JPH01259850A - Ｍｎ（ＩＩ）配位組成物を使用するＮＭＲ像形成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、マンガン（Ｉ　Ｉ）配位組成物を含有する新
規な核磁気共鳴（ＮＭＲ）像形成（ｉｍａｇｉｎｇ）組
成物および核磁気共鳴像形成（ＮＭＲｌ）におけるそれ
らの使用に関する。とくに、本発明は水溶性アミノ酸と
のマンガン（Ｉ　Ｉ）配位錯塩、これらの錯塩を含有す
るＮＭＲＩ像形成組成物、およびＮＭＲＩ像形成におけ
るそれらの使用に関する。

マンガン（！■）は、早期に最適なＮＭＲＩ造影剤とし
て同定されている。５つの不対電子をもつので、Ｍｎ”
は６１１Ｈの分子と配位して、［マンガン（Ｉ　Ｉ）　
　・　（ＨｚＯ）４］　”カチオンを形成する。それは
、また、自然に体の中に存在した。コントラストを増加
しかつ梗塞の大きさを決定するためにイヌにおける梗塞
によって影響を受けた心筋区域の輪郭を描くために、［
マンガン（ＩＩ）　・（Ｈ２Ｏ）　４１　”　（ＣＩ　
２）　−”溶液を使用することは、ボルドマン（Ｇｏ　
ｌ　ｄｍａ　ｎ）　、Ｍ、ら、サーキュレーション（Ｃ
ｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）、６６：１Ｏ１２−１０１６（
１９８２）に報告された。しかしながら、遊離イオンは
毒性であり、そして清浄化が遅い。カング（Ｋ　ａ　ｎ
　ｇ）ら、インベスティゲイティブ・ラジオロジー（（
ｎｖｅｓ　ｔ、Ｒａｄ　ｉｏ　１．）、１９　：　３９
９−４０７（１９８４）は、心臓、肝臓および腎臓にお
けるマンガンのＲｚ／Ｒｚ比を研究し、マンガンは異常
に有益な緩和（ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ）特性を低い濃度
において提供し、そして緩和率および注射しｔ：投与量
の間の直線性が０．０９ミリモル／ｋｇまでの全体の範
囲にわたって観測されたことを報告した。

メドンカーディアス（Ｍｅｄｏｎｃａ−ｄｉａｓ）　、
Ｍ、ら、セミナース・イン・ニュクリアー・メデインン
（Ｓｅｍｉｎａｒｓ　　ｉｎ　　Ｎｕｃｌｅａｒ　　Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ）　、１２：３６４−３７６　（１９ｇ
３）は、また、０．１ミリモル／ｋｇ体重を越えるラッ
トへの注射のマンガンの投与量はしばしば致死的であり
、そしてマンガンの作用は効果的に特性で限定されるこ
とを報告した。

ストリッチ（Ｓｔ　ｒ　１ｃｈ）、ｃ、　ら、ジャーナ
ル・オブ・ウロロジー（Ｊ、Ｕｒｏ　ｌｏｇｙ）、１３
６　：１２１６−１２１９　（１９８４）は、衝突する
Ｔ、の緩和がわずかに０．０３ミリモル／ｋｇの［マン
ガン（Ｉ　Ｉ）　・（ＨｚＯ）４］　”　（Ｃ：＋ｚ）
−”の投与によって達成されることを発見したが、この
化合物の使用は毒性によって制限された。ウォルフ（Ｗ
ｏ　１　ｆ）　、Ｇ、　ら、Ａ、Ｊ、Ｒ。

１４１　：　ｌ　９３−１９７　（１９８３）は、イヌ
およびウサギの両者についてＰＲ間隔およびＱａＴＣ間
隔の両者がすべての投与量（０，０１，０゜０２および
Ｏ９１ミリモル／ｋｇ）においてマンガンによって延長
され、そして０．２ミリモル／ｋｇの投与量でイヌに投
与したとき、３匹は脳室のフィブリル化を経験し、そし
て第４西口は重度の低血圧を発現したことを報告した。

注射の１分後、すべての動物は動脈の圧力において投与
依存性の低下を経験した。ヤマダ、Ｔ、ら、アメリカン
・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ａｍ。

Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、）、２１７：１２８０　１２８６
　（１９６９）は、心筋へのマンガンの作用を研究し、
マンガンは膜を通るポテンシャルを変更するばかりでな
く、かつまた興奮−収縮の連結期に作用して緊張の減少
を生成するという証拠を発見した。サボーン（Ｓａｎｂ
ｏ　ｒｎ）　、’ｖＶ、ら、サーキュレーション・リサ
ーチ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）
、４３：１７８−１８７　（１９７８）は、興奮−収縮
の連結期へのマンガンの作用を研究し、非連結作用（ｕ
　ｎ　ｃ　。

ｕｐｌｉｎｇ　　ａｃｔｉｏｎ）が盲腸において発揮さ
れることを発見した。Ｃｄ−ＤＴＰＡの研究において、
動脈血圧またはＥＫＧ間隔における測定不可能な変化歯
、つオル７　（Ｗｏ　Ｉ　ｆ）　、Ｇ。

ら、インベスティゲイティブ・ラジオロジー（Ｉｎｖｅ
ｓｔ、Ｒａｄｉｏｌ、）　　、　１９：３２４−３２８
　（１９８４）によって観察され、これはＭｇｃＩ２を
使用する早期の研究と対照的である個とを記載している
。カール（Ｃａ　ｒ　ｒ）　、Ｅ−、クリニカル−ファ
ーマコロジー・セラビューティクス（ＣＩｉｎ、Ｐｈａ
　ｒｍａｃｏ　１．Ｔｈ　ｒ、）、３５　：１３１−１
４０　（１９８４）は、イオン１、例えば、マンガンの
イオンの常磁性作用は、−瞥しただけで、それらのどく
せいがＮＭＲにおいて有用であるために十分な量で投与
することを排除するようであるので、有望ではないこと
を報告しＩこ　。

メントンカージアス（Ｍｅｎｄｏｎｃａ−ｄｉａｓ）、
Ｍ、　ら、（ｓｕｐｒａ　　３７３ページ）は、Ｏ，１
ミリモル／ｋｇの［マンガン（ＩＩ）　　・（Ｈｌｏ）
　４）　”　（Ｃｌ　２）−２はラットについてほとん
ど常に致死的であるが、ＥＤＴＡの注射はその作用を遮
断しかつＥＣＧパターンを回復できることを報告した。

常磁性キレートは遊離イオンよりも毒性が低く、そして
有効な常磁性造影剤として機能することが発見された。

カール（Ｃａｒｒ）Ｄ、ら、クリニカル・ラジオロジー
（ＣＩｉｎ。

Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ）、３６：５６１−５６８　（１９
８５）は、複雑化の問題はそれが配位しｔ；水の大部分
と置換するということであることを記載した。マンガン
イオンと水との配位は、有効な緩和のためには重要であ
る。Ｇ　ｄ　４′３およびＭｎ”イオンの配位数ＥＤＴ
ＡおよびＤＴＰＡのための有効な配位子の部位を越える
ので、多少の水は内部の配位部位を飽和できる。緩和作
用はキレート化によって減少するが、その作用よ錯塩の
安全性の増大が大きくまさる。［マンガン（Ｉ　Ｉ）　
・（Ｈｌｏ）、］＋″（Ｃｌ　り−”のゆっくりした投
与による毒性作用の減少は、スルトスキー（Ｓ　ｌ　ｕ
ＴＳＫＹ）、Ｒ，ら、ラジオロジー（Ｒａｄｉｏｌｏｇ
ｙ）、１５４　：　７３３−７３５　（１９８５）によ
って報告された。

ＤＴＰＡのマンガンキレート、デスフェリオキサミンＢ
、グルコヘプトン酸およびフイツテートは、フパーティ
（Ｈｕｂｅｒｔｙ）、Ｊ、ら、薬物における磁気共鳴の
学会（Ｓｏｃｉｅｔｙ　　。

ｆ　　Ｍａｇｎｅｔｉｃ　　Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅ　　ｉ
ｎ　　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、サイアンティフィック・プ
ログラム（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　　Ｐｒｏｇｒａｍｍ
ｅ）、１７５−１７６ページ、薬物における磁気共鳴の
学会（Ｓｏｃｉｅｔｙ　　ｏｆ　　Ｍａｇｎｅｔｉｃ　
　Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅ　　ｉｎ　　Ｍｅｄ　ｉｃ　１ｎ
ｅ）（１９８３）。

Ｍｎ”と種々のキレート剤とのキレートは研究されて来
た。マンガン（Ｉ　Ｉ）を包含する種々の常磁性イオン
とのアルキレンジアミンのキレートの使用は、米国特許
第４．６４７．４４７号に記載されている。マンガン（
ＩＩ）は、ＰＣＴ出願公告第ＷＯ３５１０５５５４（出
願第Ｐ　ＣＴ／Ｇ８５１００２３４号）において、ＥＤ
ＴＡ、ＤＴＰＡおよびアミノエチルジホスホネートを包
含する、種々のキレート化化合物の多糖類誘導体と共に
使用するための適当な常磁性金属イオンのリストに含め
られている。

ＮＭＲマンガンキレートの他の研究は、７０スト（Ｆｒ
ｏｓｔ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイアティー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　
、８０　：　８３７　（１９６７）、ルφエプラセニア
−（Ｌ’　Ｅｐｌａｔｈｅｎｉｅｒ）、Ｆ、ら、ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ　　
（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、）８９　：　８３７　（１９６７）　、バッチ
（Ｐ　ａｔｃｈ）ら、無機化学（Ｉ　ｎａｇ、Ｃｈｅｍ
、）、２１　：　２９７２−２９７７　（１９８２）お
よび米国特許環３．６３２，６３７号に報告された。

カング（Ｋａ　ｎ　ｇ）、Ｙ、ら、（ｓｕｐｒａ４０６
ページ）は、常磁性物質と組織との結合の増強作用を研
究し、イオンはこのような増強を防止または減少するの
で、同一作用を生成するためには、より大きい量の錯塩
を必要とするであろうことを観察した。彼は、毒性を減
少しかつε＊（ε＊−△溶液／△水）の大きい値を保存
または提供する錯化剤を設計することを推奨した。シュ
マヘル（Ｓ　ｃｈｕｍａｃｈｅｒ）、Ｊ、ら、インベス
ゲイティブ・ラジオロジー（Ｉ　ｎｂｅｓｔ、　Ｒａｄ
ｉｏｌ、　）、２０　：　６０１−６０８　（１９８５
）は、Ｍｎ”の緩和速度が、ＤＴＰＡを錯化したとき、
減少し、ベニジルアミン（ＰＡ）キレートと錯化したと
き影響を受けないように見え、そしてイミノジ酢酸置換
ブロモ７タレインのキレート溶液に添加したとき増強し
たことを報告した。

シェフ７−　（Ｓ　ｈａｅｆｅｒ）　、　Ｓ　、ら、ブ
ック・オブ・アブストラクツ（ＢＯＯＫ　　ＯＦ　　Ａ
ＢＳＴＲＡＣＴＳ）　、Ｖｏｌ、ｌ、シクスかアニュア
ル・ミーティング・アンド・エキシビジョン（Ｓ　１ｓ
ｔｈＡｎｎｕａｌ　　Ｍｅｅｔｉｎｇ　　ａｎｄ　　Ｅ
ｘｉｈｉｂｉｔｉｏｎ）、１９８７年８月１７−２１日
、ニューヨーク市における医学における磁気共鳴学会、
３２９ページには、［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・　（Ｈ２
Ｏ）４］　＋２（グルコネート２）−”およびグルコネ
ート組成物を使用するＮＭＲ像形成の研究が記載されて
いる。

本発明は、アミノ酸とＭｎ”との非キレート配位錯塩が
、キレートで経験しｔ；緩和の減少なしに、毒性、を実
質的に減少し、従来実現しなかった緩和のレベルを生ず
るという発見に基づく。

フレラグ（Ｃｌｅｇｇ）　、Ｗ　、ら、Ａ　ｅｔａ、　
Ｃｒｙｓｔ　。

Ｃ４３ニア９４−７９７　（１９８７）は、反復単位が
Ｍｎ（グリシン）（ＨｚＯ）ｚｃｌｚである、グリシン
架橋構造体の研究を報告している。レッド（Ｌｅｄ）　
、Ｊ　、　、ジャーナル・オプ・アメリカン・ケミカル
・ソサイアテ４　（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ
、）、１０７　：　６７５５−６７６５　（１９８５）
は、ｐＨ７，４における水−グリセロール中における３
成分のキレート化／　Ｍ　ｎ”／　Ａ　Ｔ　、Ｐ−’系
のグリシン炭素−１３ｉ子およびＡＴＰリン−３１原子
の常磁性緩和速度の研究を報告した。

キレート類および他の有機錯塩類は、栄養および医学的
処置のために必要な必須金属イオンを可溶化しかつ安定
化するために伝統的に使用されてきている。米国特許環
３，９５０，３７２号は、植物補充のための結晶の形態
のσ−アミノ酸、例えば、ネチオニンおよおよびグリシ
ンとのマンガン錯塩を記載している。その中の実施例３
８に示されているように、この特許の方法は、本発明の
化合物によって提供される大きい緩和に比較したとき、
小さい緩和を与えるキレート類を生成する。

米国特許環４．１６７．５６４号は、５：ｌ〜１００：
ｌのアミノ酸対マンガンの重量比におけるマンガンイオ
ンおよびアミノ酸の錯塩、２０ｍｇ〜Ｉｇのアミノ酸お
よびｌ−１０ｍｇのマンガンを含有する組成物、「キレ
ート化配位錯塩」と呼ばれる、を記載している。

本発明の患者においてＮＭＲ診断手順を実施する方法は
、式： ％式％ 式中、 Ａ１％Ａ２、Ａ３およびＡ４は２〜１８個の炭素原子を
有する同一もしくは異なるアミノ置換カルボン酸基であ
り、 ＹおよびＺは各々同一もしくは異なる２〜１８個の炭素
原子を有する製薬学的に許容されうる無機酸または有機
カルボン酸のアニオンであり、 ａはイオンの原子価であり、 ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑは各々１または０であり、（ｍ
　＋　ｎ　＋　ｏ　＋　ｐ　＋　ｑ　）　＝　４、そし
て（ｎ＋ｏ＋ｐ＋ｑ）は好ましくは１〜３であり、そし
て ｒはｌであり、モしてＹが多価アニオンであるとき、ｒ
は０またはｌである、 の非キレート配位化合物のＮＭＲ像増強量の生理学的に
許容されうる溶液を患者に投与することからなる。この
溶液は４〜９．５、好ましくは５〜７、最適には５〜６
．５の範囲内のｐＨを有し、そして非経口的投与のため
には、０．５〜４．０重量％の配位化合物濃度ををする
。好ましくはｎは１〜３、最適ｔこは２〜４、最も最適
には２〜３であり、そしてＹおよびＺは１価である。例
えば、Ｙは好ましくは２〜ｌＯ１より好ましくは２〜８
、最適には２〜６個の炭素原子を有する脂肪族カルボン
酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸、イソ酪酸
、バレリン酸、インバレリン酸、グルコン酸、乳酸また
はピバリン酸のアニオンであり、そしてＺは無機のアニ
オン、例えば、塩素または硫酸のアニオンである。ＡＩ
、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、好ましくは、２〜６の炭素
原子を有するσ−アミノ酸、例えば、グリシンである。

５〜７の範囲内のｐＨおよび０．５〜４．０重量％の配
位化合物の濃度を有する配位化合物の製薬学的に許容さ
れうる非経口的溶液は、また、本発明の範囲内に包含さ
れる。好ましい組成物は、式において「ｎ」が１．５〜
４、最適には２〜３の値を有するものである。

常磁性金属の毒性は、キレートを使用して、あるいは経
口的胃腸管の造影剤のために不溶性の形態の金属を使用
することによって、減少した。しかしながら、緩和作用
は両者のアプローチによって減少し、そして後者のアプ
ローチは非経口的投与の形態には適当ではない。

本発明は、マンガン（Ｉ　Ｉ）の可溶性非キレートアミ
ノ酸配位化合物がマンガン塩類と同一の緩和性を提供す
るが、安全性が７倍改良されるという発見に基いている
。これらの化合物は、前に報告した心臓および肝臓にお
ける緩和の最大の増大を提供し、いかなる投与において
も、最良のキレートを使用して得ることのできる値より
も１０倍低い値を提供する。

マンガン塩類は生体内において最大の既知の緩和性を有
するが、きわめて毒性である。マンガンのキレート類は
大きく改良された安全性（マンガン塩類に比較してしば
しば５０倍の毒性の低下）を提供するが、緩和性の実質
的（しばしば等しい）低下を犠牲にしてである。これは
キレートの大きい投与量を潜在的に必要とし、こうして
安全性の増加を抹消する。

本発明の非キレート化合物は、体の組織および血液成分
、とくに心臓および肝臓の組織にマンガンを有意に結合
すると思われず、しかも毒性を有意に減少する。これら
の化合物は、生体内である種の器官、例えば、肝臓およ
び心臓において、マンガンのキレート類および多分能の
（Ｇｄ＋３を包含する）常磁性金属組成物で達成できる
よりも、大きいレベルの緩和を提供すると信じられる。

本発明において有用な配位化合物は、式：％式％ 式中、 ＡＩ、Ａ２、Ａ３およびＡ４は２〜１８個の炭素原子を
有する同一もしくは異なるアミノ置換カルボン酸基であ
り、 ＹおよびＺは各々同一もしくは異なる２〜１８個の炭素
原子を有する製薬学的に許容されうる無機酸または有機
酸のアニオンであり、ａはイオンの原子価であり、 ｍｓ　１％　０％　ｐおよびｑは各々ｌまｔ；は０であ
り、（ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｐ＋ｑ）＝４、モしてｒはｌであり
、モしてＹが多価アニオンであるとき、ｒは０またはｌ
である、 によって表すことができる。マンガン（Ｉ　Ｉ）の非キ
レート配位錯塩は、可溶性マンガン（Ｉ　Ｉ）塩溶液を
アミノ酸の溶液と、最終生成物において望むモル比で混
合することによって形成される。

無機のアニオンの適当なマンガン（ＩＩ）ＩＩＣ類は、
塩化物、臭化物、ヨウ化物、７ノ化物、硫酸塩、リン酸
塩、好ましくは塩化物および硫酸塩である。有機のアニ
オンの適当なマンガン（Ｉ　Ｎ）塩類は、カルボン酸、
好ましくは２〜１６、最適には２〜６個の炭素原子を有
す゛る脂肪族カルボン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸
、ｎ−酪酸、イソ酪酸、バレリン酸、乳酸、インバレリ
ン酸、ピバリン酸またはグルコン酸である。

用語「脂肪族カルボン酸」は、ここで使用するとき、１
８個までの炭素原子を有するアルキルおよびアルケニル
カルボン酸およびそれらのアルキル、ハロ（フルオロ、
クロロ、フロモまたはヨウド）およびヒドロキシ置換誘
導体を包含する。

アミノ酸は、１〜１６個の炭素原子を有する生理学的に
許容されうる水溶性アミノ置換カルボン酸、例えば、次
の文献に記載されている、天然に産出するアミノ酸にお
いて、それらの起源を記載する文献と一緒に列挙される
ものであることができる：ハンドブック・オブ・バイオ
ケミストリー（ＨＡＮＤ　　ＢＯＯＫ　　ＯＦ　　ＢＩ
ＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ）　、ニューヨーク：ケミカル・
ラバー・カンパ＝−（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｒｕｂｂｅ
ｒＣｏｍｐａｎｙ）　、Ｂ５−Ｂ５４ページ（１９７０
）、その内容およびその中に引用されている文献の内容
の全体をここに引用によって加える。好ましいアミノ酸
は、２〜１２個の炭素原子を有するα−アミノ酸である
。

