JP2013506633A - ヒドロキシル化コントラスト増強剤及びその中間体 - Google Patents

ヒドロキシル化コントラスト増強剤及びその中間体 Download PDF

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Abstract

一態様では、本発明は、構造（Ｉ）の鉄キレートを含むコントラスト増強剤を提供する。
Figure 2013506633

式中、Ｒ1は各々独立にヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、ｂは０〜４であり、Ｒ2〜Ｒ7は各々独立に水素、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であるが、Ｒ1〜Ｒ7の１以上がヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、Ｑは電荷均衡対イオンである。コントラスト増強剤Ｉの調製に有用な、構造ＩＸの金属キレート配位子、コントラスト増強剤Ｉを含む医薬製剤、並びに、構造ＩＸのキレート配位子の調製に有用な保護配位子前駆体ＸＸ及びＸＸＩＶも提供する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、磁気共鳴イメージング用のコントラスト増強剤に関するものであり、特に、かかるコントラスト増強剤の調製に有用な金属キレート配位子及び金属キレート化合物に関する。
磁気共鳴（ＭＲ）イメージングは、ヒトの健康の重要な医用診断ツールとなっている。ＭＲコントラスト増強剤をＭＲイメージングプロトコールに使用すると、ＭＲイメージング法で得られる画像の質だけでなく、かかる画像の取得効率も向上するので、本技術に重要な添加剤である判明している。公知のＭＲコントラスト増強剤には、様々な短所がある。例えば、ガドリニウム（Ｇｄ）キレートを含有するＭＲコントラスト増強剤はそれ自体は有毒ではないが、遊離イオンの形態では有毒なガドリニウムイオンを含んでいる。マンガン（Ｍｎ）のキレートを含むコントラスト増強剤は、マンガン金属中心からキレート配位子が解離し易いが、このような解離は望ましくない。その他様々な金属キレートをＭＲコントラスト増強剤として使用し得るが、ガドリニウムキレートほど効果的でないこと及び／又はイメージング後の患者の体内からのクリアランス速度が十分に高くないことが多い。
ガドリニウムキレートを含むＭＲコントラスト増強剤の潜在毒性を低減し、体内分布を制御するために、多大な努力及び創意工夫がなされてきた。有望なＭＲコントラスト増強剤は、良好なインビボ及びインビトロ安定性を示すとともに、ＭＲイメージング後に体内から迅速なクリアランスを示すべきである。鉄はガドリニウムに比べて広範かつ大概は無害な天然の生化学特性を有するので、常磁性鉄中心を含むＭＲコントラスト増強剤が魅力的である。そのため、ＭＲイメージングのコントラスト剤として鉄系材料を使用することへの関心が高まっている。
欧州特許第０２３０８９３号
公知のコントラスト増強剤と同等もしくは優れた性能を示しつつ、低用量での画質の向上、高用量が必要とされる場合の患者の高い耐容性及び安全性、並びにイメージング後の患者からのクリアランスの改善など、１以上の追加の利点をもたらすＭＲイメージング用の鉄含有コントラスト増強剤が必要とされている。
第一の実施形態では、本発明は、次の構造Ｉの鉄キレートを含むコントラスト増強剤を提供する。
Figure 2013506633
 式中、Ｒ1は各々独立にヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、ｂは０〜４であり、Ｒ2〜Ｒ7は各々独立に水素、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であるが、Ｒ1〜Ｒ7の１以上がヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、Ｑは電荷均衡対イオンである。
第二の実施形態では、本発明は、次の構造ＩＩのコントラスト増強剤を提供する。
Figure 2013506633
 式中、Ｒ1は各々独立にヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、ｂは０〜４であり、Ｒ2〜Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であるが、Ｒ1〜Ｒ4の１以上がヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、Ｑは電荷均衡対イオンである。
第三の実施形態では、本発明は、次の理想構造ＩＸの金属キレート配位子を提供する。
Figure 2013506633
