NO173976B - Forbedret metallholdig diagnostisk middel - Google Patents

Forbedret metallholdig diagnostisk middel Download PDF

Info

Publication number
NO173976B
NO173976B NO87874971A NO874971A NO173976B NO 173976 B NO173976 B NO 173976B NO 87874971 A NO87874971 A NO 87874971A NO 874971 A NO874971 A NO 874971A NO 173976 B NO173976 B NO 173976B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solution
complex
acid
bis
salt
Prior art date
Application number
NO87874971A
Other languages
English (en)
Other versions
NO874971L (no
NO173976C (no
NO874971D0 (no
Inventor
Heinz Gries
Ulrich Speck
Hanns-Joachim Weinmann
Hans Peter Niendorf
Wolfgang Seifert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6315011&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO173976(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO874971D0 publication Critical patent/NO874971D0/no
Publication of NO874971L publication Critical patent/NO874971L/no
Publication of NO173976B publication Critical patent/NO173976B/no
Publication of NO173976C publication Critical patent/NO173976C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6887—Antibody-chelate conjugates using chelates for therapeutic purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/90—In vivo diagnostic or in vivo test agent which contains an additional ingredient to reduce the toxicity or side effects of the active ingredient
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

drag Det beskrives forbedrede, metallholdige farmasytika som som tilsetning inneholder en eller flere kompleksdannere og/eller en eller flere svake metallkomplekser eller blandinger av disse.

Description

Oppfinnelsen gjelder den gjenstand som er karakterisert i patentkravene, dvs. forbedrede farmasøytiske, metallholdige diagnostiske midler som er egnet for NMR-, røntgen-, ultralyd- og radiodiagnostikk.
Snart etter oppdagelse av røntgenstrålene ble de for-skjelligste substanser utprøvet eksperimentelt som "kontrastmidler" for å forsterke kontrasten til kroppsvæsker og myk-delsvev som ikke er tilstrekkelig (Barke, R., Rontgenkontrast-mittel; Chemie, Physiologie, Klinik VEB Georg Thieme Leipzig, 1970). Som røntgenstråleabsorberende bestanddeler i slike kontrastmidler kom tunge elementer på tale. I løpet av en lang seleksjons- og optimeringsprosess ble det igjen bare kontrastmidler på basis av jod (i fast, organisk binding) eller barium (som nesten uløselig sulfat). Bariumsulfat anvendes utelukk-ende for anvendelse i mage-tarmtrakten, hvorved det ikke kommer inn i kroppen.
Med utviklingen av nukleærmedisinen, dvs. anvendelsen av radioaktive elementer for påvisning av bestemte strukturer i organismen, patologiske områder og særlig funksjonsdiagno-stikken så vel som for radioterapi, fant en rekke andre metal-ler anvendelse i in vivo-diagnostikken. De såkalte radio-farmaka som anvendes i nukleærmedisinen, inneholder enten en radioaktiv isotop av jod (13<1>J eller <123>J) eller foretrukket et metall som "m technetium. Disse elementene bindes i mange tilfeller til en organisk substans, eller dersom det gjelder de radioaktive metallisotopene, tilføres kompleksdannet. For det meste er kompleksdannelsen av metallene ikke så fast at ikke en mer eller mindre stor del av metallet under oppholdet i kroppen frigjøres fra bindingen til det organiske molekylet. Dermed taper metallionet i allmennhet sine ønskede og ved kompleksdannelsen betingede, farmakokinetiske og også diagnostiske egenskaper, utskilles imidlertid bare langsomt, forstyr-rer det i og for seg spesifikke fordelingsbildet av den ennå bundne isotopen og kan utfolde sine inneboende, toksiske egenskaper .
Ved begynnelsen av 80-årene har interessen for metallkomplekser i diagnostikken og terapien tiltatt videre. Med utviklingen av kjernespinntomografien var det også spørs-mål etter kontrastgivende, dvs. signalpåvirkende, substanser som kan tilføres kroppen utenfra. Slike substanser hjelper til med tidligere og nøyaktigere å erkjenne sykdommer. Som virk-somt prinsipp ble det innført komplekse, paramagnetiske metallioner, som på tross av relativt høy dosering (dvs. flere gram kompleks som inneholder 1-2 g tungmetall) og raskere intravenøs injeksjon har vist seg forbausende godt tålbare (R. Felix, W. Schorner, M. Laniado, H.P. Niendorf, C. Claussen, W. Fiegler, U. Speck; Radiology 156; 3: 681-688 (1985)). Særlig skal fremheves den åpenbart utmerkede akutte forenligheten til gadolinium-DTPA (europeisk patentsøknad 71564), det preparat som i den kliniske anvendelsen har hatt mest fremskritt. Det ytterst lave antall og den lette naturen av de akutte bivirk-ningene som utløses av gadolinium-DTPA, gjør det også egnet for anvendelse i sammenheng med bestemte røntgenteknikker. For en rekke diagnostiske problemer i kjernespinntomografien og helt allment i røntgendiagnostikken er det nødvendig med høyere dosering og gjentatt tilførsel. I denne sammenheng vies spørsmålet om langtidsforenlighet for tungmetallholdige substanser en stor oppmerksomhet.
Forskjellig fra ved jod i forbindelse med de jod-holdige røntgenkontrastmidlene er sentralatomene i de metallholdige kompleksforbindelsene som er egnet for NMR-, røntgen-, ultralyd- og radiodiagnostikken så vel som for -terapien, ikke kovalent bundet. Bindingen av metallionene avhenger av en likevekt med omgivelsene som naturlig skal ligge så langt som mulig på kompleksets side. Det kan imidlertid aldri oppnås en fullstendig binding. I tillegg må det tas i betraktning at de for tiden meget høye stabilitetskonstantene som er angitt for kompleksene, henfører seg til ufysiologiske høye pH-verdier, og som ikke stemmer for situasjonen in vivo. Videre forekommer det in vivo en konkurranse mellom forskjellige ioner om bindingen til kompleksdanneren, slik at sannsynligheten for en uønsket og under omstendigheter farlig frigjøring av tung-metallioner i organismen stiger.
Faren blir desto større
- jo høyere doseringen av tungmetallkomplekset er
- jo hyppigere komplekset anvendes
- jo lengre det oppholder seg i kroppen
- jo mer ustabil kjemisk eller metabolsk kompleksdanneren er, og
- jo sterkere det kommer inn i kroppens celler.
På den annen side er allerede de ønskede vevsspesi-fikke kompleksene for diagnostikken så vel som radioterapien av bestemte arter patologiske forandringer, f.eks. også de komplekser som er bundet til bio- eller makromolekylene, kjennetegnet ved en lengre og mer intracellulær oppholdsvarig-het i kroppen sammenlignet med gadolinium-DTPA.
Det består derfor for mange slags formål et behov for bedre forenlige, farmasøytiske midler, ved hvilke en frigjør-ing av det angjeldende tungmetallionet fra kompleksbindingen i størst mulig grad forhindres.
