42.86;H,7.54;N,19.44。実験値:C,43.03;H,7.52;
N,18.91。
イルメチル］ジエチレン−トリアミン−N,N′,N″−三
酢酸 DTPA二無水物（10g）およびN,N′−ジメチルヒドラジ
ン（3.7g）のイソプロパノール（25ml）中混合物を50℃
で（水浴）18時間撹拌した。ガム状残渣をメタノール50
mlの添加によって溶解し、この溶液を微小多孔性の焼結
ガラスろうとによってろ過し、未溶解の不純物を除去し
た。溶媒を減圧下で除去し、固体を95％エタノール／イ
ソプロパノールから再結晶し、無色の固体5.3g（融点14
2−144℃）を得た。C18H35N7O8×1.5H2Oの計算した分析
値:C,42.86;H,7.54;N,19.44。実験値:C,43.03;H,7.52;
N,18.91。
［N,N′−ビス（2,2−ジメチルヒドラジノ）−カルバモ
イルメチル］ジエチレントリアミン−N,N′,N″−トリ
アセト］ガドリニウム（III）水和物（MP−1291） 脱イオン化精製水（50ml）中リガンド（9.4g）および
ガドリニウム酸化物（3.3g）の混合物を65−70℃で20時
間加熱した。淡い緑色溶液を微小多孔性の焼結ガラスろ
うとによってろ過し、未溶解の不純物を除去した。透明
のろ液を次にアセトン（1L）上に注ぎ、そして固体を採
取し次に乾燥した。乳白色の固体を水（25mL）中に再溶
解し、逆相（オクタデシルシラン誘導体化シリカゲル）
溶媒上でのフラッシュクロマトグラフィで精製し、ほと
んど無色の固体を得た。収率10.3g（88％）。C18H32N7O
8Gd×H2Oの計算した分析値:C,31.79;H,4.91;N,11.58;G
d,26.01。実験値:C,31.89;H,4.89;N,11.45;Gd,25.70。
イルメチル］ジエチレントリアミン−N,N′,N″−トリ
アセト］ガドリニウム（III）水和物（MP−1291） 脱イオン化精製水（50ml）中リガンド（9.4g）および
ガドリニウム酸化物（3.3g）の混合物を65−70℃で20時
間加熱した。淡い緑色溶液を微小多孔性の焼結ガラスろ
うとによってろ過し、未溶解の不純物を除去した。透明
のろ液を次にアセトン（1L）上に注ぎ、そして固体を採
取し次に乾燥した。乳白色の固体を水（25mL）中に再溶
解し、逆相（オクタデシルシラン誘導体化シリカゲル）
溶媒上でのフラッシュクロマトグラフィで精製し、ほと
んど無色の固体を得た。収率10.3g（88％）。C18H32N7O
8Gd×H2Oの計算した分析値:C,31.79;H,4.91;N,11.58;G
d,26.01。実験値:C,31.89;H,4.89;N,11.45;Gd,25.70。
実施例２ 実施例１の化合物の急性静注毒性を下記のようにして
求めた。投与量当たり１ないし４匹のICRマウスに対し
て、およそ1ml/分の速度で外側尾静脈から被験物質を単
回静注投与した。この被験物質は、５ないし75ml/kg体
重の投与量となるように選択した濃度であった。投与量
をあげるかまたは下げるかして調製を行い、１群４匹で
（雄性２匹および雌性２匹）推定LD50を近似的に分類し
た。マウスの観察を0,0.5,1,2,4および24時間において
記録し、その後は、注射７日後まで１日１回とした。注
射後第７日において、このマウスを安楽死させ、体重を
秤り、かつ剖検した。異常組織を記載した。この時点に
おいて、どんな組織病理検査を行いかつ組織を残留させ
るかどうかについて決定した。剖検は、また、注射24時
間後に死亡したマウスについても行った。但し、週末に
死亡が判明したマウスを除いた。95％CIとともにLD50値
も、修正ゲーレンス−リード−ミュンシュ（Gehrens−R
eed−Meunch）法を用いて計算した。実施例１の錯体の
結果を下記に報告した。
求めた。投与量当たり１ないし４匹のICRマウスに対し
て、およそ1ml/分の速度で外側尾静脈から被験物質を単
回静注投与した。この被験物質は、５ないし75ml/kg体
重の投与量となるように選択した濃度であった。投与量
をあげるかまたは下げるかして調製を行い、１群４匹で
（雄性２匹および雌性２匹）推定LD50を近似的に分類し
た。マウスの観察を0,0.5,1,2,4および24時間において
記録し、その後は、注射７日後まで１日１回とした。注
射後第７日において、このマウスを安楽死させ、体重を
秤り、かつ剖検した。異常組織を記載した。この時点に
おいて、どんな組織病理検査を行いかつ組織を残留させ
るかどうかについて決定した。剖検は、また、注射24時
間後に死亡したマウスについても行った。但し、週末に
死亡が判明したマウスを除いた。95％CIとともにLD50値
