PT86224B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas melhoradas contendo metais - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas melhoradas contendo metais Download PDF

Info

Publication number
PT86224B
PT86224B PT86224A PT8622487A PT86224B PT 86224 B PT86224 B PT 86224B PT 86224 A PT86224 A PT 86224A PT 8622487 A PT8622487 A PT 8622487A PT 86224 B PT86224 B PT 86224B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
complex
salt
bis
process according
iii
Prior art date
Application number
PT86224A
Other languages
English (en)
Other versions
PT86224A (de
Inventor
Heinz Gries
Ulrich Speck
Hans-Joachim Weinmann
Hans Peter Niendorf
Wolfgang Seifert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6315011&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT86224(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of PT86224A publication Critical patent/PT86224A/pt
Publication of PT86224B publication Critical patent/PT86224B/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6887—Antibody-chelate conjugates using chelates for therapeutic purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/90—In vivo diagnostic or in vivo test agent which contains an additional ingredient to reduce the toxicity or side effects of the active ingredient
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas melhoradas contendo complexos metálicos adequadas para diagnóstico por RMN, RX, ultrassons e rádio-dia gnóstico, e para a terapêutica, bem como a processos para a sua preparação.
Pouco tempo depois da descoberta dos raios X foram testadas experimentalmente as mais diversas substâncias como meios de contraste, a fim de aumentar o contraste in suficiente dos líquidos orgânicos e dos tecidos moles (Barke, R., Rontgenkontrastmittel; Chemie, Physiologie, Klinik, VEB Georg Thieme Leipzig, 1970) . Como componentes absorventes dos RX nesses meios de contraste podiam considerar-se os elementos pesados. No final de um longo processo de selecçao e optimização restaram apenas os meios de contraste â base de iodo (num composto orgânico fixo) ou de bário (sob a forma de sulfato
CR.
-1c
praticamente insolúvel). 0 sulfato de bário é utilizado exclu sivamente na visualização do tracto gastro-intestinal, não sendo absorvido pelo organismo.
Com o desenvolvimento da medicina nuclear, i.e., a utilização de elementos radioactivos para representa ção de determinadas estruturas do organismo, de zonas patoló gicas e em especial no diagnóstico funcional bem como para a rádio-terapêutica foram introduzidos uma série de outros me tais no diagnóstico in vivo. Os chamados rádio-fármacos utilizados na medicina nuclear contêm ou um isótopo radioactivo do iodo ou 123j) ou preferência um metal como o tec nécio. Estes elementos são em muitos casos ligados a um compos to orgânico ou, no caso dos isótopos radioactivos de metais, administrados sob forma complexada. Na maior parte dos casos a complexação dos metais não é tão estável que durante a sua permanência no organismo não seja liberta da ligação ã molécula orgânica uma parte maior ou menor do metal. Desta forma, o ião metálico perde em geral as suas propriedades farmacocinéti cas e também diagnósticas desejadas e adquiridas pela complexa ção. Só é lentamente eliminado, prejudica o padrão de distri buição específico do isótopo ainda ligado e pode desenvolver as suas propriedades tóxicas inerentes.
No princípio dos anos 80 aumentou o interesse pelos complexos metálicos no diagnóstico e na terapêutica. Com o desenvolvimento do TAC levantou-se também a questão da procura de substâncias contrastantes, i.e., que influencias sem o sinal, que pudessem ser fornecidos ao organismo do exterior. Tais substâncias ajudam a diagnosticar mais cedo e melhor as doenças. Como princípio activo foram introduzidos os complexos de iões metálicos paramagnéticos, que apesar da do sagem relativamente elevada (i.e., vários gramas de complexo que contêm aprox. 1-2 g de metal pesado) e da sua injecção intravenosa rápida se revelarem surpreendemente bem toleradas (R. Felix, W. Schõrner, M. Laniado, Η. P. Niendorf, C. Claus sen, W. Fiegler, U. Speck; radiology 156,3: 681-688 (1985)). E de salientar especialmente a aparentemente excelente tolerân cia aguda do gadolínio-DTPA (Patente europeia 71564), a preparação até agora mais avançadas na aplicação clínica.
-2ί
Ο número extremamente reduzido e a natureza ligeira dos efeitos secundários agudos provocados pelo gadolínio-DTPA parecem torna-lo indicado também para uma utilização no âmbito de determinadas técnicas radiológicas. Para uma série de problemas diagnósticos da TAC e em geral do rádio-diagnóstico verifica-se a necessidade de dosagen elevadas e de uma administração repetida. Neste contexto há que prestar grande atenção à que_s tão da tolerância a longo prazo de compostos contendo metais.
Ao contrário do que acontece com o iodo nos contrastes radiológicos â base de iodo, os átomos centrais dos compostos complexos contendo metais, que são adequados para o diagnóstico por RMN, RX, ultrassons e rádio-diagnóstico, bem como para a terapêutica, não se encontram ligados através de ligações covalentes. A ligação do ião metálico estã sujeita a um equilíbrio com o meio-ambiente, que naturalmente deve situar-se tanto quanto possível do lado do complexo. Não pode no entanto conseguir-se nunca uma ligação completa. Para além dis so, há que considerar que as constantes de estabilidade em par te muito elevadas indicadas para os complexos se referem a valores do pH não fisiológicos e muito elevados, e que não se aplicam ã situação in vivo. Adicionalmente verifica-se in vivo uma concorrência de diferentes iões pela ligação ao agente complexante, pelo que aumenta a possibilidade de uma liberta çao indesejada e em certos casos perigosa dos iões de metais pesados no organismo.
Este perigo é tanto maior
- quanto maior fôr a dosagem do complexo de metal pesado
- quanto mais frequentemente o complexo fôr utilizado
- quanto mais tempo permanecer no orgânismo
- quanto mais instável química e metabolicamente fôr o agente complexante e
- quanto mais se introduzir nas células do orgânismo.
Por outro lado são exactamente os complexos específicos para cada tecido, desejados para o diagnóstico e rádio-terapêutica de determinados tipos de alterações patoló cas, e por exemplo também os complexos ligados a moléculas
biológicas e a macromoléculas, caracterizados por um período de permanência no organismo mais prolongado e intracelular em comparação com o gadolínio DTPA.
Assim, existe para numerosos fins a necessidade de preparações farmacêuticas melhor toleradas, nas quais seja praticamente impedida a libertação do respectivo ião de metal pesado da ligação ao complexo.
à presente invenção preside portanto a tarefa de apresentar essas composições farmacêuticas, bem como um processo para a sua preparação. Essa tarefa é cumprida pela presente invenção.