 式中、Ｒ1は各々独立にヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、ｂは０〜４であり、Ｒ2〜Ｒ7は各々独立に水素、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であるが、Ｒ1〜Ｒ7の１以上がヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基であることを条件とする。
第四の実施形態では、本発明は、次の理想構造ＸＩＩＩの金属キレート配位子を提供する。
Figure 2013506633
 式中、Ｒ1は各々独立にヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、ｂは０〜４であり、Ｒ2〜Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であるが、Ｒ1〜Ｒ4の１以上がヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基であることを条件とする。
第五の実施形態では、本発明は、次の構造Ｉのコントラスト増強剤を含む医薬製剤を提供する。
Figure 2013506633
 式中、Ｒ1は各々独立にヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、ｂは０〜４であり、Ｒ2〜Ｒ7は各々独立に水素、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であるが、Ｒ1〜Ｒ7の１以上がヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、Ｑは電荷均衡対イオンである。
第七の実施形態では、本発明は、次の構造ＩＩのコントラスト増強剤を含む医薬製剤を提供する。
Figure 2013506633
 式中、Ｒ1は各々独立にヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、ｂは０〜４であり、Ｒ2〜Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であるが、Ｒ1〜Ｒ4の１以上がヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、Ｑは電荷均衡対イオンである。
第八の実施形態では、本発明は、次の構造ＸＸの保護配位子前駆体を提供する。
Figure 2013506633
 式中、Ｒ8は各々独立に保護ヒドロキシ基、保護Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、ｂは０〜４であり、Ｒ9〜Ｒ11は各々独立に水素、保護Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であるが、Ｒ8〜Ｒ11の１以上が保護ヒドロキシ基又は保護Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、Ｒ12及びＲ13は各々独立にＣ1〜Ｃ30脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ30脂環式基及びＣ2〜Ｃ30芳香族基からなる群から選択される保護基である。
第九の実施形態では、本発明は、次の構造ＸＸＩＶの保護配位子前駆体を提供する。
Figure 2013506633
 式中、Ｒ8は各々独立に保護ヒドロキシ基、保護Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、Ｒ9〜Ｒ11は各々独立に水素、保護Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、Ｒ12は各々独立にＣ1〜Ｃ30脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ30脂環式基及びＣ2〜Ｃ30芳香族基からなる群から選択される保護基であり、Ｒ14及びＲ15は各々独立にＣ1〜Ｃ10アルキル基、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基又はアリール基であり、Ｍは各々独立にＢ、Ｓｉ又は炭素であり、ｃは０〜３であり、ｄは０又は１である。
本明細書及び特許請求の範囲では多くの用語を用いるが、これらは以下の意味をもつものと定義される。
単数形で記載したものであっても、前後関係から明らかでない限り、複数の場合も含めて意味する。
「任意の」又は「任意には」という用語は、その用語に続いて記載された事象又は状況が起きても起きなくてもよいことを意味しており、かかる記載はその事象が起こる場合と起こらない場合を包含する。
本明細書で用いる「溶媒」という用語は、１種類の溶媒又は溶媒の混合物を意味する。
本明細書及び特許請求の範囲で用いる近似表現は、数量を修飾し、その数量が関係する基本機能に変化をもたらさない許容範囲内で変動し得る数量を表現する際に適用される。したがって、「約」のような用語で修飾された値はその厳密な数値に限定されない。場合によっては、近似表現は、その値を測定する機器の精度に対応する。