溶液は配位錯塩を非キレート形態に保持するｐＨを有す
べきである。一般に、ｐＨは４〜９゜５、好ましくは５
〜７、最適には５〜６．５である。

溶液の濃度は、選択した形態でかつ選択した量において
投与したとき、所望の像の緩和および像の増強を提供す
るために十分に高くあるべきである。例えば、心臓の像
形成のための非経口的投与のために、モル濃度は５〜５
０μモル／ｋｇ、好ましくはｌＯ〜３０μモル／　ｋ　
ｇの範囲内のマンガン（Ｉ　Ｉ）イオンの投与量を提供
すべきである。

マンガンイオンの経口的投与量は、少なくともｌｌ　ｍ
　ｇ　ｓ好ましくは３０〜４６０ｍｇ／投与である。

溶液の濃度は０．５〜４重量％のマンガン（Ｉ■）配位
化合物であることができる。

好ましい組成物は、純粋なマンガン（Ｉ　Ｉ）塩および
アミノ酸を無菌の脱イオン水中で混合することによって
形成される。他の添加物を必要としない。組成物は、必
要に応じてこの分野において知られているように、通常
の製薬学的に許容されうる緩衝剤、浸透圧変更剤、抗微
生物防腐剤、酸化防止剤、乳化剤および／または安定剤
、溶媒、懸濁財または粘度増大剤、湿潤剤および／また
は可溶化剤を含有することができる。しかしながら、賦
形剤は、非キレートマンガン（Ｉ　Ｉ）配位化合物の安
定性を妨害しないように、注意して選択すべきである。

本発明のマンガン（Ｉ　Ｉ）配位化合物は、ＮＭＲ装置
によって像形成すべき体の部分に配位化合物を供給する
ように選択した、任意の通常のモードで、投与すること
ができる。それらは経直腸的に、経口的にまたは非経口
的に投与することができる。好ましい組成物は、非経口
的に、頭、心臓、肝臓および腎臓を像形成するために設
計される。

とくに、本発明のマンガン（Ｉ　Ｉ）配位化合物の生理
学的に許容されうるレベルを使用する心臓の像の増強は
、安全なレベルのマンガン塩類、キレート錯塩、および
他の常磁性金属を使用して達成できる増強よりも実質的
にすぐれる。

本発明は、次の特定の、非制限的実施例によってさらに
説明する。特記しない限り、温度はセ氏度であり、そし
て百分率は重量による。ここで構成的に規模を小さくし
て実施した実施例は現在の時制で記載し、そして前厄て
規模を小さくして実施した実験室の実験を表す実施例は
過去の時制で記載されている。

実施例１ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・　（Ｈｚｏ）ｚ　　・　（Ｌ
−アラニン）　＊）　”（ＣＩｇ）　−” ［マンガン（Ｉ　Ｉ）・　（Ｈｚｏ）！　　・　（Ｌ−
アラニン）　ｚｌ　”（ＣＩり−”の非キレート配位錯
塩の溶液を、水性媒質中で室温において形成した。

塩化マンガン［ペイカー（Ｂａｋｅｒ）分析等級、９９
．５％の純度、ロット＃４３４１１３　　ＭｎＣｌ２・
４Ｈ，Ｏ；分子量１９７．０７；１．９８ｇ；１０ミリ
モル（ｍＭ）］　を、１００　ｍ　ｌの脱イオン水中に
溶解して１００ミリモルの透明な溶液を形成した。Ｌ−
アラニン（α−アミノプロピオン酸）［ビーアス・ケミ
カル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ
　　Ｃｏ、）、イリノイ州ロック７オード；分子量８９
．０９；９３゜２ｍｇ　；　ｌ　、ｌ　ｍＭ］　を、２
０部の脱イオン水に添加して５２３ｍＭの溶液を形成し
た。４０容量部のＭｎＣｌ□の溶液を１５部の上の形成
した溶液に添加して、瞬間的に、［マンガン（Ｉ　Ｉ）
・０ｔｚｏ）２・（Ｌ−アラニン）　ｚｌ　＋２（ｃ　
＋ｚ）　−”の非キレート配位化合物を生成した。

水中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）・１ｚｏ）！・（Ｌ−アラ
ニン）　ｓ］　”（Ｃ１，）　−ｚの常磁性緩和性質を
、ｌＯＭＨｚ　（０，１５Ｔ）においてスピンアナライ
ザー（ＲＡＤＸ　；テキサス州ヒユーストン）で３７°
Ｃにおいて測定した。熱的平衡後、スピン格子（Ｔ、）
およびスピン−スピン（Ｔｚ）緩和値を３回の反復実験
で測定した。０−９９ｍＭの溶液のＴ１値は１０４＋／
　　９ｍ５ｅｃ　（＋／−標準偏差を意味する）であり
、そしてＴ２値は２６＋／−１ｍ５ｅｃであった。これ
らの値は、Ｔ。

について９．８１　ｍＭ−’ｓ　ｅ　ｃ−’およびＴ２
について３６．３ｍＭ−’５ｅｃ−’のｍＭ緩和値の計
算を可能とした。

常磁性緩和性質は、また、ヒト血漿中で３７°Ｃにおい
て決定した。標題化合物をヒト血漿に９４マイクロモル
（μＭ）の最終濃度であった（血漿の合計の希釈は１０
．５％であった。血漿は透明の黄色にとどまった）。Ｔ
、値（３回の反復実験）は２３８＋／　　１１ｍ５ｅｃ
であり、Ｔ２値は１８７＋／−３ｍ５ｅｃであり、Ｒ３
は４４．７ｍＭ−’ｓ　ｅ　ｃ−’であり、モしてＲ８
は５６．９ｍＭ−’５ｅｃ−’であった。これらの値は
反復測定に基づいて安定であり（８０分後）、これはＴ
Ｉが３％だけ変化し、モしてＴ、が１％だけ変化したこ
とを示した。こうして、血漿中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）
　　・　（Ｈｚｏ）ｘ　　・　（Ｌ−アラニン）２］　
リ（Ｃ１り−”のＴ、緩和は、ガドリニウムジエチレン
トリアミンペンタ酢酸キレート（ＧｄＤＴＰＡ）よりも
９．３倍大きかった。Ｔ２緩和は血漿中においてＧｄＤ
ＴＰＡよりも１１．９倍大きかった。

実施例２ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・　（ＨｚＯ）２　　・　（Ｌ
−ロイシン）　！］　”　（Ｃｌ　り　−” ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・　（ｎｚｏ）ｘ　　・　（Ｌ
−ロイシン）　２）　”（ＣＩり−”の非キレート配位
錯塩の溶液を、水性媒質中で室温において形成した。

塩化マンガン［ベイカー（Ｂａｋｅｒ）分析等級、９９
．５％の純度、ロット＃４３４１１３　　ＭｎＣ＋Ｚ・
４Ｈ，０；分子量１９７．０７；１．９８ｇ　；　ｌ　
ＯｍＭ　（ｍＭ）　］を、１００ｍ　ｌの脱イオン水中
に溶解して１００ｍＭの透明な溶液を形成した。Ｌ〜ロ
イシン（α−アミノカプロン酸）［ピーアス・ケミカル
・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　
Ｃｏ、）、イリノイ州ロック７オード：分子量１３１．
１８　；　２３．３ｍｇ　；０．１ｍＭ］　を、２００
部の脱イオン水に添加して３８．７ｍＭの溶液を形成し
た。４０容量部のＭ　ｎ　Ｃ＋　、の溶液を２０７部の
上の形成した溶液に添加して、瞬間的に、［マンガン（
Ｉ　Ｉ）・（ＨｚＯ）ｚ・　（Ｌ−ロイシン）　ｚｌ　
”（ｃｉｚ）　−”の非キレート配位化合物を生成した
。

水中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・（ＨｚＯ）　！　・（
Ｌ−ロイシン）　ｘｌ　”（ＣＩｇ）　−”の常磁性緩
和性質を、ｌ　ＯＭＨｚ　（０，ｌ　５Ｔ）においてス
ピンアナライザー（ＲＡＤＸ　；テキサス州ヒユースト
ン）で３７℃において測定した。熱的平衡後、スピン格
子（Ｔ□）およびスピン−スピン（Ｔ２）緩和値を３回
の反復実験で測定した。０−９４ｍＭの溶液のＴ、値は
ｌ　ｌ　４＋／−９ｍ５　ｅ　ｃ　（＋／−標準偏差を
意味する）であり、そしてＴ２値は２７＋／−１ｍ５ｅ
ｃであった。これらの値は、ＴＩについて９．３３ｍＭ
−’ｓ　ｅ　ｃ−”およびＴ、ｉ：ライて３９．４　ｍ
Ｍ−’ｓ　ｅ　ｃ　−’のｍＭ緩和値の計算を可能とし
た。

常磁性緩和性質は、また、ヒト血漿中で３７°Ｃにおい
て決定した。標題化合物をヒト血漿に９０マイクロモル
（μＭ）の最終濃度であった（血漿の合計の希釈は１０
．５％であった）。血漿は透明の黄色にとどまった。Ｔ
、値（３回の反復実験）は２４３＋／　　１３ｍ５ｅｃ
であり、Ｔ、値は１９２＋／−０ｍ５ｅｃであり、Ｒ１
は４５．７ｍＭ−’　ｓ　ｅ　ｃ−’であり、モしてＲ
２は５７．９ｍＭ−’　ｓ　ｅ　ｃ−’であった。これ
らの値は反復測定に基づいて安定であり（８０分後）、
これはＴ１が５％だけ変化し、モしてＴ２が４％だけ変
化したことを示した。こうして、血漿中の［マンガン（
ＩＩ）　・　（Ｌ（ｚＯ）ｚ　　・　（Ｌ−ロイシン）
　、１　＋２（Ｃ１り−”のＴ、緩和は、ガドリニウム
ジエチレントリアミンペンタ酢酸キレート（ＧｄＤＴＰ
Ａ）よりも９．５倍大きかった。Ｔ２緩和は血漿中にお
いてＧｄＤＴＰＡよりも１２，１倍大きかった。

実施例３ ［マンガン（ＩＩ）・　（Ｈｉｏ）ｚ・（グリシン）２
ド２（Ｃｌ　り　−” ［マンガン（ＩＩ）・（Ｈ，Ｏ）！　　・（グリシン”
）　！］　”（ＣＩり−２の非キレート配位錯塩の溶液
を、水性媒質中で室温において形成した。塩化マンガン
［ベイカー（Ｂａｋｅｒ）分析等級、９９．５％の純度
、ロット＃４３４１１３　　ＭｎＣ１，・４Ｈ，０；分
子量１９７．０７；１．９８ｇ；１０ｍＭ（ｍＭ）］　
を、ｌｏＯｍ＋の脱イオン水中に溶解してｌｏｏｍＭの
透明な溶液を形成しｔ；。Ｌ−グリシン（ａ−アミノ酢
酸）［ビーアス・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ
　　Ｃｈｅｍｉｃａ　ｌ　　Ｃｏ、）　、イリノイ州ロ
ック７オード；分子量７５．０７；５４−２ｍｇ；０．
７ｍＭ］　を、４０部の脱イオン水に添加して３６１ｍ
Ｍの溶液を形成した。４０容量部のＭ　ｎ　Ｃ＋　２の
溶液を２２部の上の形成した溶液に添加して、瞬間的に
、［マンガン（ＩＩ）・（Ｈｔｏ　）ｔ・（グリシン）
２］＋２（ｃ　ｌ　り−”の非キレート配位化合物を生
成した。

水中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・　（Ｒ２０）２　　・
　（グリシン）　ｚｌ　”（ｃ　＋ｚ）　−”の常磁性
緩和性質を、１０ＭＨｚ　（０，ｌ　５Ｔ）においてス
ピンアナライザー（ＲＡＤＸ　、テキサス州ヒユースト
ン）で３７℃において測定した。熱的平衡後、スピン格
子（ＴＩ）およびスピン−スピン（Ｔ、）緩和値を３回
の反復実験で測定した。０．９９ｍＭの溶液のＴ、値は
１０９＋／−５ｍ５ｅｃ　（＋／−標準偏差を意味する
）であり、モしてＴ、値は２６＋／　−１ｍ５ｅｃであ
った。これらの値は、ＴＩについて９．２７ｍＭ−’５
ｅｃ−’およびＴ２について３８．９ｍＭ−’ｓ　ｅ　
ｃ−’のｍＭ緩和値の計算を可能とした。

常磁性緩和性質は、また、ヒト血漿中で３７°Ｃにおい
て決定した。標題化合物をヒト血漿に９４マイクロモル
（μＭ）の最終濃度であっｔ；（血漿の合計の希釈は１
０．５％であった）。血漿は透明の黄色にとどまった。

Ｔ、値（３回の反復実験）は２２７＋／−３ｍ５ｅｃで
あり、Ｔ、値は１８４＋／　　１２ｍ５ｅｃであり、Ｒ
１は４６．９ｍＭ−’　ｓ　ｅ　ｃ−’であり、モして
Ｒ２は５７．８ｍＭ−’５ｅｃ−’であった。これらの
値は反復測定に基づいて安定であり（８０分後）、これ
はＴ１が２％だけ変化し、モしてＴ２が２％だけ変化し
たことを示した。こうして、血漿中の［マンガン（Ｉ　
Ｉ）−（Ｈ２Ｏ）２　−　　（Ｌ−グリシン）　ｚｌ　
４２（ｃ　＋　ｚ）−”のＴ１緩和は、ガドリニウムジ
エチレントリアミンペンタ酢酸キレート（ＧｄＤＴＰＡ
）よりも９．８倍大きかった。Ｔ２緩和は血漿中におい
てＧｄＤＴＰＡよりも１２．０倍大きかった。

実施例４ ［マンガン（！■）・　Ｏｉ、ｏ）　！　　・　（Ｌ−
フェニルアラニン）　ｚｌ　”（ｃ　＋ｘ）−冨［マン
ガン（Ｉ　Ｉ）　　・　（Ｒ２０）！　　・　（Ｌ−フ
ェニルアラニン）　２］　”（Ｃ＋ｚ）　＋３の非キレ
ート配位錯塩の溶液を、水性媒質中で室温において形成
した。塩化マンガン［ペイカー（Ｂａｋｅｒ）分析等級
、９９．５％の純度、ロット＃４３４１１３　　Ｍ　ｎ
　Ｃ１ｚ　・４　Ｈ１０；分子量１９７．０７；１．９
８ｇ　；　ｌ　ＯｍＭ　（ｍＭ）］　　を、ｌｏｏｍｌ
の脱イオン水中に溶解してｌｏＯｍＭの透明な溶液を形
成した。Ｌ−フェニルアラニン［ピーアス・ケミカル・
カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃ
ｏ、）、イリノイ州ロック７オード：分子量１６５．１
９　；　３３．Ｏｍｇ　；　０．２ｍＭ］を、１２０部
の脱イオン水に添加して４９．９ｍＭの溶液を形成した
。４０容量部のＭ　ｎ　ＣＩ　２の溶液を１６０部の上
の形成した溶液に添加して、瞬間的に、［マンゴ”　（
Ｉ　Ｉ）−（Ｒ２０）２　−（Ｌ−フェニルアラニア）
　２１　”　（Ｃｌ　２）　−’（ｒ）非キレート配位
化合物を生成した。

水中の［マンガフ　（ｒ　Ｄ　−（Ｒ２０）　２　−　
（Ｌ＝フェニルアラニン）　ｚｌ　＋２＜ｃ　＋ｚ）弓
の常磁性緩和性質を、ｌＯＭＨｚ　（０，１５Ｔ）にお
いてスピンアナライザー（ＲＡＤＸ　；テキサス州ヒユ
ーストン）で３７°Ｃにおいて測定した。熟的平衡後、
スピン格子（Ｔ１）およびスピン−スピン（Ｔ２）緩和
値を３回の反復実験で測定した。０゜９５ｍＭの溶液の
Ｔ、値は１０７＋／−５ｍ５ｅｃ（＋／−標準偏差を意
味する）であり、そしてＴ２値は２７＋／　　１ｍ５ｅ
ｃであった。これらの値は、Ｔ、について９　、８４　
ｍＭ−’ｓ　ｅ　ｃ−’およびＴ２について３９．０ｍ
Ｍ−’ｓ　ｅ　ｃ−’のｍＭ緩和値の計算を可能とした
。

常磁性緩和性質は、また、ヒト血漿中で３７℃において
決定した。標題化合物をヒト血漿に９０マイクロモル（
μＭ）の最終濃度であった（血漿の合計の希釈は１０．
５％であった）。血漿は透明の黄色にとどまった。Ｔ、
値（３回の反復実験）は２４０＋／−１０ｍ５ｅｃであ
り、Ｔ２値は１８６＋／−７ｍ５ｅｃであり、Ｒ１は４
６．３ｍＭ−’　ｓ　ｅ　ｃ−’であり、モしてＲ２は
５９．７ｍＭ−’　ｓ　ｅ　ｃ−’であった。これらの
値は反復測定に基づいて安定であり（８０分後）、これ
はＴ１が２％だけ変化し、モしてＴ２が２％だけ変化し
たことを示した。こうして、血漿中の［マンガン（ＩＩ
）・（Ｈ２Ｏ）＊　・（Ｌ−フェニルアラニン）　ｚｌ
　”　（ｃ　１３）弓のＴ、緩和は、ガドリニウムジエ
チレントリアミンペンタ酢酸キレート（ＧｄＤＴＰＡ）
よりも９．６５倍大きかった。Ｔ２緩和は血漿中におい
てＧｄＤＴＰＡよりも１２゜４倍太きかつＩ；。

実施例５ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　　・　（Ｈ２Ｏ）２　　・　（
Ｌ−イソロイシン）　！］　”（ＣＩり　−２ ［マンガン（ｔ　ｒ）−（ｔｉｚｏ）２　−　（Ｌ−イ
ソロイシン）　ｚｌ　”（Ｃ１２）−”の非キレート配
位錯塩の溶液を、水性媒質中で室温において形成した。

塩化マンガン［ペイカー（Ｂａｋｅｒ）分析等級、９°
９．５％の純度、ロット＃４３４１１３Ｍ　ｎ　ＣＩ　
ｚ　・４　Ｈｚｏ　；分子量１９７．０７；ｌ。

９８　ｇ　；　１０ｍＭ　（ｍＭ）　］　を、１１００
ｍの脱イオン水中に溶解して１００ｍＭの透明な溶液を
形成した。Ｌ−インロイシン（α−アミノ−γ−メチル
バレリン酸）［ビーアス・ケミカル・カンパ＝−（Ｐｉ
ｅｒｃｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｇｏ、）、イリノイ
州ロックフォード；分子量１３１．１８；２７．２ｍｇ
　；　０．２ｍＭ］　を、１５０部の脱イオン水に添加
して５１．８ｍＭの溶液を形成した。

４０容量部のＭｎＣ＋、の溶液を１５４部の上の形成し
た溶液に添加して、瞬間的に、［マンガン（ＩＩ）・（
ＨｘＯ）ｚ・　（Ｌ−イソロイシン）２１弓（ｃ＋、）
−”の非キレート配位化合物を生成した。

水中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｈ，Ｏ）！　　・（Ｌ
−イソロイシン）　ｚｌ　”　＜ｃ　ｔ、）　−”の常
磁性緩和性質を、ｌ　ＯＭＨｚ　（０，ｌ　５Ｔ）にお
いてスピンアナライザー（ＲＡＤＸ　、テキサス州ヒユ
ーストン）で３７℃において測定した。熱的平衡後、ス
ピン格子（Ｔ１）およびスピン−スピン（Ｔ２）緩和値
を３回の反復実験で測定した。０．９９ｍＭの溶液のＴ
１値は１０９＋／　　７ｍ５ｅｃ　（＋／−標準偏差を
意味する）であり、そしてＴｚ値は２８＋／　　１ｍ５
ｅｃであった。これらの値は、Ｔ、について９．６６ｍ
Ｍ−’ｓ　ｅ　ｃ−’およびＴ２について３７．６ｍＭ
””ｓ　ｅ　ｃ−’のｍＭｉｉ和値の計算を可能とした
。

常磁性緩和性質は、また、ヒト血漿中で３７℃において
決定した。標題化合物をヒト血漿に９０マイクロモル（
μＭ）の最終濃度であった（血漿の合計の希釈は１０．
５％であった）。血漿は透明の黄色にとどまった。Ｔ、
値（３回の反復実験）は２３５＋／−７ｍ５ｅｃであり
、Ｔ、値は１８２＋／−５ｍ５ｅｃであり、Ｒ，は４７
．３ｍＭ−’　ｓ　ｅ　ｃ−’であり、モしてＲ２は６
１．１ｍＭ−’５ｅｃ−’であった。これらの値は反復
測定に基づいて安定であり（８０分後）、これはＴ１が
２％だけ変化し、モしてＩ２が８％だけ変化したことを
示した。こうして、血漿中の［マンガン（Ｉ　Ｎ）・（
Ｈｚｏ）ｚ・　（Ｌ−インロイシン）　、］　”（ＣＩ
　２＞−”のＴ１緩和は、ガドリニウムジエチレントリ
アミンペンタ酢酸キレ−１−（ＧｄＤＴＰＡ）よりも９
．９倍大きかった。Ｔ、緩和は血漿中においてＧｄＤＴ
ＰＡよりも１２．７倍大きかった。

実施例６ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　　・　（ＨｚＯ）ｚ　　・　（
Ｌ−チロシン）　２］　”　（ｃ　Ｉ　２）　−”［マ
ンガン（ＩＩ）・（Ｈ２ｏ）２　・（Ｌ−チロシン）２
］“２（ｃ＋２）−’の非キレート配位錯塩の溶液を、
水性媒質中で室温において形成した。

塩化マンガン［ペイカー（Ｂａｋｅｒ）分析等級、９９
．５％の純度、ロット＃４３４１１３　　ＭｎＣ＋、・
４　Ｈ２０；分子量１９７．０７　；　１．９８ｇ　；
　ｌ　ＯｍＭ　（ｍＭ）　］　を、Ｉ１００　ｍ　ｌの
脱イオン水中に溶解して１００ｍＭの透明な溶液を形成
した。Ｌ−チロシン（σ−アミノーヒドロキシフェニル
プロピオン酸）［ビーアス・ケミカル・カンパニー（Ｐ
ｉｅｒｃｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏ、）、イリノ
イ州ロック７オード：分子量１８１．１９；１１．２ｍ
ｇ　；　０．ｌ　ｍＭ］　を、１．２５０部の脱イオン
水に添加して４−４２ｍＭの溶液を形成した。４０容量
部のＭ　ｎ　Ｃ１２の溶液を１８１０部の上の形成した
溶液に添加して、瞬間的に、［マンガン（Ｉ　Ｉ）　　
・　（Ｒ２０）＊　　・　（Ｌ−チロシン）　ｚｌ　”
（Ｃ１ｘ）−”の非キレート配位化合物を生成した。

水中ノ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・　（ＨｚＯ）ｚ　　・
（Ｌ−チロシン）！］　”　（ＣＩ２）　−”の常磁性
緩和性質を、１０ＭＨｚ　（０，１５Ｔ）においてスピ
ンアナライザー（ＲＡＤＸ　；テキサス州ヒユーストン
）で３７℃において測定した。熱的平衡後、スピン格子
（Ｔ１）およびスピン−スピン（Ｉ２）緩和値を３回の
反復実験で測定した。０．６８ｍＭの溶液のＴｔ値は１
４８＋／　　１ｍ５ｅｃ（＋／−標準偏差を意味する）
であり、そしてＩ２値は３８＋／　　１ｍ５ｅｃであっ
た。これらの値は、ＴＩについて９．９４ｍＭ−’ｓ　
ｅ　ｃ−’およびＴ、にライて３８．７ｍＭ”’ｓ　ｅ
　ｃ−’のｍＭ緩和値の計算を可能とした。

常磁性緩和性質は、まｔ；、ヒト血漿中で３７℃におい
て決定した。標題化合物をヒト血漿に６５マイクロモル
（μＭ）の最終濃度であった（血漿の合計の希釈は１０
．５％であった）。血漿は透明の黄色にとどまった。Ｔ
、値（３回の反復実験）は３１２＋／　　２０ｍ５ｅｃ
であり、Ｉ２値は２１６＋／　　２ｍ５ｅｃであり、Ｒ
，は４９．３ｍＭ−’５ｅｃ−’であり、そしてＲ２は
７１．６ｍＭ−’　ｓ　ｅ　ｃ−’であった。これらの
値は反復測定に基づいて安定であり（８０分後）、これ
はＴ。

が５％だけ変化し、モしてＴ、が９％だけ変化したこと
を示した。こうして、血漿中の［マンガン（！■）・　
（ｔｉｚｏ）ｚ　　・　（Ｌ−チロシン）、］　”（Ｃ
ｌｚ）−”のＴ１緩和は、ガドリニウムジエチレントリ
アミンペンタ酢酸キレート（ＧｄＤＴＰＡ）よりも１Ｏ
１３倍大きかった。Ｉ２緩和は血漿中においてＧｄＤＴ
ＰＡよりも１４．８倍大きかった。

実施例７ ［マンガン（ＩＩ）・　（Ｈｚｏ）２　・　（Ｌ−ヒス
チジン）　２１　”（Ｃｉｔ）　−” ［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｈｚｏ）！　　・　（Ｌ−ヒ
スチジン）　ｔｌ　”（ＣＩり−”の非キレート配位錯
塩の溶液を、水性媒質中で室温において形成した。

塩化マンガン［ベイカー（Ｂａｋｅｒ）分析等級、９９
．５％の純度、ロット＃４３４１１３　　ＭｎＣ＋、・
４Ｈ，Ｏ，分子量１９７．０７　；　１．９８ｇ　；　
ｌ　ＯｍＭ　（ｍＭ）　］　を、１１００ｍの脱イオン
水中に溶解して１００ｍＭの透明な溶液を形成した。Ｌ
−ヒスチジン［ビーアス・ケミカル・カンパニー（Ｐｉ
ｅｒｃｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　ＧＯｏ）、イリノイ
州ロック７オード；分子量１５５、ｌ　６　；　５６．
８ｍｇ　；　０．４ｍＭ］　を、７０部の脱イオン水に
添加して９１．５ｍＭの溶液を形成した。４０容量部の
Ｍ　ｎ　Ｃｌ　、の溶液を８７部の上の形成した溶液に
添加して、瞬間的に、［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｈｚｏ
）　２　・（Ｌ−ヒスチジン）　ｚｌ　”（ｃ　Ｉｔ）
−”の非キレート配位化合物を生成した。

水中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｈ□０）２　・（Ｌ−
ヒスチジン）　ｚｌ　”　（ｃ　ｌｚ）　−”の常磁性
緩和性質を、ｌＯＭＨｚ　（０，１５Ｔ）においてスピ
ンアナライザー（ＲＡＤＸ　；テキサス州ヒユーストン
）で３７℃において測定した。熱的平衡後、スピン格子
（Ｔ、）およびスピン−スピン（Ｉ２）緩和値を３回の
反復実験で測定した。０−９７ｍＭの溶液のＴ１値は１
１２＋／　　４ｍ５ｅｃ（＋／−標準偏差を意味する）
であり、モしてＩ２値は２９＋／　　１ｍ５ｅｃであっ
た。これらの値は、Ｔ１について９．２０ｍＭ−’ｓ　
ｅ　ｃ−’およびＩ２について３５．６ｍＭ−’ｓ　ｅ
　ｃ−’のｍＭ緩和値の計算を可能とした。

常磁性緩和性質は、また、ヒト血漿中で３７°Ｃにおい
て決定した。標題化合物をヒト血漿に９２マイクロモル
（２Ｍ）の最終濃度であった（血漿の合計の希釈はＩＯ
３５％であった）。血漿は透明の黄色にとどまった。Ｔ
、ｆｍＣ３回の反復実験）は２３５＋／−２ｍ５ｅｃで
あり、Ｉ２値は１８６＋／−３ｍ５ｅｃであり、ＲＩは
４６．３ｍＭ−’５ｅｃ−’であり、モしてＲ３は５８
．４ｍＭ−’ｓｅｃ”’であった。これらの値は反復測
定に基づいて安定であり（８０分後）、これはＴ、が１
２％だけ変化し、モしてＩ２が１％だけ変化したことを
示した。こうして、血漿中の［マンガン（Ｉ１）　・（
ＨｔＯ）２　　・（Ｌ−ヒスチジン）　＊］　＋２（Ｃ
１２）−”のＴ１緩和は、ガドリニウムジエチレントリ
アミンペンタ酢酸キレ−）　（ＧｄＤＴＰＡ）よりも９
．７倍大きかった。Ｉ２緩和は血漿中においてＧｄＤＴ
ＰＡよりも１２．２倍大きかった。

実施例８ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・（Ｒ２０）！　　・　（Ｌ−
ヒドロキシプロリン）　２］　＋２（ＣＩ２）　−”［
マンガン（Ｉ　Ｉ）　・　Ｏｔ、ｏ）　２　　・　（Ｌ
−ヒドロキシプロリン）　ｚｌ　”（ｃ　＋ｚ）　−”
の非キレート配位錯塩の溶液を、水性媒質中で室温にお
いて形成した。塩化マンガン［ベイカー（Ｂａｋｅｒ）
分析等級、９９，５％の純度、ロフト＃４３４１１３　
　Ｍｎ　Ｃｌ　ｚ・４　ＨｔＯ；分子量１９７．０７；
１−９８ｇ　；　ｌ　ＯｍＭ　（ｍＭ）］　を、１１０
０ｍの脱イオン水中に溶解して１００ｍＭの透明な溶液
を形成した。Ｌ−ヒドロキシプロリン（４−ヒドロキシ
ピロリジン−２−カルボンｒｌｉ）［ピーアス・ケミカ
ル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
　Ｃｏ、）、イリノイ州ロック７オード；分子量１３１
．１３；５２．２ｍｇ；０゜４ｍＭ］を、４０部の脱イ
オン水に添加して１９９ｍＭの溶液を形成した。４０容
量部のＭｎＣ１゜の溶液を４０部の上の形成した溶液に
添加して、瞬間的に、［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・（Ｈ，
Ｏ）、　・（Ｌ−ヒドロキシプロリン）　ｚｌ　”（Ｃ
Ｉ２）　−”の非キレート配位化合物を生成した。

水中ノ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　　・　（ＨｚＯ）ｚ　　
・（Ｌ−ヒドロキシプロリン）　２］　＋２（Ｃ＋ｚ）
　−’の常磁性緩和性質を、１０ＭＨｚ　（０，ｌ　５
Ｔ）においてスピンアナライザー（ＲＡＤＸ　；テキサ
ス州ヒユーストン）で３７℃において測定した。熱的平
衡後、スピン格子（ＴＩ）およびスピン−スピン（Ｉ２
）緩和値を３回の反復実験で測定した。０゜９８ｍＭの
溶液のＴｉ値はｌ　ｌ　ｌ　＋７　３ｍ５ｅｃ（＋／−
標準偏差を意味する）であり、モしてＴ、値は２６＋／
−１ｍ５ｅｃであった。これらの値は、Ｔ、について９
．１９ｍＭ−’ｓ　ｅ　ｃ−’およびＩ２について３９
．３ｍＭ−’ｓ　ｅ　ｃ−’のｍＭ緩和値の計算を可能
とした。

常磁性緩和性質は、また、ヒト血漿中で３７°Ｃにおい
て決定した。標題化合物をヒト血漿に９３マイクロモル
（２Ｍ）の最終濃度であった（血漿の合計の希釈はＩＯ
０５％であった）。血漿は透明の黄色にとどまった。Ｔ
、値（３回の反復実験）は２４６＋／−１３ｍ５ｅｃで
あり、Ｉ２値は１８９＋／−９ｍ５ｅｃであり、Ｒ１は
４３．７ｍＭ−’ｓ　ｅ　ｃ−’であり、モしてＲ８は
５６．９ｍＭ−’　ｓ　ｅ　ｃ−’であった。これらの
値は反復測定に基づいて安定であり（８０分後）、これ
はＴ１が変化せず、モしてＩ２が１％だけ変化したこと
を示した。こうして、血漿中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）（
Ｈｔｏ　）ｚ・（Ｌ　−ヒドロキシプロリン）　２］　
＋２（ＣＩ２）−’のＴ、緩和は、ガドリニウムジエチ
レントリアミンペンタ酢酸キレート（ＧｄＤＴＰＡ）よ
りも９．１倍大きかった。Ｉ２緩和は血漿中においてＧ
ｄ　ＤＴＰＡよりも１１．９倍大きかった。

実施例９ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・（Ｉ］２ｏ）ｚ　　・　（Ｌ
−アルギニン）　２］　”（Ｃ１２）　−２ ［マンガン（Ｉ１）・（Ｈ，ｏ）！　・（Ｌ−アルギニ
ン）　２］　”（ＣＩ２）−”の非キレート配位錯塩の
溶液を、水性媒質中で室温において形成した。

塩化マンガン［ベイ力＝（Ｂａｋｅｒ）分析等級、９９
．５％の純度、ロット＃４３４１１３　　ＭｎＣｌ２・
４Ｈ２０；分子量１９７．０７；１．９８ｇ　；　ｌ　
ＯｍＭ　（ｍＭ）　］　を、１１００ｍの脱イオン水中
に溶解して１００ｍＭの透明な溶液を形成した。Ｌ−ア
ルギニン（α−アミノ−γ−グアニジノバレリン酸）［
ビーアス・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏ、）、イリノイ州ロック７オー
ド；分子量１７４．２０；３７．２ｍｇ　；　０．２ｍ
Ｍ］　を、７０部の脱イオン水に添加して８８．１ｍＭ
の溶液を形成した。

４０容量部のＭｎＣｌ２の溶液を９１部の上の形成した
溶液に添加して、瞬間的に、［マンガン（Ｉ■）・　（
ｏｚｏ）ｚ　　・　（Ｌ−アルギニン）、］　”（ＣＩ
２）−”の非キレート配位化合物を生成した。

水中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｒ２０）　ｆｆｉ　　
・（Ｌ−アルギニン）　ｚｌ　”（ＣＩ２）　−”の常
磁性緩和性質を、１０ＭＨｚ　（０，１５Ｔ）において
スピンアナライザー（ＲＡＤＸ　；テキサス州ヒユース
トン）で３７℃において測定した。熱的平衡後、スピン
格子（Ｔ１）およびスピン−スピン（Ｉ２）ａｔ和値を
３回の反復実験で測定した。０．９７ｍＭの溶液のＴ１
値は３４８＋／−７ｍ５　ｅ　ｃ　（＋／−標準偏差を
意味する）であり、そしてＩ２値は９７＋／−４ｍ５ｅ
ｃであった。これらの値は、Ｔ、について２．９６ｍＭ
−’ｓ　ｅ　ｃ−’およびＩ２について１０．６ｍＭ−
’ｓ　ｅ　ｃ−’のｍＭ緩和値の計算を可能とした。

常磁性緩和性質は、また、ヒト血漿中で３７°Ｃにおい
て決定した。標題化合物をヒト血漿に９２マイクロモル
（μＭ）の最終濃度であった（血漿の合計の希釈は１０
００％であっｔ；）。血漿は透明の黄色にとどまった。

Ｔ１値（３回の反復実験）は４３９＋／　　２７ｍ５ｅ
ｃであり、Ｔ、値は２８７＋／　　１１ｍ５ｅｃであり
、Ｒ１は２４．８ｍＭ−’　ｓ　ｅ　ｃ−’であり、モ
してＲ２は３７．９ｍＭ””　ｓ　ｅ　ｃ−’であった
。これらの値は反復測定に基づいて安定であり（８０分
後）、これはＴ１が８％だけ変化し、モしてＩ２が２２
％だけ変化したことを示した。こうして、血漿中の［マ
ンガン（Ｉ　［）・（Ｈ２ｏ）ｚ・（Ｌ−アルギニン）
、１　”（ＣＩ□）−２のＴ１緩和は、ガドリニウムジ
エチレントリアミンペンタ酢酸キレート（ＧｄＤＴＰＡ
）よりも５．２倍大きかった。Ｉ２緩和は血漿中におい
てＧｄＤＴＰＡよりも７．９倍大きかった。

実施例１Ｏ ［マンガン（Ｔ　Ｉ）　　・　（Ｒ２０）２　　・　（
Ｌ−グルタミン）　ｚｌ　”（ＣＩ２）　−” ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・（Ｒ２０）　２　・　（Ｌ−
グルタミン）　２］　＋！（ＣＩ、）−”の非キレート
配位錯塩の溶液を、水性媒質中で室温において形成した
。

塩化マンガン［ペイカー（Ｂａｋｅｒ）分析等級、９９
．５％の純度、Ｃｆｆット＃４３４１１３　　ＭｎＣ１
，・４　Ｈｚ　Ｏ；分子量１９７．０７　；　１．９８
ｇ　；　ｌ　ＯｍＭ　（ｍＭ）　］　を、１１００ｍの
脱イオン水中に溶解して１００ｍＭの透明な溶液を形成
した。Ｌ−グルタミン（α−アミノグルタルアミン酸）
［ビーアス・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　　
Ｃｈｅｍｉｅａ！　　Ｃｏ、）、イリノイ州ロック７オ
ード：分子量１４６．２；２９゜５ｍｇ　；　０．２ｍ
Ｍ］　を、１４０部の脱イオン水に添加して５０．４ｍ
Ｍの溶液を形成した。４０容量部のＭｎＣｌ２の溶液を
１５９部の上の形成した溶液に添加して、瞬間的に、［
マンガン（■ｌ）・　（Ｈ２ｏ）ｚ　　・　（Ｌ−グル
タミン）、］　”（ＣＩ□）−２の非キレート配位化合
物を生成した。

水中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・　（Ｒ２０）ｚ　　・
（Ｌ−グルタミン）２１”（ｃ１□）２の常磁性緩和性
質を、ｌ　ＯＭＨｚ　（０，１５Ｔ）においてスピンア
ナライザー（ＲＡＤＸ　；テキサス州ヒューストン）で
３７℃において測定した。熱的平衡後、スピン格子（Ｔ
Ｏおよびスピン−スピン（Ｉ２）ｉ相位を３回の反復実
験で測定した。０．９５ｍＭの溶液のＴ、値は１０８＋
／−３ｍ５ｅｃ　（＋／−標準偏差を意味する）であり
、そしてＩ２値は２７＋／−０ｍ５ｅｃであった。これ
らの値は、Ｔ、について９．７５ｍＭ−’ｓ　ｅ　ｃ−
’およびＴ、について３９．ＯｍＭす５ｅｃ−’のｍＭ
緩和値の計算を可能とした。

常磁性緩和性質は、また、ヒト血漿中で３７°Ｃにおい
て決定した。標題化合物をヒト血漿に９０マイクロモル
（μＭ）の最終濃度であった（血漿の合計の希釈は１０
．５％であった）。血漿は透明の黄色にとどまった。Ｔ
１値（３回の反復実験）は２５１＋／−１８ｍ５ｅｃで
あり、Ｉ２値は１８８＋／−８ｍ５ｅｃであり、Ｒ１は
４４．３ｍＭ−’　ｓ　ｅ　ｃ−’であり、モしてＲ２
は５９．１ｍＭ””　ｓ　ｅ　ｃ−’であった。これら
の値は反復測定に基づいて安定であり（８０分後）、こ
れはＴ１が５％だけ変化し、モしてＴ、が変化しなかっ
たことを示した。こうして、血漿中の［マンガン（ＩＩ
）・　（Ｒ２０）２　　・　（Ｌ〜グルタミン）　、］
　”（ＣＩ２）−２のＴ１緩和は、ガドリニウムジエチ
レントリアミンペンタ酢酸キレート（ＧｄＤＴＰＡ）よ
りも９．２倍大きかった。Ｉ２緩和は血漿中においてＧ
ｄＤＴＰＡよりも１２．３倍大きかった。

実施例１１ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　　・　（Ｒ２０）４・　（Ｌ−
アスパラギニン）、］　弓（ＣＩ２）弓 ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　　・　（Ｈ，０）４・　（Ｌ−
アスパラギニン）　ｚｌ　”　（ＣＩ　ｚ）　−”ｆ）
非キレ−ト配位錯塩の溶液を、水性媒質中で室温におい
て形成した。塩化マンガン［ベイカー（Ｂａｋｅｒ）分
析等級、９９．５％の純度、ロット＃４３４１１３Ｍｎ
Ｃ１２・４ｆ（，０；分子量１９７．０７；ｌ。

９８　ｇ　；　ｌ　ＯｍＭ　（ｍＭ）　］　を、１１０
０ｍの脱イオン水中に溶解して１００ｍＭの透明な溶液
を形成した。Ｌ−アスパラギン（α−アミノスクシンア
ミン酸）［ビーアス・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒ
ｃｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｇｏ、）、イリノイ州ロ
ック７オード；分子量１５０．１０；６１．６ｍｇ　；
　０．４ｍＭ］　を、１９０部の脱イオン水に添加して
３４．２ｍＭの溶液を形成した。

４０容量部のＭ　ｎ　ＣＩ□の溶液を２３４部の上の形
成した溶液に添加して、瞬間的に、［マンガン（ＴＩ）
・（Ｈ、Ｏ）４・（Ｌ−アスパラギニン）２］＋１（ｃ
　＋　ｚ）−”の非キレート配位化合物を生成した。

水中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）　　・　（Ｒ２０）ａ・（
Ｌ−アスパラギニン）　ｚｌ　”　（ＣＩ、）　−”の
常磁性緩和性質を、ｌＯＭＨｚ　（０，１５Ｔ）におい
てスピンアナライザー（ＲＡＤＸ　；テキサス州ヒユー
ストン）で３７℃において測定した。熱的平衡後、スピ
ン格子（Ｔ１）およびスピン−スピン（Ｉ２）緩和値を
３回の反復実験で測定した。０．９４ｍＭの溶液のＩＩ
値はｌＩ７＋／　　５ｍ５ｅｃ（＋／−標準偏差を意味
する）であり、そしてＩ２値は２９＋／−１ｍ５ｅｃで
あった。これらの値は、ＴＩについて９．０９ｍＭ−’
ｓ　ｅ　ｃ−’およびＴ、について３６．７Ｍ−’ｓ　
ｅ　ｃ−’のｍＭ緩和値の計算を可能とした。

常磁性緩和性質は、また、ヒト血漿中で３７°Ｃにおい
て決定した。標題化合物をヒト血漿に９０マイクロモル
（μＭ）の最終濃度であった（血漿の合計の希釈は１０
．５％であった）。血漿は透明の黄色にとどまった。Ｔ
、値（３回の反復実験）は２４４＋／−２０ｍ５ｅｃで
あり、Ｉ２値は１９０＋／−３ｍ５ｅｃであり、Ｒ３は
４５．５ｍＭ−’５ｅｃ−’であり、そしてＲ２は５８
．５ｍＭ−’　ｓ　ｅ　ｃ−’であった。これらの値は
反復測定に基づいて安定であり（８０分後）、これはＴ
。

が７％だけ変化し、モしてＩ２が２％だけ変化したこと
を示した。こうして、血漿中の［マンガン（ＩＩ）・（
Ｈｚｏ）４・　（Ｌ−アスパラギン）　、］　”（ＣＩ
２）−”のＴ、緩和は、ガドリニウムジエチレントリア
ミンペンタ酢酸キレート（ｃｄＤＴＰＡ）よりも９．５
倍大きかった。Ｉ２緩和は血漿中においてＧｄＤＴＰＡ
よりも１２．２＠−大きかった。

実施例１２ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｒ２０）４・（Ｌ−メチオニ
ン）　２］　”（Ｃ＋ｚ）　−” ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・　（Ｒ２０）４・　（Ｌ−メ
チオニン）　２］　”（ＣＩ２）−”の非キレート配位
錯塩の溶液を、水性媒質中で室温において形成した。

塩化マンガン［ベイカー（Ｂａｋｅｒ）分析等級、９９
．５％の純度、ロット＃４３４１１３　　ＭｎＣ１□・
４ＨｚＯ；分子量１９７．０７；１．９８ｇ　；　ｌ　
ＯｍＭ　（ｍＭ）　］　を、ｌ　ＯＯｍ　＋の脱イオン
水中に溶解して１００ｍＭの透明な溶液を形成した。Ｌ
−メチオニン（σ−アミノメチルチオ酪酸）［ピーアス
・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　　Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　　Ｃｏ−）、イリノイ州ロック７オード；分子
量１４９゜２１；２９゜Ｏｍｇ　；　０．２ｍＭ］　を
、７０部の脱イオン水に添加して９７．２ｍＭの溶液を
形成しｔ；。４０容量部のＭ　ｎ　Ｃｌ　、の溶液を８
２．３部の上の形成した溶液に添加して、瞬間的に、［
マンガン（■Ｉ）・　（Ｒ２０）４・（Ｌ−メチオニン
）２］１（ｃ＋ｚ）−’の非キレート配位化合物を生成
した。

水中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｈ２Ｏ）４・（Ｌ−メ
チオニン）　ｚｌ　”（ＣＩ２）　−”の常磁性緩和性
質を、ｌ　ＯＭＨｚ　（０，ｌ　５Ｔ）においてスピン
アナライザー（ＲＡＤＸ　；テキサス州ヒユーストン）
で３７℃において測定した。熱的平衡後、スピン格子（
Ｔ、）およびスピン−スピン（Ｉ２）ｉ相位を３回の反
復実験で測定した。０．９７ｍＭの溶液のＴ、値は１０
６＋／−２ｍ５ｅｃ　（＋／−標準偏差を意味する）で
あり、そしてＩ２値は２７＋／−１ｍ５ｅｃであった。

これらの値は、Ｔ、について９．７３ｍＭ−’ｓ　ｅ　
ｃ−’およびＩ２について３８．２Ｍ””５ｅｃ−’の
ｍＭ緩和値の計算を可能とした。

常磁性緩和性質は、また、ヒト血漿中で３７°Ｃにおい
て決定した。標題化合物をヒト血漿に９２マイクロモル
（μＭ）の最終濃度であった（血漿の合計の希釈はｌ０
０５％であった）。血漿は透明の黄色にとどまった。Ｔ
、値（３回の反復実験）は２５７＋／　　１８ｍ５ｅｃ
であり、Ｉ２値は２０２　＋　／　−９ｍ　ｓ　ｅ　ｃ
であり、Ｒ，は４２．３ｍＭ−’　ｓ　ｅ　ｃ−’であ
り、そしてＲ２は５２．８ｍＭ””　ｓ　ｅ　ｃ−’で
あった。これらの値は反復測定に基づいて安定であり（
８０分後）、これはＴ１が１％だけ変化し、モしてＩ２
が５％だけ変化したことを示した。こうして、血漿中の
［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｈ２０）４・（Ｌ−メチオニ
ン）、］　”（ＣＩ□）−２のＴ１緩和は、ガドリニウ
ムジエチレントリアミンペンタ酢酸キレート（ＧｄＤＴ
ＰＡ）よりも８．８倍大きかった。Ｉ２緩和は血漿中に
おいてＧｄＤＴＰＡよりも１１．２倍大きかった。

実施例１３ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｈｚｏ）。・（Ｌ−プロリン
）ｚｌ　＋２ｃｃ＋□）−２ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　　・　（Ｈｔｏ　）　４・　（
Ｌ−プロリン）ｔ］”（ｃ＋□）−２の非キレート配位
錯塩の溶液を、水性媒質中で室温において形成した。塩
化マンガン［ペイカー（Ｂａｋｅｒ）分析等級、９９．
５％の純度、ロット＃４３４１１３　　ＭｎＣ１□・４
ＨｚＯ；分子量１９７．０７　；　１．９８ｇ　；　ｌ
　ＯｍＭ　（ｍＭ）　］　を、１１００ｍの脱イオン水
中に溶解して１００ｍＭの透明な溶液を形成した。Ｌ−
プロリン（ピロリジン−２−カルボン酸）［ビーアス・
ケミカル・カンパニー（Ｐ　ｉ　ｅｒｃｅ　　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　　Ｃｏ、）、イリノイ州ロックフォード；分
子量１１５．１３；２９゜２ｍｇ　；　０．３ｍＭ］　
を、７０部の脱イオン水に添加して１２６．８ｍＭの溶
液を形成した。４０容量部のＭ　ｎ　Ｃｌ　、の溶液を
６３部の上の形成した溶液に添加して、瞬間的に、［マ
ンガン（Ｉ　Ｉ）−（ＨＩ３）４−　　（Ｌ−プロリフ
）　２１　”　（ＣＩ　２）−”の非キレート配位化合
物を生成した。

水中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）・１ｔｏ）　４・（Ｌ−プ
ロリフ）　ｇ］　”（ｃ　ｉｔ）　−”の常磁性緩和性
質を、ｌＯＭＨｚ　（０，１５Ｔ）においてスピンアナ
ライザー（ＲＡＤＸ　；テキサス州ヒユーストン）で３
７℃において測定した。熱的平衡後、スピン格子（ＴＩ
）およびスピン−スピン（Ｉ２）緩和値を３回の反復実
験で測定した。０−９８ｍＭの溶液のＴ、値はｌ　０６
＋／−４ｍ５　ｅ　ｃ　（＋／−標準偏差を意味する）
であり、そしてＩ２値は２６＋／　　２ｍ５ｅｃであっ
た。これらの値はＮＴＩについて９．６３ｍＭ−’ｓ　
ｅ　ｃ−’およびＴ、について３９．３Ｍ−’ｓ　ｅ　
ｃ−’のｍＭ緩和値の計算を可能とした。

常磁性緩和性質は、また、ヒト血漿中で３７℃において
決定した。標題化合物をヒト血漿に９３マイクロモル（
μＭ）の最終濃度であった（血漿の合計の希釈は１００
０％であった）。血漿は透明の黄色にとどまった。Ｔ１
値（３回の反復実験）は２３４＋／　　１２ｍ５ｅｃで
あり、Ｉ２値は２０２＋／　　１２ｍ５ｅｃであり、Ｒ
１は４６．５ｍＭ−’　ｓ　ｅ　ｃ−’であり、モして
Ｒ１は５３．２ｍＭ−’　ｓ　ｅ　ｃ−’であった。こ
れらの値は反復測定に基づいて安定であり（８０分後）
、これはＴ１が５％だけ変化し、モしてＩ２が１２％だ
け変化したことを示した。こうして、血漿中の［マンガ
ン（ＩＩ）・（Ｒ２０）４・　（Ｌ−プロリン）　２］
　”（ＣＩ２）−”のＴ１緩和は、ガドリニウムジエチ
レントリアミンペンタ酢酸キレート（ＧｄＤＴＰＡ）よ
りも９．７倍大きかった。Ｉ２緩和は血漿中においてＧ
ｄＤＴＰＡよりも１１．１倍大きかった。

実施例１４ ［マンガン（ＩＩ）・（Ｈ２０）４・（Ｌ−セリン）２
ド２（ＣＩ　□）−２ ［マンガン（Ｉｔ）　・　（Ｈ２Ｏ）４・　（Ｌ−セリ
ン）　ｘＪ　　”　（Ｃ＋ｚ）−ｚの非キレート配位錯
塩の溶液を、水性媒質中で室温において形成した。塩化
マンガン［ベイカー（Ｂａｋｅｒ）分析等級、９９．５
％の純度、ロット＃４３４１１３　　ＭｎＣ１，−４Ｈ
２ｏ　；分子量１９７．０７　；　１．９８ｇ　；　１
０ｍＭ（ｍＭ）］　を、１１００ｍの脱イオン水中に溶
解してｌｏｏｍＭの透明な溶液を形成した。Ｌ−七リン
（σ−アミノーβ−ヒドロキシプロピオン酸）［ピーア
ス・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　　Ｃｏ、）、イリノイ州ロックフォード；分
子量１０５．０９；５３．３ｍｇ　；　０．５ｍＭ］　
を、４０部の脱イオン水に添加して３１．５ｍＭの溶液
を形成した。

４０容量部のＭ　ｎ　ＣＩ　２の溶液を６３部の上の形
成した溶液に添加して、瞬間的に、［マンガン（Ｉ　Ｉ
）　　・　（Ｈ２Ｏ）４・　（Ｌ−セリン）２］＋２（
ＣＩ　り−”の非キレート配位化合物を生成した。

水中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｈ２Ｏ）４・（Ｌ−セ
リン）２］″″”（ｃｏｘ）−”の常磁性緩和性質を、
１０ＭＨｚ　（０，１５７）においてスピンアナライザ
ー（ＲＡＤＸ　；テキサス州ヒユーストン）で３７℃に
おいて測定した。熱的平衡後、スピン格子（ＴＩ）およ
びスピン−スピン（Ｉ２）緩和値を３回の反復実験で測
定した。０−９８９ｍＭの溶液のＴ、値は１１１＋／−
２ｍ５　ｅ　ｃ　（＋／−標準偏差を意味する）であり
、そしてＩ２値は２７＋／−１ｍ５ｅｃであった。これ
らの値は、ＴＩについて９　、　１９　ｍＭ−’ｓ　ｅ
　ｃ−’およびＩ２について３７．８Ｍ−’ｓ　ｅ　ｃ
−’のｍＭ緩和値の計算を可能とした。

常磁性緩和性質は、また、ヒト血漿中で３７℃において
決定した。標題化合物をヒト血漿に９３マイクロモル（
μＭ）の最終濃度であった（血漿の合計の希釈は１００
０％であった）。血漿は透明の黄色にとどまった。Ｔ１
値（３回の反復実験）はＩ５（１＋、／　　６ｍ５ｅｃ
であり、Ｔ、値は１８９＋／　　６ｍ５ｅｃであり、Ｒ
３は４５．２ｍＭ−’５ｅｃ−’であり、そしてＲ８は
５６．９ｍＭ−’５ｅｃ−’であった。これらの値は反
復測定に基づいて安定であり（８０分後）、これはＴ、
が３％だけ変化し、モしてＴ、が２％だけ変化したこと
を示した。こうして、血漿中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）・
　（ｔ’１ｚｏ）ａ・　（Ｌ−セリン）　２１　”（Ｃ
ｚ）　−”のＴ１緩和は、ガドリニウムジエチレントリ
アミンペンタ酢酸キレート（ＧｄＤＴＰＡ）よりも９゜
４倍大きかった。Ｉ２緩和は血漿中においてＧｄＤＴＰ
Ａよりも１１．９倍大きかった。

実施例１５ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　　・（ＨｚＯ）　＋・（Ｌ　　
７−レオニン）　ｚｌ　”　（ＣＩ　ｔ）　−”［マン
ガン（Ｉ　Ｉ）　・　（Ｈ２Ｏ）４・（Ｌ−スレオニン
）ｚｌ”（ｃｘ＊）−”の非キレート配位錯塩の溶液を
、水性媒質中で室温において形成した。

塩化マンガン［ベイカー（Ｂａｋｅｒ）分析等級、９９
．５％の純度、ロット＃４３４１１３　　ＭｎＣＩ、・
４ＨｔＯ；分子量１９７．０７；　１．９８ｇ　；　ｌ
　ＯｍＭ　（ｍＭ）　］　を、１１００ｍの脱イオン水
中に溶解してｌｏＯｍＭの透明な溶液を形成した。Ｌ−
スレオニン（α−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸）［ビー
アス・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　　Ｃｏ、）、イリノイ州ロック７オード；
分子量１１９．１２；　２５．６ｍｇ　；　０．２ｍＭ
］　を、８０部の脱イオン水に添加して７４．４ｍＭの
溶液を形成した。

４０容量部のＭ　ｎ　Ｃｌ　、の溶液を６３部の上の形
成した溶液に添加して、瞬間的に、［マンガン（Ｉ　Ｉ
）・（Ｒ２０）＊・（Ｌ−スレオニン）、１　”（Ｃ１
り−”の非キレート配位化合物を生成した。

水中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｒ２０）　４・（Ｌ−
スレオニン）ｚｌ＋２（ｃ＋□）２の常磁性緩和性質を
、ｌ　ＯＭＨｚ　（０，ｌ　５Ｔ）においてスピンアナ
ライザー（ＲＡＤＸ；テキサス州ヒユーストン）で３７
℃において測定した。熱的平衡後、スピン格子（Ｔ１）
およびスピン−スピン（Ｔ２）緩和値を３回の反復実験
で測定した。０．９７ｍＭの溶液のＩＩ値は１０５＋／
−１ｍ５ｅｃ　（十／−標準偏差を意味する）であり、
そしてＴ２値は２８＋／　　１ｍ５ｅｃであった。これ
らの値は、Ｔ１について９．８２ｒｎＭ−’ｓ　ｅ　ｃ
−’およびＴ２について３６．８Ｍ−’ｓ　ｅ　ｃ−’
のｍＭ緩和値の計算を可能とした。

常磁性緩和性質は、また、ヒト血漿中で３７°Ｃにおい
て決定した。標題化合物をヒト血漿に９２マイクロモル
（μＭ）の最終濃度であった（血漿の合計の希釈は１０
．５％であった）。血漿は透明の黄色にとどまった。Ｔ
、値（３回の反復実験）は２４１＋／−７ｍ５ｅｃであ
り、Ｔ２値は１９６＋／　　１７ｍ５ｅｃであり、Ｒ３
は４５．１ｍＭ”’５ｅｃ−’であり、そしてＲ７は５
５．５ｍＭ−’　ｓ　ｅ　ｃ−’であった。これらの値
は反復測定に基づいて安定であり（８０分後）、これは
Ｔ。

が１％だけ変化し、そしてＴ２が１１％だけ変化したこ
とを示した。こうして、血漿中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）
・（Ｒ２０）４・（Ｌ−スレオニン）　、］　”（ｃ＋
ｚ）−”のＴＩ緩和は、ガドリニウムジエチレントリア
ミンペンタ酢酸キレ−１−（ＧｄＤＴＰＡ）よりも９．
４倍大きかった。Ｔ！緩和は血漿中においてＧｄＤＴＰ
Ａよりも１１．６倍大きかった。

実施例１６ ［マンガン（！ｌ）・（！１□０）４・（Ｌ−リジン）
、］”（ＣＩ　２）　−” ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・　（Ｈ２Ｏ）４・　（Ｌ−リ
ジン）ｚｌ”（ｃ＋□）−２の非キレート配位錯塩の溶
液を、水性媒質中で室温において形成した。塩化マンガ
ン［ペイカー（Ｂａｋｅｒ）分析等級、９９．５％の純
度、ロット＃４３４１１３　　ＭｎＣｌ２・４Ｈ２０；
分子量１９７．０７；１．９８ｇ；１０ｍＭ　（ｍＭ）
］　を、１１００ｍの脱イオン水中に溶解して１００ｍ
Ｍの透明な溶液を形成した。Ｌ−リジン（σ、γ−ジア
ミノカプロン酸）［ピーアス・ケミカルやカンパニー（
Ｐｉｅｒｃｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏ、）、イリ
ノイ州ロック７オード：分子量１８２．７０　；　４２
．４ｍｇ　；　１０ｍ　Ｍ　］　を、５０部の脱イオン
水に添加して１６６゜０ｍＭの溶液を形成した。４０容
量部のＭｎＣ！２の溶液を６９部の上の形成した溶液に
添加して、瞬間的に、［マンガン（ＩＩ）・（Ｈ、ｏ　
）４・（Ｌ−リジン）！］　”（Ｃ＋ｚ）−”の非キレ
ート配位化合物を生成した。

水中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・　（Ｒ２０）４・　（
Ｌ−リジン）　ｚｌ　”（ｃ　＋ｚ）　−”の常磁性緩
和性質を、１０ＭＨｚ　（０−１５Ｔ）においてスピン
アナライザー（ＲＡＤＸ　；テキサス州ヒユーストン）
で３７℃において測定した。熱的平衡後、スピン格子（
Ｔ、）およびスピン−スピン（Ｔ、）緩和値を３回の反
復実験で測定した。０．９７ｍＭの溶液のＴ、値は１０
８＋／−９ｍ５ｅｃ　（十／−標準偏差を意味する）で
あり、そしてＴ２値は２６十／　−１ｍ　ｓ　ｅ　ｃで
あった。これらの値は、Ｔ１について９．５５ｍＭ−’
ｓ　ｅ　ｃ−’およびＴ２について３９．７Ｍ−’ｓ　
ｅ　ｃ−’のｍＭ緩和値の計算を可能とした。

常磁性緩和性質は、また、ヒト血漿中で３７°Ｃにおい
て決定した。標題化合物をヒト血漿に９２マイクロモル
（μＭ）の最終濃度であった（血漿の合計の希釈は１０
．５％であった）。血漿は透明の黄色にとどまった。Ｔ
、値（３回の反復実験）は２３０＋／　　９ｍ５ｅｃで
あり、Ｔ、値は１９２＋／　　８ｍ５ｅｃであり、Ｒ３
は４７．３ｍＭ−’５ｅｃ−’であり、モしてＲ２は５
６．６ｍＭ−’５ｅｃ−’であった。これらの値は反復
測定に基づいて安定であり（８０分後）、これはＴ、が
３％だけ変化し、モしてＩ２が３％だけ変化したことを
示した。こうして、血漿中の［マンガン（ｉｉ）・（Ｈ
２Ｏ）４・　（Ｌ−リジン’）　！］　”（Ｃ１２）　
−’のＴ１緩和は、ガドリニウムジエチレントリアミン
ペンタ酢酸キレート（ＧｄＤＴＰＡ）よりも９゜９倍大
きかった。Ｔ、緩和は血漿中においてＧｄＤＴＰＡより
も１１．８倍大きかった。

実施例１７ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・　（Ｒ２０）４・　（Ｌ−ア
スパラギン酸”）　２］　”（ＣＩ２）　−”［マンガ
ン（Ｉ　Ｉ）・（Ｈｚｏ　）　４・（Ｌ−アスパラギン
酸）２］“”（ｃｚ）−”の非キレート配位錯塩の溶液
を、水性媒質中で室温において形成した。塩化マンガン
［ペイカー（Ｂａｋｅｒ）分析等級、９９．５％の純度
、ロット＃４３４１１３ＭｎＣ＋２−４Ｈ２０；公刊！
１１９７．０７　；　ｌ。

９８ｇ；　ｌｏｍＭ（ｍＭ）］　を、１１００ｍの脱イ
オン水中に溶解して１００ｍＭの透明な溶液を形成した
。Ｌ−アスパラギン酸［ビーアス・ケミカフ１番カンパ
ニー（Ｐｉｅｒｃｅ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｇｏ、）
、イリノイ州ロック７オード：分子量１３３−　１０；
２３．Ｏｍｇ；０．２ｍＭ］を、３９０部の脱イオン水
に添加して１９．２ｍＭの溶液を形成した。４０容量部
のＭｎＣｌ。

の溶液を４１７部の上の形成した溶液に添加して、瞬間
的に、［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｈ，Ｏ）４・（Ｌ−ア
スパラギン酸）　ｚｌ　”　（ＣＩ　ｚ）　−’の非キ
レート配位化合物を生成した。

水中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｈ，０）４・（Ｌ−ア
スパラギン酸）ｚｌ”（ＣＩ□）−２の常磁性緩和性質
を、１０ＭＨｚ　（０，１５Ｔ）においてスピンアナラ
イザー（ＲＡＤＸ　；テキサス州ヒユーストン）で３７
℃において測定した。熱的平衡後、スピン格子（Ｔ１）
およびスピン−スピン（Ｉ２）緩和値を３回の反復実験
で測定した。０−９０ｍＭの溶液のＴ１値はｌ　ｌ　６
＋／−３ｍ５　ｅ　ｃ　（十／−標準偏差を意味する）
であり、モしてＩ２値は２８＋／　　１ｍ５ｅｃであっ
た。これらの値は、Ｔ１について９．５８ｍＭ””ｓ　
ｅ　ｃ−’およびＩ２について３９．７Ｍ−’ｓ　ｅ　
ｃ−’のｍＭ緩和値の計算を可能とした。

常磁性緩和性質は、また、ヒト血漿中で３７℃に８いて
決定した。標題化合物をヒト血漿に８６マイクロモル（
μＭ）の最終濃度であった（血漿の合計の希釈は１００
０％であった）。血漿は透明の黄色にとどまった。Ｔ１
値（３回の反復実験）は２５１＋／　　２ｍ５ｅｃであ
り、Ｉ２値は１９０＋／−１２ｍ５ｅｃであり、Ｒ２は
４６，３ｍＭ−’　ｓ　ｅ　ｃ−’であり、モしてＲ２
は６１．２ｍＭ−’５ｅｃ−’であった。これらの値は
反復測定に基づいて安定であり（８０分後）、これはＴ
。

が３％だけ変化し、モしてＩ２が３％だけ変化したこと
を示した。こうして、血漿中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）・
（Ｈ、Ｏ）ｚ・（Ｌ−アスパラギン酸）　２１　”のＴ
、緩和は、ガドリニウムジエチレントリアミンペンタ酢
酸キレート（ＧｄＤＴＰＡ）よりも９゜７倍大きかった
。Ｉ２緩和は血漿中においてＧｄＤＴＰＡよりも１２．
８倍大きかった。

実施例１８ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　　・　（Ｈｉｏ）ｚ　　・　（
Ｌ−バリン）２］　”（Ｃ＋ｚ）−２ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・（Ｒ２０）２　　・　（Ｌ−
バリン）ｚｌ”ｃｃ＋□）′の非キレート配位錯塩の溶
液を、水性媒質中で室温において形成した。塩化マンガ
ン［ペイカー（Ｂａｋｅｒ）分析等級、９９．５％の純
度、ロット＃４３４１１３　　ＭｎＣｌ２・４ＨｚＯ；
分子量１９７．０７　；　１．９８ｇ　；　Ｉ　ＯｍＭ
　（ｍＭ）　）　を、１００ｍ＋の脱イオン水中に溶解
してｌｏＯｍＭの透明な溶液を形成した。Ｌ−バリン（
α−アミノイソバレリン酸）［ビーアス・ケミカル・カ
ンパニー（Ｐ　ｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏ、
）、イリノイ州ロック７オード；分子量１１７．１５；
２６．２ｍｇ；０．２ｍＭ］を、８０部の脱イオン水に
添加して１１１．８ｍＭの溶液を形成した。４０容量部
のＭ　ｎ　ＣＩ　２の溶液を７２部の上の形成した溶液
に添加して、瞬間的に、［マンガン（１１）・（Ｉ２０
：Ｌ・（Ｌ−バリン）！］　＋２（ＣＩ□）−２の非キ
レート配位化合物を生成した。

水中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｉ２０）ｚ　・（Ｌ−
バリン）２］”２（ＣＩ２）−’の常磁性緩和性質を、
ｌＯＭＨｚ　（０，１５Ｔ）においてスピンアナライザ
ー（ＲＡＤＸ　、テキサス州ヒユーストン）で３７°Ｃ
において測定した。熱的平衡後、スピン格子（Ｔ１）お
よびスピン−スピン（Ｉ２）緩和値全３回の反復実験で
測定した。０−９７ｍＭの溶液のＴ、値は１１３＋／　
　１０ｍ５ｅｃ　（＋／−標準偏差を意味する）であり
、そしてＩ２値は２６十／　−１ｍ　ｓ　ｅ　ｃであっ
た。これらの値は、Ｔ１について９．１２ｍＭ−’ｓ　
ｅ　ｃ−’およびＩ２について３９．７Ｍ−’ｓ　ｅ　
ｃ−’のｍＭ緩和値の計算を可能とした。

常磁性緩和性質は、また、ヒト血漿中で３７°Ｃにおい
て決定した。標題化合物をヒト血漿に９２マイクロモル
（μＭ）の最終濃度であった（血漿の合計の希釈は１０
．５％であった）。血漿は透明の黄色にとどまった。Ｔ
１値（３回の反復実験）は２５０＋／　　２ｍ５ｅｃで
あり、Ｉ２値は１９１＋／−８ｍ５ｅｃであり、Ｒ１は
５６．９ｍＭ−’　ｓ　ｅ　ｃ−’であり、モしてＲ２
は６１．２ｍＭ−’　ｓ　ｅ　ｃ−’であった。これら
の値は反復測定に基づいて安定であり（８０分後）、こ
れはＴ１が４％だけ変化し、モしてＩ２が４％だけ変化
したことを示した。こうして、血漿中の［マンガン（Ｉ
　Ｉ）　　・　（Ｈｚｏ）ｚ　　・　（Ｌ−バリン）２
］＋２（０１２）−’のＴ１緩和は、ガドリニウムジエ
チレントリアミンペンタ酢酸キレート（ＧｄＤＴＰＡ）
よりも９．１倍大きかった。Ｉ２緩和は血漿中において
ＧｄＤＴＰＡよりも１１．９倍大きかった。

実施例１９ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　　・　（ＨｚＯ）ｚ　　・　（
Ｌ−サルコシン）　ｚ］　”（ＣＩ２）　−” ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　　・　（Ｉ２０）２　　・　（
Ｌ−サルコシン）２］　”　（Ｃ１ｚ）−２の非キレー
ト配位錯塩の溶液を、水性媒質中で室温において形成し
た。

塩化マンガン［ベイカー（Ｂａｋｅｒ）分析等級、９９
．５％の純度、ロット＃４３４１１３　　ＭｎＣ１□・
４Ｈ，Ｏ；分子量１９７．０７；　ｔ、９８ｇ　；　ｌ
　ＯｍＭ　（ｍＭ）　］　を、ｌｏｏｍｌの脱イオン水
中に溶解して１００ｍＭの透明な溶液を形成した。Ｌ−
サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）［ビーアス・ケミカ
ル・カンパニー（ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃ
ｏ、）、イリノイ州ロック７オード；分子量８９．０９
　；　６２．９ｍｇ　；　０゜７ｍＭ］を、３０部の脱
イオン水に添加して３５３ｍＭの溶液を形成した。４０
容量部のＭｎＣｌ。

の溶液を２３部の上の形成した溶液に添加して、瞬間的
に、［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・　（Ｉ２０）　２　　・
（Ｌ−サルコシン）　２］　”　（Ｃ＋ｚ）　−２の非
キレート配位化合物を生成した。

水中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｈｚｏ）　！　　・（
Ｌ−サルコシン）　２］　＋２（ＣＩ２）　−２の常磁
性緩和性質を、ｌＯＭＨｚ　（０，１５Ｔ）においてス
ピンアナライザー（ＲＡＤＸ　；テキサス州ヒユースト
ン）で３７°Ｃにおいて測定した。熱的平衡後、スピン
格子（Ｔｉ）およびスピン−スピン（Ｉ２）緩和値を３
回の反復実験で測定した。０．９８ｍＭの溶液のＴ１値
はｌ　ｌ　ｌ＋／−２ｍ５　ｅ　ｃ　（＋／−標準偏差
を意味する）であり、モしてＴ、値は２６＋／　　１ｍ
５ｅｃであっＩこ。これらの値は、Ｔ１について９　、
　１９　ｍＭ−’、ｓ　ｅ　ｃ−’およびＩ２について
３９．３Ｍ−’ｓ　ｅ　ｃ−’のｍＭ緩和値の計算を可
能とした。

常磁性緩和性質は、また、ヒト血漿中で３７℃において
決定した。標題化合物をヒト血漿に９３マイクロモル（
μＭ）の最終濃度であった（血漿の合計の希釈は１０．
５％であった）。血漿は透明の黄色にとどまった。Ｔ１
値（３回の反復実験）は２３２＋／−２ｍ５ｅｃであり
、Ｉ２値は１９４＋／　　１６ｅｃであり、Ｒ１は４６
．４ｍＭ−’５ｅｃ−’であり、そしてＲ１は５５．４
ｍＭ−’５ｅｃ−’であった。これらの値は反復測定に
基づいて安定であり（８０分後）、これはＴ、が６％だ
け変化し、モしてＴ、が４％だけ変化したことを示した
。こうして、血漿中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｈ，０
）ｚ”　（Ｌ−サ７１ｚ’：ｌ　シン）　２］　＋２（
ＣＩ　２）　−２のＴ１緩和は、ガドリニウムジエチレ
ントリアミンペンタ酢酸キレート（ＧｄＤＴＰＡ）より
も９゜７倍大きかった。Ｔ２緩和は血漿中においてＧｄ
ＤＴＰＡよりも１１．５倍大きかった。

実施例２０ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・（Ｈ，Ｏ）　２　・（Ｌ−シ
スティン）　ｚ］　”（Ｃ１２）　−” ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　　・　（ＨｚＯ）ｚ　　・　（
Ｌ−システィン）ｚ］”ｃｃ＋□）−２の非キレート配
位錯塩の溶液を、水性媒質中で室温において形成した。

塩化マンガン［ベイカー（Ｂａｋｅｒ）分析等級、９９
．５％の純度、ロット＃４３４１１３　　ＭｎＣ１，・
４Ｈ，０；分子量１９７．０７；１．９８ｇ　；　ｌ　
ＯｍＭ　（ｍＭ）　］　を、１１００ｍの脱イオン水中
に溶解して１００ｍＭの透明な溶液を形成した。Ｌ−シ
スティン（ａ−アミノ−β−チオプピオン酸）［ビーア
ス・ケミカル・カンパニー（Ｐｉｅｒｃｅ　　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　　Ｃｏ、）、イリノイ州ロックフォード：分
子量１７５．６２；４１．４ｍＭ　；　０．２ｍＭ］　
を、５０部の脱イオン水ニ添加して１１７．９ｍＭの溶
液を形成した。

４０容量部のＭ　ｎ　Ｃ＋　２の溶液を６７．８部の上
の形成した溶液に添加して、瞬間的に、［マンガン（Ｉ
　Ｉ）・（Ｈ３Ｏ）２・　（Ｌ−システィン）、１　”
（ＣＩ　１）−”の非キレート配位化合物を生成した。

水中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）　−（ｉ−ｉｚｏ）　！　
　−（Ｌ−システイン）　ｘｌ　”（Ｃ１ｇ）　−”の
常磁性緩和性質を、ｌＯＭＨｚ　（０，１５Ｔ）におい
てスピンアナライザー（ＲＡＤＸ　；テキサス州ヒユー
ストン）で３７℃においえて測定した。熱的平衡後、ス
ピン格子（ＴＩ）およびスピン−スピン（Ｔり緩和値を
３回の反復実験で測定した。０．９７ｍＭの溶液のＴＩ
値は１０５＋／　　４ｍ５ｅｃ（十／−標準偏差を意味
する）であり、モしてＴ２値は２５＋／−１ｍ５ｅｃで
あった。これらの値は、Ｔ１について９．８２ｍＭ””
ｓ　ｅ　ｃ−’およびＴ、について４１．２Ｍ匂ｓ　ｅ
　ｃ−’のｍＭ緩和値の計算を可能とした。

常磁性緩和性質は、また、ヒト血漿中で３７℃において
決定した。標題化合物をヒト血漿に９２マイクロモル（
μＭ）の最終濃度であった（血漿の合計の希釈は１０．
５％であった）。血漿は透明の黄色にとどまった。Ｔ、
値（３回の反復実験）は２４７＋／−１４ｍ５ｅｃであ
り、Ｔ！値は１９０＋／−１７ｅｃであり、Ｒ１は４４
．０ｍＭ−’５ｅｃ−’であり、モしてＲ２は５７．２
ｍＭ−’ｓｅｃ”’であった。これらの値は反復測定に
基づいて安定であり（８０分後）、これはＴ、が４％だ
け変化し、そしてＴ２が１％だけ変化したことを示した
。こうして、血漿中の［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（ＨｉＯ
）ｚ・　（Ｌ−システィン）　！］　”（ＣＩ　り−’
のＴ、緩和は、ガドリニウムジエチレントリアミンペン
タ酢ａキレート（ＧｄＤＴＰＡ）よりも９６２倍大きか
った。Ｔ８緩和は血漿中においてＧｄＤＴＰＡよりも１
１．９倍大きかった。

実施例２１ 他のＭｎ（ＩＩ）配位化合物 実施例１の手順を反復するが、Ｌ−アラニンの代わりに
、ハンドブック・オブ・バイオケムストリー（ｓｕｐｒ
ａ、Ｂ４　　Ｂ５１ページ）およびその中に引用されて
いる文献に記載されている次の天然に産出されれるアミ
ノ酸の等モル量を使用すると、ＮＭＲ像形成において大
きく増大した緩和性を生成する、対応する［マンガン（
Ｉ　Ｉ）　・（ＨｉＯ）ｚ　　・（アミノ酸）、１　（
ジアニオン）配位化合物の溶液が生ずる：β−アラニン
、α−アミノ酪酸、δ−アミノ酪酸、ｌ−アミノシクロ
プロパン−１−カルボン酸、２−アミノ−３−ホルミル
−３−ペンテン酸、ａ−アミノペンタン酸、２−アミノ
−４−ヘキセン酸、′ａミーアミノイソ酸、β−アミノ
イソ酪酸、γ−アミノーａ−メチレン酪酸、２−アミノ
−４−メチルヘキサン酸、２−アミノ−４−メチルヘキ
シ−２−エン酸、２−アミノ−５−メチルヘキシ−４−
エン酸、ａ−アミンオクタン酸、ハイボブリンＡ１　α
−（メチレンシクロプロピロピル）−グリシン、β−（
メチレンシクロプロピル）−β−メチルアラニン、α−
アミノアジピン酸、３−アミノグルタル酸、σ−アミノ
ピメリン酸、エチルアスパラギン酸、γ−エチリデング
ルタミン酸、Ｎ−７マリルアラニン、Ｎｓ−イソグルタ
ミン、Ｎ番−メチルアスパラギン、β−メチルアスパラ
ギン酸、γ−メチルグルタミン酸、γ−メチレングルタ
ミン酸、チアニン、Ｎ−アセチルオルニチン、α−アミ
ノ−γ−Ｎ−アセチルアミノ酪酸、Ｎ−ε−（２−アミ
ノ−カルボキシエチル）−リジン、Ｎ−ε−（２−アミ
ノ−２−カルボキシエチル）−オルニチン、２−アミノ
−３−ジメチルアミツボピオン酸、α−アミノ−β−メ
チルアミノプロピオン酸、カナリン、α、δ−ジアミノ
酪酸、３，５−ジアミノヘキサン酸、α、δ−ジアミノ
オプロビオン酸、ラチルス因子（Ｉａｔｈｙｒｕｓ　　
ｆａｃｔｏｒ）、β−リジン、リソビン、ε−Ｎ−メチ
ルリジン、オルニチン、β−Ｎ−オキサリル−σ、β−
ジアミノプロピオン酸、アセチレン系ジカルボン酸ジア
ミン、α、ε−ジアミノピペリン酸、２．３−ジアミノ
コハク酸、０−アセチルホモセリン、２−アミノ−４，
５−ジヒドロキシペンタン酸、σ−アミノーγ−ヒドロ
キシアジピン酸、２−アミノ−６−ヒドロキシアミノヘ
キサン酸、σ−アミノーγ−ヒドロキシ酪酸、２−アミ
７−６−ヒドロキシ−４−メチルヒドロキシ−４−エン
酸、２−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−ペンタン
酸、α−アミノ−γ−ヒドロキシピメリン酸、α−アミ
ノ−δ−ヒドロキシバレリン酸、α−アミノ−β−ケト
酪酸、σ−アミノーβ−メチルーγ。

δ−ジヒドロキシイソカプロン酸、０−ブチルホモセリ
ン、β、γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β、γ−ジヒ
ドロキシイソロイシン、γ、δ−ジヒドロキシロイシン
、〇−エチルホモセリン、ホモセリン、α−ヒドロキシ
アラニン、α−ヒドロキシ−γ−アミノ酪酸、β−ヒド
ロキシ−γ−アミノ酪酸、α−ヒドロキシ−Ｃ−アミノ
カプロン酸、β−ヒドロキシアスパラギン、β−ヒドロ
キシアスパラギン酸、Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）
−アスパラギン、Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−グ
ルタミン、β−ヒドロキシグルタミン酸、γ−ヒドロキ
シグルタミン酸、γ−ヒドロキシグルタミン、ε−ヒド
ロキシアミノノルロイシン、δ−ヒドロキシ−γ−ケト
ノルバリン、δ−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシ
ロイシン、δ−ヒドロキシロイシン、スレオ−β−ヒド
ロキシロイシン、α−ヒドロキシリジン、δ−ヒドロキ
シリジン、γ−ヒドロキシノルバリン、α−ヒドロキシ
バリン、δ−ヒドロキシバリン、４−ケトノルロイシン
、γ−メチルーγ−ヒドロキシグルタミン、バントニン
、０−プロピルホモセリン、０−スクシニルホモセリン
、タブトキシニ、σ−アミノーβ−フェニル酪酸、３−
カルボキシ−４−ヒドロキシフェニルアラニン、ｍ−カ
ルボキシフェニルアラニン、２．４−ジヒドロキシフェ
ニルアラニン、３．５−ジヒドロキシフェニルグリシン
、３−ヒドロキシキヌレニン、ｍ−ヒドロキシフェニル
グリシン、キヌレニン、０−メチルチロシン、ｍ−チロ
シン、アルビズリン、カナバリニン、カナバニンコハク
酸、シトルリン、テスアミノ力ナバリン、ギガルチニン
、ホモアルギニン、ホモシトルリン、γ−ヒドロキシア
ルギニン、γ−ヒドロキシホモアルギニン、インドスピ
シン、アラノシン、アザセリン、β−シアノアラニン、
ｅｅ−ジアゾ、ハダシジン、ａ　ｌ　Ｉ　ｏ−ヒドロキ
シプロリン、ａ　ｌ　Ｉ　ｏ−カイエン酸、４−アミノ
ピコリン酸、アスコルビゲン、アゼチジニー２−カルボ
ン酸、パイキアニン、ククルビチン、ジヒドロザンツレ
ン酸、トモン酸（ｄ　ｏ　ｍ　ｉ　ｃ　　ａ　ｃｉｄ）
、エキニン、グバシン、４−ヒドロキシ−４−メチルプ
ロリン、ヒドロキシアミノン、４−ヒドロキシピコリン
酸、５−ヒドロキシピコリン酸、３−ヒドロキシプロリ
ン、４−ヒドロキシプロリン、２−ヒドロキシトリプト
ファン、５−ヒドロキシトリプトファン、イボテン酸、
４０−イミダゾール酢酸、Ｎ−（インドール−３−アセ
チル）−アスパラギン酸、インドール−３−アセチル−
ｅｅ−リジン、カイエン酸、４−ケト−５−メチルプロ
リン、ラチルチン、４−メチレンプロリン、４−メチル
プロリン、Ｎ−メチルプロリン、β−メチルトリプトフ
ァン、メチレン、ミナリン、ムスカゾン、β−３−オキ
ジドリルアラニン、ピペリン酸、β−ピラゾリルアラニ
ン、ローズアニン、スルフィン酸、スチゾロギエン酸、
トリコールミン酸、ビオミシジン、ウィラルジン、アビ
ン、２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−ＩＨ−ピロ
ロ［ｌ、２−σ］インドールー９−アラニン、β−Ｎ−
ジメチルロイシン、γ−ホルミルーＮ−メチルノルバリ
ン、ファリニン、ホルアリン、４−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルプロリン、メロデソミシン、Ｎ−メチルアラニン、
ｌ−メチルヒスチジン、３−メチルヒスチジン、Ｎ−メ
チルイソロイシン、Ｎ−メチルロイシン、Ｎ−メチル−
β−メチルロイシン、Ｎ−メチル−〇−メチルセリン、
Ｎ−メチルフェニルグリシン、Ｎ−メチルバリン、サツ
カロビン、Ｎ−アセチルドジエンコリン酸、アリン、Ｓ
−アリルメルカプトスシスチン、α−アミノ−β−（２
−アミノ−２−カルボキシエチルメルカプト酪酸）、ス
スメチオニン、３−アミノ−（３−カルボキシプロピル
ジメチルスルホニウム）、カルバミルタウリン カルボキシ−β−アミノエチルトリプトファン）］、Ｓ
−（β−カルボキシエチル）−システィン、Ｎ−（１−
力ルポキシエチル）−タウリン、Ｓ−　（２−カルポキ
シブロビル）−システィン、コンドリン、シフロアリン
、システィン酸、システィンスルフィン酸、システィン
ジスルホキシド、ｓ−（ｌ，２−ジカルボキシエチル）
−システィン、ジクロスタチン酸、ジヒドロアリン、ジ
ジェコール酸、エチオニン、７エリニン、Ｎ−ホルミル
メチオニン、グルコブラッシシン、グアニドタウリン、
ホモシスティン、ホモシスチン、ホモシスティンシステ
ィン、ジサルファイド、ホモランチオニン、ホモメチオ
ニン、ハイポタウリン、インパルチン、ランチオニン、
Ｓ−メチルシスティン、３、３７−　（２−メチルエチ
レン−１．２−ジチオ）−ジアラニン、β−メチルラン
チオン、Ｓ−メチルメチオニン、β−メチルメチオニン
、β−メチルセレノアラニン、ネオグルコブラッシン、
Ｓ−（グロブ−１−エニル）−システィン、Ｓ−（プロ
プ−ｌ−エニル）−システィンスルホキシＦ、Ｓ−ｎ−
プロピルシスティン、Ｓ−ｎ−７’口ビルシステインス
ルホキシド、セレノシスティンニン、セレノシスティン
、セレノメチルセレノシスティン、タウリン、β−（２
−チアゾール）−β−アラニン、チオヒスチジン、チオ
ストレプチン、チロシン−〇ーサルフェート、２−アミ
ノ−４、４−ジクロロ酪酸、３．５−ジブロモチロシン
、３．３゛−ジョードチロニン、３．５−ショートチロ
シン、３−モノブロモチロシン、２−アミノヨードヒヅ
チジン、モノヨードチロシン、チロキシン、３．５．３
７−ドリヨードチロニン、σーアミノーβーホスホノプ
ロピオン酸、シリアチン、２−ジメチルアミノエチルリ
ン酸、ロンブリシン、２−メチルアミノエチルホスホン
酸、〇ーホスホノモセリン、０−ホスホセリン、２−ト
リメチルアミノエチルベタイインホスホン酸、Ｎ−（３
−アミノ−３−カルボキシプロピル）−β−カルボキシ
ピリジニウムベタイン、ベトニシン、γーブチロベタイ
ン、カルチニン、デスモシン、エルゴチオニン、へりシ
ン、ホモベタインホモスタキドリン、３−ヒドロキシス
タキドリン、ハイパホリン、イソロイシン、ラミニン、
リジン、ミオキニン、ニコチアニン、スタキドリン、ト
リゴネリン、ｅｅ−Ｎ−トリメチルリジン、ベタイン、
Ｄ−アロスレオニン、■ーアミノーＤー７’ロリン、Ｄ
−　（３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニル）−グ
リシン、Ｄ−シクロセリン、ｍ−カルボキシフェニルグ
リシン、Ｎ−α−メチルセリン、Ｄ−オクトビン、Ｄ−
ベニジルアミン、およびツリシン。

実施例２２ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｈ２Ｏ）２（グリシン）、１
”（ｃｉｚ）−１の毒性 実施例３の手順に従って調製した［マンガン（Ｉ　Ｉ）
・（Ｈ２Ｏ）！（グリシン）　！］　”　（Ｃ１２）　
−”の種々の投与量をラットに注射して、標準条件下の
Ｌ　Ｄ　ｓｏ　（動物の集団の５０％を殺すために必要
な投与量）を得た。投与量は０．３、０．５および０．
８ミリモル／ｋｇであった。各投与群において１０匹の
動物を使用しＩ；。ＬＤ．。は０．７０ミリモル／ｋｇ
であり、そして９５％の信頼限界は０。

５７〜０．９３ミリモル／ｋｇであった。同一条件下で
、塩化マンガンＩＶのＬ　Ｄ　ｓ　ｏは０．２ミリモル
／ｋｇである。

実施例２３ ［マンガン（ＩＮ）・（Ｈ２Ｏ）！　＜グリシン）　、
１　”（Ｃ１り−”の安定性 ＮＭＲ造影剤は、製剤として有効であるべき悪い条件下
に溶液中で安定でなくてはならない。

［マンガン（ＩＩ）・（ＨｘＯ）＊（グリシン）２］＋
（Ｃｈ）−”および［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｈ２０）
！（グリコネート）　２］　＋２（ｃ　＋、）　”の水
溶液を、ＮａＯＨ溶液の添加後、安定性について試験し
た。

［マンガン（ＩＩ）・（Ｈ２Ｏ）！（グリシン）２１”
（ｃｔｔ）−”は、実施例３の手順に従って調製しｔ；
。

１６１ｍＭの溶液（最初のＰＨ５）の１ｍｌを１９°Ｃ
において試験管に入れた。水酸化ナトリウム（０゜０３
２ｍ；ＩＮ）をこの溶液に添加し、ＯＨ一対化合物の０
．２の比を得た。ｐＨ７，０に増加したが、溶液は透明
にとどまり、変色または沈殿の形成はなかった。

［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・（Ｈｌｏ）２（グリコネート
）　２］　＋２（ＣＩ□）−２は、実施例２４の手順に
従って調製した。脱イオン水を添加して１６７ｍＭの透
明溶液を形成した。１モル当量の水酸化ナトリウム溶液
を５モル当量の［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・（Ｈ２Ｏ）２
（グリコネート）　２）　”　（Ｃｈ）　−”溶液に添
加して０．２０のＯＨ一対化合物の比を得た。白色沈殿
が最初に形成し、そして１０〜１５秒の期間にわたって
褐色になり、水酸化マンガンおよび／または酸化マンガ
ンの形成を示し、常磁性が損失した。

実施例２４ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｈ、Ｏ）２（グリコネート）
、１”（ＣＩ□）−２ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・　（ＨｚＯ）ｚ（グリコネー
ト）　ｚ］　”　（ｃｔｚ）−”の非キレート化配位化
合物を、水性媒質中で室温において形成した。塩化マン
ガン（ペイカー分析等級９９．５％；１．１５ｇ；５．
８１ｍＭ）を、１１．６２ｍ１の水中に溶解して５００
ｍＭの溶液を形成した。Ｄ−グルコネート（１，２，３
，４，５−ペンタヒドロキシカフ’ｏン酸；シグマ・ケ
ミカル・カンパニー（Ｓｉｇｍａ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ
　　Ｃｏ、　）　、ミゾリー州セントルイス；９８％の
純度、ロット＃ｌ　ｌ　４Ｆ−０５１９；無水分子量２
１８．ｌ　；　１．０９ｇ；　５＋ｎＭ）を、１０！Ｉ
ｌｌの水中に溶解して５００ｍＭの溶液を形成した。■
容量部の塩化マンガンの溶液を２部のナトリウムグルコ
ネート溶液に添加して、瞬間的に、［マンガン（ＩＩ）
・（ＨｚＯ）ｚ（グリコネート）２］１（Ｃ１２）−”
の非キレート化配位化合物の溶液を形成した。この溶液
は透明であり、着色していず、そして４．８のｐＨを有
した。

実施例２５ ［マンガン（Ｉ　Ｉ　）”（ＨｚＯ）　２　（グ’Ｊ　
シン）　ｚ］　”（ＣＩり−”の安全ファクター（ｓａ
ｆｅｔｙ　　ｆａｃｔｏｒ）ＮＭＲＩ化合物は、有用な
製剤であるためには、すぐれた安全性および効能を兼備
しなくてはならない。安全ファクターの１つの測度は、
動物の試験集団の５０％の殺す投与量（Ｌ　Ｄ、。）と
、血液または血漿中で緩和の増強のあるレベルを達成す
るために必要な投与量、例えば、スピン・アンライザー
（Ｓ　ｐｉｎ　　Ａ　ｎａｌｙｚｅｒ）　　（ＲＡ　Ｄ
　Ｘ　、テキサス州ヒユーストン）においてＯ，１５Ｔ
で血液の正常Ｔ１緩和値を１５００ｍ５ｅｃから２００
　ｍ５ｅｃに低下するために必要な投与量の数値の比で
ある。

これらのデータを決定し、そして表Ａに示す。

表Ａ マンガン化合物の効能、毒性および安全ファクタ血漿投
与量。

化合物　　　　　ＬＤｓｏ　　Ｔｒ・２００　　安全フ
ァクターＭｎＣＩｔ・４Ｈ＊Ｏｏ、ｔ　　ｏ、ｏｔ　　
　　　ｔ。

ＭｎＥＤＴＡ　　　　　　５．０　０．１３　　　　３
８Ｍｎ（アセテート”）１　０．７　　０．１０　　　
　　７０−ビス−グリシン 実施例２６ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）・Ｏｔ＊ｏ）ｚ（グリシン’）　
、１　”（ｃｔｔ）−”のＮＭＲＩ効能効能 ［マンガン（Ｉり・（ＨｚＯ）ｚ（グリシン）２］　＋
″（Ｃ１ｇ）−”ハ、実施例３の方法に従って１６１ｍ
Ｍで調製しｔ；。この溶液をニューシーラント白ウサギ
（３，１ｋｇの体重）に０−０６５ミリモル／ｋｇ／分
で５分間注入して、０．３１ミリモル／ｋｇの合計の投
与量を達成した。ウサギは注入に、薬理学的または毒物
学的作用の外部の徴候を示さないで耐えた。注入の１５
分後、ウサギを致死的ベンドパルビトールの注射によっ
て殺し、そして心臓および肝臓を取り出した。これらの
器官を緩和時間について０．１５ＴでＲＡＤＸ分光光度
計（テキサス州ヒユーストン）により試験した。注射し
ない正常の条件下の肝臓組織は、２８９　＋／−１４ｍ
５ｅｃのＴ、および５０＋／　　５ｍ５ｅｃのＴ２を有
する。この［マンガン（Ｉり・　（Ｈ２Ｏ）２（グリシ
ン）　２］　＋２（ＣＩり−”後、肝臓のＴ１は１９ｍ
５ｅｃであり、そして肝臓のＴ２はｌＱｍｓｅｃであっ
た。

正常の条件下の心臓組織は、５４０＋／−３７ｍ５ｅｃ
のＴ、ををした。この試験の条件下に、心臓は４５　ｍ
５ｅｃのＴ１および２１　ｍ５ｅｃのＴ２を有した。こ
の値は従来報告された肝臓および心臓の組織の最低の緩
和時間である。

最低の投与７レベル（０，ＩＯミリモル／ｋｇ）におい
て、急速巨大剤（ｂｏｌｕｓ）注射（１０５ｅｃ）また
は遅い注入（５分にわたる）の作用をニューシーラント
自ウサギにおいて試験した。注入または注射の終了１５
分後、動物を殺し、そしてＴ。

およびＴ、の値を腎臓、肝臓および心臓の組織の４〜１
６の試料について測定した。結果を表Ｂに示す。

表Ｂ 観測値 器官　　　正常組成　　巨大剤　　　注射”１”、’ｒ
、　　　Ｔ、Ｔ、　　　−−腎臓　　　４８８　　８２
　　９６　３９　　１０９　３９腎臓　　　−−１１６
３８ 平均　　　５０８　　９０　１０９　４０　　１２０　
４５標準偏差　９０　　１６　　９　　５　　２１　　
６肝臓　　　２８８　　４９　　４６　１６　　３３　
１５平均　　　２８９　　５０　　５１　１８　　３９
　１５標準偏差　１４５３２９４ 心臓　　　　　　−１６４４２１６４４７平均　　　　
　　−１５６４０１７９４１標準偏差　−１２４１２６ 表Ｂに示すように、腎臓のＴ１値は巨大剤および注入の
技術について５００　ｍ５ｅｃから１０９または１２０
　ｍ５ｅｃに変化し、巨大剤の注射は低い値を与えた。

他方において、注入の技術は肝臓のＴ１を３９に低下し
く２８９の正常の値から）一方巨丸剤の方法は５１ｍ５
ｅｃのＴＩを与えた。心臓において、巨大剤の方法は組
織のＴ、の低下について注入の方法よりすぐれていた。

こうして、注入の速度はこれらの薬剤の期間の分布を変
化させ、この減少はマンガン塩類、キレート類、または
他の種類の常磁性キレート類、または常磁性有機の安定
な断片基、などのニトロオキサイド類について観察され
てきていない。

実施例２７ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｈ２Ｏ）！（グリシン）　、
１　＋２（ＣＩ□）−２を使用するＮＭＲ像形 実施例３の化合物の磁気共鳴像形成を、臨床的に有用な
条件下に実施した。ゼネラル・エレクトリック・シグナ
・マグネティック・レゾナンス・イメイジング・システ
ム（Ｇ　ｅｎｅｒａｌ　　Ｅ　！ｅｃｔｒｉｃＳ　ｉｇ
ｎａ　　Ｍａｇｎｅｔｉｃ　　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　　
Ｉ　ｍａｇｉｎｇＳ　ｙｓｔｅｍ）、１．５Ｔで作動す
る、ニー表面コイルを使用する、を使用した。ニューシ
ーラント白ウサギ（約２．５ｋｇの体重）を像形成に使
用した。

１０および２０μモル／ｋｇの投与量を、スピン・エコ
ー（Ｓ　ｐｉｎ　　Ｅ　ｃｈｏ）パルスシーケンス（Ｔ
Ｒ＝　３００ｍ５ｅｃ；　ＴＥ　−２０ｍ５ｅｃ；　５
ｍｍのスライス厚さ：２．５ｍｍのスライス間のスキッ
プ；２平均：１２８Ｘ２５６像マトリツクス）を使用し
て研究した。これらの計器のセツティングで、像は約１
゜３分以内で獲得できるであろう。ウサギの腎臓および
肝臓の像は、注射前および注射後１，３．６．８．１２
．１６．２１，２６．３６．４６および５６分の間隔で
取った。

本発明の前およびｌＯおよび６０分の間隔における像の
概略的図面を、それぞれ、第１図、第２図および第３図
に示す。造影媒質を注射前の肝臓の像（第１図）は、す
ぐれた細部を示し、より暗い肝臓の実質６に対して胆嚢
２は明るい区域として現われる。肝臓内の血管４は、よ
り明るい肝臓の実質６に対して、暗い区域として明瞭に
見ることができる。椎骨８およびを推測の筋肉ｌＯを、
また、見ることができる。しかしながら、機能的感染は
得られなかった。［マンガン（ｔ　ｉ）　・（Ｈ２Ｏ）
！（グリシン）　！］　”　（ｃ　ｌ、）　−’の注射
１分後、肝臓および実質は１００％以上増強されｔこ　
。

１０分後の像は第２図に示す。肝臓の実質４注射後１−
１６分後、肝臓の実質は、こここでは明るい区域として
現われ、胆嚢２より明るく、肝臓の実質における緩和の
濃度を示す。胆嚢は、ここでは、より明るい肝臓の実質
の背景に対して位区域として現われる。

１時間（６０分）後の像を第３図に示す。肝臓の実質６
は正常の強度に戻っているが、胆嚢２の区域１２は研究
のいずれの時間においてもより輝いており、胆嚢中の常
磁性マンガン化合物の濃度を示す。よく知られているよ
うに、マンガン化合物は、まず、血漿から肝臓の実質へ
移送され、次いで胆汁管中に移送され、究極的に胆嚢中
に移送される。この実施例が示すように、［マンガン（
ＩＩ）・（Ｈ２０）　ｚ　（グリシン）　２］　”　（
ＣＩｔ）　−”は、また、マンガンの移送の通常の通路
をたどる。

さらに重要なことには、この実施例は、また、立証する
ように、アミノ酸との非キレート化マンガン（ＩＩ）配
位化合物は、強く常磁性にとどまり、こうして磁気共鳴
によって生化学的な、機能的に重要なプロセスの究めて
すぐれた像形成を提供する。

実施例２８ ＮＭＲＩ化合物の血漿の清浄化 器官を通る血液の潅流を像形成するために有用であるた
めに、あるいは血液の脳のバリヤー（ｂｒａｉｎ　　ｂ
ａｒｒｊｅｒ）における混乱を可視化するために、ＮＭ
ＲＩ化合物は血液または血漿のＴ１を実質的にかつ臨床
的に便利である期間の間代下させなくてはならない。緩
和の増強作用が生きているのが短い場合、患者に注射し
、次いで患者を像形成のため機械に配置するために有効
であるために十分である時間が得られない。

０．１ミリモル／ｋｇのＧｄＤＴＰＡの投与は広範なヒ
トの研究において有用であることが示されたので、この
投与量を他の化合物を使用するウサギにおける血漿緩和
の評価における標準として選択した。

０．１ミリモル／ｋｇの投与量のＧｄＤＴＰＡをウサギ
に注射し、そして血液試料を１０分の間隔で５０分間抜
出した。血液を遠心し、そして血漿のＴＩおよびＩ２の
時間を０．１５ＴにおいてＲＡＤＸスピンアナライザー
（テキサス州ヒユーストン）で測定した。この手順を０
．１ミリモル／ｋｇの［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｈ２Ｏ
）２（グリシン）　、）　”（ＣＩ２）−”を使用して
反復し、血液試料をＩＯ分の間隔で９０分間抜出した。

得られたデータを表Ｃに示し、そしてデータ（ｌ／Ｔ、
Ｘ　ｌ　０００）のプロットを第４図に示す。

表Ｃ グリシン、０．１ミリモル　ＧｄＤＴＰＡ、０．１ミリ
モル（ｍｉｎ）　　Ｔ＋（ｍｓｅｃ）　Ｔｚ（ｍｓｅｅ
）　　Ｔ、（ｍｓｅｃ）　Ｔ、（ｍｓｅｃ）５０　　　
２５９　　　１８０　　　３４０　　　２９ｇ表Ｃにお
いて見ることができるように、ＧｄＤＴＰＡは血漿ＴＩ
を１３８０ｍ５ｅｃから２５９　ｍ５ｅｃに１０分で低
下した。同一投与量の［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｈ，Ｏ
）２　（グリシン’）　２］　”　（ＣＩ□）弓は、血
漿Ｔ、を１６００ｍ５ｅｃから５８　ｍ５ｅｃに低下し
、そして血漿Ｔ１を２５０以下に４０分間維持した。Ｇ
ｄＤＴＰＡは血漿Ｔ、を３００以下にわずかに１０分間
維持するために有効であった。

１／Ｔ、Ｘ１０００対時間のグラフのプロットを第４図
に示す。この表は、［マンガン（Ｉ　Ｉ）　・（ＨｚＯ
）＊（グリシン）ｚ］　”（ｃｈ）−”の臨床的有用性
のための時間の延長を示す。Ｔ１対時間のグラフのプロ
ットは第５図に示し、これは［マンガン（Ｉ　Ｉ）　　
・　（Ｈｚｏ）ｉ（グリシン）　、］　＋２（ｃｔｔ）
−”を使用して得られる緩和の改良を示す。

実施例２９ マンガン塩および配位化合物の毒性 マンガンの配位化合物を実施例３の手順に従うが、ある
範囲のグリシン対マンガンのモル比を使用する。これら
の配合物およびマンガン塩化物の溶液を、急性毒性につ
いて、４〜６匹のシロマウスの群に静脈内注射（尾の静
脈を使用する）によって試験した。マウスを毒性につい
て４日間観察し、そしてＬＤ、。投与量を標準の方法に
よって計算した。結果を表りに示す。

表り 化合物　　　　　　　　ＬＤ、。（ミリモル／ｋｇ）Ｍ
ｎＣＩ　２　　　　　　　　　　　　　１００Ｍｎ（ア
セテート）２１３０ ＭｎＣｌ　、　（グリシン）、。　　　　　　　２６４
ＭｎＣｌ　ｚ　（グリシン）、、　、　　　　　　　　
７６５ＭｎＣＩ　、　（グリシン）ｚ、　−４００Ｍｎ
Ｃｌ　２　（グリシン）、、　、　　　　　　　３００
ＭｎＣＩｚ（グリシン）ｓ。３７５ 実施例３０ 他の［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（Ｈ２Ｏ）ｆｆｉ（アミノ
酸）、ド（ジアニオン）の配位化合物 実施例２１の手順を反復するが、二塩化Ｍｎ（ＩＩ）の
代わりにを等モル量の次のマンガン塩類を使用すると、
ＮＭＲ像形成において大きく増強した緩和を生成する対
応する［マンガン（Ｉ　Ｉ）　　・１ｚｏ）ｘ　（７’
　ミノａ）ｚ］　”（ジアニオン）化合物が得られる：
マンガンジベンゾエート、マンガンシボライド、マンガ
ンジブロミド、マンガンシカ−バイト、マンガンジカー
ボネート、マンガンジクロロプラチネート、マンガンジ
クロマイト、マンガンシボライド、マンガン７エロシア
ニド、マンガン７ルオガレート、マンガン７ルオシリカ
ート、マンガンフルオライド、マンガンジオキサイド、
マンガントリフルオライド、マンガンホルメート、マン
ガン（Ｉ　Ｉ）グリセロホスフェート、マンガンヒドロ
キシド、マンガンジオキイド、マンガンジイドダイド四
水和物、マンガンへキサヨードプラチネート、マンガン
（Ｉ　Ｉ）ナイトレート、マンガン（Ｉ　Ｉ）ラクテー
ト、マンガン（Ｉ　Ｉ）オキサレート、マンガン（Ｉ　
Ｉ）オキサレート三水和物、マンガン（ＩＩ）オキサレ
ート三水和物、マンガン（Ｉ　Ｉ）オキサイド、マンガ
ンジオキサイド、マンガンへブトオキサイド、マンガン
（Ｉ　Ｉ）モノオキサイド、マンガン（１１）オルトホ
スフェート、マンガン（Ｉ　Ｉ）オルトホスホフェート
ジーＨ１マンガン（ｉ　ｉ）オルトホス７エートモノー
Ｈ１マンガン（Ｉ　Ｉ）ピロホスフェート、マンガン（
Ｉ　りピロホス７エート三水和物、マンガンモノホスフ
ァイト、マンガンジホスファイト、マンガントリホスフ
ァイト、マンガン（Ｉ　Ｉ）ハイポホスファイト、マン
ガン（Ｉ　Ｉ）オルトホスファイト、マンガンセレネー
トニ水和物、マンガンセレネート五木和物、マンガンセ
レニド、マンガンセレニドト、マンガン（【■）メタシ
リケート、マンガンバレレ−ト、マンガンモノシリケー
ト、マンガン（ジシリケート）、マンガン（Ｉ　Ｉ）サ
ルフェート、マンガン（Ｔ　Ｉ）サルフェート三水和物
、マンガン（Ｉ　Ｉ）サルフェート七水和物、マンガン
（１１）サルフェート六水和物、マンガン（Ｉ　Ｉ）サ
ルフェート−水和物、マンガン（Ｉ　Ｉ）サルフェート
五水和物、マンガン（Ｉ　Ｉ）サルフェート四水和物、
マンガン（Ｉ　Ｉ）サルフェート三水和物、マンガン（
ＩＩ）サルファイド、マンガン（ＴＶ）サルファイド、
マンガン（Ｉ　Ｉ）タンタレート、マンガン（１■）タ
ートレート、マンガン（Ｉ　Ｉ）チオシアネート、マン
ガン（Ｉ　Ｉ）ジチオネート、マンガン（ＩＩ）チタネ
ート、マンガンバレレート、マンガン過マンガン酸、お
よびマンガンマグツシアン酸。

実施例３１ ［マンガン（Ｉ　Ｉ　）　ＨｚＯ（Ｌ−アラニン）　ｓ
ｌ（アセテートイオダイド） 標題化合物を水性媒質中で室温において形成した。マン
ガン（Ｉ　Ｉ）アセテート四水和物［アルドリッヒ・ケ
ミカル・カンパニー（Ａ　１ｄｒｉｃｈ　　Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　　Ｃ，ｏ、　）　：　９９＋％の純度；ロット
＃０１７３０ＭＭ　　２４５．０９１　を、４．１２７
重量部を秤量し、そしてそれを２０容量部の水に添加し
て８４１．９ｍＭの溶液を形成することによって、溶液
にした。マンガン（Ｉ　Ｉ）イオダイド四水和物［アル
ファ・グロダクツ（Ａ　１ｐｈａ　　Ｐ　ｒｏｄｕｃｔ
ｓ）　、マサチュセッツ州デンバー；ロット＃０９２３
８２］　を、３．６２８重量部を秤量し、そしてそれを
５７０容量部の水に添加して１６．７＋ｍＭの溶液を形
成することによって、溶液にした。

Ｌ−アラニン（σ−アミノプロピオン酸：ビアース・ケ
ミカル・カンパニー、イリノイ州ロック７オード；分子
量８９．０９）を、０．９２３３重量部のアラニンを秤
量し、そしてそれをｌＯ容量部の水に添加して１．０４
＋ｎＭの溶液を形成することによって、溶液にした。

１５容量部のマンガンアセテート溶液、７４４部のマン
ガンセレニド溶液、および７２部のアラニン溶液および
十分量の水を混合して、２５゜０００部の最終溶液を生
成することによって、標題化合物のｌ＋ｎＭの溶液を形
成した。Ｍｎ（Ｉｆ）■、は薄い黄色の外観を溶液に与
えた。

水中の標題化合物の常磁性の緩和を、ｌＯＭＨｚ（０，
１５Ｔ）においてスピンアナライザー（ＲＡＤＸ　、テ
キサス州ヒユーストン）で測定した。

熱平衡後、スピン−格子（７１）およびスピン−スピン
（Ｔ２）の緩和値を測定した。ＩｍＭの溶液のＴ、値は
ｌ　Ｏ４ｍ５ｅｃであり、そしてＴ２値は２６ｍ５ｅｃ
であった。これらの値は％Ｔｌについて９゜６２　ｍＭ
”’５ｅｃ−’およびＴ２について３８．５ｍＭ−’５
ｅｃ−’の緩和の計算を可能とした。

実施例３２ 〔マンガン（Ｉ　Ｉ）　・グリシン・Ｌ−セリン・Ｌ−
ヒスチジンーし一プロリン］（サルフェート）標題化合
物を水性媒質中で室温において形成した。マンガンサル
フェート−水和物［ＥＭサイエンティフィック（Ｓ　ｃ
ｉｅｎｔｉｆｉｃ）　　Ｈロット６０９０；９８％の純
度、分子量１６９．０１］を、１゜９０５５重量部を２
０容量部の水中に秤量して入れて５６４ｎ＋Ｍの透明溶
液を形成することによって、溶液にした。示したアミノ
酸（ピアース・ケミカル・カンパニー）の各々を別々の
水溶液にした＝２．２８２４重量部のグリシンおよび２
０容量部の水はｌ、５２モルの溶液を生成した；０゜６
４６５重量部のセリンおよび１０容量部の水は６１５ｍ
Ｍの溶液を生成した；　１．４０７７重量部のヒスチジ
ンおよび１３０容量部の水は６９゜８ｎ＋Ｍの溶液を生
成したｉｏ、３４７７重量部のプロリンおよびＩＯ容量
部の水は３０２＋ｏＭの溶液を生成した。

標題化合物の１ｍＭの溶液を次の成分を混合することに
よって形成した（容量部）＝４４部のＭｎ５Ｏ＋、１６
部のグリシン、４１部のセリン、３４８部のヒスチジン
、および８３部のプロリンおよび十分量の水、２５．０
００部の最終溶液を生成した。

標題化合物のＴ１およびＴ２の緩和を実施例１に特定す
るように決定した。１ｍＭの溶液のＴ１はｌＱ３ｍｓｅ
ｃであり、モしてＴ２は２８ｍ５ｅｃであった。

これらの値は、Ｔ、について９　、７１　ｍＭ−’５ｅ
ｅ−’およびＴ２について３５　、７　ｍＭ−’５ｅｅ
−’の緩和を与えた。

実施例３３ ［マンガン（■ｔ）（Ｈ，０）ｚ（Ｌ、−セリン）２１
（グリセロホスフェート） 標題化合物を水溶液中で室温において形成した。

マンガングリセロホスフェート［スペクトラム・ケミカ
ル拳カンパニー（Ｓ　ｐｅｃｔｒｕｍ　　Ｃｈｅｎｉｉ
ｃａｌＣｏ−）　、カリフォルニア州ガーデナ；ロット
＃ＣＨ２６３；９８％の純度；１２％の乾燥時の損失；
分子量２２５］を、その０．３３４８重量部を５２０容
量部の水に添加し、そして５４℃に１時間加熱すること
によって溶解した。実施例３２のセリン溶液をここで使
用した。

８．７４０容量部のマンガングリセロホスフェートを８
１部のセリン溶液および十分な水と混合して、２５．０
００容量部の１ｎ＋Ｍの溶液を形成することによって、
標題化合物を得た。

標題化合物のＴ、およびＴ、を実施例５に特定するよう
にして決定した。１ｍＭの上で形成した溶液のＴ１は１
４７ｍ５ｅｃであり、モしてＴ２は５４ｎ＋ｓｅｃであ
った。緩和はＴＩについて６．８０ｍＭ−’５ｅｃ−’
であり、モしてＴ２について１８．５ｍＭ−’ｓｅｃ”
”であった。これらの値は本発明の組成物について典型
的に見られるより低い。

実施例３４ ［マンガン（Ｉ　Ｉ）（Ｈ２Ｏ）ｓ−Ｌ−セリン］ジグ
ルコネート 標題化合物を水溶液中で室温において形成した。

マンガングルコネートニ水和物［スペクトラム・ケミカ
ル−カンパニー　　（Ｓ　ｐｅｃｔｒｕｒａ　　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌＣｏ、）、カリフォルニア州ガーデナ；ロッ
ト＃ＢＢ３１６；９８％の純度；分子量４８１．２７１
を、その２．８７５９重量部を１３０容量部の水に添加
して、４５．９７ｍＭの溶液を形成することによって溶
解した。実施例３２のセリン溶液をここで使用した。

５４３容量部のマンガンジルコネートの溶液を４１容量
部のセリン溶液および十分な水と混合して、２５’、０
００容量部の１ｍＭの溶液を形成することによって、標
題化合物を得た。

標題化合物のＴ１およびＴ、を実施例１に特定するよう
にして決定した。１ｍＭの上で形成した溶液のＴ、は１
０７ｍ５ｅｃであり、そしてＴ２は２７ｍ５ｅｃであっ
た。緩和はＴ１について９．３５ｍＭ−’５ｅｃ−’で
あり、モしてＴ２について３７．０ｍＭ−’５ｅｅ−’
であった。

実施例３５ ［マンガン（Ｔ　Ｉ）　・　（ＨｚＯ）ｍ（グリシン）
　ｎ］（ジアセテート）ここで（ｍ、　＋ｍ）　＝　４
およびｎ−０，ｌ、　２、３、４ Ｍｎ（ＩＩ）配位化合物は６座配位であるので、４個ま
での多くの両性イオンのアミノ酸は内部の配位位置を占
有することができ、ならびに２つの位置は必要なアニオ
ンによって占有される。配位化合物中に各追加アミノ酸
を用いると、ｌより少ない水が内部の配位領域（５ｐｈ
ｅｒｅ）に存在することができる。これらの実験を実施
して、標題化合物の同族系列における内部の領域の水の
排除によって、緩和性が悪影響を受けるかどうかを決定
した。

実施例３１のマンガンジアセテートＰおよび実施例３２
のグリシン溶液を使用した。

精確および正確な希釈はこの実験のために必須である。

マンガンアセテートおよびグリシンの各々の５ｍＭの溶
液をつくった：実施例３１の６０部のマンガンアセテー
ト溶液および９．９４０部の水で１０．０００の５ｍＭ
の溶液を形成した；８２部の実施例３２のグリシン溶液
および２４゜９２０部の水で２５．０００部の５ｍＭの
溶液を形成した。

下の表Ｅに記載する溶液は、１部の５ｍＭのＭｎアセテ
ートおよびＸ部のグリシンを（４−Ｘ）部の水と混合し
て５部の１ｍＭの溶液を形成したすることによって形成
し、ここでＸは化合物６中の添字「ｎ」である。

３３６モル当量のグリシンを含む溶液は、また、１部の
水を１容量部の実施例３２の１．５２モルのグリシンの
溶液で置換することによって形成した。

緩和は実施例１Ｏに記載するようにｌＯＭＨｚ（０，１
５Ｔ）において測定しＩ；。

表Ｅ 化合物　　　　　　　　緩和（ｍＭ−’　５ｅｃ−りジ
アセテート （グリシン）、］ジアセテート ［マンガン（ＩＩ）・（グリシン）、］　　　　８．０
０　　　　　３３．３−ジアセテート ンを存在させると、水が排除されるために、緩和が損失
するとう理論と一致する。緩和の損失が小さいという理
由は、水とグリシンとの交換反応がＮＭＲ測定法の時間
の規模で非常に急速に起こることにある。

実施例３６ ［マンガン（Ｉｒ）（Ｈ２Ｏ）ｚ（グリシン）２］（ジ
アセテート）溶液の緩衝剤による安定性の増強 標題化合物の溶液の安定性は、溶液のｐＨを緩衝化する
ことによって増強できる。３種類の緩衝剤を安定性につ
いて試験した。

実施例３５に従って合成した標題化合物の溶液の１部を
、ｐＨ４，０のためのＵＳナショナル・ビューロウ・オ
ブ・スタンンダード（Ｎ　ａｔ　ｉｏｎ’ａｌＢ　ｕｒ
ｅａｕ　　ｏｆ　　Ｓ　ｔａｎｄａｒｄ）緩衝溶液（ア
メリカン・サイアンティック・プロダクツ；フタレート
の参照緩衝液）の１部に添加した。この溶液は透明にと
どまり、ｐＨは４．６９であり、そして緩和性は１２時
間の期間にわたって変化しなかった。

同様な方法において、標題化合物の１部をリン酸塩のｐ
Ｈ参照緩衝液（アメリカン・サイアンティック・プロダ
クツ；ｐＨ７，０）の１部と混合した。この溶液は透明
にとどまり、ｐＨは７．６３であり、そして緩和性は１
２時間の期間にわたって変化しなかった。

同様な方法において、標題化合物の１部を炭酸塩のｐＨ
参照緩衝液（アメリカン・サイアンティック・プロダク
ツ；ｐＨ１０，０）の１部と混合した。この溶液は透明
にとどまり、ｐＨは１０．４５であり、そして緩和性は
１２時間の期間にわたって変化しなかった。

適当であることがわかった他の緩衝液系は、次のものを
包含する：ハントブック・オブ・バイオケミストリー（
５ｕｐｒａ）のＪ−２３４〜Ｊ−２３７に記載されてい
る２６「緩衝溶液」、ハンドブック・オブ・バイオケミ
ストリー（５ｕｐｒａ）のＪ−２３８に記載されている
「生物学の研究のための新しい緩衝剤」、およびＵ、Ｓ
、ファーマコペア（ＰＨＡＲＭＡＣＯＰＥＡ）　、ＸＸ
　１版（７）１４９１ページに記載されている緩衝剤（
それら文献およびそれらの中に引用されている文献の内
容の全体をここに引用によって加える）。

実施例３７ カルシウム塩類を含有するＭｎ（ＩＩ）塩および配位化
合物の配合物の毒性 カルシウム塩類は、ある種の生物学の標的、ことに心臓
の組織についてＭｎ塩類を競合することが示されている
。これらの実験は、カルシウム塩類が本発明のマンガン
配位化合物の安全性を改良するかどうかについて試験す
るために実施した。

すべての化合物および配合物は、実施例１の方法に従っ
てつくった。カルシウム塩類は、下の表に示すように、
固体として添加してＭｎ溶液を予備形成した。Ｃａ塩類
は溶解し、最終溶液を０゜２２フイルターでろ過して破
片を除去し、そして毒性をマウスにおいて標準法で試験
した。Ｌ　Ｄ　ｓ　。

を慣用の方法によって推定した。

表Ｆ 配位化合物　　　　　　　カルシウムの添加　　　ＬＤ
、。

ＣａＣｌ２１６００ 配位化合物の安全性を増大することができるが、作用は
小さくかつ可変であるという仮定を支持する。

実施例３８ ［マンガン（ｌ　Ｉ）ＣＨｚ　（ＮＨｚ）Ｃｏｏ−］　
ｚ”（Ｓ　０４−”） 標題化合物は、米国特許第３．９５０．３７２号の実施
例２の方法に従い、マーモウド（Ｍａｈｍ。

ｕｄ）Ｍ、アッペルーモネム（Ａ　ｂｂｅｔ　−Ｍ　ｏ
ｎｅｍ）により、１−５ｇのグリシン（ペイカー等級：
ロット６０３７１３；純度９９．８％）をｌｏｍｌの蒸
留水中に撹拌によって溶解した。硫酸マンガン−水和物
（ＥＭサイエンティフィック；ロット６０６９）３．３
ｇを、１５分かけて２５ｍ１の蒸留水中に撹拌しかつ加
熱（５０°Ｏ）Ｌながら溶解した。

ピンク色の粘性溶液（体積を約３０ｍ１に減少する）を
冷却し、そして１５０ｍ１の無水エタノールに添加して
、濁った白色の懸濁液を形成した。時間が経過すると、
白色の結晶質の固体がフラスコの底に形成した。これを
ろ過し、分離し、粉末にし、無水エタノールで２回洗浄
し、そしてアセトンで１回洗浄し、そして真空乾燥した
。

この物質は良好に定められた融点をもたないで分解した
。［Ｈｚｃ　（ＨｚＮ　）ＣＯＯ−・Ｍｎ（ＩＩ）］　
ｚ”（ｓ　Ｏ４−”）について３５２の式の重量を仮定
して、０．４６４８ｇ（１，２３ミリモル）を秤量し、
そして１００ｍ１の添加して１３．２ｍＭの溶液を形成
した。

標題化合物の緩和性は０．１５７　（ｌＯＭＨｚ）にお
いてＲＡＤＸのスピンアナライザー（テキサス州ヒユー
ストン）で３７℃において測定した。

下表Ｇは（ａ）実施例３５のマンガン塩生成物、（ｂ）
実施例３５の手順に従ってつくった本発明のマンガン配
位化合物、および（Ｃ）米国特許第３．９５０．３７２
号に従って合成した１：ｌのマンガンｌ−アミノ酸錯塩
を比較する。本発明のマンガン配位化合物は驚くほどに
大きくかつ有用な緩和性を有したが、米国特許第３．９
５０，３７２号のマンガンアミノ酸キレートについて大
きく減少した緩和性が見られる。

表Ｇ 化合物　　　　　　　スピン−スピン 本発明の主な特徴および態様は、次の通である。

１１式： ％式％ 式中、 Ａｌ、Ａ２、Ａ３およびＡ４は２〜１８個の炭素原子を
有する同一もしくは異なるアミノ置換カルボン酸基であ
り、 ＹおよびＺは各々同一もしくは異なる２〜１８個の炭素
原子を有する製薬学的に許容されうる無機酸または有機
カルボン酸のアニオンであａはイオンの原子価であり、 ｍ　ｓ　ｎ　％　Ｏｓ　ｐおよびｑは各々ｌまたは０で
あり、（ｍ　＋　ｎ　＋　ｏ　＋　ｐ　＋　ｑ　）　＝
　４、モしてｒはｌであり、モしてＹが多価アニオンで
あるとき、ｒはＯまたはｌである、 の非キレート配位化合物のＮ　Ｍ　Ｒ像増強量の生理学
的に許容されうる溶液を投与することからなるＮＭＲ診
断手順を実施する方法。

２、（ｎ＋ｏ十ｐ＋ｑ）は１〜３である上記第１項記載
の方法。

３、（ｎ＋ｏ＋ｐ＋ｑ）は２〜４である上記第１項記載
の方法。

４、ＹおよびＺは１価である上記第１項記載の方法。

５、Ｙは２〜６個の炭素原子を有するカルボン酸のアニ
オンであり、モしてＺは塩素イオンである上記第４項記
載の方法。

６、Ｙは酢酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸、イソ酪酸、バ
レリン酸、インバレリン酸、グルコン酸、乳酸またはピ
バリン酸のアニオンである上記第４項記載の方法。

７、Ｘはα−アミノ酸である上記第１項記載の方法。

８、Ｘは２〜ｌＯ個の炭素原子を有するα−アミノ酸で
ある上記第７項記載の方法。

９、アミノ酸はグリシンである上記第６項記載の方法。

１０、溶液は４．０〜９．５のｐＨを有する上記第１項
記載の方法。

ＩＬ患者をＮＭＲ断層撮影法に付すことからなる患者の
体の組織を像形成する方法において、ＮＭＲ断層撮影法
を実施する前に、ＮＭＲの診断を行っている体の組織に
おける原子の緩和時間に影響を及ぼすために薬剤の溶液
の有効量を患者に投与し、これによって像を増強し、前
記薬剤は、このような緩和時間に影響を及ぼすために有
効量の、式： ％式％ 式中、 Ａ１％Ａ２、Ａ３およびＡ４は２〜１８個の炭素原子を
有する同一もしくは異なるアミノ置換カルボン酸基であ
り、 Ｙおよび２は各々同一もしくは異なる２〜１８個の炭素
原子を有する製薬学的に許容されうる無機酸または有機
カルボン酸のアニオンであり、 ａはイオンの原子価であり、 ｍ、ｎ、０、ｐおよびｑは各；ｔｌまたは０であり、（
ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｐ十ｑ）−４、モしてｒはｌであり、そし
てＹが多価アニオンであるとき、ｒは０またはｌである
、 の化合物からなる方法。

１２、ＮＭＲの診断を実施する体の組織は心臓または肝
臓である上記第１１項記載の方法。

１３、（ｎ＋ｏ＋ｐ十ｑ）は１〜３である上記第１１項
記載の方法。

１４、（ｎ＋ｏ＋ｐ＋ｑ）は２〜４である上記第１１項
記載の方法。

１５、Ｙは２〜６個の炭素原子を有する有機カルボン酸
のアニオンであり、モしてＺは塩素イオンである上記第
１１項記載の方法。

１６、Ｙは酢酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸、イソ酪酸、
バレリン酸、イソバレリン酸、グルコン酸、乳酸または
ピバリン酸のアニオンである上記第１５項記載の方法。

１７、Ｘはα−アミノ酸である上記第１１項記載の方法
。

１８、Ｘは２〜ｌＯ個の炭素原子を有するσ−アミノ酸
である上記第１７項記載の方法。

１９、アミノ酸はグリシンである上記第１４項記載の方
法。

２０、溶液のｐＨは４．０〜９．５の範囲内である上記
第１１項記載の方法。

２１、式： ％式％ 式中、 ＡＩ、Ａ２、Ａ３およびＡ４は２〜１８個の炭素原子を
有する同一もしくは異なるアミノ置換カルボン酸基であ
り、 ＹおよびＺは各々同一もしくは異なる２〜１８個の炭素
原子を有する製薬学的に許容されうる無機酸または有機
カルボン酸のアニオンであり、 ａはイオンの原子価であり、 ｒｎｓ　ｎ　ｓ　Ｏｓ　ｐおよびｑは各々ｌまたはＯで
あり、（ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｐ＋ｑ）＝４、そしてｒはｌであ
り、モしてＹが多価アニオンであるとき、ｒは０または
ｌである、 の化合物を像増強的に十分な濃度で含有する生理学的に
許容されうる非経口的溶液からなるＮＭＲ像増強組成物
。

２２、ｎは１．５〜４である上記第２１項記載のＮＭＲ
像増強組成物。

２３、ｎは２〜３である上記第２２項記載のＮＭＲ像増
強組成物。

２４、溶液のｐＨは４〜９．５である上記第２１項記載
のＮＭＲ像増強組成物。

２５、溶液のｐ　Ｈは５〜７である上記第２１項記載の
ＮＭＲ像増強組成物。

２６、化合物の濃度は０．５〜４．０重量％である上記
第２１項記載のＮＭＲ像増強組成物。

２７、ＹおよびＺは１価である上記第２１項記載のＮＭ
Ｒ像増強組成物。

２８、Ｙは２〜１０個の炭素原子を有する脂肪族カルボ
ン酸であり、そして２は塩素アニオンである上記第２１
項記載のＮＭＲ像増強組成物。

２９、Ｙは酢酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸、イソ酪酸、
バレリン酸、インバレリン酸、グルコン酸、乳酸または
ピバリン酸のアニオンである上記第２１項記載の方法。

３０、Ｘはσ−アミノ酸である上記第２１項記載のＮＭ
Ｒ像増強組成物。

３１、Ｘは２〜ｌＯ個の炭素原子を有するσ−アミノ酸
である上記第３０項記載のＮＭＲ像増強組成物。

３２、アミノ酸はグリシンである上記第３１項記載のＮ
ＭＲ像増強組成物。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第３図は、実施例２７における［マンガン（Ｉ
　Ｉ）　　・　（Ｈ２Ｏ）！　（グリシン）ｚｌｃｔｔ
の投与と時間の関数として、ウサギの内部の器官のＮＭ
Ｒ像を概略的に示す。 第４図は、実施例２８の表Ｃにおけるデータからの／Ｔ
ＩＸ　Ｉ　Ｏ００値対時間のプロットである。 これは、ＧｄＤＴＰＡを使用して同一濃度で得ることの
できるものより、すぐれた［マンガン（■■）・（ｔｉ
２ｏ）ｚ（グリシン）！１Ｃ１２の臨床的有用性につい
て延長された時間を示す。 第５図は、実施例２８における表４中のデータからのＴ
、対時間のプロットである。これは、ＧｄＤＴＰＡを使
用して同一濃度で得ることのできるものより、すぐれた
［マンガン（Ｉ　Ｉ）・（ｔｔ　１０　）ｔ（グリシン
）ｚｌｃｔｔを使用して得られた改良された緩和性を示
す。 ２　胆嚢 ４　肝臓内の血管 ６　肝臓の実質 ８　椎骨 ｌＯを推測の筋肉 特許出願人　サルター・インコーホレーテッド１（慈去
Ｉ １１；酎Ｚ）／？　；’ｇ　ｌ’！　＋’；　Ｉ−！、
）、：　’＝　　し）手続補正書動幻 昭和６３年１１月２１日 特許庁長官　　吉　１）文　毅　　殿 １、事件の表示 昭和６３年特許願第２４０５９２号 ２、発明の名称 Ｍｎ（１１）配位組成物を使用するＮＭＲ像形成３、補
正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 名称　サルター・インコーホレーテッド４、代理人　〒
１０７ ５、補正命令の日付　　　なし ６、補正の対象 図面の浄書（内容に変更なし） 手続補正書 ２、発明の名称 Ｍｎ（ＩＩ）配位組成物を使用するＮＭＲ像形成３、補
正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 名称　サルター・インコーホレーテッド４、代理人　〒
１０７ ５、補正命令の日付　　（自発） ６、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ７、補正の内容 別紙の通り。 別紙 （１）明細書第８６頁の表Ａを次のとおり訂正する。 ｒ　　　　　　　　　　　　表　　Ａ マンガン化合物の効能、毒性および安全ファクター 血漿投与量 化合物　　　　　ＬＤ、、　Ｔ、＝２００　　安全ファ
クタ〜ＭｎＣ１ｚ・４Ｈ２００−３０−０１３０ＭｎＥ
ＤＴＡ　　　　　　５．０　０．１３　　　　３８Ｍｎ
（アセテート）２０．７　　０．０１　　　　　７０−
ビス−グリシン （２）同第９７頁第４行及び第１１１頁第６行のｒミリ
モル／　ｋｇ　Ｊをいずれもｒマイクロモル／ｋｇＪと
訂正する。 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： （Ｍｎ（ＩＩ）（Ｈ＿２Ｏ）＿ｍＡ１＿ｎＡ２＿ｏＡ３
   ＿ｐＡ４＿ｑ）＾＋＾ａ（Ｙ，Ｚ＿ｒ）＾−＾ａ式中、 Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は２〜１８個の炭素原子を
   有する同一もしくは異なるアミノ置換カルボン酸基であ
   り、 ＹおよびＺは各々同一もしくは異なる２〜１８個の炭素
   原子を有する製薬学的に許容されうる無機酸または有機
   カルボン酸のアニオンであり、 ａはイオンの原子価であり、 ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑは各々１または０であり、（ｍ
   ＋ｎ＋ｏ＋ｐ＋ｑ）＝４、そしてｒは１であり、そして
   Ｙが多価アニオンであるとき、ｒは０または１である、 の非キレート配位化合物のＮＭＲ像増強量の生理学的に
   許容されうる溶液を投与することを特徴とするＮＭＲ診
   断手順を実施する方法。 ２、患者をＮＭＲ断層撮影法に付すことからなる患者の
   体の組織を像形成する方法において、ＮＭＲ断層撮影法
   を実施する前に、ＮＭＲの診断を行っている体の組織に
   おける原子の緩和時間に影響を及ぼすために薬剤の溶液
   の有効量を患者に投与し、これによって像を増強し、前
   記薬剤は、このような緩和時間に影響を及ぼすために有
   効量の、式： （Ｍｎ（ＩＩ）（Ｈ＿２Ｏ）＿ｍＡ１＿ｎＡ２＿ｏＡ３
   ＿ｐＡ４＿ｑ）＾＋＾ａ（Ｙ，Ｚ＿ｒ）＾−＾ａ式中、 Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は２〜１８個の炭素原子を
   有する同一もしくは異なるアミノ置換カルボン酸基であ
   り、 ＹおよびＺは各々同一もしくは異なる２〜１８個の炭素
   原子を有する製薬学的に許容されうる無機酸または有機
   カルボン酸のアニオンであり、 ａはイオンの原子価であり、 ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑは各々１または０であり、（ｍ
   ＋ｎ＋ｏ＋ｐ＋ｑ）＝４、そしてｒは１であり、そして
   Ｙが多価アニオンであるとき、ｒは０または１である、 の化合物からなることを特徴とする方法。 ３、式： （Ｍｎ（ＩＩ）（Ｈ＿２Ｏ）＿ｍＡ１＿ｎＡ２＿ｏＡ３
   ＿ｐＡ４＿ｑ）＾＋＾ａ（Ｙ，Ｚ＿ｒ）＾−＾ａ式中、 Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は２〜１８個の炭素原子を
   有する同一もしくは異なるアミノ置換カルボン酸基であ
   り、 ＹおよびＺは各々同一もしくは異なる２〜１８個の炭素
   原子を有する製薬学的に許容されうる無機酸または有機
   カルボン酸のアニオンであり、 ａはイオンの原子価であり、 ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑは各々１または０であり、（ｍ
   ＋ｎ＋ｏ＋ｐ＋ｑ）＝４、そしてｒは１であり、そして
   Ｙが多価アニオンであるとき、ｒは０または１である、 の化合物を像増強的に十分な濃度で含有する生理学的に
   許容されうる非経口的溶液からなることを特徴とするＮ
   ＭＲ像増強組成物。