も、修正ゲーレンス−リード−ミュンシュ（Gehrens−R
eed−Meunch）法を用いて計算した。実施例１の錯体の
結果を下記に報告した。
LD50:11.5mmol/kg 95％信頼限界:6.8−19.6mmol/kg マウスの性および体重範囲：雄性（15.5−22.7g） 雌性（19.6−20.3g） 実施例３ T1緩和時間を、JEOL FX90Q（90MHz）FT−NMRスペク
トロメータにおけるスピンエコーシークエンスを用いて
測定した／ 実施例１の錯体の20ミリモル溶液を、H2O/
D2O（4:1）混合物中で調製し、順次、H2O/D2O（4:1）混
合物で低濃度に（10、５、2.5、1.25、0.526mM）希釈し
た。T1測定はこれらの６種の濃度で行った。緩和率（R
1）は、1/T1を濃度に対してプロットして、最小２乗法
を適用して決定した。実施例１の錯体の緩和率は、4.85
＋0.06mM-1sec-1であった。最小２乗分析の相関係数
は、0.9994であった。
トロメータにおけるスピンエコーシークエンスを用いて
測定した／ 実施例１の錯体の20ミリモル溶液を、H2O/
D2O（4:1）混合物中で調製し、順次、H2O/D2O（4:1）混
合物で低濃度に（10、５、2.5、1.25、0.526mM）希釈し
た。T1測定はこれらの６種の濃度で行った。緩和率（R
1）は、1/T1を濃度に対してプロットして、最小２乗法
を適用して決定した。実施例１の錯体の緩和率は、4.85
＋0.06mM-1sec-1であった。最小２乗分析の相関係数
は、0.9994であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (22)
- 【請求項１】式： を有する錯体（Ａは であり； M+Zは原子番号21−29,42−44または58−70の元素の常磁
性イオンであり、および原子価Ｚは＋２または＋３であ
り； R1は同一または異なっていてもよく、−O-および から成る群から選択され（R4、R5およびR6は同一または
異なっていてもよく、水素、アルキル、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、アミノアルキルまたはアシ
ルアミノアルキルであり、その中で炭素含有部分は１個
からおよそ６個の炭素原子を含有し、 またはR5およびR6は隣接窒素とともに５、６または７員
の複素環を形成し、窒素以外の０または１員は であり、かつその員は置換されていないかまたはヒドロ
キシ、アルキル、アリル、ヒドロキシアルキル、アミノ
アルキル、アミノアリル、アルキルアミノまたはカルバ
モイルで置換されており、この置換基類は１個乃至およ
そ６個の炭素原子を含有し、 またはR4およびR5はそれぞれが結合した窒素原子ととも
に5,6または７員の複素環を形成し、窒素以外の０乃至
１員は であり、かつその員は置換されていないかまたはヒドロ
キシ、アルキル、アリル、ヒドロキシアルキル、アミノ
アルキル、アミノアリル、アルキルアミノまたはカルバ
モイルで置換されており、この置換基類は１個乃至およ
そ６個の炭素原子を含有する）； R7は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、アミノアルキルまたはアシルアミノアルキル
であり、炭素含有部分は１個からおよそ６個の炭素原子
を含有し； R1基類の２乃至３個は−O-でありおよびR1基類の残りは である）。 - 【請求項２】M+Zがプラセオジウム（III）、ネオジウム
（III）、サマリウム（III）、イッテルビウム（II
I）、ガドリニウム（III）、テルビウム（III）、ジス
プロシウム（III）、ホルミウム（III）またはエルビウ
ム（III）である請求項１記載の錯体。 - 【請求項３】M+Zがガドリニウム（III）、テルビウム
（III）、ジスプロシウム（III）、ホルミウム（III）
またはエルビウム（III）である請求項２記載の錯体。 - 【請求項４】R1がジメチルヒドラジドおよびM+Zがガド
リニウム（III）である請求項１記載の錯体。 - 【請求項５】R5およびR6が一緒になって式： を形成する請求項１記載の錯体（Ｘは単結合、 である）。
- 【請求項６】Ｘが−Ｏ−である請求項５記載の錯体。
- 【請求項７】Ｘが−CH2−である請求項５記載の錯体。
- 【請求項８】Ｘが単結合である請求項５記載の錯体。
- 【請求項９】式： を有する常磁性イオンの錯体（Ａは であり； M+Zは原子番号21−29,42−44または58−70の元素の常磁
性イオンであり、および原子価Ｚは＋２または＋３であ