Det ligger dermed til grunn for oppfinnelsen å til-veiebringe disse farmasøytiske midlene
) Denne oppgaven løses ved hjelp av foreliggende oppfinnelse.
Det ble funnet at en tilsetning av en eller flere frie kompleksdannere eller/og ett eller flere svakere metallkomplekser eller blandingene av dem til farmasøytiske midler på basis av metallkomplekser overraskende gir med sikkerhet forenlige komplekser.
Kompleksdannerne kan derved i alle tilfeller (diagno-stikum, tilsetning av kompleksdanner, tilsetning av svakere metallkompleks) være identiske eller også forskjellige. På tale kommer f.eks. de i patentsøknadene EP 71564 (f.eks. ethylendiamintetraeddiksyre EDTA, diethylentriaminpentaeddiksyre DTPA), DE-OS 3401052 (f.eks. 1,4,7,10-tetraazacyklo-dodecan-N,N',N'',N''<1->tetraeddiksyre DOTA, trans-1,2-cyklo-hexylendiamin-N,N,N<*>,N<*->tetraeddiksyre), EP 130934 (f.eks. N<6->carboxymethyl-N3, N9- [2,3-dihydroxy-N-methylpropylcarbamoyl-methyl]-3,6,9-triazaundecandisyre), oppførte kompleksdannere så vel som f.eks. N<6->carboxymethyl-N3,N<9->bis(methylcarbamoylmethyl )-3, 6, 9-triazaundecandisyre, N3, N6-bis(carboxymethyl )-N9-3-oxapentamethylen-carbamoylmethyl-3, 6, 9-triazaundecandisyre, N3, N6-bis(carboxymethyl) -N9- [3,3-bis(dihydroxyf osf oryl) -3-hydroxypropyl-carbamoylmethyl] -3, 6, 9-triazaundecandisyre.
Med svakere metallkomplekser skal det forstås slike som har en relativt lav stabilitetskonstant. Foretrukket er slike, hvilke som sentralatom har et metallion av elementer som naturlig foreligger i organismen, som f.eks. calcium, magnesium, zink og jern.
Kompleksdannerne og metallkompleksene kan anvendes som fysiologisk uskadelige salter av uorganiske (f.eks. kalium-, natrium-, lithiumhydroxyd), organiske (f.eks. primære, sekundære, tertiære aminer som f.eks. ethanolamin, morfolin, glucamin, N-methyl-, N,N-dimethylglucamin) baser, basiske aminosyrer og aminosyreamider (f.eks. lysin, arginin, ornithin) hhv. syrer (f.eks. glucuronsyre, eddiksyre).
Fremstillingen av additiver skal i det følgende beskrives som eksempler: 1) Calcium-dinatriumsaltet av en 1,4,7,10-tetraazacyklo-dodecan- N, N', N''. N'''- tetraeddiksvre ( POTA)
40,40 g (0,1 mol) DOTA (Parish Chemical Comp.) oppvarmes med 10,0 g (0,1 mol) calciumcarbonat i 100 ml vann til gassutviklingen slutter. Så fremstilles en nøytral saltløsning ved tilsetning av 200 ml av en 1 n-natronlut som inndampes til tørrhet i vakuum. Det oppnås 50,5 g av et monohydrat som hvitt pulver med et spaltningspunkt som ligger over 250 °C.
Analyse (beregnet på vannfri substans):
C 39,50 H 4,97 N 11,52 Ca 8,24 (beregnet)
C 39,65 H 5,05 N 11,30 Ca 8,18 (funnet).
På analog måte oppnås fra DOTA zinkcarbonat og natronlut, zink-dinatriumsaltet av DOTA.
2) N6-carboxymethyl-N3, N9-bis(methylcarbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre
17,9 g (50 mmol) 1,5-bis(2,6-dioxomorfolino)-3-aza-pentan-3-eddiksyre i 50 ml vann tilsettes 100 ml av en vandig, molar løsning av methylamin. Den omrøres i 12 timer ved romtemperatur, og den svakt gule løsningen avfarges ved filt-rering gjennom aktivkull. Etter inndamping i vakuum oppnås 20,5 g (= 98 % av teorien) av et hvitt, hygroskopisk pulver med smeltepunkt 78-82 °C.
Analyse (beregnet på vannfri substans):
C 45,81 H 6,97 N 16,70 (beregnet)
C 45,62 H 7,03 N 16,52 (funnet).
3 a) N3- ( 2, 6-dioxomorf olinoethyl) -N6- (ethoxycarbonylmethyl) - 3, 6- diazaoctandisyre
En suspensjon av 21,1 g (50 mmol) N<3>,N<6->bis(carboxymethyl )-N9-(ethoxycarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre (J. Pharm. Sei. 68, 1979, 194) i 250 ml eddiksyreanhydrid omrøres i tre dager ved romtemperatur etter tilsetning av 50 ml pyri-din. Bunnfallet avsuges så, vaskes tre ganger med hver gang 50 ml eddiksyreanhydrid og omrøres deretter flere timer med absolutt diethylether. Etter avsuging, vasking med absolutt diethylether og tørking i vakuum ved 40 °C oppnås 18,0 g (=
89 % av teorien) av et hvitt pulver med smeltepunkt 195-
196 °C.
Analyse:
C 47,64 H 6,25 N 10,42 (beregnet)
C 47,54 H 6,30 N 10,22 (funnet).
3 b) Tetranatriumsalt av N<3>,N<6->bis(carboxymethyl-N<9->3-oxapentamethylen- carbamovlmethyl- 3, 6, 9- triazaundecandisyre
2,42 g (6 mmol) av den forbindelse som ble oppnådd under a) suspenderes i 30 ml dimethylformamid. Så tilsettes ved -5-5 °C 3,04 g (30 mmol) triethylamin og 0,52 ml (6 mmol) morfolin, det omrøres ved denne temperatur i 2 timer og deretter over natten, løsningen inndampes i vakuum til tørrhet, og resten utrøres med 100 ml diisopropylether. Etter avsuging og tørking løses substansen i 40 ml vann og 24 ml 0,1 n-natronlut. Det omrøres i 2 timer ved romtemperatur, og løsningen inndampes i vakuum til tørrhet. Resten utrøres med 10 ml isopropanol, avsuges, vaskes med isopropanol og tørkes i vakuum ved 60 °C. Det oppnås 2,85 g (= 86 % av teorien) som hvitt pulver med et spaltningspunkt som ligger over 250 °C.
Analyse (beregnet på vannfri substans):
C 39,28 H 4,76 N 10,18 (beregnet)
C 39,11 H 5,01 N 10,23 (funnet).
