PT1072604E - Complexo de calcio do (4r)-4-bis(carboxi-kappa.o)metil amino-.kappa.n-6,9-bis(carboxy-.kappa.o)metil-1-(4,4-difenilciclo-hexil)oxi-1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11.oico-.kappa.n6,.kappa.n9,.kappa.o11 1-oxidato(6-)-,hexa-hidrogenado seus sais agentes farmaceuticos contendo estes complexos sua utilizacao terapeutica e como aditivos em agentes de diagnostico assim como um processo para a preparacao dos complexos e agentes - Google Patents

Complexo de calcio do (4r)-4-bis(carboxi-kappa.o)metil amino-.kappa.n-6,9-bis(carboxy-.kappa.o)metil-1-(4,4-difenilciclo-hexil)oxi-1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11.oico-.kappa.n6,.kappa.n9,.kappa.o11 1-oxidato(6-)-,hexa-hidrogenado seus sais agentes farmaceuticos contendo estes complexos sua utilizacao terapeutica e como aditivos em agentes de diagnostico assim como um processo para a preparacao dos complexos e agentes Download PDF

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PT1072604E PT82300437T PT99250314T PT1072604E PT 1072604 E PT1072604 E PT 1072604E PT 82300437 T PT82300437 T PT 82300437T PT 99250314 T PT99250314 T PT 99250314T PT 1072604 E PT1072604 E PT 1072604E
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Description

DESCRIÇÃO "COMPLEXO DE CÁLCIO DO (4R)-4-BlS(CARBOXI-KAPPA.O)METIL AMINO-,KAPPA.N-6,9-BIS( CARBOXY-.KAPPA. 0)METIL-l-( 4,4-DIFENlLCICLO-HEXIL)OXl-1-HIDROX1-2 - OXA - 6,9-DlATA -1-F OSFA UNDECAN-11-ÓICO-. KAPPA.N6,. KAPPA.N9,. KAPPA. 011 l-0XIDAT0(6-)-,HEXA-HlDR0GENAD0, SEUS SAIS, AGENTES FARMACÊUTICOS CONTENDO ESTES COMPLEXOS, SUA UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA E COMO ADITIVOS EM AGENTES DE DIAGNÓSTICO, ASSIM COMO UM PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS COMPLEXOS E AGENTES" A invenção diz respeito ao objecto caracterizado nas reivindicações, por conseguinte, o complexo de cálcio do [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-l 1-óico .kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.01 l]l-oxidato(6-)]-, hexa-hidrogenado, seus sais, agentes farmacêuticos contendo estes complexos, para a preparação de agentes para a redução dos efeitos provocados por metais pesados, assim como um processo para a sua preparação.
Na medicina, os compostos complexos encontram aplicação principalmente no tratamento de envenenamentos por metais pesados, excesso de ferro patológico, assim como para a preparação de agentes farmacêuticos para o diagnóstico gerador de imagem.
Na EP 71564 é descrito, entre outros, o sal de meglumina do complexo de gadolínio(III) do ácido dietilenotriaminopentacético (DTPA) como agente de contraste para a tumografia por NMR. Um preparado, que contém este complexo, foi admitido mundialmente sob o nome de Magnevist®, como o primeiro agente de contraste para NMR. Este agente de contraste distribui-se extracelularmente após aplicação intravenosa e é eliminado a nível renal através da secreção glomerular. Praticamente não é observada uma passagem através das membranas celulares intactas. O Magnevist®(é especialmente apropriado para a representação de, áreas patológicas (por exemplo, inflamações, tumores).
Compostos contendo DTPA ou Ca-DTPA encontram ainda uma aplicação clínica em envenenamentos por metais.
No entanto, ainda persiste uma necessidade em agentes para a redução, dos efeitos provocados por metais pesados.
Assim a invenção teve como objectivo disponibilizar tais compostos e agentes, assim como desenvolver um processo para a sua preparação. A solução deste objectivo ocorre por meio da presente invenção.
Na publicação de divulgação WO 96/23526 é descrita a utilização de gadolinato (3-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-1 l-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,kappa.011] l-oxidato(6-)]-tri-hidrogenado, também designado por Gd-MS-325, como agente do "pool" sanguíneo. O Gd-MS-325 caracteriza-se pelo facto de se ligar à albumina do soro humano (ASH) e assim permanecer no espaço intravasal. A preparação de uma formulação de Gd-MS-325 é igualmente descrita na WO 96/23526. Assim, no exemplo 10, é descrita a preparação de uma solução 200 mM de Gd-MS-325 (sal de meglumina) com um excesso de formador de complexo MS-325 de 5%. A adição de sais de cálcio à formulação embora seja reivindicada na reivindicação 101, não é explicitada no texto nem nos exemplos.
Na WO 96/23526 é descrita a preparação de uma formulação de Gd-MS-325 com um excesso de 5% em formador de complexo MS-325 (exemplo 10). A tentativa de preparar o complexo Ca-MS-325 nesta formulação não teve sucesso (vide ensaio Ι-ΠΙ). 3 3
Deste modo, tentou-se complexar in situ o excesso de formador de compftswtlle 5i com hidróxido de Ca ou carbonato de Ca. Com isso surgiram Jttevações. especialmente para depósitos maiores (1-10 I). Uma análise de AAS desta turvação mostrou tratar-se de componentes contendo Gd. (Provavelmente, o MS-325 forma, durante o processo de complexação, um produto intermediário preferido em termos cinéticos, que devido à sua difícil dissolução conduz à turvação. Possivelmente são complexos de Ca do éster de fosfato. O facto de se tratar de um produto intermediário cineticamente condicionado, é reforçado pela observação de que, quando se aquece uma tal solução turva durante 48 h sob refluxo, o precipitado dissolve-se e resulta uma solução clara.) Além disso, já é também observada uma degradação parcial por meio de HPLC. Devido à turvação a filtrar, cuja intensidade ainda depende, em parte, da rapidez com que o cálcio é adicionado à solução, não são obtidos teores de Ca-MS-325 e Gd-MS-325 reprodutíveis na formulação. Em resumo, este procedimento não é, assim, admissível para a produção de tais formulações farmacêuticas.
