JPS63145239A - Ｎｍｒ診断剤およびその製法 - Google Patents

Ｎｍｒ診断剤およびその製法

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JPS63145239A JP62297907A JP29790787A JPS63145239A JP S63145239 A JPS63145239 A JP S63145239A JP 62297907 A JP62297907 A JP 62297907A JP 29790787 A JP29790787 A JP 29790787A JP S63145239 A JPS63145239 A JP S63145239A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ＮＩＶＩＲ−、エックス腕−１超音波−およ
び放射線診断および治療に適当な改善された医薬用含金
属錯化合物並びにその製造法に関する。
従来の技術 エックス線が発見された直後に、体液および柔軟部組織
の不十分なコントラストを増加するため、多種多様な物
質が“造影剤“として実験的に試験された〔バルク（Ｂ
ａｒｋｅ）、　Ｒ，、レントクンコントラストミツ＋ル
（Ｒｏｎｔｇｅｎｋｏｎｔ−ｒａｓｔｍｉ　ｔｔｅｌ）
　：　ヒｘミー、フイシオロジー、／　＋７　二ｙ　／
　（Ｃｈｅｍｉｅ、Ｐｈｙｓｌｏｌｏｇｉｅ、Ｋ１１ｎ
ｉ−ｋ）ＶＥＧ、グオルク・ティータ・ライツツイヒ（
Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｌｅｉｐｙｉｇχ１９７ｏ
年〕。
このような造影剤のエックス線吸収成分として、重元素
が挙げられた。長い選択−および最適化過程の経過する
うちに、結局沃素（固体有機化合物の形で）またはバリ
ウム（はぼ不溶性の硫ｒＭ！塩として）をペースとする
造影剤が残ったにすぎない。ただ硫酸バリウムだけが、
胃腸領域を表わすために使用されるが、このものは体中
へ入らない。
核医学の開発、すなわち生体の特定組織、病理学的領域
および特に機能診断の表示のために、並びに放射線治療
のための放射性元素の使用とともに、１連の他の金属が
生体内診断圧晋及した。核医学で使用されるいわゆる放
射性医薬は、沃素の放射性同位元素（１３１Ｊまたは１
２３　Ｊ　）９ｍ− または有利に　　７クネチウムのような金属を含有する
。これら元素が、大ていの場合有機物質へ結合されるか
、または放射性の金属同位元素の場合錯体化加工される
。大てい金属の錯化物は、体中での貯蔵中に程度の差こ
そあれ大部分の金属が有機分子への結合部から遊離され
ない程度に安定ではない。それとともに一般に金極めて
緩慢に析出し、なお結合せる同位元素の自体特定の分布
パターンを阻害し、かつその固有の毒性を示すことがあ
る。
８Ｑ年代のはじめに、診断および治療における金属錯体
への興味がさらに増大した。核スピントモグラフィーの
開発とともに、体内に外部から供給きれることのできる
、コントラスト形成性の、すなわちイｇ号制御性の物質
が問題となった。このような物質が、疾患を早期かつ正
確に検出することを助ける。有効な原理として、ノ９う
磁性金属イオンの錯体が導入されたが、これらは相対的
に大きい投与量（すなわち多グラム数の錯体が重金属約
１〜２？を含有する）および迅速な静脈内注射にもかか
わらず驚異的に十分に相容性であると判明した（　Ｒ，
フェリツクｙ、　（Ｆｅｌｌｘ）、　Ｗ、　シｘ　ｈ＋
　−（Ｓｃｈｏｒｎｅｒ　）、Ｍ。
：１ｙ＝７　ト（ＬａｎｉａｄＯ）、Ｈ，Ｐ、　二：ｒ
−７１’ルア　（Ｎｉｅｎｄｏｒ　ｆ　）、　Ｃ，り５
　ｒ：ｙ　＊　７　（Ｃ１ａｕｓｓｅｎ）、Ｗ。
７　イー　クラ−（Ｆｉｅｇｌｅｒ　）、　Ｕ、　ｘペ
ア／（Ｓｌ）ｅ−ｃｋ）：　ラ）オｏ　９−（Ｒａｄｉ
ｏｌｏｇｙ）　ｌ　５６．　３＝６８１〜６８８（１９
８５年）〕。特筆すべきなのは、従来より臨床用途で最
も進歩した調剤であるガドリニウム−ＤＴＰＡ（欧州特
許出願第７１５６４号）の明白に優れた急性相容性であ
る。ガドリニウム−ＤＴＰＡにより解放される、極めて
わずかな数および＠度の性質の急性副次作用は、特定の
エックス線技術と関連する用途にも適当であると思われ
る。核スピントモグラフィーおよび全く一般的にエック
ス線診断学における１連の診断学上の問題として、大き
い投与量および反覆投与の必要が生じる。これと関連し
て、重金属含有物質の長時間相容性の問題に大きく注意
しなければならない。
沃素含有エックス線造影剤における沃素の場合を除き、
ＮＭＲ−、エックス線−１超音波−および放射線診断並
びに治療に適当である含金属錯化合物中の中心原子は共
有結合されていない。金属イオンの結合は、当然にでき