4 ) N3, N6-bis(carboxymethyl) -N9- [3, 3-bis(dihydroxyf osf oryl) -3-hydroxypropylcarbamoylmethyll- 3, 6, 9- triazaundecandisyre
2,35 g (10 mmol) 3-amino-l-hydroxypropan-l,1-difos-fonsyre, fremstilt etter DE 2 943 498, suspenderes i 200 ml vann og tilsettes 20 ml n-natronlut til pH 9. Så tilsettes
under konstant bibehold av pH-verdien 12,10 g (30 mmol) N<3->
(2, 6-dioxomorf olinoethyl )-N6-( ethoxycarbonylmethyl )-3, 6-diaza-octandisyre, og blandingen omrøres over natten. Så bringes løsningen til pH 12,5 med n-natronlut og etterrøres i 3 timer. Etter tilsetning av kationveksler IR 120 til pH 7 filtreres løsningen og kromatograferes gjennom silicagel (eluerings-middel: butanol/ammoniakk/ethanol/vann = 5/2/1/1). De forenede substansholdige eluatene inndampes til tørrhet i vakuum. Det oppnås 1,3 g av et hvitt pulver med smeltepunkt 145 °C.
Analyse (beregnet på vannfri substans):
C 33,45 H 5,28 N 9,18 P 10,15 (beregnet)
C 33,56 H 5,50 N 9,30 P 10,02 (funnet).
5) Calcium- trinatriumsalt av DTPA ( CaNa3DTPA)
196,6 g (0,5 mol) DTPA oppvarmes med 50 g (0,5 mol) calciumcarbonat i 800 ml vann og tilbakeløp inntil avslutning av gassutvikling. Ved tilsetning av 750 ml av en 2 n-natronlut oppnås en nøytral saltløsning (pH 7,1) som inndampes til tørr-het i vakuum. Etter tørking over natten i vakuum oppnås 246,2 g av komplekssaltet som monohydrat med et smeltepunkt som ligger ved 178-180 °C.
Analyse (beregnet på vannfri substans):
C 35,45 H 3,82 N 8,86 Ca 8,45 (beregnet)
C 35,30 H 3,96 N 8,80 Ca 8,39 (funnet).
Farmakologiske undersøkelser
I farmakologiske undersøkelser ble det fastslått at en tilsatt andel av frie kompleksdannere hhv. svakere metallkompleks på tross av absolutt og relativ lav dosering ganske betydelig fremmer den fullstendige utskillelsen av tungmetallionet.
Således viser tabell 1 at ved tilsetning av bare 10 % calciumtrinatrium-DTPA til kontrastmidlet en uke etter intra-venøs injeksjon av GdDTPA forminsker den gjenværende gado-liniumandel med over 30 % i kroppen til rotter, og konsentra-sjonen i knoklene sågar med ca. 45 %.
Verdiene i tabell 2 viser at en tilsetning av bare
2 mol% fri DTPA (formulering B) til et kontrastmiddel på basis av GdDTPA minsker gadoliniumkonsentrasjonen i leveren hos rotter overfor en kontroll med 0,08 mol% fri DTPA (formulering A) til den 28. dagen etter injeksjonen med mer enn 50 %.
Denne observerte effekt av tilsetning av kompleksdannere hhv. svakt metallkompleks til farmasøytiske preparater på basis av metallkomplekser var på ingen måte forutsibar. I virkeligheten står den sågar i motsetning til tilsvarende in vitro-bestemmelser.
En vurdering av in vivo-situasjonen gjøres praktisk talt umulig av den årsak at alle former for kompleksdannere kan tre i vekselvirkning med kroppens egne ioner og byr på den annen side tallrike, til dels ytterst faste bindesteder (egge-hvitestoffer, naturlige kompleksdannere, anioner, som danner meget lite løselige salter) for tungmetaller. I tillegg må det for løsning av oppgaven å tilby bedre forenlige diagnostiske midler, overvinnes en fordom på fagområdet: hittil er det ved fremstilling av kontrastmidler på basis av metallkomplekser alltid tatt omsorgsfullt hensyn til at det i løsningen verken forelå et overskudd av metallioner eller et overskudd av frie kompleksdannere hhv. svakere kompleks, da det er kjent at så vel de frie kompleksdannerne som også de svakere kompleksene av kompleksdannerne med metallioner, som f.eks. Ca<2+>, er dårligere forenlige enn de sterkere kompleksene med de tung-metallioner som er regnet for diagnostikken hhv. terapien.
Det overraskende ved foreliggende oppfinnelse ligger derfor også i den spesielt sterke virksomheten ved tilsetning av frie kompleksdannere eller svake komplekser til det metallkompleks som skal anvendes på mennesker med henblikk på stabiliteten av bindingen av metallet og dermed dens avgifting og utskillelse. Denne fordel er i betraktning av den bare langsomme utskillelse av tungmetaller og deres inneboende toksisitet av så stor betydning at det derfor under omstendigheter sågar kan tas med på kjøpet en noe forminsket akutt forenlighet av et preparat.
For oppnåelse av det ønskede formål er det ofte tilstrekkelig med meget små konsentrasjoner og doseringer. Ifølge det ovenstående er doseringen av kompleksdanneren hhv. det svakere komplekset begrenset ved deres akutte forenlighet. Egnet er et område fra 0,01 til 50 mol% eller maksimalt
250 mmol/1, foretrukket fra 0,1 til 10 mol% eller maksimalt 50 mmol/1 av den egentlig diagnostisk eller på annen måte virksomme kompleksdanneren.
Ikke i noe tilfelle er det nødvendig å tilsette kompleksdanneren eller det svakere komplekset i så høy dosering til preparatene at det fører til en relevant innskrenkning av forenligheten av det ferdige preparatet like overfor det opp-rinnelig utvalgte, diagnostiske eller terapeutisk virksomme metallkomplekset. Dessuten er det på ingen måte nødvendig med en isolert eller også gjentatt tilførsel av kompleksdanneren eller det svake komplekset.
Fremstillingen av de diagnostiske midler ifølge oppfinnelsen foregår på i og for seg kjent måte ved at kompleksforbindelsene som er oppløst eller suspendert i vandig medium, blandes med de kompleksdannende eller svake metallkompleksene som anvendes som tilsetning, eventuelt under tilsetning av vanlige tilsetninger i galenikken, hvoretter suspensjonen eller løsningen eventuelt steriliseres. Egnede tilsetninger er eksempelvis fysiologisk godtagbare buffere (som f.eks. tromethamin), viskositetsøkende tilsetninger, slike som øker osmolaliteten eller om nødvendig elektrolytter som f.eks. natriumklorid, eller om nødvendig antioksydanter som f.eks. ascorbinsyre.
Dersom det for enteral tilførsel eller andre hensikter er ønskelig med suspensjoner eller løsninger av midlet ifølge oppfinnelsen i vann eller fysiologisk saltløsning, kan de blandes med ett eller flere av de vanlige hjelpestoffene i galenikken (f.eks. methylcellulose, lactose, mannitol) og/eller tensider (f.eks. lecithiner, "Tweens", "Myrj" og/eller aromastoffer for smakskorrigering (f.eks. etheriske oljer).
Dersom det for oral tilførsel eller andre hensikter er ønskelig med suspensjoner av kompleksforbindelsene i vann eller fysiologisk saltløsning, blandes en lite løselig kompleksforbindelse med ett eller flere av de vanlige hjelpestoffene i galenikken og/eller tensider og/eller aromastoffer for smakskorrigering.