Descobriu-se que uma adição de um ou mais agente(s) complexante(s) livre(s) e/ou de um ou mais complexo(s) metálico(s) mais fraco (s) ou suas misturas a composições farmacêuticas à base de complexos metálicos fornece surpreendentemente complexos excelentes do ponto de vista da tolerância.
agente complexante pode ser idêntico ou também diferente nos três casos (diagnóstico ou terapêutica, adição de agente complexante, adição de complexo metálico fraco). Podem considerar-se por exemplo os agentes complexantes indicados nas Patentes EP 71 564 ( por exemplo, ácido etileno-diamino-tetraacético EDTA, ácido dietileno-triamino-pentaacético DTPA), DE-OS 3401052 (por exemplo, ácido 1,4,7, 10, tetraazociclododecano-Ν,Ν’,N,N'-tetraacético DOTA, ácido trans-1,2-ciclohexilenodiamino-N,N,N’,N'-tetraacético),EP 130934 (por exemplo, ácido N^-carboximetil-N^,N^-[2,3-dihidro xi-N-metilpropilcarbamoilmetil]-3,6,9-triazaundecanodicarbo* 6 3 9 xílico), bem como por exemplo ácido N -carboximetil-N ,N -bis(metilcarbamoilmetil)-3,6,9-triazaundecanodicarboxílico, ' 3 6 9 acido N ,N -bis (carboximetil)-N -3-oxapentametileno-carba* * 3 6 moilmetil-3,6,9-triazaundecanodicarboxílico, e ácido N ,NQ -bis (carboximetil)-N -[3,3-bis(dihidroxifosforil)-3-hidroxipropil-carbamoilmetil]-3,6,9-triazaundecanodicarboxílico.
Por complexos metálicos fracos compreendem-se aqueles que possuem uma constante de estabilidade relativamente baixa; dá-se preferência aqueles que possuam como
- 4 átomo central um ião metálico de elementos naturalmente presen tes no organismo, como o cálcio, magnésio, zinco e ferro.
Os agentes complexantes e os complexos metálicos podem ser utilizados sob a forma de sais fisiológicamente toleráveis de bases inorgânicas (p.e. hidróxido de po tássio, sódio ou lítio), orgânicas (p.e. aminas primárias, se cundárias e terciárias com por exemplo etanolamina, morfolina, glucamina, N-metilglucamina, Ν,Ν-dimetilglucamina), aminoácidos básicos e amidas de aminoácidos (p.e. lisina, arginina, ornitina) ou ácidos (p.e. ácido glucorónico, ácido acético).
A preparação dos aditivos é descrita em seguida com base nalguns exemplos:
1) Sal cálcico-dissódico do ácido 1,4,7,10-tetraazacicloclodecano-Ν,Ν',N,N”’-tetraacético (DOTA)
Aquecer sob refluxo até terminar a libertação de gás 40,40 g (0,1 Mol) de DOTA (Parish Che mical Comp.) com 10,0 g (0,1 Mol) de carbonato de cálcio em 100 ml de água. Em seguida preparar uma solução salina neutra através da adição de 200 ml de uma solução ln de hidróxido de sódio, sendo a solu ção salina evaporada à secura no vácuo. Obtêm-se
50,5 g de um monohidrato sob a forma de pó branco com um ponto de decomposição situado acima dos 2502G.
Análise (referente ao composto anidro):
C 39,50 H 4,97 N 11,52 Ca 8,24 (calculado)
C 39,65 H 5,05 N 11,30 Ca 8,18 (obtido).
Por processo análogo obtém-se a partir de
DOTA, carbonato de zinco e solução de hidróxido de sódio, o sal zinco-dissódico do DOTA.
3 9
2) Acido N -carboximetil-N ,N -bis (metilcarbamoilmetil)-3,6,9-triazaundecanodicarboxílico.
Fazer reagir 17,9 g (50 mMol) de ácido
1,5-bis(2,6-dioxomorfolino)-3-azapentano-3-acético em 50 ml de água com 100 ml de uma solução aquosa
molar de metilamina.
Agitar durante 12 horas â temperatura ambiente e descolorar a solução ligeiramente amarela da através de filtração sobre carvão activo. Depois de evaporar sob pressão reduzida obtêm-se 20,5 g (=98% do valor teórico) de um pó branco com o ponto de fusão 78-822C.
Análise (referente ao composto anidro):
C 45,81 H 6,97 N 16,70 (calculado)
C 45,62 H 7,03 N 16,52 (obtido) o r
3-a) Ácido NJ-(2,6-dioxomorfolinoetil)-'N°-(etoxicarbonilmetil)-3,6-diazaoctanodicarboxílico.
Depois de adicionar 50 ml de piridina, agitar durante três dias à temperatura ambiente uma suspensão de 21,1 g (50 mMol) de ácido N ,N-bis(car
Q boximetil)-N -(etoxicarbonilmetil)-3,6,9-triazadecanodicarboxílico (J.Pharm.Sci. 68, 1979, 194) em
250 ml de anidrido acético. Depois filtrar o precipi tado por aspiração lavar 3 vezes com 50 ml de anidri do acético de cada vez, e agitar depois durante vã rias horas com éter dietílico absluto. Depois de fil. trar por aspiração, lavar com éter dietílico absoluto e secar no vácuo a 40QC obtêm-se 18,0 g (= 89%
do valor teórico) de fusão de 195-196QC. um pó branco com um ponto de
Análise:
C 47,64 H 6,25 N 10,42 (calculado)
C 47,54 H 6,30 N 10,22 (obtido)
fi
3-b) Sal tetrassódico do ácido N ,N -bis-(carboximetil)α
-N -3-oxapentametilenocarbamoilmetil-3,6,9-triazadecanodicarboxílico.
Suspender 2,42 g (6 mMol) do composto obtido em a) em 30 ml de dimetilformamida. Depois juntar a -5QC 3,04 g (30 mMol) de trietilamina e 0,52 ml (mMol) de morfolina, deixar a esta temperatura durante 2 horas, depois agitar ainda duran te a noite, evaporar a solução à secura sob pressão reduzida e triturar o resíduo com 100 ml de éter di isopropílico. Depois de filtrar por aspiração e de secar, dissolver o composto em 40 ml de água e 24 ml de solução o,ln de hidróxido de sódio. Agitar durante 2 horas à temperatura ambiente e evaporar a solução à secura sob pressão reduzida. Triturar o resíduo com 10 ml de isopropanol, filtrar por as_ piração, lavar com isopropanol e secar a 60QC sob pressão reduzida. Obtêm-se 2,85 g (= 86% do valor teórico) de um pó branco com um ponto de decomposi. ção situado a cima dos 250QC.
Análise (referente ao composto anidro):
C 39,28 H 4,76 N 10,18 (calculado)
C 39,11 H 5,01 N 10,23 (obtido)
4) Ácido N3jN^-bis-(carboximetil)-N^-[3,3-bis(dihidro xifosforil)-3-hidroxipropilcarbamoilmetil]-3,6,9-triazadecanodicarboxílico.