Persistiu, por conseguinte, igualmente o objectivo de disponibilizar uma formulação de Gd-MS-325 que corresponda à exigências galénicas. Este objectivo é concretizado através desta invenção.
Verificou-se que, o objectivo anteriormente mencionado é solucionado através da preparação separada dos complexos de Ca dos ligandos MS-325 e subsequente adição à solução de Gd-MS-325.
Formulações, preparadas deste modo, apresentam também no caso de grandes depósitos dados analíticos constantes e reprodutíveis. Além disso, apresentam uma melhor compatibilidade, eliminação de metais completa e melhores propriedades ao nível da circulação cardíaca relativamente às formulações de Gd-MS-325 originais.
Por conseguinte, a invenção diz respeito ao complexo de cálcio do [[(4R)-4-[bis[(carboxi.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-l-[(4,4-difeniIciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-ll-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]l-oxidato(6-)]-, hexa-hidrogenado, sua preparação e 4 4
os sais destes complexos com catiões inorgânicos e/ou orgânicos fisiologicámente compatíveis, como por exemplo, sódio, cálcio, potássio, meglumina, etanolamina, dietanolamina, morfolino, glucamina, dimetilglucamina, lisina, arginina e/ou omitina, assim como as formulações galénicas com Gd-MS-325 preparadas com estes. A invenção diz, ainda, respeito à utilização de Ca-MS-325 e seus sais para a preparação de agentes farmacêuticos, em especial como antídoto contra envenenamentos por metais pesados.
Preparação dos compostos de acordo com a invenção: O formador de complexo é convertido no complexo de cálcio (Ca-MS-325), por meio da reacção com uma solução de hidróxido de cálcio, óxido de cálcio, carbonato de cálcio ou bicarbonato de cálcio. Subsequentemente, caso de deseje, os átomos de hidrogénio acídicos dos grupos ácidos existentes são substituídos por catiões inorgânicos e/ou bases orgânicas ou aminoácidos. A neutralização ocorre com auxílio de bases inorgânicas (por exemplo, hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos) de, por exemplo, sódio, potássio, lítio ou cálcio e /ou bases orgânicas, como entre outras aminas primárias, secundárias e terciárias, como por exemplo etanolamina, glucamina, N-metil- e Ν,Ν-dimetilglucamina, assim como aminoácidos básicos, como por exemplo lisina, arginina e omitina.
Dado que o complexo de Ca possui quatro grupos ácidos livres, pode ser conveniente preparar sais mistos neutros, que possuam como contra-iões tanto catiões inorgânicos como orgânicos.
Isto pode, por exemplo, ocorrer na medida em que se faz reagir o Ca-MS-325 em solução aquosa com o óxido ou sal do metal desejado e, eventualmente, com uma quantidade de uma base inorgânica ou orgânica necessária para a neutralização, se isola 0 sal complexo formado e, caso se deseje, se purifique. A ordem de adição das basé$ uma qualquer. A preparação das formulações de Gd-MS-325 de acordo com a invenção ocorre, na medida em que se dissolve os compostos complexos de cálcio de acordo com a invenção em conjunto com Gd-MS-325 num meio aquoso - eventualmente mediante adição dos aditivos usuais da galénica - e, em seguida se, eventualmente, esterilizar a solução. Pode também ser vantajoso prepará-las na medida em que se faz reagir, num meio aquoso, os compostos complexos de cálcio de acordo com a invenção com o formador de complexo MS-325 livre e com uma quantidade estequiométrica de óxido de gadolínio ou sais de gadolínio, bem como com uma quantidade de uma base inorgânica ou orgânica necessária para a neutralização do complexo de gadolínio. Aditivos apropriados são, por exemplo, tampões inofensivos a nível fisiológico (como por exemplo trometamina), electrólitos (como por exemplo cloreto de sódio), assim como anti-oxidantes (como por exemplo ácido ascórbico).
Os agentes farmacêuticos de acordo com a invenção contêm 1 μΜοΙ/1 - 1 Mol/1 do sal complexo de gadolínio, preferencialmente 0,5 mmol/1 - 500 mmol/1 e 0,05 - 15 % em Mol, de preferência 200 mmol/1 e 0,5 - 5 % em Mol, Ca-MS-325 e são, em regra, doseados em quantidades de 0,005 - 2 mMol/kg de peso corporal, preferencialmente de 50 μηΊοΙ/kg - 500 imol/kg.
Os exemplos que se seguem servem para uma elucidação mais detalhada do objecto da invenção.
Ensaio da preparação in situ de Gd-MS-325 com 5% em Mol de Ca-MS-325 1
Preparação de uma formulação in situ do complexo de gadolínio de MS-325 como sal de meglumina (200 mM) com um excesso de formador do complexo Ca-MS-325 de 5% 181,25 g (0,5 mol) de óxido de gadolínio, 815,35 g (1,05 mol / 95 % de teor (segundei o peso)) de MS-325 (ligando) e 683,25 g (3,5 mol) de N-metilglncamina são adicionados a 3500 ml de água desionizada e subsequentemente são adicionados 3,70 g (50 mmol) de hidróxido de cálcio. Agita-se durante 6 horas a 95°C. Forma-se uma solução turva. Após arrefecimento a solução perfeita para um volume de 5000 ml com água desionizada e, cm seguida, separada da turvação por filtração (filtro - 2μ). O precipitado da turvação é seco (60°C) no vácuo (rendimento : 2,86 g) e dissolvido em ácido nítrico /peróxido de hidrogénio (micro-ondas) para análise por AAS. Foi verificado um teor de Gd de 8,1% (relativamente à substância sólida).
