DE19543077C2 - Verwendung von gashaltigen Metallkomplexen als Ultraschallkontrastmittel - Google Patents
Verwendung von gashaltigen Metallkomplexen als UltraschallkontrastmittelInfo
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Classifications
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- C07F15/0046—Ruthenium compounds
- C07F15/0053—Ruthenium compounds without a metal-carbon linkage
Description
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das
heißt, die Verwendung von Metallkomplexen in denen mindestens ein Atom oder
Molekül koordinert ist, das nach Abspaltung aus dem Komplex gasförmig ist, in der
Ultraschalldiagnostik.
Die Ultraschalldiagnostik findet bei der Diagnose krankhafter Zustände zunehmende
Verbreitung, da sie im Vergleich zu röntgen- oder radiodiagnostischen Methoden ohne
belastende ionisierende Strahlen auskommt und im Vergleich zur
Magnetresonanzbildgebung kostengünstig ist.
Für die Bildgebung werden dabei die unterschiedlichen akustischen Eigenschaften
(sogenannte akustische Dichte) von Geweben oder Körperflüssigkeiten genutzt.
Der Ultraschallkontrast kann verbessert werden, indem ein Medium (Kontrastmittel) in
den Untersuchungsbereich eingebracht wird, dessen akustische Dichte sich deutlich
von der des Körpergewebes/flüssigkeit unterscheidet. Ein solches Medium sind Gase.
Daher basieren die meisten Ultraschallkontrastmittel im wesentlichen auf Gasblasen
und/oder gashaltigen Substanzen enthaltenden Suspensionen.
Im einfachsten Fall werden Gasbläschen durch Methoden wie Schütteln oder
Beschallen in ein meist wäßriges Suspensionsmedium eingebracht, wobei die Bläschen
gegebenenfalls durch Additive - wie z. B. Tenside oder viskositätserhöhende
Substanzen - im Suspensionsmedium stabilisiert werden können. Derartige
Kontrastmittel werden z. B. in der EP 0 077 752 beschrieben.
Andere Kontrastmittelansätze gehen von festen Trägern aus, an denen "vorgefertigte"
Blasen formuliert sind. Diese werden nach Resuspension mit einem geeigneten Diluent
freigesetzt und ergeben eine applizierbare Blasensuspension (siehe z. B.
EP 0 122 624).
Die Stabilisierung der Gasblase kann im einfacheren Fall, wie bereits erwähnt, durch
Tenside (EP 0 077 752) erfolgen. Andere Ansätze gehen von einer Lipid-bilayer
(WO 94/28780) aus. Die Stabilisierung kann aber auch, wie in der
EP 0 327 490 B1
oder in der EP 0 441 468 beschrieben, durch eine mehr oder weniger flexible
Polymerwand gewährleistet sein.
Als fester Träger werden neben Sacchariden (EP 0 052 575) auch Wirts-Gast-Komplexe
beschrieben (EP 0 357 163), die vor Applikation in einem geeigneten
Vehikel gelöst bzw. suspendiert oder emulgiert werden und eine applizierbare
Gasblasendispersion ergeben.
Das Gas kann auch erst bei der Herstellung der Formulierung erzeugt werden. So
kann säureinduziert CO₂ aus Carbonaten und Bicarbonaten freigesetzt und die
entstehenden Gasblasen verschiedenartig stabilisiert werden (EP 0 077 752,
WO 91/09629).
Gasblasen können aber auch temperaturinduziert in vivo z. B. aus einer flüssigen,
niedrig siedenden Vorstufe gebildet werden. Derartige Kontrastmittel werden in der
EP 0 327 490 bzw. in der WO 91/09629 beschrieben, wo aus einer flüssigen Vorstufe
in vivo ein durch die Körpertemperatur aktivierter Übergang in den Gaszustand
stattfindet.
Nachteil von Kontrastmitteln bei denen die Gasblasen quasi in freier Form vorliegen
ist es, daß diese nach Applikation in den Blutstrom im vasalen Raum verbleiben und
eine Diagnostik somit auf diesen Bereich beschränkt bleibt. Durch z. B. polymere
Hüllen stabilisierte Gasblasen (EP 0 327 490) werden aber auch - via Phagozytose -
durch Zellen des reticuloendothelialen Systems aufgenommen und erlauben daher auch
eine Diagnostik des intrazellulären Raums.
Für eine Diagnostik des interstitiellen Raums scheinen die bekannten Kontrastmittel
weitgehend ungeeignet. Die Diagnostik des intrazellulären Raums bleibt auf
Makrophagen-haltige Körperregionen [Leber (Kupffer-Sternzellen), Lymphknoten
(sessile Makrophagen), Lunge (Alveolarmakrophagen)] begrenzt. Insbesondere
erscheinen die bekannten Kontrastmittel ungeeignet für einen Anwendung in der
Funktions- und Differentialdiagnose.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher Kontrastmittel bereitzustellen, die
die genannten Nachteile überwinden, d. h. Kontrastmittel zu finden, die für die
Diagnose des interstitiellen bzw. des gesamten intrazellulären Raumes geeignet sind
und die sich insbesondere für eine Anwendung in der Funktions- und
Differentialdiagnose eignen.
Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.
Es wurde gefunden, daß sich wasserlösliche Metallkomplexe an die mindestens ein
Atom oder Molekül koordiniert ist, das nach Abspaltung aus dem Komplex gasförmig
ist, hervorragend als Kontrastmittel in der Ultraschalldiagnostik eignen.
Die Gasfreisetzung kann dabei, je nach gewähltem Komplex und Anwendung nach
oraler oder intravasaler Applikation, über den pH-Wert, die Temperatur, über
Oxidation oder Reduktion sowie über enzymatische Reaktionen gesteuert werden.
Diese Eigenschaft verschiedener gashaltiger Metallkomplexe, erlaubt die Anwendung
insbesondere auch in der Funktions- und Differentialdiagnose. Dadurch werden
neuartige Ultraschallkontrastmittel bereitgestellt, die in Abhängigkeit von dem
physiologischen oder pathophysiologischen Zustand der betreffenden Körperregion,
kontrolliert Gas freisetzen und damit eine gezielte Diagnostik ermöglichen.
Erfindungsgemäß ist sowohl eine generelle Gasblasenbildung im Blutgefäßsystem
aufgrund der dort herrschenden Bedingungen wie pH-Wert, Temperatur, Enzymstatus,
physiologischen Oxidations- und Reduktionsmitteln möglich, als auch eine selektive
Gasblasenbildung, die an bestimmte physiologische oder pathologische, örtlich
begrenzt vorliegende Parameter oder Funktionen gebunden ist. Somit ist die
Erkennung von pathologischen Veränderungen als Symptom oder Ursache eines
Krankheitsbildes möglich.
Erfindungsgemäß verwendbar sind Komplexe, die aus einem metallischen
Zentralatom, mindestens einem Liganden und mindestens einem Molekül einer unter
Normalbedingungen gasförmigen Substanz bestehen.
Wenngleich das koordinierte Gasmolekül im eigentlichen Sinne ebenfalls als Ligand
anzusehen ist, wird im nachfolgenden der Begriff "Ligand" ausschließlich benutzt, um
den Molekülteil zu kennzeichnen, der im freien Zustand nicht gasförmig ist.
Bekanntermaßen können Metallkomplexe je nach Koordinations- und Oxidationszahl
eine Vielzahl unterschiedlicher Strukturen aufweisen. Es werden Koordinationszahlen
zwischen 2 und 10 beobachtet, wobei die Mehrzahl der bekannten Metallkomplexe
eine Koordinationszahl von 4-7 aufweist.
Die Struktur der Komplexe ist im wesentlichen durch die Koordinationszahl bedingt.
Es sind streng lineare, tetraedrische, planar-quadratische, trigonal bipyramidale und
oktaedrische Komplexe, sowie verzerrte Komplexgeometrien möglich, wobei das
jeweilige Gasmolekül oder die Gasvorstufe (z. B. bei Hydridkomplexe) end-on, end
on-bridging, side-on oder side-on-bridging koordiniert sein kann.
In der Literatur werden Metallkomplexe mit den unterschiedlichsten Gasen
beschrieben. Erfindungsgemäß einsetzbar sind dabei Komplexe die als Gasvorstufe
oder Gas CO, CO₂, H₂, N₂, H⁻, O₂, wobei N₂ besonders bevorzugt ist.
Weitere mögliche Gasliganden stellen ungesättigte Kohlenwasserstoffe (Alkene oder
Alkine) oder deren halogenierte, insbesondere fluorierte Derivate dar. Als Beispiele
seinen Acetylen (C₂H₂), Ethylen (C₂H₄), Methylacetylen (C₃H₄), und Allen (C₃H₄)
genannt. Derartige Kohlenwasserstoffe und deren Derivate können auch aus
Komplexen, die als Gasvorstufe eine entsprechend deprotonierte Form enthalten,
freigesetzt werden.
Als Metall-(Zentral-)atom können grundsätzlich alle Metalle der 2.-7. Periode des
Periodensystems fungieren, da diese über ein unbesetztes Orbital zur Aufnahme von
freien Elektronenpaaren der Liganden verfügen. Typische Metallkomplexe bilden
insbesondere die Nebengruppenelemente, da hier freie d- oder f-Orbitale für die
koordinierende Bindung zur Verfügung stehen.
Das Zentralatom kann in der Regel in zahlreichen Oxidationsstufen auftreten.
Klassische Komplexzentralatome sind die Übergangsmetalle mit den Ordnungszahlen
21-30, 39-48, 57-81 (incl. Lanthaniden), 89-103 (incl. Actiniden). Besonders geeignet
sind Metallatome der folgenden Gruppen:
- (i) Kupfergruppe (Cu, Ag, Au),
- (ii) Zinkgruppe (Zn, Cd, Hg),
- (iii) Scandiumgruppe (Sc, Y, La),
- (iv) Titangruppe (Ti, Zr, Hf),
- (v) Vanadiumgruppe (V, Nb, Ta),
- (vi) Chromgruppe (Cr, Mo, W),
- (vii) Mangangruppe (Mn, Tc, Re),
- (viii) Eisengruppe (Fe, Co, Ni) oder der
- (ix) Platingruppe (Os, Ru, Rh, Ir, Pd, Pt),
wobei Gaskomplexe mit Elementen der Eisen- und Platingruppe bevorzugt sind.
Aber auch Metalle ohne freie Orbitale wie z. B. die Metalle der Hauptgruppen sind
grundsätzlich geeignet. Als gasbildende Komponente können in derartigen
Verbindungen z. B. Hydridionen salzartig gebunden sein, die in Anwesenheit von
Protonen H₂-Blasen entstehen lassen.
Als Liganden können alle Atome bzw. Moleküle mit mindestens einem freien
Elektronenpaar fungieren. Dabei besteht auch die Möglichkeit die freien Elektronen
nicht nur einem, sondern mehreren Zentralatomen zur Verfügung zu stellen
(Brückenliganden). Möglich sind aber auch Mehrfachbindungen zwischen Ligand und
Metallatom, wie sie z. B. in O2-- bzw. N3--Komplexen beobachtet werden.
Darüber hinaus gibt es Liganden, die mehr als eine Koordinationsstelle einnehmen
(sogenannte mehrzähnige Liganden). Dazu muß der Ligand mehrere Donatorstellen im
Molekül aufweisen. Dementsprechend gibt es zweizähnige (Ethylendiamin, Oxalation),
dreizähnige (Diethylentriamin), vierzähnige (Triethylentetramin), sechszähnige
(EDTA, CDTA), achtzähnige (DTPA) und zehnzähnige (TTHA) Liganden.
Derartige Liganden können auch mit nur einem Teil ihrer maximal bindungsfähigen
Koordinationsstellen am Komplex beteiligt sein.
Durch verschiedene Anordnung ungleicher Liganden sind Komplexe mit cis-trans-Isomerie
und optische Isomere möglich.
Als zur Komplexbildung befähigte Liganden seien beispielhaft genannt:
H⁻ (Hydrido), F⁻ (Fluoro), Cl⁻ (Chloro), Br⁻ (Bromo), J⁻ (Jodo), H₂O (Aquo), OH⁻ (Hydroxo), O2- (Oxo), O₂ (Disauerstoff (Dioxygen)), ONO⁻ (Nitrito), O₂2- (Peroxo), THF (Tetrahydrofuran), OCN⁻ (Cyanato), SCN⁻ (Thiocyanato), S2- (Sulfido, Thio),
S₂2- (Disulfido), SH⁻ (Mercapto), N₂ (Distickstoff (Dinitrogen)), N₃⁻ (Azido), NH₃ (Amino), NH₂⁻ (Amido), NH2- (Imido), N3- (Nitrido), ene, diene, triene, Ethylendiamin, Diethylentriamin, Triethylentetraamin, NO⁺ (Nitrosyl), NO₂⁻ (Nitro), NC⁻ (Isocyano), NCR (Nitrilo), NCO⁻ (Isocyanato), NCS⁻ (Isothiocyanato), py (Pyridin), dipy (Dipyridyl), PF₃ (Trifluorphosphan), PR₃ (Phosphan), diphos (Diphosphan), AsR₃ (Arsan), diars (Diarsan), HIMDA (N-Hydroxyethylimindiacetat), HEDTA (N-Hydroxyethylenethyldiamin-N,N′,N′-triacetat), NTA (Nitrilotriacetat), EDTA (Ethylendiamintetraacetat), CDTA (Cyclohexandiamintetraacetat) , PDTA (Propylendiamintetraacetat), EGTA (Ethylenglycol-O,O′-bis(2-aminoethyl)- N,N,N′,N′-tetraacetat), DTPA (Diethylentriaminpentaacetat), TTHA (Triethylentetramin-N,N,N′,N′′,N′′′ N′′′-hexaacetat), Derivate des Tetraazacyclododecans (EP 0 255 471), komplexbildende Säuren (DE 34 01 052 und EP 0 071 564), Derivate des DTPA (EP 0 405 704), Proteine, Peptide, Porphyrinderivate (WO94/07894), Podanden [offenkettige Kronen- und Heterokronenether (N, S, P, As)], Coronanden [monocyclische Kronen- und Heterokronenether (N, S, P, As)], Cryptanden [oligocyclische Kronen- und Heterokronenether (N, S, P, As)], Metallkomplexe von Dendrimeren WO 95/17451, CH₃⁻ (Methyl), C₂H⁻ (Ethinyl), C₂H₄ (Ethylen), C₃H₅⁻ (Allyl), C₄H₆ (Butadien), C₅H₅⁻ (Cyclopentadienyl), C₅H₆ (Cyclopentadien), C₆H₆ (Benzol), C₆H₈ (Cyclohexadien), C₇H₇⁺ (Cycloheptatrienylium), C₇H₈ (Cycloheptatrien), C₇H₁₀ (Cycloheptadien), C₈H₁₂ (Cyclooctadien), CO (Carbonyl), Ox2- (Oxalato2-), CN- (Cyano-C), CNR (Isonitril), -CNO⁻ (Fulminato-C).
H⁻ (Hydrido), F⁻ (Fluoro), Cl⁻ (Chloro), Br⁻ (Bromo), J⁻ (Jodo), H₂O (Aquo), OH⁻ (Hydroxo), O2- (Oxo), O₂ (Disauerstoff (Dioxygen)), ONO⁻ (Nitrito), O₂2- (Peroxo), THF (Tetrahydrofuran), OCN⁻ (Cyanato), SCN⁻ (Thiocyanato), S2- (Sulfido, Thio),
S₂2- (Disulfido), SH⁻ (Mercapto), N₂ (Distickstoff (Dinitrogen)), N₃⁻ (Azido), NH₃ (Amino), NH₂⁻ (Amido), NH2- (Imido), N3- (Nitrido), ene, diene, triene, Ethylendiamin, Diethylentriamin, Triethylentetraamin, NO⁺ (Nitrosyl), NO₂⁻ (Nitro), NC⁻ (Isocyano), NCR (Nitrilo), NCO⁻ (Isocyanato), NCS⁻ (Isothiocyanato), py (Pyridin), dipy (Dipyridyl), PF₃ (Trifluorphosphan), PR₃ (Phosphan), diphos (Diphosphan), AsR₃ (Arsan), diars (Diarsan), HIMDA (N-Hydroxyethylimindiacetat), HEDTA (N-Hydroxyethylenethyldiamin-N,N′,N′-triacetat), NTA (Nitrilotriacetat), EDTA (Ethylendiamintetraacetat), CDTA (Cyclohexandiamintetraacetat) , PDTA (Propylendiamintetraacetat), EGTA (Ethylenglycol-O,O′-bis(2-aminoethyl)- N,N,N′,N′-tetraacetat), DTPA (Diethylentriaminpentaacetat), TTHA (Triethylentetramin-N,N,N′,N′′,N′′′ N′′′-hexaacetat), Derivate des Tetraazacyclododecans (EP 0 255 471), komplexbildende Säuren (DE 34 01 052 und EP 0 071 564), Derivate des DTPA (EP 0 405 704), Proteine, Peptide, Porphyrinderivate (WO94/07894), Podanden [offenkettige Kronen- und Heterokronenether (N, S, P, As)], Coronanden [monocyclische Kronen- und Heterokronenether (N, S, P, As)], Cryptanden [oligocyclische Kronen- und Heterokronenether (N, S, P, As)], Metallkomplexe von Dendrimeren WO 95/17451, CH₃⁻ (Methyl), C₂H⁻ (Ethinyl), C₂H₄ (Ethylen), C₃H₅⁻ (Allyl), C₄H₆ (Butadien), C₅H₅⁻ (Cyclopentadienyl), C₅H₆ (Cyclopentadien), C₆H₆ (Benzol), C₆H₈ (Cyclohexadien), C₇H₇⁺ (Cycloheptatrienylium), C₇H₈ (Cycloheptatrien), C₇H₁₀ (Cycloheptadien), C₈H₁₂ (Cyclooctadien), CO (Carbonyl), Ox2- (Oxalato2-), CN- (Cyano-C), CNR (Isonitril), -CNO⁻ (Fulminato-C).
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Liganden, die die Bindung zum Gasliganden derart
direkt oder indirekt beeinflussen, daß unter physiologischen Bedingungen eine
Gasfreisetzung erfolgt. Die Gasfreisetzung kann z. B. dadurch induziert sein, daß ein
mehrzähniger Ligand je nach vorliegendem pH-Wert in der Lage ist, ein zusätzliches
Koordinationselektronenpaar zur Verfügung zu stellen. Erfolgt die Koordination ist die
Verdrängung des Gasliganden z. B. N₂ möglich. Solche multifunktionellen Liganden
sind z. B. EDTA, CDTA, PDTA, ox, sowie Doppelbindungen enthaltende Liganden
wie Ene, Diene oder Triene.
Eine weitere Möglichkeit, die Gasfreisetzung in Abhängigkeit vom pH-Wert zu
induzieren, besteht über ein pH-Wert abhängiges Redoxpotential des Zentralatoms.
Oftmals verliert das Zentralatom nach Oxidation die Bindungsfähigkeit für die
Gaskomponente. Dies gilt insbesondere für das Distickstoffmolekül. Gerade die
Metalle aus der Eisen- und Platingruppe (z. B. Fe, Ru, Os) besitzen ein pH-Wert-
abhängiges Redoxpotential, so daß durch physiologisch anwesende oder gleichzeitig
oder nachfolgend applizierte Oxidationsmittel eine Freisetzung erreicht werden kann.
Möglich ist es auch den "Ligandenarm" durch Enzyme wie z. B. Esterasen zu
modifizieren, und dadurch neue koordinationsfähigen Gruppen bereitzustellen. Diese
können dann unter Koordination an das Zentralatom die kontrastgebende
Gaskomponente verdrängen, vorausgesetzt die neu generierten Gruppen haben eine
höhere Affinität zum Zentralatom als die Gaskomponente.
Erfindungsgemäß einsetzbar sind neben Distickstoffkomplexen vor allem auch
Hydridkomplexe, die in der Literatur zahlreich beschrieben sind. Auch derartige
Komplexe lassen sich erfindungsgemäß als Ultraschallkontrastmittel einsetzen. Hier
wird die Gaskomponente nicht direkt, sondern erst nach Reaktion mit Protonen frei.
Unter den Hydridkomplexen geeignet sind insbesondere die im wäßrigen Medium nur
langsam reagierenden Komplexe wie z. B. Li[AlH(OC(CH₃)₃]oder Selectride® wie
KB[CH(CH₃)C₂H₅]₃H.
Physiologische Redoxsysteme sind im wesentlichen intrazellulär für den Ablauf der
Atmungskette oder des Citratzyklus nötig. Während der kaskadenartig ablaufenden
Atmungskette wird ATP gebildet. Substrate der Atmungskette sind reduzierende
Coenzyme wie NAD und NADH. Die erforderlichen Enzyme sind in der
Mitochondrienmembran lokalisiert. Für den Ablauf zellulärer Redoxreaktionen sind in
der Regel eine Oxidase oder Reduktase als Enzym, ein H- oder elektronen
übertragendes Coenzym und ein Substrat erforderlich.
Coenzyme und Substrate besitzen ein in der Regel pH-abhängiges Redoxpotential. Je
nach vorliegenden, das Redoxpotential beeinflussenden, Konzentrationen können auch
Redoxreaktionen mit nicht physiologischen oder pathologischen Substanzen
stattfinden, so auch mit dem Zentralatom aus Komplexen mit Gas- oder gasbildenden
Liganden.
Insbesondere durch eine Oxidation verlieren derartige Komplexe ihre Bindungskraft
für das koordinierte Gas, wie z. B. Stickstoff, das somit mittels Ultraschall detektiert
werden kann.
Geeignet ist beispielsweise die intralysosomale Oxidation der Komplexe durch
physiologisch verträgliche Oxidantien.
Weitere erfindungsgemäß einsetzbare, pysiologisch verträgliche Oxidations- bzw.
Reduktionsmittel sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:
| Standardpotential, pH = 7 | |
| Acetaldehyd/Ethanol|- 0,20 V | |
| Oxalacetat/Maleat | - 0,17 V |
| Fumarat/Succinat | - 0,03 V |
| Dehydroascorbinsäure/Ascorbinsäure | + 0,06 V |
| Cytochrom b | + 0,07 V |
| Ubihydrochinon/Ubichinon | + 0,10 V |
| Cytochrom c | + 0,25 V |
| Cytochrom a | + 0,29 V |
Die genannten physiologisch unbedenklichen Oxidations- und Reduktionsmittel können
nachfolgend oder gleichzeitig mit der erfindungsgemäßen Kontrastmittelpräparation
appliziert werden. Sie können sowohl intravasal oder lokal in die zu untersuchende
Körperregion injiziert werden. Eine umgekehrte Reihenfolge in der Vorgehensweise
ist ebenfalls denkbar.
Neben der Möglichkeit das Gas aus dem Komplex durch zusätzlich verabreichte
Redoxsysteme freizusetzen, können aber auch in vivo vorkommende Systeme genutzt
werden.
Im Intravasalraum kommen dabei im wesentlichen Redoxsysteme FeII/FeIII und
CuI/CuII in Betracht.
Grundsätzlich gilt, daß - neben dem pH-Wert - auch der Ligand einen starken Einfluß
auf die reduzierenden bzw. oxidierenden Eigenschaften des Zentralatoms hat. So sind
nicht alle Liganden geeignet, sofern die Gasfreisetzung durch eine Redoxreaktion mit
in vivo vorkommenden Reaktionspartnern ausgelöst werden soll. Dabei gilt allgemein,
daß elektronengebende Liganden eine niedrige Oxidationsstufe stabilisieren und das
Redoxpotential erhöhen. Elektronenziehende Liganden hingegen stabilisieren die
höhere Oxidationsstufe und erniedrigen das Redoxpotential.
Einen Einfluß auf das Redoxpotential hat aber auch Geometrie der Komplexe. Somit
bestehen zahlreiche Steuerungsmöglichkeiten für die Gasfreisetzung unter in vivo
Bedingungen.
Der Einfluß des Liganden sowie der Geometrie auf das Redoxpotential sei beispielhaft
an der folgenden Untersuchung gezeigt. Für den RuII(NH₃)₅N₂⁺-Komplex wurde in
eigenen Untersuchungen mittels cyclischer Voltametrie ein Oxidationspotential von
860 mV (NHE) bei pH 7,0 ermittelt, wohingegen für den sehr ähnlichen
Ru(EDTA)N₂2--Komplex ein Potential von 287 mV angeben wird [Diamantis und
Dubrawski; Inorg. Chem. 22, (1983)1934/46].
Die erfindungsgemäße Verwendung gasfreisetzender Metallkomplexe kann auch zur
strukturspezifischen Ultraschalldetektion eingesetzt werden. Hierzu lassen sich
Komplexe verwenden, die strukturspezifische Bindungsstellen, wie z. B. Antikörper,
Rezeptoren, Peptide oder Nukleinsäuren zusätzlich an einem der Liganden tragen.
Nach erfolgter Bindung kann dann, wie zuvor beschrieben, ein geeignetes Oxidations-
oder Reduktionsmittel appliziert werden, das eine Gasfreisetzung aus dem Komplex
bewirkt. Die Gabe des Oxidations/Reduktionsmittels sollte zweckmäßigerweise zu
einem Zeitpunkt erfolgen, zu dem der nicht spezifisch gebundene Anteil des
Komplexes bereits aus dem Körper z. B. durch renale Filtration eliminiert ist. Die
genannten gasfreisetzenden Komplexe bzw. Moleküle mit abspaltbarer Gaskomponente
werden in an sich bekannter Weise als Kontrastmittel für Ultraschall formuliert.
In der Regel kommen dabei waßrige Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen zum
Einsatz, die je nach Applikationsweise die in der Pharmazie üblichen Hilfsstoffe
enthalten können. Die genannten Mittel können aber auch als Kit bereitgestellt
werden, bei denen der Komplex und das Suspensions- bzw. Lösungsmittel in
getrennten Gefäßen gelagert werden und aus denen das zu applizierende Kontrastmittel
erst unmittelbar vor der Applikation bereitet wird. Nähere Angaben zur Zubereitung
der Mittel können dem Stand der Technik z. B. der EP 0071 564 entnommen werden.
Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten in der Regel von 10-2 bis 10-6 mol/ml
gashaltigen Metallkomplex und werden in einer Dosis von 10-2 bis 10-8 mol/kg
Körpergewicht appliziert. Die Applikation kann je nach diagnostischer Fragestellung
intravenös oder oral erfolgen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne
ihn auf diese zu beschränken zu wollen.
Die Synthese von [RuII(NH₃)₅N₂]Br₂ erfolgt nach Armor und Taube (J. Am. Chem.
Soc. 92, 6170 ff.) beschriebenen Methode. Dazu werden 0,2 g [RuIII(NH₃)₅Cl]Cl₂ in
110 ml 0,1 N HCl gelöst. In diese Lösung wird 10 min Lachgas (N₂O) über zwei
Waschflaschen mit je 90 ml 1,25%iger CrIIchlorid-Lösung eingeleitet. Nach Zugabe
von 22 mL 1,25%iger CrIIchlorid-Lösung zum Reaktionsansatz wurde weiterhin 1 h
Lachgas, anschließend 30 min Sauerstoff eingeleitet. Mit Hilfe von 40 g Natriumbromid
wurde über Nacht [RuII(NH₃)₅N₂]Br₂ ausgefällt. Der Niederschlag wurde
abzentrifugiert, mit Methanol und Aceton gewaschen und getrocknet.
Die Synthese von [RuII(NH₃)₅N₂]BF₄ erfolgt analog zu Beispiel 1, wobei der
gewünschte Komplex mit NaBF₄ ausgefällt wird.
10 mg des in Beispiel 1 hergestellten Komplexes wurde zu 10 mL einer
0,01%igen
H₂O₂-Lösung (pH 4) gegeben. Mit einem diagnostischen Ultraschallgerät (HP
77020E) und einem 5 MHz Schallkopf wurde in vitro die Veränderung im B-Bild
beobachtet. Bei mittlerer Schalleistung läßt sich nach geringer Reaktionszeit das
Aufsteigen von Gasblasen beobachten.
In ein GC-Vial werden 100 mg des unter Beispiel 1 hergestellten Stickstoffkomplexes
eingewogen. Die Atmosphäre wird gegen Helium ausgetauscht und der Headspace vor
und nach Zugabe von 10 mL einer 5%igen Ce (IV)-Lösung gaschromatographisch
untersucht. Mittels WLD-Detektor kann eindeutig die Freisetzung des koordinierten
Stickstoffes durch die Zugabe des Oxidationsmittels nachgewiesen werden.
Jeweils 2 mg des unter 2 hergestellten Komplexes werden in 0,5 mL Wasser gelöst
und zu jeweils 0,5 mL einer 0,01%igen H₂O₂-Lösung (pH 2, 4 und 6) gegeben. Nach
ca. 10 min Reaktionszeit kann makroskopisch sichtbar, die Entstehung von Gasblasen
beobachtet werden.
Claims (14)
1. Verwendung von Metallkomplexen an die mindestens ein Atom oder Molekül
koordiniert ist, das nach Abspaltung aus dem Komplex gasförmig ist, in der
Ultraschalldiagnostik.
2. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Kontrastmittels für die Ultraschalldiagnostik.
3. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1 in der Ultraschallfunktions-
und -differentialdiagnose.
4. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
der gasbildende Ligand aus dem Metallkomplex in vivo durch pH- oder
Temperaturänderung freigesetzt wird.
5. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
der gasbildende Ligand aus dem Metallkomplex in vivo durch enzymatische
Reaktion oder
durch eine Redoxreaktion
freigesetzt wird.
6. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
gleichzeitig oder nachträglich zum Metallkomplex ein Oxidationsmittel injiziert
wird.
7. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
als Oxidationsmittel Acetaldehyd/Ethanol, Oxalacetat/Maleat, Fumarat/Succinat,
Dehydroascorbinsäure/Ascorbinsäure, Cytochrom b, Ubihydrochinon/Ubichinon,
Cytochrom c oder Cytochrom a injiziert wird.
8. Mittel für die Ultraschalldiagnostik enthaltend Metallkomplexe an die mindestens
ein Atom oder Molekül koordiniert ist, das nach Abspaltung aus dem Komplex
gasförmig ist.
9. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß CO, CO₂, H₂, N₂, H⁻, O₂, und/oder C₂H₄, C₂H₂, Butadien, Propylen,
Methylacetylen, Allen ,das gegebenenfalls vollständig oder teilweise fluoriert ist,
an das Metall koordiniert ist.
10. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß als Metall ein Element der Kupfergruppe, der Zinkgruppe, der
Scandiumgruppe, der Titangruppe, der Vanadiumgruppe, der Chromgruppe, der
Mangangruppe, der Eisengruppe oder der Platingruppe enthalten ist.
11. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß als Ligand mindestens ein H⁻, F⁻, Cl⁻, Br⁻, J⁻, H₂O, OH⁻, O2-, O₂, ONO⁻,
O₂2-, THF, OCN⁻, SCN⁻, S2-, S₂2-, SH⁻, N₂, N₃⁻, NH₃, NH2-, NH2-, N3-, en,
dien, trien, NO⁺, NO₂⁻, NC⁻, NCR, NCO⁻, NCS⁻, py, dipy, PF₃, PR₃, diphos,
AsR₃, Diarsan, N-Hydroxyethylimindiacetat, N-Hydroxyethylenethyldiamin
N,N′,N′-triacetat, Nitrilotriacetat, Ethylendiamintetraacetat,
Cyclohexandiamintetraacetat, Propylendiamintetraacetat, Ethylenglycol-O,O′-
bis (2-aminoethyl)-N,N,N′,N′-tetraacetat, Diethylentriaminpentaacetat),
Triethylentetramin-N,N,N′,N′′,N′′′N′′′-hexaacetat, Tetraazacyclododecan,
Protein, Peptid, Porphyrin, Podand, Coronand, Cryptand, Dendrimere, CH₃⁻,
C₂H⁻, C₂H₄, C₃H₅⁻, C₄H₆, C₅H₅⁻ , C₅H₆, C₆H₆, C₆H₈, C₇H₇⁺, C₇H₈, C₇H₁₀,
C₈H₁₂, CO, Ox2-, CN⁻, CNR oder ein -CNO⁻-Rest an das Metallatom koordiniert
ist.
12. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der Metallkomplex ein Hydridkomplex ist.
13. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der Metallkomplex [RuII(NH₃)₅N₂]Br₂ ist.
14. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der Metallkomplex [RuII(NH₃)₅N₂](BF₄)₂ ist.
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