Suspender 2,35 g (10 mMol) de ácido 3-amino-1-hidroxipropano-l,1-difosfónico (preparado de acordo com a DE 2,943,498) em 200 ml de água e acertar a pH 9 com 20 ml de solução de hidróxido de sódio ln. Depois adicionar 12,10 g (30 mMol)de áci-
6 do N -(2,6-dioxomorfolinoetil)-N -(etoxicarbonilmetil)-3,6-diazaoctanodicarboxílico, mantendo o pH, e agitar durante a noite. Depois acertar o pH da so lução a 12,5 com solução de hidróxido de sódio ln e agitar durante mais 3 horas. Depois de juntar uma resina de permuta catiónica IR 120 até pH 7, filtrar a solução a cromatografar sobre silica gel (eluente: butanol/amoníaco/etanol/água = 5/2/1/1).
Os eluados reunidos que contêm o composto são evaporados à secura sob pressão reduzida. Obtêm-se
1,3 g de um pó branco com um ponto de fusão de
1452C.
Análise (referente ao composto anidro):
C 33,45 H 5,28 N 9,18 P 10,15 (calculado)
C 33,56 H 5,50 N 9,30 P 10,02 (obtido)
5) Sal Cálcico-trissódico do DTPA (CaNa^DTPA)
Aquecer sob refluxo até parar a formação de gás, 196,6 g (0,5 Mol) de DTPA com 50 g (0,5 Mol) de carbonato de cálcio em 800 ml de água. Depois preparar uma solução salina neutra (pH 7,1) através da adição de 750 ml de uma solução de hidróxji do de sódio 2n, e evaporar à secura sob pressão reduzida. Depois de secar durante a noite no vácuo obtêm-se 246,2 g do sal complexo sob a forma de monohidrato, com um ponto de fusão de 178-1802C.
Análise (referente ao composto anidro):
C 35,45 H 3,82 N 8,86 Ca 8,45 (calculado)
C 35,30 H 3,96 N 8,80 Ca 8,39 (obtido)
Ensaios Farmacológicos
Nos ensaios farmacológicos verificou-se que a adição de uma parte de agentes complexantes ou de um complexo metálico fraco incitiva de forma muito significativa a eliminação total dos iões de metais pesados, apesar da sua dosagem absoluta e relativa reduzida.
Assim a tabela 1 revela que através da adição de apenas 10^ de sal cálcico-trissódico de DPTA aos meios de contraste se obtém uma redução do teor de gadolínio
permanecido no organismo de ratazanas uma semana após injecção i.v. de GdDTPA de >30%, e mesmo de aprox. 45% da concen tração nos ossos.
TABELA 1
153
Gd na ratazana 7 dias apos injecção
i.v. sob a forma de GdDTPA/dimeglumine numa dose de 0,1 mmol/ /kg: n=3, média+desvio padrão
Formulação A 0,1 mmol GdTPA /kg ue peso cor poral
Formulação B 0,1 mmol GdTPA + 0,01 mmol CaNa^ DTPA/kg p.e.
Ossos 1,46 + =,21 0,79 + 0,22 (nmol/g)
Quantidade no animal total (% da dose) 0,99 + 0,24 0,68 + 0,09
Os valores da Tabela 2 revelam que a adi ção de apenas 2 mol% de DTPA livre (formulação B) a um meio de contraste à base de GdDTPA reduz em mais de 50% a concentra ção de gadolínio no fígado de ratazanas relativamente a um gru po de controle com 0,08 mol% de DTPA livre (formulação A) até ao 28Q dia após a injecção.
TABELA 2
Ί C O
Gd no fígado de ratazana apos injecção i.v. de GdDTPA/dimeglumine numa dose de 0,5 mmol/kg;
nmol/g de peso fresco; n = 3; média + desvio padrão
2h 6h ld 3d 7d 14d 28d após injec
Formulação A
0,5 mmol GdDTPA + 20 20 10 5,6 2,3 1,1 0,4
0,0004 mmol DTPA/kg ± 2 ± 3 ± 3 ±0,9 ±0,6 ±0,3 ±0,1
Formulação B
0,5 mmol GdDTPA+ 22 17 10 5,2 1,6 0,6 0,13
0,01 mmol DTPA/kg ± 7 + 1 ± 2 +1,4 ±0.1 ±0,2 ±0,01
Este efeito observado da adição de um agente complexante ou de um complexo metálico fraco a preparações farmacêuticas à base de complexos metálicos não era de forma alguma de prever; na realidade, está até em contradição com as respectivas determinações in vitro.
Uma avaliação da situação in vivo era praticamente impossível devido ao facto de todas as formas do agente complexante poderem entrar em interacção com os iões do próprio organismo, por outro lado existirem para os metais pesados numerosos pontos de ligação, em parte bastante fortes (proteínas; agentes complexantes naturais & aniões que formam sais muito pouco solúveis). Para além disso, para solucionar a tarefa a que nos propuséramos de colocar à disposição meios diagnósticos melhor tolerados, era necessário ultrapassar um preconceito dos especialistas: até agora prestou-se sempre na preparação de meios de contraste à base de complexos metálicos a maior atenção para que não existisse na solução quer um excesso de iões metálicos, quer um excesso de agente complexante livre, ou de complexos fracos, pois como se sabe tanto os agen tes complexantes livres, como também os complexos fracos dos agentes complexantes com iões metálicos tais como por exemplo 2+ o Ca sao pior tolerados do que os complexos fortes com os iões de metais pesados adequados para o diagnostico ou terapêu tica.
surpreendente da presente invenção reside portanto também no facto da eficácia extraordinária da adição de agente complexante livre ou de complexos fracos ao can
- 10 plexo metálico previsto para aplicação no ser humano, no que se refere à estabilidade da ligação do metal e portanto ã sua toxicidade e eliminação. Esta vantagem é, tendo em conta a apenas lenta eliminação dos metais pesados e a sua inerente to xicidade, de tão grande importância que em certos casos poderá até aceitar-se uma toxicidade aguda um pouco menor de uma preparação.
Para atingir o objectivo desejado são muitas vezes suficientes doses e concentrações muito reduzidas. A dosagem do agente complexante ou dos complexos fracos é limitada nos valores superiores pela sua toxicidade aguda. São indicados valores entre os limites de 0,01 a 50 Mol% ou no máximo 250 mMol/1, de preferência 0,1 a 10 Mol£ ou no máximo 50 mmol/1 do agente complexante realmente eficaz para fins de diagnóstico ou outros.
Em nenhum caso ê necessário adicionar o agente complexante ou o complexo fraco ãs preparações numa dose tão elevada que se verifique uma limitação relevante da tolerância da preparação já pronta relativamente à inicialmente seleccionada. Para além disso não é de forma alguma necessária uma administração isolada ou mesmo repetida do agente complexante ou do complexante ou do complexo fraco.