り； R1は同一または異なっていてもよく、−Ｏ−および から成る群から選択され（R4、R5およびR6は同一または
異なっていてもよく、水素、アルキル、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、アミノアルキルまたはアシ
ルアミノアルキルであり、その中で炭素含有部分は１個
からおよそ６個の炭素原子を含有し、 またはR5およびR6は隣接窒素とともに５、６または７員
の複素環を形成し、 窒素以外の０または１員は であり、かつその員は置換されていないかまたはヒドロ
キシ、アルキル、アリル、ヒドロキシアルキル、アミノ
アルキル、アミノアリル、アルキルアミノまたはカルバ
モイルで置換されており、この置換基類は１個乃至およ
そ６個の炭素原子を含有し、 またはR4およびR5はそれぞれが結合した窒素原子ととも
に5,6または７員の複素環を形成し、窒素以外の０乃至
１員は であり、かつその員は置換されていないかまたはヒドロ
キシ、アルキル、アリル、ヒドロキシアルキル、アミノ
アルキル、アミノアリル、アルキルアミノまたはカルバ
モイルで置換されており、この置換基類は１個乃至およ
そ６個の炭素原子を含有する）； R7は水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
アルキル、アミノアルキルまたはアシルアミノアルキル
であり、炭素含有部分は１個からおよそ６個の炭素原子
を含有し； R1基類の２乃至３個は−O-でありおよびR1基類の残りは である）のNMR造影有功量と、製剤学的に許容できる担
体とを備えた温血動物に対する腸内または非経口投与に
適したNMR診断用組成物。 - 【請求項１０】M+Zがクロム（III）、マンガン（II）、
マンガン（III）、鉄（III）、鉄（II）、コバルト（I
I）、ニッケル（II）、銅（II）、プラセオジウム（II
I）、ネオジウム（III）、サマリウム（III）、イッテ
ルビウム（III）、ガドリニウム（III）、テルビウム
（III）、ジスプロシウム（III）、ホルミウム（III）
またはエルビウム（III）である請求項９記載の組成
物。 - 【請求項１１】M+Zがガドリニウム（III）、テルビウム
（III）、ジスプロシウム（III）、ホルミウム（III）
またはエルビウム（III）である請求項10記載の組成
物。 - 【請求項１２】ＲがジメチルヒドラジドおよびM+Zがガ
ドリニウム（III）である請求項11記載の組成物。 - 【請求項１３】さらに製剤的に許容できる緩衝液を含有
する請求項12記載の組成物。 - 【請求項１４】さらに製剤的に許容できる電解質を含有
する請求項13記載の組成物。 - 【請求項１５】さらに過剰量の式： の錯化剤を含有する請求項９記載の組成物（ＡおよびR1
は請求項９に記載の通りである）。 - 【請求項１６】前記過剰の錯化剤が生理学的に許容でき
る無毒のカチオンと錯体となっている請求項15記載の組
成物。 - 【請求項１７】前記過剰の錯化剤が常磁性イオンに対し
て約0.1から約15モル％過剰の範囲の量で使用され、か
つカルシウムイオン類、マグネシウムイオン類、銅イオ
ン類および亜鉛イオン類からなる群から選択されたカチ
オンと錯体となっている請求項16記載の組成物。 - 【請求項１８】前記過剰の錯化剤がカルシウムイオン類
と錯体となっている請求項17記載の組成物。 - 【請求項１９】式： の錯化剤（Ａが でありおよびＸが単結合、 であり、R1およびR7は請求項１記載の通りである）。
- 【請求項２０】Ｘが−Ｏ−である請求項19記載の錯化
剤。 - 【請求項２１】Ｘが−CH2−である請求項19記載の錯化
剤。 - 【請求項２２】Ｘが単結合である請求項19記載の錯化
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US341,978 | 1989-04-24 | ||
| US07/341,978 US5384108A (en) | 1989-04-24 | 1989-04-24 | Magnetic resonance imaging agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04507097A JPH04507097A (ja) | 1992-12-10 |
| JP3040462B2 true JP3040462B2 (ja) | 2000-05-15 |
Family
ID=23339815
Family Applications (1)
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