るだけ錯体の側面に配置される隣接原子との平衡に基づ
く。しかし、決して完全な結合が得られることができな
い。付加的に留意すべきなのは、錯体に挙げられた、現
在極めて大きい安定性定数が非生珈学的に大きい内値と
関連しかつ生体中の状態に該轟しないことである。さら
に生体中で、錯形成剤への結合周りで種々のイオンの競
合が生じ、その結果生体中での重金属イオンの不利かつ
場合により危険な遊離の確率が増大する。
この危険は、 一重金属錯体の投与量が大きい程、 −錯体がしばしば使用される程、 −これが体中に長時滞留する程、 一錯形成剤が化学的または代謝的に不安定である程、お
よび −これが体内の細胞中へ着るしく入る程、犬となる。
他方で原液に、診断並びに放射線治療に特定の種類の病
理学的変動に所望される組織特定の錯体、例えばまた生
体−または巨大分子に結合された錯体け、ガドリニウム
−ＤＴＰＡと比べ長くかつ多量の、体内の細胞内貯蔵期
間を特徴とする。
発明が解決しようとする問題点 従って、多種多様な目的で必要であるのは、錯化合物か
らの該当する重金属イオンの遊離ができるだけ十分に阻
止された、十分に相容性の医薬である。
従って、本発明の根底をなす課題は、これら医薬、並び
にその衾造法を得ることである。
問題点を解決するための手段 本発明によればこの課題が、ｌ踵またはそれ以上の遊離
の錯形成剤および／′またけ１種また　　□はそれ以上
の弱金属錯体またはそれらの混合物を、金属錯体をペー
スとする医薬に添加することにより、驚異的に申し分な
く相容性の錯体が得られることにより解決されると判明
した。
断 この場合錯形成剤は、全３つの場合（診診薬ないしけ治
療薬、錯形成剤添加、弱金属錯体添加）同じかあるいは
また異外っでいてもよい。
例えば塁けられるのが、欧州特許出願第７１５６４号（
例：えば、エチレンノアミンチトラ酢酸ＥＤＴＡ、ジエ
チレントリアミンペンタ酢酸ＤＴＰＡ）、西ドイツ国特
許公開明細書第３４０１０５２号（例えば、１．４．７
．１０−テトラアゾシクロドデカン−Ｎ、Ｎ’、Ｎ“　
Ｎ／／／−テトラ酢酸ＤＯＴＡ、ｈランス−１，２−シ
クロヘキシレンジアミン−Ｎ　、　Ｎ　、　Ｎ’　、　
Ｎ’−テトラ酢酸）、欧州特許明細書第１３０９３４号
（例えば、Ｎ６−カルボキシメチル−Ｎ３，　Ｎ９−　
（２゜３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピルカルバモ
イルメチル）−３，６，９−）リアデウンデカンジ酸）
に記載された錯形成剤、並びに例えばＮ６−カルポキシ
メチルーＮ３，　Ｎ９−ビス（メチルカルバモイルメチ
ル）　−３、６、９−トリアザウンデカンジ酸、Ｎ３．
Ｎ６−ビス（カルボキシメチル）−Ｎ−３−オキサ（ン
タメチレンーカルバそイルメチル−３，６，９−）リア
ザウンデカンジ酸、Ｎ５ＩＮ６−ビス（カルがキシメチ
ル）−Ｎ−（３，３−ビス（ジヒドロキシホスホリル）
−３−ヒドロキシプロピル−カルバモイルメチル）−３
，６，９−トリアザウンデカンジ酸である。
弱金ｐＡ錯体とは、相対的にわずかな安定度定数を有す
るものであり；有利に１中心原子として、天然に生体中
に存在する元素、例えばカルシウム、マグネシウム、亜
鉛および鉄の金属イオンを有する本のである。
錯形成剤および金属錯体ば、生理学的に懸念のない塩と
して、無機塩基（例えば、水酸化カリウム、−ナトリウ
ム、−リチウム）、有機塩基（例えば、第１、第２、第
３アミン、例えば、エタノール・アミン、モルホリン、
グルカミン、Ｎ−メチル−１Ｎ、Ｎ−ツメチルグルカミ
ン）、塩基性のアミノ酸およびアミノ酸カミド（例えば
、リシン、アルギニン、オルニチンないしは酸（例えば
、グルクロン酸、酢酸）が使用されることができる。
以下に、添加物の製造につき記載する：１）　　１　、
４　、７　、１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ
’、Ｎ“　Ｎ／／／−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）のカルシ
ウム−ジナトリウム塩 ＤＯＴＡ（，４’リツジ！　＠ケミカル社（Ｐａｒｉｓ
ｈＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｒｐ、　’））　　４．０．
４０　？　（０，１モル）と炭酸カルシウム１０．０？
（０，１モル）とを水１００ｄ中でガス発生が終了する
まで還流加熱する。その後に、１ｎ−苛性ソーダ溶液２
゜Ｏｄを添加することによシ中性の塩溶液を製造し、こ
れを真空中で濃縮乾個する。−水和物５０．５Ｐが、２
５０℃を上廻る分解点を有する白色粉末として得られる
。