A preparação das composições farmacêuticas a que se refere a presente invenção faz-se por processos em si já conhecidos, misturando - eventualmente com adição dos aditivos usuais em galénica - os compostos complexos dissolvidos ou suspensos em meio aquoso com o(s) agente(s) complexante (s) ou o(s) complexo(s) metálico(s) utilizados como aditivo e esterilizando eventualmente em seguida a solução ou suspensão. Aditivos adequados são por exemplo os tampões fisiológicamente toleráveis (como por exemplo, tromethamina), aditivos espessantes que aumentam a osmolalidade, ou se necessário,electrólitos tais como por exemplo cloreto de sódio, ou se necessário, antioxidantes como por exemplo ácido ascórbico.
No caso de se desejarem para administração entérica ou outros fins suspensões ou soluções das composições a que se refere a presente invenção em água ou em solução salinas fisiológicas, podem ser misturadas com um ou
V mais dos adjuvantes usuais em galénica (por exemplo, metil-celulose, lactose, manitol) e/ou agentes tensio-activos (por exemplo, lecitinas, Tweens , Myrj^) e/ou agentes aromáticos para correcção do sabor (por exemplo, essências etéreas).
No caso de se desejarem para administração oral ou outros fins suspensões ou agentes complexantes em âgua ou soluções salinas fisiológicas, mistura-se um agente complexante pouco solúvel com um ou mais adjuvantes usuais em galénica e/ou agentes tensio-activos e/ou agentes aromáticos para correcção do sabor.
As composições farmacêuticas a que se refere a presente invenção contêm de preferência 1 pMol - 1 Mol/1 do sal complexo e são doseadas em geral em quantidades de 0.001 - 5 mMol/kg. Destinam-se à administração en térica ou parentérica.
A sua preparação é descrita nos exemplos que se seguem:
Exemplo 1
Processo para preparação de uma solução do sal di-N-metilglucamínico do complexo de gadolínio(III) do ácido dietileno-triamino-pentaacético (DTPA) com o sal cãlcico-trissódico do DTPA como aditivo.
Dissolver 97,6 g (0,5 Mol) de N-metilglucamina em 50 ml de água pro injectione (p.i.). Depois de adicionar 196,6 g (0,5 Mol) de DTPA e 90,6 g (0,25 Mol) de óxido de gadolínio Gd20g, aquecer durante duas horas sob refluxo e acertar o pH da solução límpida a 7,2 por meio da adição de mais 97,6 g (0,5 Mol) de N-metilglucamina. Depois juntar 24,62 g (50 mMol) de monohidrato do sal cãlcico-trissódico do DTPA, CaNa^DTPA e completar com água p.i. até 1000 ml. Ultrafiltrar a solução, vazar em ampolas e esterilizar com calor. Está pronta para administração parenteral.
Exemplo 2
Processo para a preparação de uma solução do sal di-N-metilglucamínico do complexo de gadolínio(III) do
V
ácido dietileno-triamino-pentaacético (DTPA) com o sal penta-N-metilglucamínivo do DTPA como aditivo.
Dissolver 97,6 g (0,5 Mol) de N-metilglu camina em 500 ml de água pro injectione (p.i.). Depois de adi. cionar 196,6 g (0,5 Mol) de DTPA e 90,6 g (0,25 Mol) de óxido de gadolínio Gd202, aquecer a mistura durante duas horas sob refluxo e acertar o pH da solução límpida a 7,2 por meio da adição de mais 97,6 g (0,5 Mol) de N-metilglucamina. Juntar ainda uma solução de 197mg (0,5riMol) de DTPA e 488 mg (2,5 mmol) de N-metilglucamina em 100 ml de água p.i. e encher com água p.i. e encher com água p.i. até 1000 ml. Por fim ultra filtrar a solução, vazar em ampolas a esterilizar a quente. Está pronta para administração parenteral.
*N.da.T : kg no original, o que é improvável.
Exemplo 3
Processo para preparação de uma solução do sal sodico do complexo de gadolínio(III) do ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-Ν,Ν',N,N'-tetraacético (DOTA) com o sal cálcico-dissódico do DOTA como aditivo.
Dissolver 290,3 g (0,5 Mol) do sal com plexo descrito no exemplo 11 da DE 3401052 em 700 ml de água p.i.. Depois de juntar 7,44 g (30 mMol) de sal cálcico-dissódico do DOTA completar a solução neutra até 1000 ml com água p.i., ultrafiltrar, vazar em ampolas e esterilizar com calor.
Exemplo 4
Processo para preparação de uma solução do sal de lisina do complexo de gadolínio(III) do DOTA com o sal zinco-dissódico do DOTA como aditivo.
Introduzir 80,80 g (0,2 Mol) de DOTA (Parish Chemical Comp.) numa suspensão de 36,26 g (0,1 Mol) de óxido de gadolínio em 700 ml de água p,i. .Aquecer durante 20 horas a 702C agitando sempre e neutralizar a solução através da adição de uma solução aquosa de lisina a 20Z
em peso. Depois juntar 10,24 g (20 mMol) do sal zinco-dissódi co do DOTA e completar a solução com águap.i. até 1000 ml. Ultrafiltrar a solução, vazar em ampolas e esterilizar ao calor.
Exemplo 5
Processo para preparação de uma solução do sal di-N-metilglucamínico do complexo de gadolínio(III) do DTPA com o sal cálcico-trissódico do DTPA como aditivo.
Dissolver 97,6 g (0,5 Mol) de N-metilglucamina em 20 1 de água. Depois de adicionar 196,6 g (0,5 Mol) de DTPA e 90,6 g (0,25 Mol) de óxido de gadolínio Gd202, aquecer durante 5 horas sob refluxo. Juntar 475,4 g (1 Mol) de sal cálcico-trissódico do DTPA, 750 g de manitol e 100 g de citrato trissódico, neutralizar a solução com N-metilglucamina e completar com água até 50 1. Vazar a solução em frascos para administração entérica.
Exemplo 6
Processo para preparação de uma solução do sal di-N-metilglucamínico do complexo de gadolínio(III) do - 6 3 9 acido N -carboximetil-N ,N -bis(metilcarbamoilmetil)-3,6,9f -6 3 9
-triazaundecano-dicarboxílico com ácido N -carboximetil-N ,N -bis(metilcarbamoilmetil)-3,6,9-triazaundecano-dicarboxílico como aditivo.
Fazer reagir durante 6 horas a 90QC 12,58 g (30 mMol) de acido N -carboximetil-N ,N -bis(metilcarbamoilmetil) -3 , 6 , 9-triazaundecano-dicarboxílico com 5,44 g (15 mMol) de óxido de gadolínio, GdQ0„, em 500 ml de água. Juntar 12,58
- 6 z J 3 9 g (30 mMol) de acido N -carboximetil-N ,N -bis(metilcarbamoilmetil) -3, 6, 9-triazaundecano-dicarboxílico, 50 g de manitol e g de citrato trissódico, neutralizar a solução de N-metilglu camina e completar com água até 1000 ml. Vazar a solução em frascos para administração entérica.