De diagnostiske midlene ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis 1 umol-1 mol/l av komplekssaltet og doseres som regel i mengder på 0,001-5 mmol/kg. De er bestemt for enteral og parenteral applikasjon.
Fremstillingen av dem beskrives nærmere i de etter-følgende eksemplene.
Eksempel 1
Fremstilling av en løsning av di-N-methylglucaminsaltet av gadolinium(III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre ( DTPA) med calcium- trinatriumsaltet av DTPA som tilsetning
97,6 g (0,5 mol) N-methylglucamin oppløses i 50 ml vann pro injectione (p.i.). Etter tilsetning av 196,6 g (0,5 mol) DTPA og 90,6 g (0,25 mol) gadoliniumoxyd, Gd203, oppvarmes blandingen i 2 timer til tilbakeløp, og den klare løsningen bringes til pH 7,2 ved tilsetning av ytterligere 97,6 g (0,5 mol) N-methylglucamin. Så tilsettes 24,62 g (50 mmol) monohydrat av calcium-trinatriumsaltet av DTPA, CaNa3 DTPA og oppfylles med vann p.i. til 1000 ml. Løsningen ultrafiltreres, fylles på ampuller og varmesteriliseres og er ferdig til parenteral anvendelse.
Eksempel 2
Fremstilling av en løsning av di-N-methylglucaminsaltet av gadolinium(III)-komplekset av diethylentriaminpentaeddiksyre ( DTPA) med penta- N- methylglucaminsaltet av DTPA som tilsetning
a) Penta- N- metvlglukaminsaltet av DTPA
393,2 g (1 mol) DTPA ble omrørt med 976,1 g (5 mol)
N-methylglucamin i 2000 ml destillert vann til en klar løsning. Løsningen ble inndampet i vakuum til tørrhet til forbindelse ble erholdt i kvantitativt utbytte som hygroskopisk hvitt pulver med et ukarakteristisk smeltepunkt.
Analyse (beregnet på vannfri substans):
Beregnet: C 42,98 H 7,95 N 8,18
Funnet: C 42,77 H 8,11 N 8,03
b) 97,6 g (0,5 mol) N-methylglucamin ble oppløst i 500 ml vann p.i. Etter tilsetning av 196,6 g (0,5 mol) DTPA og
90,6 g (0,25 mol) gadoliniumoxyd, Gd203, ble blandingen oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling til romtemperatur ble ytterligere 97,6 g N-methylglucamin tilsatt, den nøytrale løsning ble tilsatt 685 mg (0,5 mmol) penta-N-methylglucaminsaltet av DTPA, og blandingen ble tilsatt vann
p.i. til 1000 ml. Løsningen ble deretter ultrafiltrert, fylt i ampuller og varmesterilisert og er bruksferdig for parenteral anvendelse.
Eksempel 3
Fremstilling av en løsning av natriumsaltet av gadolinium-(III)-komplekset av 1,4,7,10-tetraazacyklododecan-N,N',N'',-N'''-tetraeddiksyre (DOTA) med calcium-dinatriumsaltet av DOTA som tilsetning
290,3 g (0,5 mol) av det komplekssaltet som er be-skrevet i eksempel 11 i DE 3401052, oppløses i 700 ml vann p.i. Etter tilsetning av 7,44 g (30 mmol) calcium-dinatriumsalt av DOTA oppfylles den nøytrale løsningen med vann p.i. til 1000 ml, ultrafiltreres, fylles på ampuller og varmesteriliseres.
Eksempel 4
Fremstilling av en løsning av lysinsaltet av gadolinium(III) - komplekset av DOTA med zink-dinatriumsaltet av DOTA som til-setnings
80,80 g (0,2 mol) DOTA (Parish Chemical Comp. ) tilsettes til en suspensjon av 36,26 g (0,1 mol) gadoliniumoxyd, Gd203, i 700 ml vann p.i. Det oppvarmes under omrøring i 20 timer til 70 °C, og løsningen nøytraliseres ved tilsetning av en vandig, 20 vekt%-ig løsning av lysin. Så tilsettes 10,24 g (20 mmol) zink-dinatriumsalt av DOTA, og løsningen oppfylles med vann p.i. til 1000 ml. Løsningen ultrafiltreres, fylles på ampuller og varmesteriliseres.
Eksempel 5
Fremstilling av en løsning av di-N-methylglucaminsaltet av gadolinium(III)-komplekset av DTPA med calsium-trinatriumsaltet av DTPA som tilsetning
97,6 g (0,5 mol) N-methylglucamin oppløses i 20 1 vann. Etter tilsetning av 196,6 g (0,5 mol) DTPA og 90,6 g (0,25 mol) gadoliniumoxyd, Gd203, oppvarmes i 5 timer til til-bakeløp. Så tilsettes 475,4 g (1 mol) calcium-trinatrium-DTPA, 750 g mannitol og 100 g trinatriumcitrat, løsningen nøytrali-seres med N-methylglucamin og oppfylles med vann til 50 1.
Løsningen fylles på flasker for enteral anvendelse.
Eksempel 6
Fremstilling av en løsning av gadolinium(III)-komplekset av N<6->carboxymethyl-N3, N9-bis- (methylcarbamoylmethyl) -3, 6, 9-triazaundecandisyre med N<6->carboxymethyl-N<3>,N<9->bis(methylcarbamoylmethyl)- 3, 6, 9- triaza- undecandisvre som tilsetning
12,58 g (30 mmol) N<6->carboxymethyl-N<3>,N<9->bis(methylcarbamoylmethyl)-3, 6, 9-triazaundecandisyre bringes til reak-sjon ved 90 °C i 6 timer med 5,44 g (15 mmol) gadoliniumoxyd, Gd203, i 500 ml vann. Det tilsettes 12,58 g (30 mmol) N<6->carboxymethyl-N3, N9-bis(methylcarbamoylmethyl )-3, 6, 9-triazaundecandisyre, 50 g mannitol og 8 g trinatriumcitrat, løs-ningen nøytraliseres med N-methylglucamin og oppfylles med vann til 1000 ml. Løsningen fylles på flasker for enteral anvendelse.
Eksempel 7
Fremstilling av en løsning av gadolinium(III)-komplekset av N<6->carboxymethyl-N3, N9-bis-(3-oxapentamethylencarbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre med tetranatriumsaltet av N<3>,N<6->bis-(carboxymethyl )-N9-3-oxa-pentamethylen-carbamoylmethyl-3, 6, 9-triazaundecandisyre som tilsetning
17,90 g (50 mmol) 1,5-bis-(2,6-dioxomorfolino)-3-aza-pentan-9-eddiksyre suspenderes i 150 ml vann og oppløses ved tilsetning av 13,08 ml (150 mmol) morfolin. Blandingen omrøres i 16 timer ved romtemperatur og tilsettes 16,57 g (50 mmol) gadolinium(III)-acetat, oppløst i 150 ml vann. Blandingen etteromrøres i 2 timer, og løsningen behandles i rekkefølge med anionveksler IRA 410 og kationveksler IRC 50. Den nøytrale løsningen inndampes deretter til tørrhet i vakuum. Det oppnås 22,25 g (32,4 mmol) av den ønskede kompleksforbindelse som oppløses i en løsning av 12,65 g (64,8 mmol) N-methylglucamin i 60 ml vann p.i. Det tilsettes 1,66 g (3 mmol) av tetranatriumsaltet av N<3>,N<6->bis(carboxymethyl-N<9->3-oxapentamethylen-carbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre, og det oppfylles til 100 ml med vann p.i. Den nøytrale løsning ultrafiltreres, fylles i ampuller og varmesteriliseres. Den er da ferdig for parenteral anvendelse.