分析（無水の物質圧対する）： Ｃ１，５０Ｈ４，９７Ｎ１１．５２　　Ｃａ８．２＋（
計算値）Ｃ３９，６５８５，０５Ｎ１１．３０　　Ｃａ
８．１８（実測値）類似の方法で、ＤＯＴＡ、炭酸亜鉛
および苛性ソーダ溶液からＤＯＴＡの亜鉛−二ナトリウ
ム塩が得られる。
２）Ｎ６−カルがキシメチル−Ｎ３，　Ｎ９−ビス（メ
チルカルバモイルメチル）−３，６，９−）リカデウン
デカンジ酸 １．５−ビス（２，６−ジオキソモルホリノ）−３−ア
ゾペンタン−３−酢酸１７．９７（５０ｍ−ｆニル）を
、水５０ｄ中でメチルアミンの１モル水溶液と混合する
。１２時間室温で攪拌し、かつ淡黄色の溶液を活性炭上
で濾過することにより脱色す°る。真空中で濃縮するこ
とにより、融点７８〜８２”Ｃの白色吸湿性の粉末２０
．５９−（＝理論量の９８％）。
分析（無水の物質に対する）； Ｃ４５，８１Ｈ６，Ｑ７　　Ｎ１６．７０（計算値）Ｃ
４５，６２８７，０３Ｎ１６．５２（実測値）３ａ）　
Ｎ’−（２、６−ジオキソモルホリノエチル）　−Ｎ’
−（エトキシカルゲニルメチル）−３゜６−ジアデオク
タンジ酸 Ｎ３，　ｐ４６−ビス−（カルがキシメチル）−Ｎ９−
（エトキシカルゲニルメチル）−３，６，９−トリアデ
ウンデカンジ酸〔ジエイ・ファーム拳？　４　（Ｊ、、
Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　）第６８巻、１９７ｇ年、１
９４頁）２１．ＩＰ（５０ｍモル）の無水酢酸２５０ｄ
中懸濁液を、ピリジン５０鍜シを添加した後３日室温で
攪拌する。その後に、沈殿物を吸引濾別し、これを無水
酢酸それぞれ５０１ｔで３回洗浄し、かつこれを数時間
無水ノエチルエーテ・ルとともに攪拌する。吸引濾別し
、無水ジエチルエーテルで洗浄しかつ真空中で４０℃で
乾燥することＫより、融点１９５〜１９６℃の白色粉末
１８．０？（＝理論量の８９チ）が得られる。
分析： Ｃ４７，６４Ｈ６，２５Ｎ１０．４２（計算値）Ｃ４７
，５４Ｈ６，３０Ｎ１０．２２（実測値）３ｂ）　Ｎ３
．　Ｎ’−ビス−（カルざキシメチル）−Ｎ９−３−オ
キサペンタメチレンカルバモイルメチル−３，６，Ｑ−
）リアデウンデカンジ酸のテトラナトリウム塩 ａ）項で得られた化合物２．４２ｙ−（６ｍモル）をジ
メチルホルムアミド３Ｑａｊ中に懸濁する。
その後に、−５℃でトリエチルアミン３．０４７−（３
０ｍモル）およびモルホリ：１０．５２１１（６ｍモル
）を添加し、この温度で２時間、その後にさらに１夜中
後攪拌し、この溶液を真空中で蒸発乾個し、かつこの残
渣をジインプロピルエーテルｌ　ＯＯｌｉｔとともに攪
拌する。吸引濾別しかつ乾燥した後、この物質を水４０
−および０゜１０−苛性ソーダ溶液２４Ｃ中に溶解する
。２時間至温で攪拌し、かつこの溶液を真空中で蒸発乾
個する。残渣をインプロパツールＩＱａｌとともに攪拌
し、吸引濾別し、イソグロノ９ノールで洗浄し、かつ６
０℃で真空中で乾燥する。２５０℃を上廻る分解点を有
する白色粉末として２．８５ｉＰ（＝理論量の８６％）
が得られる。
分析（無水の物質に対する）： Ｃ３９，２８Ｈ４，７６Ｎ１０．１８（計算１）Ｃ３９
，１１Ｈ５，ＯＩ　　Ｎ１０．２３（実が１１値）４）
Ｎ３．Ｎ６−ビス（カルゲキシメチル）−Ｎ９−［３，
３−ビス（ジピドロキシホスホリル）−３−ヒドロキシ
−プロピルカルバモイルメチル）−３，６，９−）リア
ザウンデカンノ酸 西ドイツ国特許明細書第２９４３４Ｇ）８号により製造
した３−アミノ−１−ヒドロキシプロノ譬ンー１．１−
ジホスホン酸２．３５ｙ−（１０ｍモル）を、水２００
ＩＬｔ中に懸濁しかつ１ｎ−苛性ソーダ溶液２９ａｊを
一〇になるまで混合する。
その後に、声値の一定維持下にＮ３−　（２、６−ジオ
キソモルホリノエチル）　−Ｎ６−　（エトキシカルボ
ニルメチル）−３，６−シアザオクタンシ酸１２．１　
ｏ？　（３０ｍモル）を添加し、かつ１夜中攪拌する。
その後に、この溶液をｌｎ−苛性ソーダ溶液で−１２，
５となしかつ３時間後体 攪拌する。陽イオン交換剤ｌＲ１２０を内７にまで添加
した後、この溶液を濾別しかつシリカゲル上でクロマト
グラフ処理する（展開剤：ブタノール／アンモニア／エ
タノール／水＝５／２／１／１）。合した物質含有の溶
離液を真空中で蒸発乾個する。融点１４５℃の白色粉末
１゜３１が得られる。
分析（無水の物質に対する）： Ｃ３３，ヰ５　　Ｈ５，２８ＮＧ１．１８　　Ｐｌｏ、
１５（計算値）Ｃ３３，５６Ｈ５，５０Ｎ９３０　　Ｐ
ｌｏ、０２（実測値）５）ＤＴＰＡのカルシウム−トリ
ナトリウム塩ＤＴＰＡＩＱ６．６？（０，５モル）を、
炭酸カルシウム５０？（０，５モル）とともに水８００
ａ中でガス発生が終了するオで加熱還流する。
その後に、２ｎ−苛性ソーダ溶液７５０ｄを添加するこ
とにより中性の塩溶液（声７．１）を製造し、これを真
空中で蒸発乾個する。１夜中真空中で乾燥した後、融点
１７８〜１８０℃を有する１水和物としての錯塩２４６
．２．Ｓｉ’が得られる。
分析（無水の物質に対する）： Ｃ３５，４５８３，８２Ｎ８．８６　　Ｃａ８．４５（
計算１ｌｌｉ）Ｃ３５，３０Ｈ３，９６Ｎ８．８０　　
Ｃａ８．３９（実測値）薬理試験 薬理試験で判明したのを工、添加成分の遊離の錯形成剤
ないしは弱金属錯体が、絶対的および相対的にわずかな
用量にもかかわらず重金属イオンの完全な排出を極めて
顕著に促進することである。
従って第１表は、造影剤に対しカルシウムト間フラット
の体内に残存するガドリニウム分量が〉３０％だけ、さ
らに骨質中の濃度が約４５チだけ低減されることを示す
、。
第１表 ＧｄＴＰＡ　／ジメグルミンとして用量０．１ｍモル／
Ｋｑｖ静脈内注射後７日のラット中の１５３Ｇｄ、ｎ＝
３．平均上標準偏差 配合Ａ　　配合Ｂ ０．１ｍ８心ｄＤＴＰＡ　Ｏ，１ｍモルＧｄＤＴＰＡ　
＋／胸にＧ　　　０．０１ｍ８ｃａｒ、ＤＴＰＩＶＫｙ
にＧ骨　　質 （ｎ伏泡）　　１．４６±０．２１　０．７９±０．２
２動物全体 中の量 （用量（７）％）　　０．９９±０．２４　　　　０．
６８ｆ０．０９第２表の値は、ＧｄＤＴＰＡをベースと
する造影剤に対する遊離のＤＴＰＡわずかに２モルパー
−セントの添加（配合Ｂ）が、ラットの肝臓中のカドリ
ニウム濃度を、遊離のＤＴＰＡｏ、０８モルパーセント
を有するコントロール（配合Ａ）と比べ注射後第２８日
まｆに５０％以上低減させることを示す。
第２表 ＧｄＤＴＡ　／ジメグルミンを用量０．５ｍモ／ｌ’／
Ｋｇ１靜脈内注射後のラットの肝臓中の１５３Ｇｄ　：
初期重量ｍモル／？；ｎ＝３；平均士標準偏差金属錯体
なベースとする医薬に対する錯形成剤ないしは弱金属錯
体のこの観測されγこ添加効果は全く予想不能ｔあった
；実際にこのものは、相応する試験管内測定に対してさ
え矛盾する。
生体内状態の評価は、体内に適合するイオンを有する全
ての形の錯形成剤が代謝作用１生じることがありかつ他
方で重金属に無数の、部分的に極めて安定な結合位置（
卵白；天然の錯形成剤；陰イオン、これは極めてわずか
に可溶な塩を形成する）を提供するという事実により実
際に不可能になる。付加的に、十分に相容性の診断薬を
使用するという課題を解決する１こめ、専門分野の偏見
が克服されなければならなかった：従来より、金属錯体
をベースとする造影剤を製造する場合、溶液中に過剰量
の金属イオンもまた過剰量の遊離の錯形成剤ないしは弱
錯体も存在しないということが不断に慎重に留意された
、それというのも遊離の錯形成剤もまた錯形成剤の弱錯
体も例えばＣａ２＋のような金属イオンと、診断ないし
は治療に適当な重金属イオンを有する強錯体よりも不良
に相客可能ｔあることが公知であるから１ある。
従ってまた本発明ｆ意外なのは、遊離の錯形成剤または
弱錯体を、ヒトへの使用が予定された金属錯体に、金属
の結合安定性およびそれとともにその除毒および排除を
目的として添加することの極めて大ぎい効果である。こ
の利点は。
重金属およびその固有の毒性の除去が極めて緩慢である
ことにより、そのため場合により調剤の若干低減せる急
性相容性さえ甘受され５る程度に大きい意味がある。
しばしば、所望の目的を達成するため極めてわずかな濃
度および用量で十分ｔある。上限へ向けて、錯形成剤な
いしは弱錯体の用量がその急性相容性により制限される
。適当な範囲が、実際の診断にまたは他に有効な錯形成
剤０．０１〜５ｏそル・ぞ−セントまたは最高２５０ｍ
モｙ／Ｅ、有利に０．１〜１０モルパーセントまたし一
最高５０惧モル／ｌ″Ｉ？ある。
錯形成剤または弱錯体を、はじめに選択された診断学的
または治療に有効な金属錯体と比べ出来上った調剤の相
容性の相応な制限が生じる程度に多量に調剤に添加する
必要を工全くない。
さらに、錯形成剤または弱錯体を個々にまたはさらに反
覆してきえ投与する必要は全くない。
本発明による医薬の製造は、自体公知の方法で、場合に
より生薬で常用の添加物の添加下に、水性媒体中に懸濁
または浴解せる錯化合物と添加物として使用される１種
またはそれ以上の錯形成剤または弱金属錯体とを混合し
、かつ引続餘この懸濁液またに溶液を殺菌することによ
り行なわれる。適当力添加物は、例えば、生理学的に安
全な緩衝剤（例えばトロメタミン）、増粘性の添加物、
浸透性を増太づせるもの、または必要の場合には例えば
塩化す）　ＩＪウムのようなｔ解質、または必要の場合
には例えばアスコルビン酸のような抗酸化剤１ある。
渦°管内投与または他の目的〒１本発明による医槁の水
または生理的食塩溶液場懸濁液または溶液が所望でれる
場合、このものに生薬で常用の１種またはそれ以上の助
剤（例えば、メチルセルロース、ラクトース、マンニッ
ト）および／または表面活性剤（例えば、レシチン、ト
ウイーンズ（Ｒ）、ミルジ（Ｒ））および／または香味
調整用の香料（例えばエーテル性オイル）が混合されて
もよい。
径口投与または他の目的１、錯化合物の水または生理的
食塩溶液中懸濁液が所望される場合、低溶性の錯化合物
に、生薬〒常用の１種またはそれ以上の助剤および／ま
たは表面活性剤および／または香味調整用の香料が混合
される。
有利に、本発明による医薬は、錯塩ｌμそルー１モル／
ｌを含有し、かつ一般に０．００１〜実施例 以下に、本発明による医薬の製造を実施例につき詳説す
る。
例１ ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ　）のガド
リニウム（ＵＩ）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩と
添加物としてのＤＴＰＡのカルシウム−トリナトリウム
塩との浴液の製造 Ｎ−メチルグルカミン９７．６９−　（０，５モル）を
注射液用（ｐｒｏｉｎｊｅｃｔｉｏｎｅ　：　ｐ、−ｉ
、　）の水５０ｄＫ浴Ｍする。ＤＴＰＡ　１９６．６　
Ｐ　（０，５’モ＃）および酸化ガドリニウムＧｄ、２
０Ｓ９０．６５’　＜０．２５モル）を添加した後、２
時間加熱還流し、かつ澄明溶液を、もう１度Ｎ−メチル
グルカミン９７．６１’ｋ（０，５モル）を添加するこ
とにより−７，２とする。次い一１？、　ＤＴＰＡのカ
ルシウム−トリナトリウム塩ＣａＮａ５ＤＴＰＡの一水
和物２４゜６２ｔ（５０ｍモル）を添加し、水（ｐ、ｉ
、）１０００＜に充填する。この溶液を限外濾過し。
ン アメプル充填しかつ加熱殺菌し、かつ腸管外用途に使用
準備する。
例２ ジエチレントリアミンペンタ酢ｄ　（ＤＴＰＡ　”）の
ガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミ
ン塩と添加物としてのＤＴＰＡのペンタ−Ｎ−メチルグ
ルカミン塩との溶液の製造へ−メチルグルカミン９７．
６？（０，５七ル）を注射用（Ｐ、１）の水５００−中
に溶解する。
ＤＴＰＡ　Ｌ　９６．６　？　（０，５モル）および散
化ガドリニウＡ　Ｇｄ２Ｏ３Ｑ　Ｏ，６ｔ　（０，２５
モル）を添加した後、このバッチを２時間加熱還流し、
かつこの澄明溶液をもう１度Ｎ−メチルグルカミン９７
．６　！ｉ’　（０，５モル）を添加することにより−
７，２とする。次いでもう１つの、ＤＴＰＡ１９７■（
Ｑ、５ｍモル）およびＮ−メチルグルカミン４８８＃（
２，５ｍモル）の水（ｐ、ｉ、）１００ゴより成る溶液
を添加し、かつ水ｐ、ｉ、〒１０００−に充填する。最
後にこの溶液を、限外濾過し、アンプル充填しかつ加熱
殺菌し、かつ腸管外用途に使用準備する。
例３ １．４，７．１０−テトラアザシクロドデカ、ンーＮ　
、　Ｎ　／　、　Ｎ／／　、　Ｎ”’−テトラ酢酸（Ｄ
ＯＴＡ　）のｄ　ｌ’　ｌ　ニウム（ＩＩＩ）＠体のナ
トリウム塩と添加物としてのＤＯＴＡのカルシウム−ジ
ナトリウム塩との浴液の製造 西ドイツ国特許明細−ＩＩ：第３４０１０５２号の例１
１に記載された錯塩２９０．３Ｐ（０，５モル）ｋ水ｐ
、ｉ、７００ｄＣＦｌｌｉ？解する。ＤＯＴＡ　。
カルシウム−ジナトリウム塩７．４４１　（３０？＋Ｌ
モル）を添加した後、この中性溶液を水ｐ、ｉ。
ｆｆｉｌｏｏｏｍ／に充填し、限外濾過し、アンプル充
填かつ加熱殺菌する。
例４ ＤＯＴＡのガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のリシン塩と添
加物とし二のＤＯＴ　Ａの亜鉛ジナトリウム塩との溶液
の製造 ＤＯＴＡ　（パリツシュ・ケミカル社１８０．８０ｙ−
（０，２モル）を、酸化ガドリニウムＧｄ２０３３６．
２６　Ｐ　（０，１モｙｙ）ノ水（ｐ、　ｉ、　）７０
０ｄ中懸濁液中へ装入する。攪拌下ｖｃ２０時間７０℃
に加熱し、かつこの溶液を、リシンの２０重量％水溶液
を添加することにより中和する。その後に、ＤＯＴＡの
亜鉛ナトリウム塩１０．２４Ｐ（２０毒モル）を添加し
、かつこの溶液に水（ｐ、　　ｉ、　）を１０００−に
充填する。この溶液を、限外濾過し、アンプル充填しか
つ加熱殺菌する。
例５ ＤＴＰＡ　Ｌ：Ｄガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のジ−Ｎ
−メチルグルカミン塩と添加物としてのＤＴＰＡのカル
シウム−トリナトリウム塩とのだ液の製造。
Ｎ−メチルグルカミン９７．６Ｐ（０，５モル）を水２
０！に溶解する。ＤＴＰＡ１９６．６Ｓ４（０゜８モル
）および酸化ガドリニウムＧｄ２Ｏ，９０，６？（０，
２５モル）を添加した後、５時間加熱還流する１、カル
シウム−トリナトリウム−ＤＴＰＡ４７３，４Ｐ（１モ
ル）、マンニット７５０？およびトリナトリウムシトレ
ー）Ｌｏｏｔを添加し、この溶液をＮ−メチルグルカミ
ンで中和しかつ水で５０１に充填する。この溶液を腸管
内使用するため壜に充填する２、 例６ Ｎ６−カルＩキシメチル−Ｎ３．Ｎ９−ビス（メチ力 ル〆ルバモイルメチル）−３，６，９−１Ｊ７ザウンデ
カン酸のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体と添加物としての
Ｎ６−カルゲキシメチルーＮ３　、　Ｎ９　＋ビス（メ
チルカルバモイルメチル）−３，６゜９−トリアザウン
デカン酸との溶液の製造Ｎ６−カルメキシメチルーＮ３
，Ｎ９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６，
９−）リアザウンデカン酸１２．５８？（３０ｍモル）
を、酸化ガドリニウムＧｄ２ｏ、とともに水５００−中
−１’６時間９０℃１反応させる。、Ｎ６−カルｉキシ
メチル−ＮＳ、Ｎ９−ビス（メチルカルバモイルメチル
）−３，６，９−）リアザウンデヵン酸１２．５８５’
（３０ｍモル）、−ｒｙ−ツ）５０Ｓ’ｉｄよびトリナ
トリウムシトレート８？を添加し、この溶液をＮ−メチ
ルグルカミンＴ中和しかつ水−１’ｌｏｏｏｍＫ充填す
る。この溶液を腸管内使用するため壜に充填する。
例７ Ｎ６−カシメキシメチル−Ｎ３＊Ｎ’−ビス（３−オキ
サペンタメチレンカルバモイルメチル）−３，６，９−
）リアザウンデカン酸のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体の
ジ−Ｎ−メチルグルカミン塩と添加物としてのＮ５　、
　Ｎｌ５−ビス−（カルゼキシメチル）−Ｎ？−３−オ
キサペンタメチレンーカ・　ルバモイルメナル−３、６
、９−）　ＩＪアサウン、　　デカン酸との溶液の製造 １．５−ビス−（２，６−ジオキソモルホリノ）−３−
アザペンタン−９−酢＠１７．９０？（５０ｍモル）を
、水１５０−中に懸濁しかつモルホリン１３．０８ｍ（
１５０惰モル）を添加することにより溶解する。１６時
間室温′ｔ％攪拌しかつガドリニウム（ＩＩＩ）アセテ
ート１６．５７？（５０ｍモル）と混合し、水１５０ｍ
１Ｋ溶解する。２時間後攪拌し、かつこの溶液を連続的
に陰イオン交換体ＩＲＡ４１０および陽イオン交換体Ｉ
ＲＣ５０”ｌ’処理する。この中性溶液を、引続き真空
中で蒸発乾個する。所望の錯化合物を得、これをＮ−メ
チルグルカミン１２．６５１ｉ’　（６４゜８ｍモル）
の水ｐ、　ｒ、　ａｏｔＲｔ中溶液に溶解する。
Ｎ３，ｐ４６−ビス−（カル〆キシメチル）−Ｎ９−３
−オキサペンタメチレン−カルバモイルメチル−３，６
，９−トリアザウンデカン酸のテトラナトリウム塩１．
６６５’（３ｍモル）を添加し、かつ水（ｐ、ｉ、）　
　で１００ゴに充填する。この中性溶液を限外濾過し、
アンプルに充填しかつ加熱殺菌し：これを腸管外用途に
使用準備する。
例８ トラン、バー１．２−シクロヘキシレンジアミンテトラ
酢酸のマンガン（ＩＩ）錯体のジナトリウム塩と添加物
としてのトランス−１，２−シクロヘキシレンジアミン
テトラ酢酸との溶液の製造 西ドイツ国特許明細書第３４０１０５２号の例９に記載
された塩３９３，９５’（５００ｍモル）を水（ｐ、ｉ
、）５００−中に窒素給気下に懸濁する。アスコルビン
ｌ！１．７３９−およびトランス−１，２−シクロヘキ
シレンジアミンテトラ酢酸１７．’　３　ｔ　（５０ｔ
ｎモル）と混合し、その後に１ｎ−苛性ンーダｆｊＫを
添加することにより中和し、かつ水（ｐ、ｉ、）で１０
００　ｎｌに充填する。
この溶液を窒素下に殺菌濾過しかつアングル中に充填す
る。
例９ エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ビス（２−ヒｒロキシフ
ェニル酢酸）　（ＥＨＰＧ　）の鉄（ＩＩｆ）錯体の１
４−メチルグルカミン塩と添加物としてのＥＨＰ　Ｇと
の溶液の製造 ＥＨＰＧ３６．０４”　（０，１モル）を、水ｐ、ｉ。
５００−中テ［化鉄（ｎ［）　Ｆｅ２０ｓ　１３，９７
　ｔ　（０，１モル）と−緒に、溶液が得られるま１加
熱還流−ｉ　ル。ＥＨＰＧ３．６０１（０，０１モル＞
を添′加し、かつＮ−メチルグルカミンを添加すること
によりｐＨ７，５とする。水（ｐ、　ｉ、）を１００〇
−：（充填しかつ限外在・！過し、この溶液を引、続き
アンプルて充填しかつ加熱殺菌する。
例１Ｏ Ｎ５　、　Ｎ６−ビス（カルゼキシメチル）　−Ｎ９−
（３，３−ビス（ジヒドロキシホスホリル）−３−ヒド
ロ斧ジープロピルカルバモイルメチル］−３，６，９−
）リアザウンデカンジ戚のガドリニウムＣＩ［Ｉ）錯体
のナトリウム塩と添加物としてのＮ３．Ｎ（Ｓ−ビス（
カルゼキシメチル）−Ｎ９−［３，３−ビス（ジヒドロ
キシホスホリル）−３−ヒドロキシプロピルカルバモイ
ルメチル〕−凸、６，９−トリアザウンデカンジ酸との
注射液の製造 Ｎ３，Ｎ６−ビス（カルゼキシメチル）−Ｎ？−１：３
．３−１＝’ス（ジヒドロキシホスホリル）−３−ヒド
ロキシプロピルカルバモイルメチル〕−３，６，９−）
リアザウンデカン・ジ酸３０３，２Ｐ（０，５そル）を
水（Ｐ、　ｉ、）　８．５　ｔｔ中に炭酸ガＦ　１３　
＝ラムＧｄ２（ＣＯ３）３１２３．６　Ｐ　（０，２５
％ル）の添加下に５０’Ｃで溶解する１、その後に、も
う１度この錯形成剤３０．５２ＰＣ０，０５モル）を添
加し、かつ窒素給気下に５ｎ−苛性ソーダ溶液を滴加す
ることによりｐＨ７，２とする。この溶液を水（ｐ、１
．）で１０１に充填し、限外濾過し、アンプルに充填し
かつ加熱殺菌する。
例１１ ＤＴＰＡとモノクロナール抗体との共役体のガドリニウ
ム（ＩＩＩ）錯体と添加物としてのＤＴＰＡのカルシウ
ム−ジナトリウム塩との溶液の製造モノクロナール抗体
１２Ｈ１２０，３叩の０゜０５モル炭酸水素す）　ＩＪ
ウム緩衝液中溶液２０μノに、Ｎ５−（２，６−ジオキ
ソモルホリノエチル）−Ｎ６−（エトキシヵルゼニルメ
チル）−３，６−シアザオクタンジ酸１■を添加する。
１夜中攪拌した後、塩化ガドリニウムＧｄＣｚ　３２ｒ
ｎ９を混合し、かつこの溶液を０．３モル燐醗ナトリウ
ム緩衝液に対し透析する。その後に、０ＴＰＡのカルシ
ウム−トリナトリウム塩１■を添加する。殺菌濾過した
溶液をマルチバイアル（Ｍｕｌｔｉｖｉａｌｓ　）に充
填しかつ凍結乾燥する。
例１２ デキストラン−Ｌ）ＴＰＡ−共役体のガドリニウムＣＩ
ＩＩ）錯体と添加物としてのＥＤＴＡのカルシウム−ジ
ナトリウム塩とのだ液の製造 デキストラン１０００　６．５９−の溜液を１ｎ−苛性
ソーダ溶液でｐＨ１１とする。その後に、ブロムシアン
２．１２５’を添加しかつ３０分攪拌し、その場合−１
を、引続き苛性ソーダ溶液を添加することにより一定に
維持する。カナダ国特許明細誓第１１７８９５１号によ
り製造した１−（４−アミノベンジル）　ＤＴＰＡ　２
０　？を添加した後、この溶液をｐ）１８．５で１夜中
後攪拌する。
その後に、塩化ガドリニウムＧｄＣ６３８ｇ−（７）水
３〇−中溶液を滴加し、この溶液を活性炭上フ澄明化し
かつ６析する。透析物に、エチレンジアミンテトラ酢酸
ｆＥＤＴＡ　）のカルシウム−ジナトリウム塩３？を混
合し、殺菌濾過し、マルチバイアルに充填しかつ凍結乾
燥する。凍結乾燥物は、錯体結合せるガドリニウム約１
０チを含有する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、ＮＭＲ−、エツクス線−、超音波−および放射線診
    断並びに治療に適当な最低１種の含金属錯化合物を含有
    する医薬において、１種またはそれ以上の錯形成剤およ
    び／または１種またはそれ以上の弱金属錯体またはそれ
    らの混合物を添加物として含有することを特徴とするＮ
    ＭＲ−、エツクス線−、超音波−および放射線診断並び
    に治療に適当な含金属錯化合物を含有するＮＭＲ−、エ
    ツクス線−、超音波−および放射線診断並びに治療に適
    当な含金属錯化合物を含有する医薬。 ２、錯形成剤ないしは弱金属錯体の添加量が０．０１〜
    ５０モル％または最高２５０ｍモル／ｌであることを特
    徴とする、特許請求の範囲第１項記載の医薬。 ３、錯形成剤ないしは弱金属錯体の添加量が０．１〜１
    ０モル％または最高５０ｍモル／ｌであることを特徴と
    する、特許請求の範囲第１項記載の医薬。 ４、１種またはそれ以上の弱金属錯体が、１連のカルシ
    ウム、マグネシウム、亜鉛および鉄元素から選択された
    金属イオンを含有することを特徴とする、特許請求の範
    囲第１項記載の医薬。 ５、ＤＴＰＡのガドリニウム（III）錯体のジ−Ｎ−メ
    チルグルカミン塩とＤＴＰＡのカルシウム三ナトリウム
    塩とを添加物として含有することを特徴とする、特許請
    求の範囲第１項記載の医薬。 ６、ＤＴＰＡのガドリニウム（III）錯体のジ−Ｎ−メ
    チルグルカミン塩とＤＴＰＡのペンタ−Ｎ−メチルグル
    カミン塩を添加物として含有することを特徴とする、特
    許請求の範囲第１項記載の医薬。 ７、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ
    ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）のカド
    リニウム（III）錯体のナトリウム塩とＤＯＴＡのカル
    シウムジナトリウム塩とを添加物として含有することを
    特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の医薬。 ８、ＤＯＴＡのガドリニウム（III）錯体のリシン塩と
    ＤＯＴＡの亜鉛ジナトリウム塩とを添加物として含有す
    ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の医薬
    。 ９、Ｎ＾６−カルボキシメチル−Ｎ＾３，Ｎ＾９−ビス
    （メチルカルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザ
    ウンデカン二酸のガドリニウム（III）錯体のジ−Ｎ−
    メチルグルカミン塩とＮ＾６−カルボキシメチル−Ｎ＾
    ３，Ｎ＾９−ビス（メチルカルバモイル）−３，６，９
    −トリアザウンデカン二酸とを添加物として含有するこ
    とを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の医薬。 １０、Ｎ＾６−カルボキシメチル−Ｎ＾３，Ｎ＾９−ビ
    ス（３−オキサペンタメチレン−カルバモイルメチル）
    −３，６，９−トリアザウンデカン二酸のガドリニウム
    （III）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩とＮ＾３，
    Ｎ＾６−ビス−（カルボキシメチル）−Ｎ＾９−３−オ
    キサペンタメチレン−カルバモイルメチル−３，６，９
    −トリアザウンデカン二酸の四ナトリウム塩とを添加物
    として含有することを特徴とする、特許請求の範囲第１
    項記載の医薬。 １１、トランス−１，２−シクロヘキシレンジアミン四
    酢酸のマンガン（II）錯体の二ナトリウム塩とトランス
    −１，２−シクロヘキシレンジアミン四酢酸とを添加物
    として含有することを特徴とする、特許請求の範囲第１
    項記載の医薬。 １２、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロ
    キシフェニル酢酸）（ＥＨＰＧ）の鉄（III）錯体のＮ
    −メチルグルカミン塩とＥＨＰＧとを添加物として含有
    することを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の医
    薬。 １３、Ｎ＾３，Ｎ＾６−ビス（カルボキシメチル）−Ｎ
    ＾９−〔３，３−ビス（ジヒドロキシホスホリル）−３
    −ヒドロキシ−プロピルカルバモイルメチル〕−３，６
    ，９−トリアザウンデカン二酸のガドリニウム（III）
    錯体のナトリウム塩とＮ＾３，Ｎ＾６−ビス（カルボキ
    シメチル）−Ｎ＾９−〔３，３−ビス（ジヒドロキシホ
    スホリル）−３−ヒドロキシプロピルカルバモイルメチ
    ル〕−３，６，９−トリアザウンデカン二酸とを添加物
    として含有することを特徴とする、特許請求の範囲第１
    項記載の医薬。 １４、ＤＴＰＡとモノクロナール抗体との共役化合物の
    ガドリニウム（III）錯体とＤＴＰＡのカルシウム二ナ
    トリウム塩とを添加物として含有することを特徴とする
    、特許請求の範囲第１項記載の医薬。 １５、デキストラン−ＤＴＰＡ−共役化合物のガドリニ
    ウム（III）錯体とＥＤＴＡのカルシウム二ナトリウム
    塩を添加物として含有することを特徴とする、特許請求
    の範囲第１項記載の医薬。 １６、ＮＭＲ−、エツクス線−、超音波−および放射線
    診断並びに治療に適当な最低１種の含金属錯化合物を含
    有する医薬であつて、１種またはそれ以上の錯形成剤お
    よび／または１種またはそれ以上の弱金属錯体またはそ
    れらの混合物を添加物として含有する医薬を製造するに
    当り、自体公知の方法で、水または生理的食塩溶液中に
    溶解または懸濁された１種またはそれ以上の錯化合物と
    添加物として使用される１種またはそれ以上の錯形成剤
    または１種またはそれ以上の弱金属錯体とを混合しかつ
    場合により生薬で常用を添加物を混合し、腸管内または
    腸管外投与に適当な剤形となすことを特徴とするＮＭＲ
    −、エツクス線−、超音波−および放射線診断並びに治
    療に適当な含金属錯化合物を含有する医薬の製造法。
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