Exemplo 7
Processo para preparação de uma solução do sal di-N-metilglucamínico do complexo de gadolínio (III) do >6 3 9 acido N -carboximetil-N ,N-bis-(3-oxopentametilenocarbamoilmetil)-3,6,9-triazaundecano-dicarboxílico com o sal tetrassó- 3 6 9 dico do ácido N ,N -bis-(carboximetil)-N -3-oxapentametileno-carbamoilmetil-3,6,9-triazaundecano-dicarboxílico com aditivo .
Suspender 17,90 g (50 mMol) de ácido 1,/ -bis-(2,6-dioxomorfolino)-3-azapentano-9-acético em 150 ml de água e dissolver através da adição 13,08 ml (150 mMol) de morfolina. Agitar durante 16 horas à temperatura ambiente e juntar 16,57 (50 ml) de acetato de gadolínio (III) dissolvidos em 150 ml de água. Agitar durante mais 2 horas e tratar a solução sucessivamente com resina de permuta aniónica IRA 410 e resina de permuta catiónica IRC 50. Em seguida evaporar a solução neutra à secura, sob pressão reduzida. Obtêm-se 22,25g (32,4 mMol) do composto complexo desejado, que são dissolvidos numa solução de 12,65 g (64,8 mMol) de N-metilglucamina em 60 ml de água p.i.. Juntar 1,66 g (3 mMol) de sal tetrassódico
- 3 6 9 do acido N , N -bis-(carboximetil)-N -3-oxapentametileno-carbamoilmetil-3,6,9-triazaundecano-dicarboxílico e completar com água p.i. até 100 ml. Ultrafiltrar a solução neutra, vazar em ampolas e esterilizar a quente; está pronta para a administração parenteral.
Exemplo 8
Processo para preparação de uma solução do sal dissódico do complexo de manganês (II) do ácido trans-1,2-ciclohexileno-diamino-tetraacético com ácido trans-1,2-ciclohexileno-diamino-tetraacético como aditivo.
Sob atmosfera de azoto suspender 395,9g (500 mMol) do sal descrito no exemplo 9 da DE 3401052 em 500 ml de água p.i.. Juntar 1,73 g de ácido ascórbico e 17,3 g (50 mMol) de ácido trans-1,2-ciclohexileno-diamino-tetraacético, depois neutralizar através de adição de solução de hidróxido de sódio e completar com água p.i. até 1000 ml.
Filtrar a solução para esterilizar sob atmosfera de azoto e vazar em ampolas.
Exemplo 9
Processo para preparação de uma solução do sal N-metilglucamínico do complexo de ferro(III) de ácido etilenodiamino-Ν,Ν'-bis-(2-hidroxifenilacético) (EHPG) com EHPG como aditivo.
Aquecer sob refluxo 36,04 g (0,1 mol) de EHPG em 500 ml de água p.i. com 15,97 g (0,1 mol) de óxido de ferro (III) Ρθ2θ3 durante tanto tempo até que se obtenha uma solução. Juntar 3,604 g (0,01 mol) de EHPG e acertar a pH 7,5 através da adição de N-metilglucamina. Completar com água p.i. até 100 ml e ultrafiltrar a solução, que em seguida é vazada em ampolas e esterilizada a quente.
Exemplo 10
Processo para preparação de uma solução injectável do sal sódico do complexo de gadolínio (III) do
6 9 ácido N , N -bis (carboximetil)-N [3,3-bis(dihidroxi-fosforil/ -3-hidroxi-propilcarbamoilmetil]-3,6,9-triazaundecano-dicarbo•r 3 6 9 xílico com ácido N ,N -bis(carboximetil)-N -[3,3-bis(dihidroxifosforil)-3-hidroxipropilcarbamoilmetil]-3,6,9-triazaundecanodicarboxílico como aditivo.
Dissolver 305,2 g (0,5 Mol) de ácido N3,N^-bis(carboximetil)-N^-[3,3-bis(dihidróxi-fosforil)-3-hidroxipropil-carbamoilmetil]-3,6,9-triazaundecano-dicarboxílico em 8,5 1 de água p.i., adicionando 123,6 g (0,25 Mol) de carbonato de gadolínio Gd2(CO2)3 a uma temperatura de 502C. De pois juntar mais 30,52 g (0,05 mol) do agente complexante e acertar a pH 7,2 sob atmosfera de azoto juntando solução de hidróxido de sódio 5n, gota a gota. Completar a solução com água p.i. até 10 1, ultrafiltrar vazar em empolas e esterilizar ao calor.
Exemplo 11
— Processo para preparação de uma solução do complexo de gadolínio (III) do conjugado do DTPA com anticorpos monoclonais com o sal cálcico-dissódico do DTPA como aditivo.
A 20 /ul de uma solução de 0,3 mg do anticorpo monoclonal 12 H 12 em tampão de bicarbonato de sódio 0,05 molar juntar 1 mg de acido N -(2,6-dioxomorfolinoetil)-N -(etoxicarbonilmetil)-3,6-diazaoctano-dicarboxílico.
Depois de agitar durante a noite juntar 2 mg de cloreto de gadolínio GdCl^ e dializar a solução contra um tampão de fosfato de sódio 0,3 molar. Depois juntar 1 mg de sal cálcico-trissódico do DTPA. Vazar a solução filtrada para esterilizar em multivials e liofilizar.
Exemplo 12
Processo para preparação de uma solução do complexo de gadolínio (III) do conjugado dextrano-DTPA com o sal cálcico-dissódico do EDTA como aditivo.
Acertar o pH de uma solução de 6,5 g de dextrano 10000 com solução de hidróxido de sódio ln a 11. Depois juntar 2,12 g de bromo-ciano e agitar durante 30 minutos, mantendo o pH constante através da adição de mais solução alcalina. Depois de juntar 20 g de 1-(4-aminoetil)-DTPA ) preparado de acordo com a Patente Canadiana 1178951, agitar a solução durante a noite a pH 8,5. Depois adicionar gota a gota uma solução de 8g de cloreto de gadolínio GdCl^ em 30 ml de água, clarificar a solução sobre carvão activo e dializar. Juntar ao dializado 3g do sal cálcico-dissódico do ácido dieti. lenoamino-tetraacético (EDTA), filtrar para esterilizar, vazar em multivials e liofilizar. 0 liofilizado contém aprox. 10% de gadolínio ligado em complexo.

Claims (3)

  1. Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto complexo metáli. co adequado a um diagnóstico por RMN, RX, ultrassons ou radi£ -diagnóstico ou tratamento, caracterizado por se incorporar um ou mais agentes complexantes e /ou um ou mais complexos metálicos fracos ou uma mistura destes como aditivos, numa quan tidade de 0,01 - 50 MolX ou no máximo 250 mMol/1.
    -
  2. 2ê -
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar o ou os agentes complexantes ou o ou os complexos metálicos fracos numa quantidade 0,1-10 molZ ou o no máximo 50 mMol/1.
    - 3ê -
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar complexo ou complexos netálíoos flracos que contêm um ou mais iões metálicos da série de elementos cálcio, magnésio, zinco e ferro.