II
Preparação de uma formulação in situ do complexo de gadolínio de MS-325 como sal de meglumina ( 200 mM ) com um excesso de formador de complexo de Ca-MS 325 de 5%. 181,25 g (0,5 mol) de óxido de gadolínio, 815,35 g (1,05 mol / teor de cerca de 95% (de acordo com o peso)) de MS-325 (ligando) e 683,25 g (3,5 mol) de N -metilglucamina são adicionados a 3500 ml de água desionizada e, subsequentemente, são adicionados 5,00 g (50 mmol) de carbonato de cálcio. Agita-se durante 6 horas a 95°C. Forma-se uma solução turva, não transparente. Após arrefecimento perfaz-se com água desionizada para um volume total de 5000 ml. E, em seguida, separa-se da turvação por filtração (filtro-2/ι). O precipitado de turvação filtrado é seco (60°C no vácuo), rendimento : 3,14 g. Para análise por AAS dissolvido em ácido nítrico / peróxido de hidrogénio (micro-ondas). Foi verificado um teor de Gd de 9,6% (relativamente à substância sólida).
III
Preparação de uma formulação in situ de um complexo de gadolínio de MS-325 como sal de meglumina (200 mM) com um excesso de formador de complexo de Ca-MS 325 de 5%. 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolínio, 81,54 g (105 mol / teor de cerca de 95% (de acordo com o peso) de ligando MS-325 e 68,3 g (350 mmol) de N-metilglucamina são adicionados a 350 ml de água desionizada e, subsequentemente, são adicionados 0,37 g (5 mmol) de hidróxido de cálcio. Aquece-se durante 48 horas, so refluxo (com isto, a solução inicialmente turva e incolor clarifica lentamente / cor ligeiramente amarela), deixa-se arrefecer e perfaz-se com água desionizada para um volume total de 500 ml. A solução ligeiramente amarela é filtrada e analisada por HPLC. O teor de Gd-MS-325 foi determinado com o método-100% (padrão externo : Gd-MS 325 purificado por HPLC). Resultou um teor de: 96,3%. O baixo teor e a coloração amarela indicam para uma degradação.
Para comparar : teor segundo HPLC / 95°C (6 horas): 98,9%.
Exemplos de acordo com a invenção Exemplo 1 Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi- .kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l- fosfaundecan-ll-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]l-oxidato(6-)]-, tetrassódico 10,0 g (12,88 mmol / teor de 95% (segundo o peso)) de ligando MS-325,0,954 g (12,88 mmol) de hidróxido de cálcio e 1,546 g (38,64 mmol) de hidróxido de sódio são dissolvidos em 2000 ml de água desionizada e agitados durante 5 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer e adicionam-se mais 0,515 (12,88 mmol) de hidróxido de sódio, filtra-se por um filtro de 2μ e isola-se o produto do título a partir do filtrado como um pó amorfo, incolor por meio de secagem por congelação.
Rendimento: 12,40 g (quantitativo) Teor de água: 10,3%
Análise elementar (calculada relativamente à substância sem água) calc. C 45,89 / H 4,43 / N 4,87 / Ca 4,64 / Na 10,65 / P 3,59 det. C 46,01 / H 4,52 / N 4,99 / Ca 4,53 / Na 10,77 / P 3,70
Exemplo 2 Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-l -[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]- l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1 -fosfaundecan-1 l-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1 -oxidato(6-)]-, cálcico, dissódico 10.0 g (12,88 mmol / teor de 95% (segundo o peso)) de ligando MS-325, 2,578 g (25,76 mmol) de carbonato de cálcio e 0,515 g ( 12,88 mmol ) de hidróxido de sódio são dissolvidos em 2000 ml de água desionizada e agita-se durante 5 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer e adicionam mais 0,515 g (12,88 mmol) de hidróxido de sódio, filtra-se por um filtro de 2μ e isola-se o produto do título a partir do filtrado como um pó amorfo, incolor por meio de secagem por congelação.
Rendimento : 12,25 g (quantitativo) Teor de água: 9,8%
Análise elementar (calculada relativamente à substância sem água) calc. C 46,21 / H 4,47 / N 4,90 / Ca 9,34 / Na 5,36 / P 3,61 det. C 46,32 / H 4,55 / N 5,00 / Ca 9,22 / Na 5,45 / P 3,73
Exemplo 3 Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexiI)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-11 -óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] 1 -oxidato(6-)]-, dicálcico 10.0 g (12,88 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de ligando MS-325, 3,867 g (38,64 mmol) de carbonato de cálcio são dissolvidos em 200 ml de água desionizada e agita-se durante 5 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer, filtra-se por um filtro de 2μ e isola-se o produto do título a partir do filtrado como um pó amorfo, incolor por meio de secagem por congelação.
Rendimento : 11,91 g (quantitativo) Teor de água : 7,9%
Análise elementar (calculada relativamente à substância sem água) calc. C 46,53 / H 4,50 / N 4,93 / Ca 14,111P 3,64 det. C 46,41 / H 4,61 / N 5,02 / Ca 14,22 / P 3,75
Exemplo 4 Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-,kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-1 l-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] l-oxidato(6-)]-, tetrameglumínico 10.0 g (12,88 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de ligando MS-325, 1,288 g (12,88 mmol) de carbonato de cálcio e 8,80 g (45,08 mmol) de meglumina são dissolvidos em 2000 ml de água desionizada e agita-se durante 5 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer e adicionam-se mais 1,257 g (6,44 mmol) de meglumina, filtra-se por um filtro de 2i e isola-se o produto do título a partir do filtrado como um pó amorfo, incolor por meio de secagem por congelação.