Eksempel 8
Fremstilling av en løsning av dinatriumsaltet av mangan(II)-komplekset av trans-1,2-cyklohexylendiamintetraeddiksyre med trans- 1, 2- cyklohexylendiamintetraeddiksyre som tilsetning
a) Tetranatriumsaltet av trans- 1, 2- cyclohexylendiamin-tetraeddiksyre
364,36 g (1 mol) trans-1,2-cyclohexylendiamintetra-eddiksyre-monohydrat (FLUKA) ble i 3000 ml destillert vann dråpevis under omrøring tilsatt en løsning av 160 g (4 mol)
natriumhydroxyd i 1000 ml destillert vann. Blandingen ble inndampet i vakuum til tørrhet, og det ble erholdt dihydratet av tittelforbindelsen som hvitt pulver med et smeltepunkt på 232-235 °C.
Analyse (beregnet på vannfri substans):
Beregnet: C 38,72 H 4,18 N 6,45 Na 21,18 Funnet: C 38,69 H 4,23 N 6,38 Na 21,24 b) 395,9 g (500 mmol) av den i eksempel 9 av DE 3401052 beskrevne salt ble suspendert i 500 ml vann p.i. under nitro-genatmosfære. Blandingen ble tilsatt 1,73 g ascorbinsyre og 21,71 g (50 mmol) tetranatriumsalt av trans-1,2-cyklohexylendiamintetraeddiksyre og ble brakt til 1000 ml med vann p.i. Løsningen ble sterilisert under nitrogen og fylt i ampuller.
Eksempel 9
Fremstilling av en løsning av N-methylglucaminsaltet av jern-(III)-komplekset av ethylendiamin-N,N'-bis(2-hydroxyfenyl-eddiksyre) ( EHPG) med EHPG som tilsetning
a) Di- N- methylglucaminsaltet av ethylendiamin- N, Nl-bis( 2- hydroxyfenyleddiksyre ( EHPG)
36,04 g (100 mmol) EHPG (SIGMA) og 39,10 g (200 mmol) N-methylglucamin ble omrørt i 500 ml destillert vann til en klar løsning. Løsningen ble inndampet i vakuum til tørrhet og tittelforbindelsen erholdt kvantitativt i utbytte som et hvitt pulver med et smeltepunkt på over 200 °C.
b) 36,04 g (0,1 mol) EHPG ble oppvarmet i 500 ml vann p.i. med 24,21 g (0,1 mol) jern(III)-acetat så lenge under
tilbakeløpskjøling til oppløsning inntraff. Deretter ble
løsningen inndampet i vakuum til tørrhet og kodestillert med 100 ml metanol. Residuet ble etter tilsetning av 7,51 g (0,01 mol) di-N-methylglucaminsalt av EHPG tatt opp i 500 ml vann p.i., nøytralisert ved tilsetning av N-methylglucamin, og løsningen ble ultrafiltrert. Løsningen ble brakt til 1000 ml med vann p.i., løsningen ble fylt i ampuller og varmesterilisert.
Analyse (beregnet på vannfri substans) Beregnet: C 51,19 H 7,25 N 7,46
Funnet: C 51,13 H 7,41 N 7,50
Eksempel 10
Fremstilling av en injeksjonsløsning av natriumsaltet av gadolinium( III)-komplekset av N3, N6-bis(carboxymethyl)-N9-[3, 3-bis-(dihydroxyfosforyl )-3-hydroxy-propylcarbamoylmethyl] -3, 6,9-triazaundecandisyre med N3, N6-bis(carboxymethyl)-N9-[3, 3-bis-(dihydroxyf osf oryl) -3-hydroxypropylcarbamoylmethyl] -3,6, 9-triazaundecandisyre som tilsetning
305,2 g (0,5 mol) N<3>,N<6->bis(carboxymethyl)-N<9->[3,3-bis( dihydroxyf osf oryl)-3-hydroxypropylcarbamoylmethyl] -3, 6,9-triazaundecandisyre oppløses i 8,5 1 vann p.i. under tilsetning av 123,6 g (0,25 mol) gadoliniumcarbonat, Gd2(C03)3 ved 50 °C. Så tilsettes ytterligere 30,52 g (0,05 mol) av kompleksdanneren, og blandingen bringes til pH 7,2 under nitrogen ved tildrypping a<y> 5 n-natronlut. Løsningen oppfylles med vann p.i. til 10 1, ultraf iltreres, fylles i ampuller og varmesteriliseres.
Eksempel 11
Fremstilling av en løsning av gadolinium(III)-komplekset av konjugatet av DTPA med monoklonalt antistoff med calcium-trinatriumsaltet av DTPA Som tilsetning
Til 20 pl av en løsning av 0,3 mg av det monoklonale antistoffet 12 H 12 i 0,05 molar natriumbicarbonatbuffer tilsettes 1 mg N3-( 2, 6-dioxomorf olinoethyl )-N6- (ethoxycarbonylmethyl )-3,6-diazaoctandisyre. Etter omrøring over natten tilsettes 2 mg gadoliniumklorid, GdCl3, og løsningen dialyseres mot en 0,3 molar natriumfosfatbuffer. Så tilsettes 1 mg calcium-trinatriumsalt av DTPA. Den sterilfiltrerte løsningen
fylles i multimedisinglass og lyofiliseres.
Eksempel 12
Fremstilling av en løsning av gadolinium(III)-komplekset av dextran-DTPA-konjugatet med calcium-dinatriumsaltet av EDTA som tilsetning
En løsning av 6,5 g dextran 10000 bringes på pH 11 med n-natronlut. Så tilsettes 2,12 g bromcyan, og blandingen omrøres i 30 min., hvorved pH holdes konstant med videre lut-tilsetning. Etter tilsetning av 20 g l-(4-aminobenzyl)DTPA, fremstilt ifølge kanadisk patent 1178951, omrøres løsningen over natten ved pH 8,5. Så tildryppes en løsning av 8 g gadoliniumklorid, GdCl3, i 30 ml vann, løsningen klares ved hjelp av aktivkull og dialyseres. Dialysatet tilsettes 3 g calcium-dinatriumsalt av ethylendiamintetraeddiksyre (EDTA), steril-filtreres, fylles i multimedisinglass og lyofiliseres. Lyo-filisatet inneholder ca. 10 % kompleksbundet gadolinium.