    - 4ê -
    Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para diagnóstico por RMN, RX, ultrassons ou rádio-diagnósticos ou terapêutica de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por se incorporar o ou os complexos suspensos ou dissolvidos em água ou em soro fisiológico com o agente ou agentes complexantes ou os complexos metálicos fracos utilizados como aditivos e se transformarem, eventualmente com os aditivos usuais em galênica, numa formulação adequada para administração entérica ou parentérica.
    - 5ê -
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar como aditivo o sal di-N-metilglucamínico do complexo de gadolínio (III) do DTPA com o sal de cálcio e trissódico do DTPA.
    - 6â -
    Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se incorporar como aditivo o sal di-N-metil glucamínico do complexo de gadolínio (III) do DTPA com o sal penta-N-metilglucamínico do DTPA.
    - 7ê -
    Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se incorporar como aditivo o sal de sódio do complexo de gadolínio (III) do ácido 1,4,7,10-tetraazaciclo dodecano-Ν,Ν'Ν,N'-tetraacético (DOTA) com o sal de cálcio e dissódico do DOTA.
    -8ê -
    Processo de acordo com a reinvindicação 1 caracterizado por se incorporar como aditivo o sal di-N-metil.
    •r -r -6 glucamínico do complexo de gadolínio (III) do ácido N -carbox_i metil-N ,N -bis-(metilcarbamoílmetil)-3,6,9-triazaundecanodicar < 6 39 boxílico com o ácido N -carboximetil-N ,N -bis(metilcarbamoilmetil)-3,6,9-triazaundecanodicarboxílico.
    _ 9a _
    Processo de acordo com a reinvindicação 1 caracterizado por se incorporar como aditivo o sal de lisina do complexo de gadolínio (III) do DOTA com o sal e zinco e dis sódico do DOTA.
    -10â -
    Processo de acordo com a reinvindicação 1 caracterizado por se incorporar como aditivo o sal di-N-metil< -r -*6 glucamínico do complexo de gadolínio (III) do ácido N -carbox^ 39 metil-N ,N -bis-(3-oxapentametileno-carbamoilmetil)-3,6,9-triazaundecanodicarboxílico com o sal tetrassódico do ácido N3,N6 -bis-(carboximetil)-N9-3-oxapentametileno-carbamoilmetilo-3,6, 9-triazaundecanodicarboxílico.
    - lia -
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar como aditivo o sal dissódico do complexo de manganês (II) do ácido trans-1,2-ciclohexilenodiamino-tetraacético com ácido trans-1,2-ciclohexilenodiaminotetraacético.
    - 12â -
    Processo para a preparação de uma compos_i ção farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incorporar como aditivo o sal N,N'-bis-(2-hidroxifenilacético) (EHPG) com EHPG.
    - 13â -
    Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se incorporar como aditivo o sal de .sódio com complexo de gadolínio (III) do ácido N ,N°-bis(carboxime9 til)-N-3,3-bis(dihidroxifosforil)-3-hidroxi-propilcarbamoil -
  3. 3 6 metil-3,6,9-triazaundecanodicarboxílico com ácido N ,N -bis 9 (carboximetil)-N -3,3-bis(dihidroxifosforil)-3-hidroxipropilcarbamoilmetil-3,6,9-triazaundecanodicarboxílico.
    - 14a -
    Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se incorporar como aditivo o complexo de ga dolínio (III) do conjugado do DTPA com anticorpos monoclonais com o sal de cálcio e dissódico do DTPA.
    - 15â -
    Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se incorporar como aditivo o complexo de ga dolínio (III) do conjugado dextrano-DPTA com o sal de cálcio e dissódico do EDTA.
PT86224A 1986-11-28 1987-11-26 Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas melhoradas contendo metais PT86224B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3640708A DE3640708C2 (de) 1986-11-28 1986-11-28 Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT86224A PT86224A (de) 1987-12-01
PT86224B true PT86224B (pt) 1990-11-07

Family

ID=6315011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT86224A PT86224B (pt) 1986-11-28 1987-11-26 Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas melhoradas contendo metais

Country Status (16)

Country Link
US (4) US5098692A (pt)
EP (1) EP0270483B2 (pt)
JP (1) JPH0662444B2 (pt)
AT (1) ATE78705T1 (pt)
AU (1) AU607727B2 (pt)
CA (1) CA1322156C (pt)
DE (2) DE3640708C2 (pt)
DK (1) DK168728B1 (pt)
ES (1) ES2051768T5 (pt)
GR (2) GR3005319T3 (pt)
IE (1) IE61663B1 (pt)
IL (1) IL84598A (pt)
NO (1) NO173976C (pt)
NZ (1) NZ222677A (pt)
PT (1) PT86224B (pt)
ZA (1) ZA878952B (pt)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5039512A (en) * 1986-08-04 1991-08-13 Salutar, Inc. NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes
US5219553A (en) * 1986-08-04 1993-06-15 Salutar, Inc. Composition of a n-carboxymethylated tetraazacyclododecane chelating agent, a paramagnetic metal and excess calcium ions for MRI
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
US5399340A (en) * 1987-09-24 1995-03-21 Schering Aktiengesellschaft Use of amide complex compounds
US5137711A (en) † 1988-07-19 1992-08-11 Mallickrodt Medical, Inc. Paramagnetic dtpa and edta alkoxyalkylamide complexes as mri agents
US5314681A (en) * 1988-12-23 1994-05-24 Nycomed Innovation Ab Composition of positive and negative contrast agents for electron spin resonance enhanced magnetic resonance imaging
GB8900719D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
US5087440A (en) * 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
US5843399A (en) * 1990-04-06 1998-12-01 Schering Aktiengesellschaft DTPA monoamides for MRI
DE4011684A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Schering Ag Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
US5368840A (en) * 1990-04-10 1994-11-29 Imarx Pharmaceutical Corp. Natural polymers as contrast media for magnetic resonance imaging
CA2039399C (en) * 1990-04-25 2000-09-05 C. Allen Chang Dual functioning excipient for metal chelate contrast agents
US5439913A (en) 1992-05-12 1995-08-08 Schering Aktiengesellschaft Contraception method using competitive progesterone antagonists and novel compounds useful therein
ATE189396T1 (de) * 1992-07-31 2000-02-15 Australian Nuclear Science Tec Hydroxyaryl enthaltenden aminocarboxylsäure- chelatbildnern
US5807535A (en) * 1992-07-31 1998-09-15 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Metal complexes of hydroxyaryl containing aminocarboxylic acid chelating agents
US5346997A (en) * 1992-08-26 1994-09-13 Murphy James G Agents for complexing sodium under biological conditions
DE19543077C2 (de) * 1995-11-13 1997-10-16 Schering Ag Verwendung von gashaltigen Metallkomplexen als Ultraschallkontrastmittel
US5932229A (en) * 1996-04-25 1999-08-03 Avon Products, Inc. Oxa diacids and related compounds for treating skin conditions
US5834513A (en) * 1996-04-25 1998-11-10 Avon Products, Inc. Oxa diacids and related compounds for treating skin conditions
US5847003A (en) * 1996-06-04 1998-12-08 Avon Products, Inc. Oxa acids and related compounds for treating skin conditions
US6896874B2 (en) * 1998-05-26 2005-05-24 Wisconsin Alumni Research Foundation MR-signal emitting coatings
US6361759B1 (en) 1998-05-26 2002-03-26 Wisconsin Alumni Research Foundation MR signal-emitting coatings
AU6985400A (en) * 1999-05-12 2000-12-12 Laser- Und Medizin-Technologie Gmbh Berlin Radiotherapy device
US20030203879A1 (en) * 1999-09-09 2003-10-30 Schering Ag Calcium complex of [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexy)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.N6,.Kappa.N9,.Kappa 011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents
US6559330B1 (en) 1999-09-09 2003-05-06 Schering Aktiengesellschaft Calcium complex of [[(4r)-4-[bis{carboxy-.kappa.o)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.o)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.n6,.kappa.n9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents
US7189705B2 (en) 2000-04-20 2007-03-13 The University Of British Columbia Methods of enhancing SPLP-mediated transfection using endosomal membrane destabilizers
US20040258620A1 (en) * 2001-06-22 2004-12-23 Lutz Lehmann (Ethylene)-( propylene)-triaminepentaacetic acid derivatives, process for their production, and their use for the production of pharmaceutical agents
AU2003249999A1 (en) * 2002-07-10 2004-02-02 Hans Robert Kalbitzer 1,4,7,10-tetraazacyclododecanes as modulators of the guanine-binding protein for treating tumours
US20040253292A1 (en) * 2003-04-23 2004-12-16 Wisconsin Alumni Research Foundation MR-signal emitting coatings
US20070156042A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-05 Orhan Unal Medical device system and method for tracking and visualizing a medical device system under MR guidance
US8457712B2 (en) * 2005-12-30 2013-06-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Multi-mode medical device system and methods of manufacturing and using same
US8466174B2 (en) * 2006-03-17 2013-06-18 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods for stabilizing oxidatively unstable compositions
US8532742B2 (en) * 2006-11-15 2013-09-10 Wisconsin Alumni Research Foundation System and method for simultaneous 3DPR device tracking and imaging under MR-guidance for therapeutic endovascular interventions
US20080183070A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Multi-mode medical device system with thermal ablation capability and methods of using same
US8412306B2 (en) * 2007-02-28 2013-04-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Voltage standing wave suppression for MR-guided therapeutic interventions
US8147802B2 (en) * 2007-09-28 2012-04-03 General Electric Company Chelator-functionalized nanoparticles
FR2927539B1 (fr) * 2008-02-19 2010-07-30 Guerbet Sa Procede de preparation d'une formulation pharmaceutique d'agents de contraste.
US20090208421A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-20 Dominique Meyer Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents
FR2945448B1 (fr) * 2009-05-13 2012-08-31 Guerbet Sa Procede de preparation d'une formulation pharmaceutique de chelate de lanthanide sous forme de poudre.
DE102009053171B4 (de) 2009-11-04 2011-07-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Verfahren zur Herstellung des Calcium-Komplexes von Dihydroxy-hydroxy-methylpropyl-tetraazacyclododecan-triessigsäure (Calcobutrol)
NO331773B1 (no) 2009-12-18 2012-03-26 Ge Healthcare As Mangankelater, sammensetninger omfattende slike og anvendelse av disse som kontrastmidler for magnettomografi (MR)
SG186259A1 (en) 2010-06-11 2013-01-30 Bayer Ip Gmbh Process for preparing crystalline 3,6,9-triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-ethoxybenzyl)undecanedioic acid and use for production of primovist®
DE102010023890A1 (de) 2010-06-11 2011-12-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung kristalliner 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(ethoxybenzyl)-undecandinsäure und die Verwendung zur Herstellung von Primovist
WO2012136813A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Universitetet I Oslo Agents for medical radar diagnosis
KR20200059319A (ko) 2011-04-21 2020-05-28 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 고순도 가도부트롤의 제조
EP2786768A1 (en) 2013-04-04 2014-10-08 Agfa Healthcare Process for preparing a material comprising a macrocyclic ligand and for producing a pharmaceutical formulation comprising said ligand with a lanthanide
HRP20170874T4 (hr) 2013-04-26 2022-09-02 Guerbet Formulacija kontrastnog medija i odgovarajući postupak dobivanja
AT516104B1 (de) 2014-07-31 2016-08-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Verfahren zum Herstellen einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung
GB201421162D0 (en) 2014-11-28 2015-01-14 Ge Healthcare As Lanthanide complex formulations
EP3101012A1 (en) 2015-06-04 2016-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
DE102015013939A1 (de) 2015-09-15 2017-03-16 be imaging GmbH Verfahren zur Herstellung von Gadotersäure (Gd-DOTA)- Komplexen
GB201610738D0 (en) 2016-06-20 2016-08-03 Ge Healthcare As Chelate compounds
US10793532B2 (en) 2016-09-27 2020-10-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for producing the crystalline form of modification a of calcobutrol
WO2018069179A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 T2Pharma Gmbh Method of preparing formulations of lanthanide metal complexes of macrocyclic chelates
WO2018069176A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 T2Pharma Gmbh Method of preparing formulations of lanthanide metal complexes of macrocyclic chelates
CN110035996B (zh) 2016-11-28 2022-08-09 拜耳医药股份公司 用于磁共振成像的新型高弛豫性钆螯合物
JP7258753B2 (ja) 2016-12-21 2023-04-17 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ Ｍｒｉイメージング剤として好適なテトラアザビシクロ大員環系マンガンキレート化合物
US11110186B2 (en) 2017-12-20 2021-09-07 General Electric Company Anionic chelate compounds
AT521001B1 (de) 2018-02-23 2020-10-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Herstellungsverfahren für ein Kontrastmittel
EP3883613A1 (en) 2018-11-23 2021-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Formulation of contrast media and process of preparation thereof
FR3091873B1 (fr) 2019-01-17 2020-12-25 Guerbet Sa Complexe de gadolinium et d’un ligand chelateur derive de pcta diastereoisomeriquement enrichi et procede de preparation et de purification
GB201919073D0 (en) 2019-12-20 2020-02-05 Ge Healthcare As Novel manufacturing process
JP7603690B2 (ja) 2019-12-20 2024-12-20 ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ Ｂｏｐｔａカルシウム錯体
CN116209661B (zh) 2020-07-17 2026-01-27 法国加栢 用于制备基于pcta的螯合配体的方法

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB736432A (en) * 1952-01-16 1955-09-07 Dow Chemical Co Improvements in or relating to compositions for the x-ray visualization of the organs and cavities of the body
US3033757A (en) * 1959-04-08 1962-05-08 Mallinckrodt Chemical Works X-ray contrast agents
US3175952A (en) * 1963-05-29 1965-03-30 Sterling Drug Inc Aqueous radiopaque solutions containing sodium and calcium ions
US3633688A (en) * 1970-02-13 1972-01-11 Albert G Bodine Torsional rectifier drilling device
US4432963A (en) * 1978-07-31 1984-02-21 Mallinckrodt, Inc. Radiographic scanning agent
US4247534A (en) * 1978-07-31 1981-01-27 The Procter & Gamble Company Radiographic scanning agent
DE2943498C2 (de) * 1979-10-27 1983-01-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure
CA1178951A (en) * 1980-03-18 1984-12-04 Claude F. Meares Chelating agents and method
US4957939A (en) * 1981-07-24 1990-09-18 Schering Aktiengesellschaft Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
US4647447A (en) * 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
US4478816A (en) * 1982-06-07 1984-10-23 Georgetown University Rare earth/chelating agent complex for digital fluoroscopy
NL194579C (nl) * 1983-01-21 2002-08-05 Schering Ag Diagnostisch middel.