Rendimento : 22,27 g (quantitativo) Teor de água : 10,0%
Análise elementar (calculada relativamente à substância sem água) calc. C 47,07 / H 7,12 / N 6,30 / Ca 2,57 / P 1,99 det. C 47,20 / H 7,21 / N 6,43 / Ca 2,69 / P 2,10
Exemplo 5 Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-ll-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]l-oxidato(6-)]-, cálcico, dimeglumíníco 10.0 g (12,88 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de ligando MS-325, 1,91 g (25,76 mmol) de hidróxido de cálcio e 3,77 g (19,32 mmol) de meglumina são 10 10
dissolvidos em 200 ml de água desionizada e agita-se durante 5 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer e adicionam-se mais 1,257 g (6.44 mmol) de meglumina, filtra-se por um filtro de 2μ e isola-se o produto do título a partir do filtrado como um pó amorfo, incolor por meio de secagem por congelação.
Rendimento: 17,06 g (quantitativo) Teor de água: 9,1%
Análise elementar (calculada relativamente à substância sem água) calc. C 46,88 / H 6,19 / N 5,82 / Ca 6,66 / P 2,57 det. C 47,01 / H 6,29 / N 5,93 / Ca 6,58 / P 2,69
Exemplo 6 Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-ll-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]l-oxidato(6-)]-, cálcico, di-hidrogenado 10,0 g (12,88 mmol) teor de 95 % (de acordo com o peso) de ligando MS-325, 1,91 g (25,76 mmol) de hidróxido de cálcio são dissolvidos em 200 ml de água desionizada e agita-se durante 5 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer, filtra-se por um filtro de 2i e isola-se o produto do título a partir do filtrado como um pó amorfo, incolor por meio de secagem por congelação.
Rendimento : 11,30 g (quantitativo) Teor de água : 7,3 %
Análise elementar (calculada relativamente à substância sem água) calc. C 51,09 / H 5,46/N 5,42 / Ca 5,17 / P 3,99 det. C 51,21 / H 5,55 / N 5,53 / Ca 5,08 / P 4,10
Exemplo 7 Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi- .kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l- fosfaundecan-ll-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]l-oxidato(6-)]-, tetra-hidrogenado lOg (12,88 mmol) de MS-325 e 0,954 g (12,88 mmol) de hidróxido de cálcio são dissolvidos em 100 ml de água e são adicionados l,55g (38,64 mmol) de hidróxido de sódio. Aquece-se durante 5 horas a 80°C. Deixa-se arrefecer para 10°C e ajusta-se para pH 2,5 com ácido clorídrico aqu. a 10%. Subsequentemente, adicionam-se 200 ml de isopropanol e arrefece-se para 0°C. Precipita-se durante 3 horas a 0°C e filtra-se, em seguida, o depósito precipitado. O precipitado filtrado é lavado 2 vezes com 50 ml de etanol e 2 vezes com 100 ml de éter dietílico e seco no vácuo.
Rendimento : 8,76g (87% da teoria) de um pó cristalino incolor.
Teor de água : 7,6% Análise elementar (calculada relativamente à substância sem água): calc. C 51,09 / H 5,46 / N 5,42 / Ca 5,17 / P 3,99 det. C 50,87 / H 5,64 / N 5,28 / Ca 5,01 / P 3,72
Exemplo 8 Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil)-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-1 l-óicõ-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011 ] 1 -oxidato(6-)]-, dissódico, di-hidrogenado 10,0 g (12,88 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de ligando MS-325, 1,288 g (12,88 mmol) de carbonato de cálcio e 1,03 g (25,76 mmol) de hidróxido de sódio são dissolvidos em 200 ml de água desionizada e agita-se durante 5 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer, filtra-se por um filtro de 2μ e isola-se o produto do título a partir do filtrado como um pó amorfo, incolor por meio de secagem por congelação.
Rendimento : 11,70 g (quantitativo) Teor de água : 9,8%
Análise elementar (calculada relativamente à substância sem água) calc. C 48,35 / H 4,92 / N 5,13 / Ca 4,89 / Na 5,61 / P 3,78 det. C 48,49 / H 5,01 / N 5,24 / Ca 5,00 / Na 5,50 / P 3,90 12
Exemplo 9 Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-1 l-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] l-oxidato(6-)]-, trissódico, mono-hidrogenado 10.0 g (12,88 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de ligando MS-325,0,954 g (12,88 mmol) de hidróxido de cálcio e 1,546 g (38,64 mmol) de hidróxido de sódio são dissolvidos em 200 ml de água desionizada e agita-se durante 5 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer, filtra-se por um filtro de 2ju e isola-se o produto do título a partir do filtrado como um pó amorfo, incolor por meio de secagem por congelação.
Rendimento: 12,14 g (quantitativo) teor de água: 10,7%
Análise elementar (calculada relativamente à substância sem água) calc. C 47,09 / H 4,67 / N 4,99 / Ca 4,76 / Na 8,19 / P 3,68 det. C 47,22 / H 4,78 / N 5,12 / Ca 4,70 / Na 8,27 / P 3,80
Exemplo 10 Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-1 l-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] l-oxidato(6-)]-, dimeglumínico, di-hidrogenado 10.0 g (12,88 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de ligando MS-325, 0,954 g (12,88 mmol) de hidróxido de cálcio e 5,03 g (25,76 mmol) de meglumina são dissolvidos em 200 ml de água desionizada e agita-se durante 5 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer, filtra-se por um filtro de 2μ e isola-se o produto do título a partir do filtrado como um pó amorfo, incolor por meio de secagem por congelação.