Eksempel 13
Fremstilling av en løsning av gadolinium( III)-komplekset av N<6->carboxymethyl-N3, N9-bis(methylcarbamoylmethyl)-3, 6, 9-triazaundecandisyre med natriumsaltet av calciumkomplekset av N<6->carboxymethyl-N3,N9-bis(methylcarbamoylmethyl )-3, 6, 9-triaza-undecandisvre
a) Natriumsalt av calciumkomplekset av N<6->carboxymethyl-N3, N9-bis(methylcarbamoylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre
12,58 g (30 mmol) N<6->carboxymethyl-N3,N<9->bis(methylcarbamoylmethyl)-3, 6, 9-triazaundecandisyre ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling med 3,00 g (30 mmol) calciumcarbonat i 50 ml vann til endt gassutvikling. Løsningen ble nøytralisert med 1 n-natronlut og ble inndampet til tørrhet i vakuum. Det ble erholdt i kvantitativt utbytte trihydratet av tittelforbindelsen som hvitt pulver.
b) 209,72 g (500 mmol) N<6->carboxymethyl-N<3>,N<9->bis(methylcarbamoylmethyl )-3,6,9-triazaundecandisyre og 90,63 g (250
mmol) gadoliniumoxyd, Gd203, ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 750 ml vann p.i. i 6 timer. Den klare løsning ble avkjølt til romtemperatur og ble tilsatt 9,6 g (20 mmol) av
den under a) erholdte forbindelse. pH ble innstilt til 6,5 ved tilsetning av 1 n-natronlut, løsningen ble fylt med vann til 1 liter, ble sterilfiltrert og fylt i ampuller. En bruksferdig løsning for parenteral anvendelse ble således erholdt.
5. Diagnostisk middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder lysinsaltet av gadolinium(III)-komplekset av DOTA med zink-dinatriumsaltet av DOTA som tilsetning. 6. Diagnostisk middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder di-N-methylglucaminsaltet av gadolinium(III)-komplekset av N<6->carboxymethyl-N3, N9-bis(methylcarbamoylmethyl)-3, 6, 9-triazaundecandisyre med N<6->carboxymethyl-N<3>,N<9->bis((methylcarbamoylmethyl)-3, 6, 9-triazaundecandisyre som tilsetning. 7. Diagnostisk middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder di-N-methylglucaminsaltet av gadolinium(III)-komplekset av N<6->carboxymethyl-N3, N9-bis( 3-oxapentamethylen-carbamoylmethyl) - 3, 6,9-triazaundecandisyre med tetranatriumsaltet av N<3>,N<6->bis-(carboxymethyl )-N9-3-oxapentamethylen-carbamoylmethyl-3, 6, 9-triazaundecandisyre som tilsetning. 8. Diagnostisk middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder dinatriumsaltet av mangan(II)-komplekset av trans-1,2-cyklohexylendiamintetraeddiksyre med trans-1,2-cyklohexylendiamintetraeddiksyre som tilsetning. 9. Diagnostisk middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder N-methylglucaminsaltet av jern(III)-komplekset av ethylendiamin-N,N'-bis(2-hydroxyfenyleddiksyre) (EHPG) med EHPG som tilsetning. 10. Diagnostisk middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder natriumsaltet av gadolinium(III)-komplekset av N<3>,N<6->bis(carboxymethyl ) -N9-[3,3-bis(dihydroxyfosforyl)-3-hydroxy-propylcarbamoyl-methyl]-3,6,9-triazaundecandisyre med N<3>,N<6->bis-(carboxymethyl ) -N9-[3,3-bis(dihydroxyfosforyl)-3-hydroxypropylcarba-moylmethyl]-3, 6, 9-triazaundecandisyre som tilsetning. 11. Diagnostisk middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder gadolinium^ III ) -komplekset av dextran-DTPA-konjugatet med calcium-dinatriumsaltet av EDTA som tilsetning. 12. Diagnostisk middel ifølge krav 1,
karakterisert ved at det inneholder gadolinium^ III ) -komplekset av konjugatet av DTPA med monoklonalt antistoff med calcium-dinatriumsaltet av DTPA som tilsetning.
NO874971A 1986-11-28 1987-11-27 Forbedret metallholdig diagnostisk middel NO173976C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3640708A DE3640708C2 (de) 1986-11-28 1986-11-28 Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO874971D0 NO874971D0 (no) 1987-11-27
NO874971L NO874971L (no) 1988-05-30
NO173976B true NO173976B (no) 1993-11-22
NO173976C NO173976C (no) 1994-03-02

Family

ID=6315011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO874971A NO173976C (no) 1986-11-28 1987-11-27 Forbedret metallholdig diagnostisk middel

Country Status (16)

Country Link
US (4) US5098692A (no)
EP (1) EP0270483B2 (no)
JP (1) JPH0662444B2 (no)
AT (1) ATE78705T1 (no)
AU (1) AU607727B2 (no)
CA (1) CA1322156C (no)
DE (2) DE3640708C2 (no)
DK (1) DK168728B1 (no)
ES (1) ES2051768T5 (no)
GR (2) GR3005319T3 (no)
IE (1) IE61663B1 (no)
IL (1) IL84598A (no)
NO (1) NO173976C (no)
NZ (1) NZ222677A (no)
PT (1) PT86224B (no)
ZA (1) ZA878952B (no)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5219553A (en) * 1986-08-04 1993-06-15 Salutar, Inc. Composition of a n-carboxymethylated tetraazacyclododecane chelating agent, a paramagnetic metal and excess calcium ions for MRI
US5039512A (en) * 1986-08-04 1991-08-13 Salutar, Inc. NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
US5399340A (en) * 1987-09-24 1995-03-21 Schering Aktiengesellschaft Use of amide complex compounds
US5137711A (en) † 1988-07-19 1992-08-11 Mallickrodt Medical, Inc. Paramagnetic dtpa and edta alkoxyalkylamide complexes as mri agents
US5314681A (en) * 1988-12-23 1994-05-24 Nycomed Innovation Ab Composition of positive and negative contrast agents for electron spin resonance enhanced magnetic resonance imaging
GB8900719D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
US5087440A (en) * 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
US5843399A (en) * 1990-04-06 1998-12-01 Schering Aktiengesellschaft DTPA monoamides for MRI
DE4011684A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Schering Ag Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
US5368840A (en) * 1990-04-10 1994-11-29 Imarx Pharmaceutical Corp. Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging
CA2039399C (en) * 1990-04-25 2000-09-05 C. Allen Chang Dual functioning excipient for metal chelate contrast agents
US5439913A (en) 1992-05-12 1995-08-08 Schering Aktiengesellschaft Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein
PT590766E (pt) * 1992-07-31 2000-07-31 Australian Nuclear Science Tec Complexos metalicos de hidroxiarilo contendo agentes quelantes de acido aminocarboxilico
US5807535A (en) * 1992-07-31 1998-09-15 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Metal complexes of hydroxyaryl containing aminocarboxylic acid chelating agents
US5346997A (en) * 1992-08-26 1994-09-13 Murphy James G Agents for complexing sodium under biological conditions
DE19543077C2 (de) * 1995-11-13 1997-10-16 Schering Ag Verwendung von gashaltigen Metallkomplexen als Ultraschallkontrastmittel
US5834513A (en) * 1996-04-25 1998-11-10 Avon Products, Inc. Oxa diacids and related compounds for treating skin conditions
US5932229A (en) * 1996-04-25 1999-08-03 Avon Products, Inc. Oxa diacids and related compounds for treating skin conditions
US5847003A (en) * 1996-06-04 1998-12-08 Avon Products, Inc. Oxa acids and related compounds for treating skin conditions
US6361759B1 (en) 1998-05-26 2002-03-26 Wisconsin Alumni Research Foundation MR signal-emitting coatings
US6896874B2 (en) * 1998-05-26 2005-05-24 Wisconsin Alumni Research Foundation MR-signal emitting coatings
JP2003500125A (ja) * 1999-05-12 2003-01-07 レーザー− ウント メディツィン−テヒノロギー ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベルリン 放射線治療装置
US20030203879A1 (en) * 1999-09-09 2003-10-30 Schering Ag Calcium complex of [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexy)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.N6,.Kappa.N9,.Kappa 011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents
US6559330B1 (en) 1999-09-09 2003-05-06 Schering Aktiengesellschaft Calcium complex of [[(4r)-4-[bis{carboxy-.kappa.o)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.o)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.n6,.kappa.n9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents
US7189705B2 (en) 2000-04-20 2007-03-13 The University Of British Columbia Methods of enhancing SPLP-mediated transfection using endosomal membrane destabilizers
EP1397339A1 (en) * 2001-06-22 2004-03-17 Schering Aktiengesellschaft (ethylene)-(propylene)-triaminepentaacetic acid derivatives, process for their production, and their use for the production of pharmaceutical agents
WO2004006934A2 (de) * 2002-07-10 2004-01-22 Hans Robert Kalbitzer 1,4,7,10-tetraazacyclododecane als modulatoren des guanin-nukleotid bindenden roteins zur behandlung von tumoren
US20040253292A1 (en) * 2003-04-23 2004-12-16 Wisconsin Alumni Research Foundation MR-signal emitting coatings
US8457712B2 (en) * 2005-12-30 2013-06-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Multi-mode medical device system and methods of manufacturing and using same
US20070156042A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Orhan Unal Medical device system and method for tracking and visualizing a medical device system under MR guidance
BRPI0709549A2 (pt) 2006-03-17 2011-07-19 Johnson & Johnson Vision Care métodos para estabilizar composições instáveis oxidativamente
US8532742B2 (en) * 2006-11-15 2013-09-10 Wisconsin Alumni Research Foundation System and method for simultaneous 3DPR device tracking and imaging under MR-guidance for therapeutic endovascular interventions
US20080183070A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Multi-mode medical device system with thermal ablation capability and methods of using same
US20080208039A1 (en) * 2007-02-28 2008-08-28 Wisconsin Alumni Research Foundation System and method of performing therapeutic endovascular interventions
US8147802B2 (en) * 2007-09-28 2012-04-03 General Electric Company Chelator-functionalized nanoparticles
US20090208421A1 (en) 2008-02-19 2009-08-20 Dominique Meyer Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents
FR2927539B1 (fr) * 2008-02-19 2010-07-30 Guerbet Sa Procede de preparation d'une formulation pharmaceutique d'agents de contraste.
FR2945448B1 (fr) * 2009-05-13 2012-08-31 Guerbet Sa Procede de preparation d'une formulation pharmaceutique de chelate de lanthanide sous forme de poudre.
DE102009053171B4 (de) 2009-11-04 2011-07-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Verfahren zur Herstellung des Calcium-Komplexes von Dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecan-triessigsäure (Calcobutrol)
NO331773B1 (no) 2009-12-18 2012-03-26 Ge Healthcare As Mangankelater, sammensetninger omfattende slike og anvendelse av disse som kontrastmidler for magnettomografi (MR)
RU2012157539A (ru) 2010-06-11 2014-07-20 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Способ получения кристаллической 3,6,9- триаза-3,6.9- трис-( карбоксиметил) -4-(4-этоксибензил) ундекановой дикислоты и ее применение для получения примовиста®
DE102010023890A1 (de) 2010-06-11 2011-12-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(ethoxybenzyl)-undecandinsäure und die Verwendung zur Herstellung von Primovist
WO2012136813A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Universitetet I Oslo Agents for medical radar diagnosis
BR112013027028B1 (pt) 2011-04-21 2020-08-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Processo para produção de gadobutrol com elevada pureza
EP2786768A1 (en) 2013-04-04 2014-10-08 Agfa Healthcare Process for preparing a material comprising a macrocyclic ligand and for producing a pharmaceutical formulation comprising said ligand with a lanthanide
PL2988756T5 (pl) 2013-04-26 2022-09-26 Guerbet Formulacja środka kontrastowego i powiązany sposób jego wytwarzania
AT516104B1 (de) 2014-07-31 2016-08-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Verfahren zum Herstellen einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung
GB201421162D0 (en) 2014-11-28 2015-01-14 Ge Healthcare As Lanthanide complex formulations
DE102015013939A1 (de) 2015-09-15 2017-03-16 be imaging GmbH Verfahren zur Herstellung von Gadotersäure (Gd-DOTA)- Komplexen
GB201610738D0 (en) 2016-06-20 2016-08-03 Ge Healthcare As Chelate compounds
SI3519394T1 (sl) 2016-09-27 2020-08-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Postopek izdelave kristalinične oblike modifikacije kalkobutrola
WO2018069179A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 T2Pharma Gmbh Method of preparing formulations of lanthanide metal complexes of macrocyclic chelates
WO2018069176A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 T2Pharma Gmbh Method of preparing formulations of lanthanide metal complexes of macrocyclic chelates
US10975060B2 (en) 2016-11-28 2021-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
CA3048104A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Ge Healthcare As Tetraazabicyclo-macrocycle based manganese chelate compounds suitable as mri imaging agents
WO2019122255A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 General Electric Company Anionic chelate compounds
AT521001B1 (de) * 2018-02-23 2020-10-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Herstellungsverfahren für ein Kontrastmittel
EP3883613A1 (en) 2018-11-23 2021-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Formulation of contrast media and process of preparation thereof
FR3091873B1 (fr) 2019-01-17 2020-12-25 Guerbet Sa Complexe de gadolinium et d’un ligand chelateur derive de pcta diastereoisomeriquement enrichi et procede de preparation et de purification
EP4077271A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Bracco Imaging SPA Calcium bopta complex
GB201919073D0 (en) * 2019-12-20 2020-02-05 Ge Healthcare As Novel manufacturing process
US20230339945A1 (en) 2020-07-17 2023-10-26 Guerbet Method for preparing a chelating ligand derived from pcta

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB736432A (en) * 1952-01-16 1955-09-07 Dow Chemical Co Improvements in or relating to compositions for the x-ray visualization of the organs and cavities of the body
US3033757A (en) * 1959-04-08 1962-05-08 Mallinckrodt Chemical Works X-ray contrast agents
US3175952A (en) * 1963-05-29 1965-03-30 Sterling Drug Inc Aqueous radiopaque solutions containing sodium and calcium ions
US3633688A (en) * 1970-02-13 1972-01-11 Albert G Bodine Torsional rectifier drilling device
US4432963A (en) * 1978-07-31 1984-02-21 Mallinckrodt, Inc. Radiographic scanning agent
US4247534A (en) * 1978-07-31 1981-01-27 The Procter & Gamble Company Radiographic scanning agent
DE2943498C2 (de) * 1979-10-27 1983-01-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure
CA1178951A (en) * 1980-03-18 1984-12-04 Claude F. Meares Chelating agents and method
US4957939A (en) * 1981-07-24 1990-09-18 Schering Aktiengesellschaft Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
US4647447A (en) * 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
US4478816A (en) * 1982-06-07 1984-10-23 Georgetown University Rare earth/chelating agent complex for digital fluoroscopy
NL194579C (nl) * 1983-01-21 2002-08-05 Schering Ag Diagnostisch middel.