DE3324235A1 (de) * 1983-07-01 1985-01-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze
GB8413772D0 (en) * 1984-05-30 1984-07-04 Nyegaard & Co As Chemical compounds
US4749560A (en) * 1984-08-13 1988-06-07 Research Corporation Metal organo phosphorous compounds for NMR analysis
SE465907B (sv) * 1984-11-01 1991-11-18 Nyegaard & Co As Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall
US5082649A (en) * 1987-06-30 1992-01-21 Mallinckrodt Medical, Inc. Method for enhancing the safety of metal-ligand chelates as magnetic resonance imaging agents by addition of calcium ions
US4826673A (en) * 1985-01-09 1989-05-02 Mallinckrodt, Inc. Methods and compositions for enhancing magnetic resonance imaging
US4980148A (en) * 1985-02-06 1990-12-25 Mallinckrodt, Inc. Methods for enhancing magnetic resonance imaging
US4746507A (en) * 1985-04-02 1988-05-24 Salutar, Inc. EDHPA based contrast agents for MR imaging, apparatus and methods
US5039512A (en) * 1986-08-04 1991-08-13 Salutar, Inc. NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes
US5219553A (en) * 1986-08-04 1993-06-15 Salutar, Inc. Composition of a n-carboxymethylated tetraazacyclododecane chelating agent, a paramagnetic metal and excess calcium ions for MRI
IL83966A (en) * 1986-09-26 1992-03-29 Schering Ag Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
NZ230778A (en) * 1988-09-27 1993-01-27 Salutar Inc Diagnostic imaging contrast medium comprising biscarbamoyl derivatives
US5078986A (en) * 1989-02-15 1992-01-07 Mallinckrodt Medical, Inc. Method for enhancing magnetic resonance imaging using an image altering agent containing an excess of chelating agent
JPH04311288A (ja) * 1991-04-09 1992-11-04 Daido Denki Kogyo Kk 通行者数検出装置
JPH09311288A (ja) * 1996-05-16 1997-12-02 Ricoh Co Ltd 光走査装置

Also Published As

Publication number Publication date
EP0270483B1 (de) 1992-07-29
NO874971L (no) 1988-05-30
ES2051768T5 (es) 1996-06-16
US5098692A (en) 1992-03-24
DE3640708A1 (de) 1988-06-09
IE61663B1 (en) 1994-11-16
JPH0662444B2 (ja) 1994-08-17
NZ222677A (en) 1990-07-26
IL84598A0 (en) 1988-04-29
DE3780776D1 (de) 1992-09-03
EP0270483B2 (de) 1996-02-14
JPS63145239A (ja) 1988-06-17
US5876695A (en) 1999-03-02
AU607727B2 (en) 1991-03-14
AU8188987A (en) 1988-06-02
NO173976B (no) 1993-11-22
DK588487D0 (da) 1987-11-10
DE3640708C2 (de) 1995-05-18
IE873222L (en) 1988-05-28
DK168728B1 (da) 1994-05-30
ATE78705T1 (de) 1992-08-15
EP0270483A2 (de) 1988-06-08
EP0270483A3 (en) 1989-12-27
ES2051768T3 (es) 1994-07-01
IL84598A (en) 1991-01-31
GR3005319T3 (en) 1993-05-24
NO874971D0 (no) 1987-11-27
PT86224A (de) 1987-12-01
GR3019002T3 (en) 1996-05-31
US20030206858A1 (en) 2003-11-06
DK588487A (da) 1988-05-29
ZA878952B (en) 1988-07-27
US20060165591A1 (en) 2006-07-27
NO173976C (no) 1994-03-02
CA1322156C (en) 1993-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT86224B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas melhoradas contendo metais
TW319763B (pt)
JP2548436B2 (ja) Ｎｍｒ−診断剤
CA1244346A (en) Enteral contrast medium useful for nuclear spin tomography and its preparation
JP2556627B2 (ja) Ｎｍｒ診断剤
US5087440A (en) Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
US5362475A (en) Gadolinium chelates for magnetic resonance imaging
US4647447A (en) Diagnostic media
JPH07113032B2 (ja) ガドリニウム‐ｄｏｔａ錯体のリシン塩およびその診断用としての適用
HU205212B (en) Method for obtaining macromolecular, paramagnetic combinations and therapeutic preparations containing said combinations, as well as diagnostic contrast materials containing said combinations
EP0277088A2 (de) Polymer-Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
ES2289099T3 (es) Compuestos a base de complejos de metal paramagnetico con ftalocianina y agente de contraste que los comprende.
JPH0513929B2 (pt)
US4226846A (en) Albumin microaggregates for radioactive scanning of reticuloendothelial systems
US4042677A (en) Technetium-99m labeled radiodiagnostic agents and method of preparation
JPH04225925A (ja) 金属キレート造影剤用賦形剤
PT98000B (pt) Metodo de utilizacao de complexos de acido aminofosfonico como agentes produtores de imagens
JP4723378B2 (ja) 石灰化組織親和性化合物
JP4878119B2 (ja) エナンチオマー純粋な（４Ｓ，８Ｓ）−及び（４Ｒ，８Ｒ）−４−ｐ−ニトロベンジル−８−メチル−３，６，９−トリアザ−３Ｎ，６Ｎ，９Ｎ−トリカルボキシメチル−１，１１−ウンデカン二酸及びそれらの誘導体、それらの製造方法並びに医薬品の製造のためのそれらの使用
US3062719A (en) Trisodium calcium diethylenetriaminepentaacetic acid, compositions containing the same, and the use thereof
JPH05505624A (ja) ラジオグラフィ造影剤として有用なヘキサデンテートリガンド類
JPH0374211B2 (pt)
EP1061957B1 (en) Manganese (ii) chelates with high relaxivity in serum
IE920310A1 (en) Compositions and method for soft tissue tumors