Rendimento: 17,22 g (quantitativo) Teor de água : 12,8%
Análise elementar (calculada relativamente à substância sem água) calc. C 48,41 / H 6,57 / N 6,01 / Ca 3,44 / P 2,66 det. C 48,28 / H 6,691N 6,12 / Ca 3,52 / P 2,77
Exemplo 11 Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-his[(carboxi-.kappa.O)metil]-1 -[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-1 -hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1 -fosfaundecan-11 -óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011 ] 1 -oxidato(6-)]-, trimeglumínico, mono-hidrogenado 10.0 g (12,88 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de ligando MS-325,1,288 g (12,88 mmol) de carbonato de cálcio e 7,54 g (38,64 mmol) de meglumina são dissolvidos em 200 ml de água desionizada e agita-se durante 5 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer, filtra-se por um filtro de 2μ e isola-se o produto do título a partir do filtrado como um pó amorfo, incolor por meio de secagem por congelação.
Rendimento : 19,70 g (quantitativo) Teor de água : 11,0 %
Análise elementar (calculada relativamente à substância sem água) calc. C 47,64 / H 6,89 / N 6,17 / Ca 2,94 / P 2,28 det. C 47,80 / H 6,97 / N 6,28 / Ca 3,00 / P 2,40
Exemplo 12 Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-,kappa.O)metil]-1 -[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-1 -hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1 -fosfaundecan-ll-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]l-oxidato(6-)]-, sódico 3,5 , hidrogenado 0,5 10.0 g (12,88 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de ligando MS-325, 1,288 g (12,88 mmol) de carbonato de cálcio e 1,546 g (38,64 mmol) de hidróxido de sódio são dissolvidos em 200 ml de água desionizada e agita-se durante 5 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer e ajusta-se para pH 7,4 através da adição de uma solução aqu. de hidróxido de 14 sódio a 5%. Filtra-se e o composto do título é isolado por meio de secagem por congelação.
Rendimento : 12,01 g (quantitativo) de um pó incolor Teor de água: 8,6%
Análise elementar (calculada relativamente à substância sem água) calculada como sal de sódio 3,5 calc. C 46,68 / H 4,55 / N 4,93 / Ca 4,70 / Na 9,44 / P 3,63 det. C 46,61 / H 4,43 / N 5,02 / Ca 4,81 / Na 9,51 / P 3,71
Exemplo 13 Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi)-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-1 l-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011 ] l-oxidato(6-)]-, meglumínico 3,5 , hidrogenado 0,5 10,0 g (12,88 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de ligando MS-325,1,288 g (12,88 mmol) de carbonato de cálcio e 7,54 g (38,64 mmol) de meglumina são dissolvidos em 200 ml de água desionizada e agita-se durante 5 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer e ajusta-se o pH para 7,4 através da adição de uma solução aqu. de meglumina a 5%. Filtra-se e o composto do título é isolado por meio de secagem por congelação. Rendimento: 20,82 g (quantitativo) de um pó incolor Teor de água : 9,7%
Análise elementar (calculada relativamente à substância sem água)calculada como sal de meglumina 3,5 calc. C 47,32 / H 7,04 / N 6,24 / Ca 2,75 / P 2,12 det. C 47,48 / H 7,15 / N 6,36 / Ca 2,87 / P 2,17
Exemplo 14
Preparação de uma formulação do complexo de gadolínio de MS-325 como sal de sódio (200 mM) (5% de excesso de formador de complexo do composto do título do exemplo D 15 15
18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolínio, 77,65 (100 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de MS-325, 4,318 g (5,0 mmol) do composto do título do exemplo 1 e 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a 350 ml de tampão Tris-HCI (10 mmol/1) pH 7,4 e agita-se durante 6 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente e ajusta-se o pH para 7,4 com hidróxido de sódio aqu. a 20%. Subsequentemente, perfaz-se com tampão Tris-HCI (10 mmol / 1 / pH 7,4) para um volume total de 500 ml, filtra-se a solução por um filtro - 2μ e o filtrado é vertido para pequenos frascos.
Exemplo 15
Preparação de uma formulação do complexo de gadolínio de MS-325 como sal de meglumina (200 mM) (5% de excesso de formador de complexo do composto do título do exemplo 4) 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolínio, 77,65 (100 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de MS-325, 7,783 g (5,0 mmol) do composto do título do exemplo 4 e 54,66 g (280 mmol) de meglumina são adicionados a 350 ml de tampão Tris-HCI (10 mmol/1) pH 7,4 e agita-se durante 6 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente e ajusta-se o pH para 7,4 com meglumina aqu. a 20%. Subsequentemente, perfaz-se com tampão Tris-HCI (10 mmol / 1 / pH 7,4) para um volume total de 500 ml, filtra-se a solução por um filtro -2μ e o filtrado é vertido para pequenos frascos.
Exemplo 16
Preparação de uma formulação do complexo de gadolínio de MS-325 como sal de sódio (200 mM) (5% de excesso de formador de complexo do composto do título do exemplo 7)
18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolínio, 77,65 (100 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de MS-325, 3,879 g (5,0 mmol) do composto do título do exemplo 7 e 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a 350 ml de tampão Tris-HCI 16 16
(10 mmol/1, pH 7,4) e agita-se durante 6 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer pa? temperatura ambiente e ajusta-se o pH para 7,4 com hidróxido de sódio aqu. a 20%. Subsequentemente, perfaz-se com tampão Tris-HCl (10 mmol / 1 / pH 7,4) para um volume total de 500 ml, filtra-se a solução por um filtro -2/ieo filtrado é vertido para pequenos frascos.
Exemplo 17
Preparação de uma formulação do complexo de gadolfnio de MS-325 como sal de sódio (200 mM) (5% de excesso de formador de complexo do composto do título do exemplo 8) 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolfnio, 77,65 (100 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de MS-325, 4,099 g (5,0 mmol) do composto do título do exemplo 8 e 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a 350 ml de tampão Tris-HCl (10 mmol/1, pH 7,4) e agita-se durante 6 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente e ajusta-se o pH para 7,4 com hidróxido de sódio aqu. a 20%. Subsequentemente, perfaz-se com tampão Tris-HCl (10 mmol / 1 / pH 7,4) para um volume total de 500 ml, filtra-se a solução por um filtro - 2μ e o filtrado é vertido para pequenos frascos.