DE3324235A1 (de) * 1983-07-01 1985-01-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze
GB8413772D0 (en) * 1984-05-30 1984-07-04 Nyegaard & Co As Chemical compounds
US4749560A (en) * 1984-08-13 1988-06-07 Research Corporation Metal organo phosphorous compounds for NMR analysis
SE465907B (sv) * 1984-11-01 1991-11-18 Nyegaard & Co As Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall
US5082649A (en) * 1987-06-30 1992-01-21 Mallinckrodt Medical, Inc. Method for enhancing the safety of metal-ligand chelates as magnetic resonance imaging agents by addition of calcium ions
US4826673A (en) * 1985-01-09 1989-05-02 Mallinckrodt, Inc. Methods and compositions for enhancing magnetic resonance imaging
US4980148A (en) * 1985-02-06 1990-12-25 Mallinckrodt, Inc. Methods for enhancing magnetic resonance imaging
US4746507A (en) * 1985-04-02 1988-05-24 Salutar, Inc. EDHPA based contrast agents for MR imaging, apparatus and methods
US5219553A (en) * 1986-08-04 1993-06-15 Salutar, Inc. Composition of a n-carboxymethylated tetraazacyclododecane chelating agent, a paramagnetic metal and excess calcium ions for MRI
US5039512A (en) * 1986-08-04 1991-08-13 Salutar, Inc. NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes
IL83966A (en) * 1986-09-26 1992-03-29 Schering Ag Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
EP0436579B1 (en) * 1988-09-27 1993-08-04 Nycomed Salutar, Inc. Chelate compositions
US5078986A (en) * 1989-02-15 1992-01-07 Mallinckrodt Medical, Inc. Method for enhancing magnetic resonance imaging using an image altering agent containing an excess of chelating agent
JPH04311288A (ja) * 1991-04-09 1992-11-04 Daido Denki Kogyo Kk 通行者数検出装置
JPH09311288A (ja) * 1996-05-16 1997-12-02 Ricoh Co Ltd 光走査装置

Also Published As

Publication number Publication date
US20060165591A1 (en) 2006-07-27
EP0270483A3 (en) 1989-12-27
PT86224A (de) 1987-12-01
DK588487A (da) 1988-05-29
JPH0662444B2 (ja) 1994-08-17
US5098692A (en) 1992-03-24
ATE78705T1 (de) 1992-08-15
US5876695A (en) 1999-03-02
DE3640708C2 (de) 1995-05-18
AU8188987A (en) 1988-06-02
IE873222L (en) 1988-05-28
DK588487D0 (da) 1987-11-10
NO874971L (no) 1988-05-30
DE3780776D1 (de) 1992-09-03
DE3640708A1 (de) 1988-06-09
EP0270483B2 (de) 1996-02-14
IL84598A0 (en) 1988-04-29
ES2051768T3 (es) 1994-07-01
GR3005319T3 (en) 1993-05-24
GR3019002T3 (en) 1996-05-31
PT86224B (pt) 1990-11-07
ES2051768T5 (es) 1996-06-16
DK168728B1 (da) 1994-05-30
US20030206858A1 (en) 2003-11-06
CA1322156C (en) 1993-09-14
IL84598A (en) 1991-01-31
JPS63145239A (ja) 1988-06-17
ZA878952B (en) 1988-07-27
EP0270483A2 (de) 1988-06-08
NO173976C (no) 1994-03-02
EP0270483B1 (de) 1992-07-29
NZ222677A (en) 1990-07-26
NO874971D0 (no) 1987-11-27
AU607727B2 (en) 1991-03-14
IE61663B1 (en) 1994-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO173976B (no) Forbedret metallholdig diagnostisk middel
JP2556627B2 (ja) Ｎｍｒ診断剤
US4719098A (en) Enteral contrast medium useful for nuclear magnetic resonance imaging and its preparation
JP2548436B2 (ja) Ｎｍｒ−診断剤
US5968922A (en) Gallium complexes of 3-hydroxy-4-pyrones to treat or prevent hypercalcemia
JPH082855B2 (ja) 新規磁気共鳴造影剤
SK128897A3 (en) Pharmaceutical composition containing selected lanthanum carbonate hydrates
US4440738A (en) Stable radiographic imaging agents
EP0565930A1 (en) Tetraazacyclododecane tetraacetic acid derivatives and the use thereof as diagnostic agents
EP0277088A2 (de) Polymer-Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
JPS6133808B2 (no)
US7385041B2 (en) Dual functioning excipient for metal chelate contrast agents
US4504462A (en) Process for making a lyophilized product for use in skeletal imaging
JPH04154729A (ja) 磁気共鳴造影剤
EP0454078B1 (en) Dual functioning excipient for metal chelate contrast agents
JPH06340556A (ja) イメージング剤としての大環状アミノホスホン酸錯体の使用
JPH04120066A (ja) １０−（２’−ヒドロキシ−３’−ポリオキサアルキル）−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
JPS5946229A (ja) 骨格造影に使用する凍結乾燥製品の製造法
JPH01259850A (ja) Ｍｎ（ＩＩ）配位組成物を使用するＮＭＲ像形成
US3062719A (en) Trisodium calcium diethylenetriaminepentaacetic acid, compositions containing the same, and the use thereof
JPH0513931B2 (no)
EP0107292A1 (en) Tc99m-phenida, radioscintigraphic agent for diagnosis of hepatobiliary disease
JPH0513930B2 (no)
US5633372A (en) Heterocycle based nitrogen sulfur ligands useful in radiographic imaging agents
KR100306331B1 (ko) 비사이클로폴리아자매크로사이클로카복실산착체,그의결합체,그의제조방법및조영제로서의그의용도

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired