WO1997017995A2 - Verwendung von gashaltigen metallkomplexen als ultraschallkontrastmittel - Google Patents

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WO1997017995A2
WO1997017995A2 PCT/EP1996/004888 EP9604888W WO9717995A2 WO 1997017995 A2 WO1997017995 A2 WO 1997017995A2 EP 9604888 W EP9604888 W EP 9604888W WO 9717995 A2 WO9717995 A2 WO 9717995A2
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Martina Bergmann
Dieter Heldmann
Detlev Sülzle
Werner Weitschies
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Schering Aktiengesellschaft
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    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/228—Host-guest complexes, clathrates, chelates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0046—Ruthenium compounds
    • C07F15/0053—Ruthenium compounds without a metal-carbon linkage

Definitions

  • the invention relates to the subject matter characterized in the claims, that is to say the use of metal complexes in which at least one atom or molecule is coordinated, which is gaseous after being split off from the complex, in ultrasound diagnostics.
  • Ultrasound diagnostics are becoming increasingly widespread in the diagnosis of pathological conditions because, compared to X-ray or radiodiagnostic methods, they do not involve stressful ionizing radiation and are inexpensive compared to magnetic resonance imaging.
  • acoustic density The different acoustic properties (so-called acoustic density) of tissues or body fluids are used for imaging.
  • the ultrasound contrast can be improved by introducing a medium (contrast medium) into the examination area, the acoustic density of which clearly differs from that of the body tissue / liquid. Gases are such a medium. Most ultrasound contrast media are therefore essentially based on suspensions containing gas bubbles and / or substances containing gas.
  • gas bubbles are introduced into a mostly aqueous suspension medium by methods such as shaking or sonication, the bubbles optionally being added, e.g. Surfactants or viscosity-increasing substances - can be stabilized in the suspension medium.
  • contrast agents are e.g. described in EP 0 077 752.
  • contrast medium approaches are based on solid supports on which "prefabricated" bubbles are formulated. After resuspension, these are released with a suitable diluent and result in an applicable bladder suspension (see e.g. EP 0 122 624).
  • the gas bubble can be stabilized by surfactants (EP 0 077 752).
  • surfactants EP 0 077 752.
  • Other approaches are based on a lipid bilayer (WO 94/28780).
  • stabilization can also be ensured by a more or less flexible polymer wall.
  • host-guest complexes are also described as solid carriers (EP 0 357 163), which are dissolved or suspended or emulsified in a suitable vehicle before application and give an applicable gas bubble dispersion.
  • the gas can also only be generated when the formulation is produced. In this way, acid-induced CO2 can be released from carbonates and bicarbonates and the resulting gas bubbles can be stabilized in various ways (EP 0 077 752, WO 91/09629).
  • Gas bubbles can also be temperature-induced in vivo e.g. be formed from a liquid, low-boiling precursor. Contrast agents of this type are described in EP 0 327 490 and WO 91/09629, where a transition to the gas state activated by the body temperature takes place in vivo from a liquid precursor.
  • contrast media in which the gas bubbles are present in a quasi free form is that after application in the blood stream they remain in the vasal space and diagnosis is therefore limited to this area.
  • Polymeric envelopes stabilized gas bubbles EP 0 327 490
  • phagocytosis - taken up by cells of the reticuloendothelial system and therefore also allow a diagnosis of the intracellular space.
  • Macrophage-containing body regions [liver (Kupffer star cells), lymph nodes (sessile macrophages), lungs (alveolar macrophages)] limited.
  • the known contrast media appear unsuitable for use in functional and differential diagnosis.
  • the object of the present invention was therefore to provide contrast media which overcome the disadvantages mentioned, i.e. To find contrast media that are suitable for the diagnosis of the interstitial or the entire intracellular space and that are particularly suitable for use in functional and differential diagnosis.
  • the gas release can be controlled via the pH value, the temperature, via oxidation or reduction and via enzymatic reactions.
  • a general formation of gas bubbles in the blood vessel system is possible on the basis of the conditions prevailing there, such as pH value, temperature, enzyme status, physiological oxidizing and reducing agents, and also a selective formation of gas bubbles, which is linked to certain physiological or pathological parameters or functions that are available locally . This makes it possible to recognize pathological changes as a symptom or cause of a clinical picture.
  • Complexes which consist of a metallic central atom, at least one ligand and at least one molecule of a substance which is gaseous under normal conditions can be used according to the invention.
  • the coordinated gas molecule is also to be regarded as a ligand in the actual sense, the term “ligand” is used hereinafter only to identify the part of the molecule which is not gaseous in the free state.
  • metal complexes can have a large number of different structures. Coordination numbers between 2 and 10 are observed, the majority of the known metal complexes having a coordination number of 4-7.
  • the structure of the complexes is essentially determined by the coordination number. Strictly linear, tetrahedral, planar-quadratic, trigonal bipyramidal and octahedral complexes as well as distorted complex geometries are possible.
  • the respective gas molecule or the gas precursor (for example in the case of hydride complexes) can be coordinated end-on, end-on-bridging, side-on or side-on-bridging.
  • gas ligands are unsaturated hydrocarbons (alkenes or alkynes) or their halogenated, especially fluorinated, derivatives. Examples include its acetylene (C 2 H 2 ), ethylene (C 2 H 4 ), methylacetylene (C 3 H 4 ), and all ( C 3 H 4 ) called. Such hydrocarbons and their derivatives can also be released from complexes which contain a correspondingly deprotonated form as a gas precursor.
  • metal (central) atom basically all metals of the 2nd-7th Period of the periodic table function, since they have an unoccupied orbital to hold free electron pairs of the ligands.
  • the central atom can usually occur in numerous oxidation states.
  • Classic complex central atoms are the transition metals with atomic numbers 21-30, 39-48, 57-81 (incl. Lanthanides), 89-103 (incl. Actinides).
  • Metal atoms from the following groups are particularly suitable:
  • gas complexes with elements of the iron and platinum group are preferred.
  • metals without free orbitals such as the metals of the main groups, are also generally suitable.
  • hydride ions for example, can be bound as a gas-forming component in such compounds, which give rise to H 2 bubbles in the presence of protons.
  • All atoms or molecules with at least one lone pair of electrons can function as ligands. It is also possible to make the free electrons available not only to one but to several central atoms (bridge ligands). However, multiple bonds between ligand and metal atom are also possible, as are observed, for example, in O 2 "or N 3 complexes.
  • ligands that occupy more than one coordination site there are also ligands that occupy more than one coordination site (so-called multidentate ligands). To do this, the ligand must have several donor sites in the molecule. Accordingly, there are bidentate (ethylenediamine, oxalation), tridentate (diethylenetriamine), tetradentate (triethylenetetramine), hexadentate (EDTA, CDTA), eight-dentate (DTPA) and ten-dentate (TTHA) ligands. Such ligands can also be involved in the complex with only a part of their maximally binding coordination sites.
  • ligands capable of complex formation are:
  • Preferred according to the invention are ligands which directly or indirectly influence the binding to the gas ligand in such a way that under physiological conditions a
  • Gas release takes place.
  • the gas release can be induced, for example, in that a multidentate ligand is able, depending on the pH value present, to provide an additional pair of coordination electrons. If the coordination takes place, the displacement of the gas ligand, for example N 2, is possible.
  • Such multifunctional ligands are, for example, EDTA, CDTA, PDTA, ox, and ligands containing double bonds, such as enes, dienes or trienes.
  • Another way of inducing gas release depending on the pH is by means of a pH-dependent redox potential of the central atom.
  • the central atom often loses its ability to bind to the gas component after oxidation. This applies in particular to the dinitrogen molecule.
  • the metals from the iron and platinum group e.g. Fe, Ru, Os
  • have a pH-dependent redox potential so that a release can be achieved by oxidizing agents that are present physiologically or are applied simultaneously or subsequently.
  • hydride complexes which have been described in large numbers in the literature, can also be used according to the invention. Even such According to the invention, complexes can be used as ultrasound contrast agents. Here the gas component is not released directly, but only after reaction with protons.
  • suitable hydride complexes especially the slow-reacting in an aqueous medium complexes such as Li [AlH (OC (CH 3) 3] or Selectride ® as KB [CH (CH 3) C 2 H 5] 3 H.
  • Stable ruthenium-hydrogen complexes are suitable in the aqueous medium. Such complexes are e.g. by Rodriguez et al. in An. Quim. Int. Ed. 92 (3) (1996) 131-133. In addition to the metal ion as ligand, these complexes generally also contain a boron-hydrogen-containing radical (borohydride).
  • borohydride boron-hydrogen-containing radical
  • ruthenium complexes can be used according to the invention: [RuH ( ⁇ 6-C 6 H4 ⁇ 2 BO 2 C 6 H 4 ) (PCy 3 ) 2], [RuH (H 2 BBN) (PCy 3 ) 2 ],
  • ⁇ 6 -C 6 H 4 O 2 BO 2 C 6 H 4 for one Group stands, which is derived from a catechol basic structure. In the complex, one of the two catechol rings is bonded to the metal ion via an ⁇ 6 bond.
  • Cy stands for a cyclohexyl, phenyl or benzyl radical
  • H 2 BBN stands for a 9-borabicyclo [3.3.2] nonane.
  • complexes which carry at least one et-amino acid or one N-acyl- ⁇ -amino acid as ligand.
  • Such complexes which can be used according to the invention are described by K. Severin et al, in Z. Anorg. General Chem 622 (1996) 562-570. Examples include [RuCl (O 2 CCHRNHCOR '(CO) (PPh 3 ) 2 ] or [RuH (O 2 CCHRNHCOR' (PPh 3 ) 2 ] where R is a hydrogen atom or an isobutyl group and R 'is a methyl or phenyl group and the corresponding iridium complex [IrH 2 (O 2 CCH 2 NHCOPh (PPh 3 ) 2 ].
  • Physiological redox systems are essentially necessary intracellularly for the course of the respiratory chain or the citrate cycle. ATP is formed during the cascade-like breathing chain. Respiratory chain substrates are reducing coenzymes such as NAD and NADH. The required enzymes are located in the mitochondrial membrane. An oxidase or reductase as an enzyme, an H- or electron-transferring coenzyme and a substrate are generally required for the course of cellular redox reactions. Coenzymes and substrates usually have a pH-dependent redox potential. Depending on the available concentrations that influence the redox potential, can also
  • Redox reactions take place with non-physiological or pathological substances, including the central atom from complexes with gas or gas-forming substances
  • Such complexes lose their binding force for the coordinated gas, e.g. Nitrogen, which can be detected using ultrasound.
  • the coordinated gas e.g. Nitrogen
  • the intralysosomal oxidation of the complexes by physiologically compatible oxidants is suitable.
  • physiologically compatible oxidizing or reducing agents that can be used according to the invention are listed in the table below:
  • physiologically acceptable oxidizing and reducing agents mentioned can be applied subsequently or simultaneously with the contrast agent preparation according to the invention. They can be injected intravascularly or locally into the region of the body to be examined. A reverse sequence in the procedure is also conceivable.
  • the ligand In the intravascular space, mainly redox systems Fe H / Fe 111 and CuVCu 11 come into consideration. Basically, in addition to the pH value, the ligand also has a strong influence on the reducing or oxidizing properties of the central atom. For example, not all ligands are suitable if the gas release is to be triggered by a redox reaction with reaction partners that occur in vivo.
  • the general rule here is that electron-donating ligands stabilize a low oxidation state and increase the redox potential. In contrast, electron-withdrawing ligands stabilize the higher oxidation state and lower the redox potential.
  • the geometry of the complexes also has an influence on the redox potential. There are numerous control options for gas release under in vivo conditions.
  • gas-releasing metal complexes can also be used for structure-specific ultrasound detection.
  • Complexes that contain structure-specific binding sites e.g. Antibodies, receptors, peptides or nucleic acids also wear on one of the ligands.
  • a suitable oxidizing or reducing agent can then be applied, as described above, which brings about a gas release from the complex.
  • the oxidizing / reducing agent should expediently be administered at a point in time at which the non-specifically bound portion of the complex has already left the body, e.g. is eliminated by renal filtration.
  • the aforementioned gas-releasing complexes or molecules with a detachable gas component are formulated in a manner known per se as a contrast medium for ultrasound.
  • aqueous solutions, emulsions or suspensions are used which, depending on the mode of application, can contain the auxiliaries customary in pharmacy.
  • the agents mentioned can also be provided as a kit, in which the complex and the suspension or solvent are stored in separate vessels and from which the contrast medium to be applied is only prepared immediately before application. Further information on the preparation of the agents can be found in the prior art, for example in EP 0 071 564.
  • the agents according to the invention generally contain from IO 2 to IO ' 6 mol / ml gas-containing metal complex and are applied in a dose of IO 2 to IO' 8 mol / kg body weight. Depending on the diagnostic question, the application can take place intravenously or orally.
  • [Ru 1I (NH 3 ) 5 N 2 ] Br 2 is synthesized according to the method described by Armor and Taube (J. Am. Chem. Soc. 92, 6170 ff.). For this, 0.2 g [Ru ⁇ (NH 3 ) 5 Cl] Cl 2 are dissolved in 110 mL 0.1 N HCl. Nitrous oxide (N 2 O) is introduced into this solution for 10 min via two wash bottles, each with 90 mL 1.25% Cr II chloride solution. After adding 22 mL 1, 25% Cr ⁇ chloride solution to the reaction mixture continued laughing gas for 1 h, then 30 min oxygen. 40 g of sodium bromide were used to precipitate [Ru ⁇ (NH 3 ) 5 N 2 ] Br 2 overnight. The precipitate was centrifuged off, washed with methanol and acetone and dried.
  • Example 1 10 mg of the complex prepared in Example 1 was added to 10 mL of a 0.01% H 2 O 2 solution (pH 4).
  • the change in the B-picture was observed in vitro using a diagnostic ultrasound device (HP 77020E) and a 5 MHz transducer. With medium sound power, the rise of gas bubbles can be observed after a short reaction time.
  • Example 5 100 mg of the nitrogen complex prepared in Example 1 are weighed into a GC vial. The atmosphere is exchanged for helium and the headspace is examined by gas chromatography before and after the addition of 10 mL of a 5% Ce (IV) solution. The release of the coordinated nitrogen by adding the oxidizing agent can be clearly detected by means of a TCD detector.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von gashaltigen Metallkomplexen in der Ultraschalldiagnostik insbesondere in der Funktions- und Differentialdiagnose.

Description

Verwendung von gashaltigen Metallkomplexen als Ultraschallkontrastmittel
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt, die Verwendung von Metallkomplexen in denen mindestens ein Atom oder Molekül koordinert ist, das nach Abspaltung aus dem Komplex gasförmig ist, in der Ultraschalldiagnostik.
Die Ultraschalldiagnostik findet bei der Diagnose krankhafter Zustände zunehmende Verbreitung, da sie im Vergleich zu röntgen- oder radiodiagnostischen Methoden ohne belastende ionisierende Strahlen auskommt und im Vergleich zur Magnetresonanzbildgebung kostengünstig ist.
Für die Bildgebung werden dabei die unterschiedlichen akustischen Eigenschaften (sogenannte akustische Dichte) von Geweben oder Körperflüssigkeiten genutzt.
Der Ultraschallkontrast kann verbessert werden, indem ein Medium (Kontrastmittel) in den Untersuchungsbereich eingebracht wird, dessen akustische Dichte sich deutlich von der des Körpergewebes/flüssigkeit unterscheidet. Ein solches Medium sind Gase. Daher basieren die meisten Ultraschallkontrastmittel im wesentlichen auf Gasblasen und/oder gashaltigen Substanzen enthaltenden Suspensionen.
Im einfachsten Fall werden Gasbläschen durch Methoden wie Schütteln oder Beschallen in ein meist wäßriges Suspensionsmedium eingebracht, wobei die Bläschen gegebenenfalls durch Additive - wie z.B. Tenside oder viskositätserhöhende Substanzen - im Suspensionsmedium stabilisiert werden können. Derartige Kontrastmittel werden z.B. in der EP 0 077 752 beschrieben.
Andere Kontrastmittelansätze gehen von festen Trägern aus, an denen "vorgefertigte" Blasen formuliert sind. Diese werden nach Resuspension mit einem geeigneten Diluent freigesetzt und ergeben eine applizierbare Blasensuspension (siehe z.B. EP 0 122 624).
Die Stabilisierung der Gasblase kann im einfacheren Fall, wie bereits erwähnt, durch Tenside (EP 0 077 752) erfolgen. Andere Ansätze gehen von einer Lipid-bilayer (WO 94/28780) aus. Die Stabilisierung kann aber auch, wie in der EP 0 327 490 Bl oder in der EP 0 441 468 beschrieben, durch eine mehr oder weniger flexible Polymerwand gewährleistet sein. Als fester Träger werden neben Sacchariden (EP 0 052 575) auch Wirts-Gast- Komplexe beschrieben (EP 0 357 163), die vor Applikation in einem geeigneten Vehikel gelöst bzw. suspendiert oder emulgiert werden und eine applizierbare Gasblasendispersion ergeben.
Das Gas kann auch erst bei der Herstellung der Formulierung erzeugt werden. So kann säureinduziert CO2 aus Carbonaten und Bicarbonaten freigesetzt und die entstehenden Gasblasen verschiedenartig stabilisiert werden (EP 0 077 752, WO 91/09629).
Gasblasen können aber auch temperaturinduziert in vivo z.B. aus einer flüssigen, niedrig siedenden Vorstufe gebildet werden. Derartige Kontrastmittel werden in der EP 0 327 490 bzw. in der WO 91/09629 beschrieben, wo aus einer flüssigen Vorstufe in vivo ein durch die Körpertemperatur aktivierter Übergang in den Gaszustand stattfindet.
Nachteil von Kontrastmitteln bei denen die Gasblasen quasi in freier Form vorliegen ist es, daß diese nach Applikation in den Blutstrom im vasalen Raum verbleiben und eine Diagnostik somit auf diesen Bereich beschränkt bleibt. Durch z.B. polymere Hüllen stabilisierte Gasblasen (EP 0 327 490) werden aber auch - via Phagozytose - durch Zellen des reticuloendothelialen Systems aufgenommen und erlauben daher auch eine Diagnostik des intrazellulären Raums.
Für eine Diagnostik des interstitiellen Raums scheinen die bekannten Kontrastmittel weitgehend ungeeignet. Die Diagnostik des intrazellulären Raums bleibt auf
Makrophagen-haltige Körperregionen [Leber (Kupffer-Sternzellen), Lymphknoten (sessile Makrophagen), Lunge (Alveolarmakrophagen)] begrenzt. Insbesondere erscheinen die bekannten Kontrastmittel ungeeignet für einen Anwendung in der Funktions- und Differentialdiagnose.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher Kontrastmittel bereitzustellen, die die genannten Nachteile überwinden, d.h. Kontrastmittel zu finden, die für die Diagnose des interstitiellen bzw. des gesamten intrazellulären Raumes geeignet sind und die sich insbesondere für eine Anwendung in der Funktions- und Differentialdiagnose eignen.
Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst. Es wurde gefunden, daß sich wasserlösliche Metallkomplexe an die mindestens ein Atom oder Molekül koordinert ist, das nach Abspaltung aus dem Komplex gasförmig ist, hervorragend als Kontrastmittel in der Ultraschalldiagnostik eignen.
Die Gasfreisetzung kann dabei, je nach gewähltem Komplex und Anwendung nach oraler oder intravasaler Applikation, über den pH-Wert, die Temperatur, über Oxidation oder Reduktion sowie über enzymatische Reaktionen gesteuert werden.
Diese Eigenschaft verschiedener gashaltiger Metallkomplexe, erlaubt die Anwendung insbesondere auch in der Funktions- und Differentialdiagnose. Dadurch werden neuartige Ultraschallkontrastmittel bereitgestellt, die in Abhängigkeit von dem physiologischen oder pathophysiologischen Zustand der betreffenden Körperregion, kontrolliert Gas freisetzen und damit eine gezielte Diagnostik ermöglichen.
Erfindungsgemäß ist sowohl eine generelle Gasblasenbildung im Blutgefäßsystem aufgrund der dort herrschenden Bedingungen wie pH -Wert, Temperatur, Enzymstatus, physiologischen Oxidations- und Reduktionsmitteln möglich, als auch eine selektive Gasblasenbildung, die an bestimmte physiologische oder pathologische, örtlich begrenzt vorliegende Parameter oder Funktionen gebunden ist. Somit ist die Erkennung von pathologischen Veränderungen als Symptom oder Ursache eines Krankheitsbildes möglich.
Erfindungsgemäß verwendbar sind Komplexe, die aus einem metallischen Zentralatom, mindestens einem Liganden und mindestens einem Molekül einer unter Normalbedingungen gasförmigen Substanz bestehen.
Wenngleich das koordinierte Gasmolekül im eigentlichen Sinne ebenfalls als Ligand anzusehen ist, wird im nachfolgenden der Begriff "Ligand" ausschließlich benutzt, um den Molekülteil zu kennzeichnen, der im freien Zustand nicht gasförmig ist.
Bekanntermaßen können Metallkomplexe je nach Koordinations- und Oxidationszahl eine Vielzahl unterschiedlicher Strukturen aufweisen. Es werden Koordinationszahlen zwischen 2 und 10 beobachtet, wobei die Mehrzahl der bekannten Metallkomplexe eine Koordinationszahl von 4 - 7 aufweist.
Die Struktur der Komplexe ist im wesentlichen durch die Koordinationszahl bedingt. Es sind streng lineare, tetraedrische, planar-quadratische, trigonal bipyramidale und oktaedrische Komplexe, sowie verzerrte Komplexgeometrien möglich, wobei das jeweilige Gasmolekül oder die Gasvorstufe (z.B. bei Hydridkomplexe) end-on, end- on-bridging, side-on oder side-on-bridging koordiniert sein kann.
In der Literatur werden Metallkomplexe mit den unterschiedlichsten Gasen beschrieben. Erfindungsgemäß einsetzbar sind dabei Komplexe die als Gasvorstufe oder Gas CO, CO2, H2, N2, H", O2, wobei N2 besonders bevorzugt ist.
Weitere mögliche Gasliganden stellen ungesättigte Kohlenwasserstoffe (Alkene oder Alkine) oder deren halogenierte, insbesondere fluorierte Derivate dar. Als Beispiele seinen Acetylen (C2H2), Ethylen (C2H4), Methylacetylen (C3H4), und Allen (C3H4) genannt. Derartige Kohlenwasserstoffe und deren Derivate können auch aus Komplexen, die als Gasvorstufe eine entsprechend deprotonierte Form enthalten, freigesetzt werden.
Als Metall- (Zentral-)atom können grundsätzlich alle Metalle der 2.-7. Periode des Periodensystems fungieren, da diese über ein unbesetztes Orbital zur Aufnahme von freien Elektronenpaaren der Liganden verfugen. Typische Metallkomplexe bilden insbesondere die Nebengruppenelemente, da hier freie d- oder f-Orbitale für die koordinierende Bindung zur Verfügung stehen.
Das Zentralatom kann in der Regel in zahlreichen Oxidationsstufen auftreten. Klassische Komplexzentralatome sind die Ubergangsmetalle mit den Ordnungszahlen 21-30, 39-48, 57-81 (incl. Lanthaniden), 89-103 (incl. Actiniden). Besonders geeignet sind Metallatome der folgenden Gruppen:
(i) Kupfergruppe (Cu, Ag, Au),
(ii) Zinkgruppe (Zn, Cd, Hg),
(iii) Scandiumgruppe (Sc, Y, La),
(iv) Titangruppe (Ti, Zr, Hf), (v) Vanadiumgruppe (V, Nb, Ta),
(vi) Chromgruppe (Cr, Mo, W),
(vii) Mangangruppe (Mn, Tc, Re),
(viii) Eisengruppe (Fe, Co, Ni) oder der
(ix) Platingruppe (Os, Ru, Rh, Ir, Pd, Pt),
wobei Gaskomplexe mit Elementen der Eisen- und Platingruppe bevorzugt sind. Aber auch Metalle ohne freie Orbitale wie z.B. die Metalle der Hauptgruppen sind grundsätzlich geeignet. Als gasbildende Komponente können in derartigen Verbindungen z.B. Hydridionen salzartig gebunden sein, die in Anwesenheit von Protonen H2-Blasen entstehen lassen.
Als Liganden können alle Atome bzw. Moleküle mit mindestens einem freien Elektronenpaar fungieren. Dabei besteht auch die Möglichkeit die freien Elektronen nicht nur einem, sondern mehreren Zentralatomen zur Verfügung zu stellen (Brückenliganden). Möglich sind aber auch Mehrfachbindungen zwischen Ligand und Metallatom, wie sie z.B. in O2"- bzw. N3 -Komplexen beobachtet werden.
Darüber hinaus gibt es Liganden, die mehr als eine Koordinationsstelle einnehmen (sogenannte mehrzähnige Liganden). Dazu muß der Ligand mehrere Donatorstellen im Molekül aufweisen. Dementsprechend gibt es zweizähnige (Ethylendiamin, Oxalation), dreizähnige (Diethylentriamin), vierzähnige (Triethylentetramin), sechszähnige (EDTA, CDTA), achtzähnige (DTPA) und zehnzähnige (TTHA) Liganden. Derartige Liganden können auch mit nur einem Teil ihrer maximal bindungsfähigen Koordinationsstellen am Komplex beteiligt sein.
Durch verschiedene Anordnung ungleicher Liganden sind Komplexe mit cis-trans- Isomerie und optische Isomere möglich.
Als zur Komplexbildung befähigte Liganden seien beispielhaft genannt:
H- (Hydrido), F- (Fluoro), CL (Chloro), Br (Bromo), J- (Jodo), H20 (Aquo), OH" (Hydroxo), O2" (Oxo), O2 (Disauerstoff (Dioxygen)), ONO" (Nitrito), O2 2' (Peroxo), THF (Tetrahydrofuran), OCN" (Cyanato), SCN" (Thiocyanato), S2" (Sulfido, Thio), S2 2" (Disulfido), SH" (Mercapto), N2 (Distickstoff (Dinitrogen)), N3- (Azido), NH3 (Amino), NH2" (Amido), NH2- (Imido), N3_ (Nitrido), ene, diene, triene, Ethylendiamin, Diethylentriamin, Triethylentetraamin, NO+ (Nitrosyl), NO2 ~ (Nitro), NC- (Isocyano), NCR (Nitrilo), NCO" (Isocyanato), NCS" (Isothiocyanato), py (Pyridin), dipy (Dipyridyl), PF3 (Trifluorphosphan), PR3 (Phosphan), diphos (Diphosphan), AsR3 (Arsan), diars (Diarsan), Borane, Azaborane, Borabicycloalkane, Borabicyclo[3.3.1]nonan, Boronsäuren, HBO2C6H4, HIMDA (N- Hydroxyethylimindiacetat), HEDTA (N-Hydroxyethylenethyldiamin-N,N ' ,N '- triacetat), NTA (Nitrilotriacetat), EDTA (Ethylendiamintetraacetat), CDTA (Cyclohexandiamintetraacetat) , PDTA (Propy lendiamintetraacetat), EGTA (Ethylenglycol-O,O '-bis(2-aminoethyl)-N,N,N ' ,N '-tetraacetat), DTPA (Diethylentriaminpentaacetat), TTHA (Triethylentetramin-N,N,N',N" ,N " N " - hexaacetat), Derivate des Tetraazacyclododecans (EP 0 255 471), komplexbildende Säuren (DE 34 01 052 und EP 0 071 564), Derivate des DTPA (EP 0 405 704), Proteine, Peptide, Porphyrinderivate (WO94/07894), Podanden [offenkettige Kronen- und Heterokronenether (N, S, P, As)], Coronanden [monocyclische Kronen- und Heterokronenether (N, S, P, As)], Cryptanden [oligocyclische Kronen- und Heterokronenether (N, S, P, As)], Metallkomplexe von Dendrimeren WO 95/17451, CH3- (Methyl), C2H" (Ethinyl), C2H4 (Ethylen), C3H5" (Allyl), C4H6 (Butadien), C5H5- (Cyclopentadienyl), C5H6 (Cyclopentadien), C6H6 (Benzol), C6H8 (Cyclohexadien), C7H7+ (Cycloheptatrienylium), C7H8 (Cycloheptatrien), C7H]0 (Cycloheptadien), C8H12 (Cyclooctadien), CO (Carbonyl), Ox2- (Oxalato2-), CN" (Cyano-C), CNR (Isonitril), -CNO" (Fulminato-C).
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Liganden, die die Bindung zum Gasliganden derart direkt oder indirekt beeinflussen, daß unter physiologischen Bedingungen eine
Gasfreisetzung erfolgt. Die Gasfreisetzung kann z.B. dadurch induziert sein, daß ein mehrzähniger Ligand je nach vorliegendem pH-Wert in der Lage ist, ein zusätzliches Koordinationselektronenpaar zur Verfügung zu stellen. Erfolgt die Koordination ist die Verdrängung des Gasliganden z.B. N2 möglich. Solche multifunktionellen Liganden sind z.B. EDTA, CDTA, PDTA, ox, sowie Doppelbindungen enthaltende Liganden wie Ene, Diene oder Triene.
Eine weitere Möglichkeit, die Gasfreisetzung in Abhängigkeit vom pH-Wert zu induzieren, besteht über ein pH-Wert abhängiges Redoxpotential des Zentralatoms. Oftmals verliert das Zentralatom nach Oxidation die Bindungsfähigkeit für die Gaskomponente. Dies gilt insbesondere für das Distickstoffmolekül. Gerade die Metalle aus der Eisen- und Platingruppe (z. B. Fe, Ru, Os) besitzen ein pH-Wert abhängiges Redoxpotential, so daß durch physiologisch anwesende oder gleichzeitig oder nachfolgend applizierte Oxidationsmittel eine Freisetzung erreicht werden kann.
Möglich ist es auch den "Ligandenarm" durch Enzyme wie z.B. Esterasen zu modifizieren, und dadurch neue koordinationsfähigen Gruppen bereitzustellen. Diese können dann unter Koordination an das Zentralatom die kontrastgebende Gaskomponente verdrängen, vorausgesetzt die neu generierten Gruppen haben eine höhere Affinität zum Zentralatom als die Gaskomponente.
Erfindungsgemäß einsetzbar sind neben Distickstoffkomplexen vor allem auch Hydridkomplexe, die in der Literatur zahlreich beschrieben sind. Auch derartige Komplexe lassen sich erfindungsgemäß als Ultraschallkontrastmittel einsetzen. Hier wird die Gaskomponente nicht direkt, sondern erst nach Reaktion mit Protonen frei. Unter den Hydridkomplexen geeignet sind insbesondere die im wäßrigen Medium nur langsam reagierenden Komplexe wie z.B. Li[AlH(OC(CH3)3]oder Selectride® wie KB[CH(CH3)C2H5]3H.
Geeignet sind im wäßrigen Medium stabile Ruthenium- Wasserstoff-Komplexe. Derartige Komplexe werden z.B. von Rodriguez et al. in An. Quim. Int. Ed. 92(3) (1996) 131-133 beschrieben. Diese Komplexe enthalten in der Regel neben dem Metallion als Ligand auch einen Bor- Wasserstoff-haltigen Rest (Borhydrid).
Erfindungsgemäß verwendbar sind z.B. die nachfolgenden Ruthenium-Komplexe: [RuH(η6-C6H4θ2BO2C6H4)(PCy3)2] , [RuH(H2BBN)(PCy3)2] ,
[RuH(H2BBN)(CO)(PCy3)2] , . [RuH(H2BBN)(H2)(PCy3)2] , . [RuH(OH)(PCy3)2(H2O)] , . [RuH(OH)(H2)(PCy3)2(H2O)] , . [RuH(OH)(H2)(PCy3)2(H2O)] , worin
η6-C6H4O2BO2C6H4 für eine
Figure imgf000009_0001
Gruppe steht, die sich von einer Catechol-Grundstruktur ableitet. Im Komplex ist einer der beiden Catecholringe über eine η6-Bindung an das Metallion gebunden. Cy steht für einen Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzy lrest, H2BBN steht für ein 9- Borabicyclo[3.3.2]nonan.
Geeignet sind weiterhin Komplexe die als Ligand mindestens eine et -Aminosäure oder eine N-Acyl-α- Aminosäure, tragen. Derartige erfindungsgemäß einsetzbare Komplexe werden von K. Severin et al, in Z. Anorg. Allg. Chem 622 (1996) 562-570 beschrieben. Beispielhaft genannt seien [RuCl(O2CCHRNHCOR'(CO)(PPh3)2] oder [RuH(O2CCHRNHCOR'(PPh3)2] worin R ein Wasserstoffatom oder eine Isobutylgruppe und R' eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet sowie der entsprechende Iridium-Komplex [IrH2(O2CCH2NHCOPh(PPh3)2] .
Physiologische Redoxsysteme sind im wesentlichen intrazellulär für den Ablauf der Atmungskette oder des Citratzyklus nötig. Während der kaskadenartig ablaufenden Atmungskette wird ATP gebildet. Substrate der Atmungskette sind reduzierende Coenzyme wie NAD und NADH. Die erforderlichen Enzyme sind in der Mitochondrienmembran lokalisiert. Für den Ablauf zellulärer Redoxreaktionen sind in der Regel eine Oxidase oder Reduktase als Enzym, ein H- oder elektronen- übertragendes Coenzym und ein Substrat erforderlich. Coenzyme und Substrate besitzen ein in der Regel pH-abhängiges Redoxpotential. Je nach vorliegenden, das Redoxpotential beeinflussenden, Konzentrationen können auch
Redoxreaktionen mit nicht physiologischen oder pathologischen Substanzen stattfinden, so auch mit dem Zentralatom aus Komplexen mit Gas- oder gasbildenden
Liganden.
Insbesondere durch eine Oxidation verlieren derartige Komplexe ihre Bindungskraft für das koordinierte Gas, wie z.B. Stickstoff, das somit mittels Ultraschall detektiert werden kann.
Geeignet ist beispielsweise die intralysosomale Oxidation der Komplexe durch physiologisch verträgliche Oxidantien.
Weitere erfindungsgemäß einsetzbare, pysiologisch verträgliche Oxidations- bzw. Reduktionsmittel sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:
Standardpotential, pH =7
Figure imgf000010_0001
Die genannten physiologisch unbedenkliche Oxidations- und Reduktionsmittel können nachfolgend oder gleichzeitig mit der erfindungsgemäßen Kontrastmittelpräparation appliziert werden. Sie können sowohl intravasal oder lokal in die zu untersuchende Körperregion injiziert werden. Eine umgekehrte Reihenfolge in der Vorgehensweise ist ebenfalls denkbar.
Neben der Möglichkeit das Gas aus dem Komplex durch zusätzlich verabreichte Redoxsysteme freizusetzen, können aber auch in vivo vorkommende Systeme genutzt werden.
Im Intravasalraum kommen dabei im wesentlichen Redoxsysteme Fe H/Fe111 und CuVCu11 in Betracht. Grundsätzlich gilt, daß - neben dem pH-Wert - auch der Ligand einen starken Einfluß auf die reduzierenden bzw. oxidierenden Eigenschaften des Zentralatoms hat. So sind nicht alle Liganden geeignet, sofern die Gasfreisetzung durch eine Redoxreaktion mit in vivo vorkommenden Reaktionspartnern ausgelöst werden soll. Dabei gilt allgemein, daß elektronengebende Liganden eine niedrige Oxidationsstufe stabilisieren und das Redoxpotential erhöhen. Elektronenziehende Liganden hingegen stabilisieren die höhere Oxidationsstufe und erniedrigen das Redoxpotential.
Einen Einfluß auf das Redoxpotential hat aber auch Geometrie der Komplexe. Somit bestehen zahlreiche Steuerungsmöglichkeiten für die Gasfreisetzung unter in vivo Bedingungen.
Der Einfluß des Liganden sowie der Geometrie auf das Redoxpotential sei beispielhaft an der folgenden Untersuchung gezeigt. Für den Ruπ(NH3)5N2+ Komplex wurde in eigenen Untersuchungen mittels cyclischer Voltametrie ein Oxidationspotential von 860 mV (NHE) bei pH 7,0 ermittelt, wohingegen für den sehr ähnlichen Ru(EDTA)N2 2- Komplex ein Potential von 287 mV angeben wird [Diamantis und Dubrawski; Inorg. Chem. 22, (1983) 1934/46].
Die erfindungsgemäße Verwendung gasfreisetzender Metallkomplexe kann auch zur strukturspezifischen Ultraschalldetektion eingesetzt werden. Hierzu lassen sich Komplexe verwenden, die strukturspezifische Bindungsstellen, wie z.B. Antiköφer, Rezeptoren, Peptide oder Nukleinsäuren zusätzlich an einem der Liganden tragen. Nach erfolgter Bindung kann dann, wie zuvor beschrieben, ein geeignetes Oxidations- oder Reduktionsmittel appliziert werden, das eine Gasfreisetzung aus dem Komplex bewirkt. Die Gabe des Oxidations/Reduktionsmittels sollte zweckmäßigerweise zu einem Zeitpunkt erfolgen, zu dem der nicht spezifisch gebundene Anteil des Komplexes bereits aus dem Köφer z.B. durch renale Filtration eliminiert ist. Die genannten gasfreisetzenden Komplexe bzw. Moleküle mit abspaltbarer Gaskomponente werden in an sich bekannter Weise als Kontrastmittel für Ultraschall formuliert.
In der Regel kommen dabei wäßrige Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen zum Einsatz, die je nach Applikationsweise die in der Pharmazie üblichen Hilfsstoffe enthalten können. Die genannten Mittel können aber auch als Kit bereitgestellt werden, bei denen der Komplex und das Suspensions- bzw. Lösungsmittel in getrennten Gefäßen gelagert werden und aus denen das zu applizierende Kontrastmittel erst unmittelbar vor der Applikation bereitet wird. Nähere Angaben zur Zubereitung der Mittel können dem Stand der Technik z.B. der EP 0 071 564 entnommen werden. Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten in der Regel von IO 2 bis IO'6 mol/ml gashaltigen Metallkomplex und werden in einer Dosis von IO 2 bis IO'8 mol/kg Köφergewicht appliziert. Die Applikation kann je nach diagnostischer Fragestellung intravenös oder oral erfolgen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese zu beschränken zu wollen.
Beispiel 1
Die Synthese von [Ru1I(NH3)5N2]Br2 erfolgt nach Armor und Taube (J. Am. Chem. Soc. 92, 6170 ff.) beschriebenen Methode. Dazu werden 0,2 g [Ruπι(NH3)5Cl]Cl2 in 110 mL 0,1 N HCl gelöst. In diese Lösung wird 10 min Lachgas (N2O) über zwei Waschflaschen mit je 90 mL 1,25 % iger CrIIchlorid-Lösung eingeleitet. Nach Zugabe von 22 mL 1 ,25 % iger Cr^chlorid-Lösung zum Reaktionsansatz wurde weiterhin 1 h Lachgas, anschließend 30 min Sauerstoff eingeleitet. Mithilfe von 40 g Natriumbromid wurde über Nacht [Ruπ(NH3)5N2]Br2 ausgefällt. Der Niederschlag wurde abzentrifugiert, mit Methanol und Aceton gewaschen und getrocknet.
Beispiel 2
Die Synthese von [RuII(NH3)5N2]BF4 erfolgt analog zu Beispiel 1 , wobei der gewünschte Komplex mit NaBF4 ausgefällt wird.
Beispiel 3
10 mg des in Beispiel 1 hergestellten Komplexes wurde zu 10 mL einer 0,01 % igen H2θ2-Lösung (pH 4) gegeben. Mit einem diagnostischem Ultraschallgerät (HP 77020E) und einem 5 MHz Schallkopf wurde in vitro die Veränderung im B-Bild beobachtet. Bei mittlerer Schalleistung läßt sich nach geringer Reaktionszeit das Aufsteigen von Gasblasen beobachten.
Beispiel 4
In ein GC-Vial werden 100 mg des unter Beispiel 1 hergestellten Stickstoffkomplexes eingewogen. Die Atmosphäre wird gegen Helium ausgetauscht und der Headspace vor und nach Zugabe von 10 mL einer 5% igen Ce (IV)-Lösung gaschromatographisch untersucht. Mittels WLD-Detektor kann eindeutig die Freisetzung des koordinierten Stickstoffes durch die Zugabe des Oxidationsmittels nachgewiesen werden. Beispiel 5
Jeweils 2 mg des unter 2 hergestellten Komplexes werden in 0,5 mL Wasser gelöst und zu jeweils 0,5 mL einer 0,01 % igen H2O2-Lösung (pH 2, 4 und 6) gegeben. Nach ca. 10 min Reaktionszeit kann makroskopisch sichtbar, die Entstehung von Gasblasen beobachtet werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Metallkomplexen an die mindestens ein Atom oder Molekül koordinert ist, das nach Abspaltung aus dem Komplex gasförmig ist, in der Ultraschalldiagnostik.
2. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Kontrastmittels für die Ultraschalldiagnostik.
3. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1 in der Ultraschallfunktions- und -differentialdiagnose.
4. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, das der gasbildene Ligand aus dem Metallkomplex in vivo durch pH- oder Temperaturänderung freigesetzt wird.
5. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, das der gasbildene Ligand aus dem Metallkomplex in vivo durch enzymatische Reaktion freigesetzt wird.
6. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, das der gasbildene Ligand aus dem Metallkomplex in vivo durch eine Redoxreaktion freigesetzt wird.
7. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, das gleichzeitig oder nachträglich zum Metallkomplex ein Oxidationsmittel injiziert wird.
8. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, das als Oxidationsmittel Acetaldehyd/Ethanol, Oxalacetat/Maleat, Fumarat/Succinat,
Dehydroascorbinsäure/Ascorbinsäure, Cytochrom b, Ubihydrochinon/Ubichinon, Cytochrom c oder Cytochrom a injiziert wird.
9. Mittel für die Ultraschalldiagnostik enthaltend Metallkomplexe an die mindestens ein Atom oder Molekül koordinert ist, das nach Abspaltung aus dem Komplex gasförmig ist.
10. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß CO, CO2, H2, N2, H , O2, und/oder C2H4, C2H2, Butadien, Propylen, Methylacetylen, Allen das gegebenenfalls vollständig oder teilweise fluoriert ist, an das Metall koordiniert ist.
11. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß als Metall ein Element der Kupfergruppe, der Zinkgruppe, der Scandiumgruppe, der Titangruppe, der Vanadiumgruppe, der Chromgruppe, der Mangangruppe, der Eisengruppe, oder der Platingruppe enthalten ist.
12. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß als Metall ein Element der Eisengruppe oder der Platingruppe enthalten ist.
13. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß als Ligand mindestens ein H", F% Cl ,Br, J-, H20, OH", O2-, O2 , ONO ,
O2 2- , THF, OCN-, SCN-, S2', S2 2', SH", N2, N3 , NH3, NH2 ", NH2", N3", en, dien , trien , NO+, NO2-, NC", NCR, NCO-, NCS", py, dipy, PF3, PR3 , diphos, AsR3, Diarsan, Borane, Azaborane, Borabicycloalkane, Borabicyclo[3.3.1]nonan, Boronsäuren, HBO2C6H4, N-Hy dr oxy ethy limindiacetat, N- Hydroxyethylenethyldiamin-N,N ' ,N '-triacetat, Nitrilotriacetat,
Ethylendiamintetraacetat, Cyclohexandiamintetraacetat, Propylendiamintetraacetat, Ethylenglycol-0,0 '-bis(2-aminoethyl)-N,N,N ' ,N '-tetraacetat, Diethylentriaminpentaacetat), Triethylentetramin-N,N,N ' ,N " ,N " 'N ' "- hexaacetat, Tetraazacyclododecan, Protein, Peptid, Poφhyrin, Podand, Coronand, Cryptand, Dendrimere, CH3 ", C2H-, C2H4, C3H5 ', C4H6, C5H5- , C5H6, C6H6,
C6H8, C7H7 + , C7H8, C7H10, C8H12, CO, Ox2", CN", CNR oder ein -CNO" Rest an das Metallatom koordiniert ist.
14. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß als Ligand mindestens eine α-Aminosäure an das Metallatom koordiniert ist.
15. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß als Ligand mindestens eine N-Acyl-α -Aminosäure an das Metallatom koordiniert ist.
16. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex ein Hydridkomplex ist.
17. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex ein Rutheniumhydridkomplex ist.
18. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Rutheniumhydridkomplex eine Borhydridgruppe enthält.
19. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Rutheniumhydridkomplex [RuH(η6-C6H4O2BO2C6H4)(PCy3)2] mit Cy in der Bedeutung eines Cyclohexyl-, Phenyl-, oder Benzy Irestes, ist.
20. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Rutheniumhydridkomplex [RuH(H2BBN)(PCy3)2] mit Cy in der Bedeutung eines Cyclohexyl-, Phenyl-, oder Benzylrestes, ist.
21 . Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Rutheniumhydridkomplex [RuH(H2BBN)(CO)(PCy3)2] mit Cy in der Bedeutung eines Cyclohexyl-, Phenyl-, oder Benzylrestes, ist.
22. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Rutheniumhydridkomplex [RuH(H2BBN)(H2)(PCy3)2] mit Cy in der
Bedeutung eines Cyclohexyl-, Phenyl-, oder Benzylrestes, ist.
23. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Rutheniumhydridkomplex [RuH(OH)(PCy3)2(H2O)] mit Cy in der Bedeutung eines Cyclohexyl-, Phenyl-, oder Benzylrestes, ist.
24. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Rutheniumhydridkomplex [RuH(OH)(H2)(PCy3)2(H2O)] mit Cy in der Bedeutung eines Cyclohexyl-, Phenyl-, oder Benzylrestes, ist.
25. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Rutheniumhydridkomplex [RuH(OH)(H2)(PCy3)2(H2O)] mit Cy in der Bedeutung eines Cyclohexyl-, Phenyl-, oder Benzylrestes, ist.
26. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex [RuH(O2CCHRNHCOR'(PPh3)2] mit R in der Bedeutung von Wasserstoff oder einer Isobutylgruppe und R' in der Bedeutung einer Methyl¬ oder Phenylgruppe, ist.
27. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex [RuCl(O2CCHRNHCOR'(CO)(PPh3)2] mit R in der Bedeutung von Wasserstoff oder einer Isobutylgruppe und R' in der Bedeutung einer Methyl- oder Phenylgruppe, ist.
28. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex [IrH2(O2CCH2NHCOPh(PPh3)2] ist.
29. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex [Ruπ(NH3)5N2]Br2 ist.
30. Verwendung von Metallkomplexen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Metallkomplex [Ruπ(NH3)5N2](BF4)2 ist.
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