Exemplo 18
Preparação de uma formulação do complexo de gadolfnio de MS-325 como sal de sódio (200 mM) (5% de excesso de formador de complexo do composto do título do exemplo 9) 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolfnio, 77,65 (100 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de MS-325, 4,209 g (5,0 mmol) do composto dò título do exemplo 9 e 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a 350 ml de tampão Tris-HCl (10 mmol/1, pH 7,4) e agita-se durante 6 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente e ajusta-se o pH para 7,4 com hidróxido de sódio aqu. a 20%. Subsequentemente, perfaz-se com tampão Tris-HCl (10 mmol / 1 / pH 7,4) para um 17 volume total de 500 ml, filtra-se a solução por um filtro - 2μ e o filtrado é vertido para pequenos frascos.
Exemplo 19
Preparação dc uma formulação do complexo de gadolínio de MS-325 como sal de sódio (200 mM) (5% de excesso de formador de complexo do composto do título do exemplo 12) 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolínio, 77,65 (100 mmol / teor de 95 % (peso real)) de MS-325, 4,26 g (5,0 mmol) do composto do título do exemplo 12 e 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a 350 ml de tampão Tris-HCl (10 mmol/1, pH 7,4) e agita-se durante 6 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente e ajusta-se o pH para 7,4 com hidróxido de sódio aqu. a 20%. Subsequentemente, perfaz-se com tampão Tris-HCl (10 mmol / 1 / pH 7,4) para um volume total de 500 ml, filtra-se a solução por um filtro - 2μ e o filtrado é vertido para pequenos frascos.
Exemplo 20
Preparação de uma formulação do complexo de gadolínio de MS-325 como sal de meglumina (200 mM) (5% de excesso de formador de complexo do composto do título do exemplo 13) 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolínio, 77,65 (100 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de MS-325, 7,297 g (5,0 mmol) do composto do título do exemplo 13 e 54,66 g (280 mmol) de meglumina são adicionados a 350 ml de tampão Tris-HCl (10 mmol /1) pH 7,4 e agita-se durante 6 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente e ajusta-se o pH para 7,4 com meglumina aqu. a 20%. Subsequentemente, perfaz-se com tampão Tris-HCl (10 mmol / 1 / pH 7,4) para um volume total de 500 ml, filtra-se a solução por um filtro - 2μ e o filtrado é vertido para pequenos frascos. 18
Exemplo 21
Preparação de uma formulação do complexo de gadolínio de MS-325 como sal de meglumina (200 mM) (5% de excesso de formador de complexo do composto do título do exemplo 10) 18.12 g (50 mmol) dc óxido de gadolínio, 77,65 (100 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de MS-325, 5,83 g (5,0 mmol) do composto do título do exemplo 10 e 54,66 g (280 mmol) de meglumina são adicionados a 350 ml de tampão Tris-HCl (10 mmol / 1) pH 7,4 e agita-se durante 6 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente e ajusta-se o pH para 7,4 com meglumina aqu. a 20%. Subsequentemente, perfaz-se com tampão Tris-HCl (10 mmol / 1 / pH 7,4) para um volume total de 500 ml, filtra-se a solução por um filtro -2/teo filtrado é vertido para pequenos frascos.
Exemplo 22
Preparação de uma formulação do complexo de gadolínio de MS-325 como sal de sódio (200 mM) (5% de excesso de formador de complexo do composto do título do exemplo
D 18.12 g (50 mmol) de óxido de gadolínio, 77,65 (100 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de MS-325, 1,08 g (1,25 mmol) do composto do título do exemplo 1 e 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a 350 ml de tampão Tris-HCl (I0mmol/1, pH 7,4) e agita-se durante 6 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente e ajusta-se o pH para 7,4 com hidróxido de sódio aqu. a 20%. Subsequentemente, perfaz-se com tampão Tris-HCl (10 mmol / 1 / pH 7,4) para um volume total de 500 ml, filtra-se a solução por um filtro - 2μ e o filtrado é vertido para pequenos frascos. 19
Exemplo 23
Preparação de uma formulação do complexo de gadolínio de MS-325 como sal de sódio (200 mM) (2,5% de excesso de formador de complexo do composto do título do exemplo 1) 18,12 g (50 mmol) de óxido dc gadolínio, 77,65 (100 mmol ! teor de 95 % (de acordo com o peso)) de MS-325, 2,16 g (2,50 mmol) do composto do título do exemplo 1 e 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a 350 ml de tampão Tris-HCl (10mmol/l, pH 7,4) e agita-se durante 6 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente e ajusta-se o pH para 7,4 com hidróxido de sódio aqu. a 20%. Subsequentemente, perfaz-se com tampão Tris-HCl (10 mmol / 1 / pH 7,4) para um volume total de 500 ml, filtra-se a solução por um filtro - 2μ e o filtrado é vertido para pequenos frascos.
Exemplo 24
Preparação de uma formulação do complexo de gadolínio de MS-325 como sal de meglumina (200 mM) (1,25% de excesso de formador de complexo do composto do título do exemplo 4) 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolínio, 77,65 (100 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de MS-325, 1,946 g (1,25 mmol) do composto do título do exemplo 4 e 54,66 g (280 mmol) de meglumina são adicionados a 350 ml de tampão Tris-HCl (10mmol/l) pH 7,4 e agita-se durante 6 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente e ajusta-se o pH para 7,4 com meglumina aqu. a 20%. Subsequentemente, perfaz-'se com tampão Tris-HCl (10 mmol / 1 / pH 7,4) para um volume total de 500 ml, filtra-se a solução por um filtro - 2μ e o filtrado é vertido para pequenos frascos.
Exemplo 25
Preparação de uma formulação do complexo de gadolínio de MS-325 como sal de meglumina (200 mM) (2,5% de excesso de formador de complexo do composto do título do exemplo 4) 18.12 g (50 mmol) de óxido de gadolínio, 77,65 (100 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de MS-325, 3,891 g (2,5 mmol) do composto do título do exemplo 4 e 54,66 g (280 mmol) de meglumina são adicionados a 350 ml de tampão Tris-HCl (10mmol/l, pH 7,4) e agita-se durante 6 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente e ajusta-se o pH para 7,4 com meglumina aqu. a 20%. Subsequentemente, perfaz-se com tampão Tris-HCl (10 mmol / 1 / pH 7,4) para um volume total de 500 ml, filtra-se a solução por um filtro - 2μ e o filtrado é vertido para pequenos frascos.
Exemplo 26
Preparação de uma formulação do complexo de gadolínio de MS-325 como sal de sódio (200 mM) (5% de excesso de formador de complexo do composto do título do exemplo 1)
Processo alternativo 18.12 g (50 mmol) de óxido de gadolínio, 77,65 (100 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de MS-325, 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a 350 ml de tampão Tris-HCl (10mmol/l, pH7,4) e agita-se durante 6 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente, adicionam-se 4,318g (5,0 mmol) do composto do título do exemplo 1 e ajusta-se o pH para 7,4 com hidróxido de sódio aqu. a 20%. Subsequentemente, perfaz-se com tampão Tris-HCl (10 mmol / 1 / pH 7,4) para um volume total de 5U0 ml, filtra-se a solução por um filtro - 2μ c o filtrado ó vertido para pequenos frascos. 21 21
Exemplo 27
Preparação de uma formulação do complexo de gadolínio de MS-325 como sal de meglumina (200 mM) (5% de excesso de formador de complexo do composto do título do exemplo 4)
Processo alternativo 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolínio, 77,65 (100 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de MS-325 e 54,66 g (280 mmol) de meglumina são adicionados a 350 ml de tampão Tris-HCl (10mmol/l, pH 7,4) e agita-se durante 6 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente, adicionam-se 7,783g (5,0 mmol) do composto do título do exemplo 4 e ajusta-se o pH para 7,4 com meglumina aqu. a 20%. Subsequentemente, perfaz-se com tampão Tris-HCl (10 mmol / 1 / pH 7,4) para um volume total de 500 ml, filtra-se a solução por um filtro - 2μ e o filtrado é vertido para pequenos frascos.
Exemplo 28
Preparação de uma formulação do complexo de gadolínio de MS-325 como sal de sódio (200 mM) (2,50% de excesso de formador de complexo do composto do título do exemplo 1)
Processo alternativo 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolínio, 77,65 (100 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de MS-325, 11,2 g (280 mmol) de hidróxido de sódio são adicionados a 350 ml de tampão Tris-HCl (10mmol/l, pH7,4) e agita-se durante 6 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente, adicionam-se 2,16g (2,50 mmol) do composto do título do exemplo 1 e ajusta-se o pH para 7,4 com hidróxido de sódio aqu. a 20%. Subsequentemente, perfaz-se com tampão Tris-HCl (10 mmol / I / pH 7,4) para um 22 22
Exemplo 29
Preparação de uma formulação do complexo de gadolínio de MS-325 como sal de meglumina (200 mM) (2,50% de excesso de formador de complexo do composto do título do exemplo 4)
Processo alternativo 18,12 g (50 mmol) de óxido de gadolínio, 77,65 (100 mmol / teor de 95 % (de acordo com o peso)) de MS-325 e 54,66 g (280 mmol) de meglumina são adicionados a 350 ml de tampão Tris-HCl (10mmol/l, pH7,4) e agita-se durante 6 horas a 95°C. Deixa-se arrefecer para a temperatura ambiente, adicionam-se 3,891g (2,50 mmol) do composto do título do exemplo 4 e ajusta-se o pH para 7,4 com meglumina aqu. a 20%. Subsequentemente, perfaz-se com tampão Tris-HCl (10 mmol / 1 / pH 7,4) para um volume total de 500 ml, filtra-se a solução por um filtro - 2μ e o filtrado é vertido para pequenos frascos.
Exemplo 30
Espectros de NMR ’H e 31P dos compostos dos exemplos 1 e 2
Todas as medidas foram realizadas num espectrómetro AMX 400 NMR (400MHz, Bruker). ‘H os desvios químicos são dados em d (ppm) relativamente ao solvente (D2O ã = 4,8 ppm). 31 P os desvios químicos são dados em d (ppm) relativamente ao padrão externo H3PO4 (85%, ã = 0 ppm).
Os compostos dos exemplos 1 e 2 foram dissolvidos em D2O e o espectro registado à temperatura ambiente.
Resultado:
Composto do título do exemplo 1 1H: l,4-l,7-(m, 2H), 1,8-2,1 (m, 3H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,32 (t 12Hz, 1H), 2,5-2,92 (m, 7H), 2,95-3,4 (m, 8H), 3,45 (d 16 Hz, 1H), 3,66 (d 16 Hz, 1H) 3,8-3,95 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,25-7,5 (m, 8H) 3 IP: 0,38 (q, 6Hz), 0,51 (q, 6Hz)
Composto do título do exemplo 2 ‘H: 1,20-1,45 (larga, 2H), 1,5-1,7 (larga, 2H), 1,75-2,05 (m, 3H), 2,1-2,5 (m, 6H), 2,65-3,20 (m, 8H), 3,24 (d 16Hz, b 1H), 3,45 (d 16 Hz, 1H), 3,50-3,80 (m, 4H), 4,02 (m, 1H), 6,75-7,20 (m, 10H) 31P: 0,25 (q, 6Hz), 0,10 (q, 5Hz)
Dra. Maria Silvina Ferreira 3 1 MAIO 2001
Lisboa,
Agente Oficial de Prof-redade Industrial R. Castilho. 50-5? - 1259 - 163 LISBOA Telefs.213851339 - 2138150 50

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES 1) Complexo de cálcio do [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxil]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundccan-ll-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]l-oxidato(6-)]-hexa-hidrogenado (MS-325), assim como os seus sais com catiões compatíveis a nível fisiológico. 2) Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de, pelo menos um dos catiões compatíveis a nível fisiológico ser sódio, cálcio, potássio, meglumina, etanolamina, dietanolamina, morfolino, glucamina, dimetilglucamina, lisina, arginina ou omitina. 3) Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-ll-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]l-oxídato(6-)]-, tetrassódico Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi- .kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-ll-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]l-oxidato(6-)]-, cálcico, dissódico Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi- .kappa.O)metil]-l~[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-1 l-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa,011] l-oxidato(ó-)]-, dicálcico 2
    Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metiI]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi .kappa.O)mctil]-l-[(4,4-difcnilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-11 -óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.O11 ] l-oxidato(6-)]-, tetrameglumínico Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi- .kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-ll-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]l-oxidato(6-)]-„ cálcico, dimeglumínico
    Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi- .kappa.O)metÍl]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hídroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-ll-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]l-oxidato(6-)]-, cálcico, di-hidrogenado Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-ll-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]l-oxidato(6-)]-, tetra-hidrogenado
    Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metiI]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-1 l-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011] l-oxidato(6-)]-, dissódico, di-hidrogenado Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-l-f(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-ll-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.DllJl-oxidato(6-)]-, trissódico, mono-hidrogenado 3 Cálcio(4~), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi .kappa.O)mctil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-ll-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]l-oxidato(6-)]-, dimeglumínico, di-hidrogenado Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi- .kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-11 -óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.O11] l-oxidato(6-)]-, trimeglumínico, mono-hidrogenado Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi- .kappa.O)metiI]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-ll-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]l-oxidato(6-)]-, sódico 3,5, hidrogenado 0,5 Cálcio(4-), [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi- .kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-ll-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]l-oxidato(6-)]-, meglumínico 3,5, hidrogenado 0,5 4) Agentes farmacêuticos contendo pelo menos um composto compatível a nível fisiológico de acordo com uma das reivindicações 1-3, eventualmente com os aditivos usuais da galénica. 5) Processo para a preparação de formulações galénicas de Gd-MS-325, caracterizado pelo facto de se fazer reagir óxido de gadolínio, [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-I-fosfaundecan-ll-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]l-oxidato(6-)]-, hexa- hidrogenado, um tampão compatível a nível fisiológico e uma base inorgânica com um complexo de cálcio de acordo com a reivindicação 1. 4 4
    6) Processo para a preparação de uma formulação galénica de Gd-MS-325, caracterizado pelo facto de se fazer reagir óxido de gadolínio, [[(4R)-4-(tts[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)met-il]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxil]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-ll-óico.-kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]l-oxidato(6-)]-, hexa-hidrogenado, um tampão compatível a nível fisiológico e uma base orgânica com um complexo de cálcio de acordo com a reivindicação 1. 7) Processo para a preparação de uma formulação galénica de Gd-MS-325, caracterizado pelo facto de se converter óxido de gadolínio e um sal do [[(4R)-4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)met-il]-l-[(4,4-difenilciclo-hexil)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-ll-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]l-oxidato(6-)]-, hexa-hidrogenado, tampão Tris e óxido de sódio em gadolínio(3-), [[4-[bis[(carboxi-.kappa.O)metil]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxi-.kappa.O)metil]-l-[(4,4-difenilciclo-hexiI)oxi]-l-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-l-fosfaundecan-ll-óico-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]l-oxidato(6-)] e depois se fazer reagir com um complexo de cálcio de acordo com a reivindicação 1. 8) Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de conter a formulação de Gd-MS-325, assim como uma parte de um complexo de cálcio de acordo com a reivindicação 1, a qual se situa entre 0,05-15 % em Mol relativamente ao Gd-MS-325. 9) Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de conter a formulação Gd-MS-325, assim como uma parte de um complexo de cálcio de acordo com a reivindicação 1, a qual se situa entre 0,5-5 % em Mol relativamente ao Gd-MS-325. 10) Agente farmacêutico de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de a solução conter 200 mmolar de Gd-MS-325. 5 5
    11) Utilização dc pelo menos um composto compatível a nível fisiológico de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de agentes para a redução dos efeitos provocados por metais pesados. 12) Utilização de pelo menos um dos compostos compatíveis a nível fisiológico de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de agentes para o diagnóstico por NMR e/ou radiografia.
    Lisboa, 3 1 MAIO 2001 Dra. Maria Silvina Ferreira Agente Oficial der!::·' Me industrial R Castilho. 50 - 5! - ’.lo9 -163 LISBOA Tetefs.213851339 - 213815050
PT82300437T 1999-09-09 1999-09-09 Complexo de calcio do (4r)-4-bis(carboxi-kappa.o)metil amino-.kappa.n-6,9-bis(carboxy-.kappa.o)metil-1-(4,4-difenilciclo-hexil)oxi-1-hidroxi-2-oxa-6,9-diaza-1-fosfaundecan-11.oico-.kappa.n6,.kappa.n9,.kappa.o11 1-oxidato(6-)-,hexa-hidrogenado seus sais agentes farmaceuticos contendo estes complexos sua utilizacao terapeutica e como aditivos em agentes de diagnostico assim como um processo para a preparacao dos complexos e agentes PT1072604E (pt)

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