本明細書で用いる「芳香族基」という用語は、１以上の芳香族基を含む原子価１以上の原子配列をいう。１以上の芳香族基を含む原子価１以上の原子配列は、窒素、硫黄、セレン、ケイ素及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよいし、炭素と水素のみからなるものでもよい。本明細書で用いる「芳香族基」という用語には、特に限定されないが、フェニル基、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ナフチル基、フェニレン基及びビフェニル基が包含される。上述の通り、芳香族基は１以上の芳香族基を含む。芳香族基は常に４ｎ＋２（式中、「ｎ」は１以上の整数である。）の「非局在化」電子を有する環状構造であり、フェニル基（ｎ＝１）、チエニル基（ｎ＝１）、フラニル基（ｎ＝１）、ナフチル基（ｎ＝２）、アズレニル基（ｎ＝２）、アントラセニル基（ｎ＝３）などで例示される。芳香族基は非芳香族成分を含んでいてもよい。例えば、ベンジル基はフェニル環（芳香族基）とメチレン基（非芳香族成分）からなる芳香族基である。同様に、テトラヒドロナフチル基は芳香族基（Ｃ6Ｈ3）が非芳香族成分−（ＣＨ2）4−と縮合してなる芳香族基である。便宜上、本明細書での「芳香族基」という用語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ハロ芳香族基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基（例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体）、アミン基、ニトロ基などの広範な官能基を含むものと定義される。例えば、４−メチルフェニル基はメチル基を含むＣ7芳香族基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、２−ニトロフェニル基はニトロ基を含むＣ6芳香族基であり、ニトロ基が官能基である。芳香族基は、４−トリフルオロメチルフェニル、ヘキサフルオロイソプロピリデンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈＣ（ＣＦ3）2ＰｈＯ−）、４−クロロメチルフェン−１−イル、３−トリフルオロビニル−２−チエニル、３−トリクロロメチルフェン−１−イル（即ち、３−ＣＣｌ3Ｐｈ−）、４−（３−ブロモプロプ−１−イル）フェン−１−イル（即ち、４−ＢｒＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈ−）などのハロゲン化芳香族基を包含する。芳香族基のその他の例には、４−アリルオキシフェン−１−オキシ、４−アミノフェン−１−イル（即ち、４−Ｈ2ＮＰｈ−）、３−アミノカルボニルフェン−１−イル（即ち、ＮＨ2ＣＯＰｈ−）、４−ベンゾイルフェン−１−イル、ジシアノメチリデンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈＣ（ＣＮ）2ＰｈＯ−）、３−メチルフェン−１−イル、メチレンビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈＣＨ2ＰｈＯ−）、２−エチルフェン−１−イル、フェニルエテニル、３−ホルミル−２−チエニル、２−ヘキシル−５−フラニル、ヘキサメチレン−１，６−ビス（４−フェン−１−イルオキシ）（即ち、−ＯＰｈ（ＣＨ2）6ＰｈＯ−）、４−ヒドロキシメチルフェン−１−イル（即ち、４−ＨＯＣＨ2Ｐｈ−）、４−メルカプトメチルフェン−１−イル（即ち、４−ＨＳＣＨ2Ｐｈ−）、４−メチルチオフェン−１−イル（即ち、４−ＣＨ3ＳＰｈ−）、３−メトキシフェン−１−イル、２−メトキシカルボニルフェン−１−イルオキシ（例えば、メチルサリチル）、２−ニトロメチルフェン−１−イル（即ち、２−ＮＯ2ＣＨ2Ｐｈ）、３−トリメチルシリルフェン−１−イル、４−ｔ−ブチルジメチルシリルフェン−１−イル、４−ビニルフェン−１−イル、ビニリデンビス（フェニル）などがある。「Ｃ3〜Ｃ10芳香族基」という用語は、炭素原子数が３以上で１０以下の芳香族基を包含する。芳香族基１−イミダゾリル（Ｃ3Ｈ2Ｎ2−）はＣ3芳香族基を代表する。ベンジル基（Ｃ7Ｈ8−）はＣ7芳香族基を代表する。
本明細書で用いる「脂環式基」という用語は、環状であるが芳香族でない原子配列を含む原子価１以上の基をいう。本明細書で定義される「脂環式基」は、芳香族原子団を含まない。「脂環式基」は１以上の非環式成分を含んでいてもよい。例えば、シクロヘキシルメチル基（Ｃ6Ｈ11ＣＨ2−）は、シクロヘキシル環（環状であるが芳香族でない原子配列）とメチレン基（非環式成分）からなる脂環式基である。脂環式基は、窒素、硫黄、セレン、ケイ素及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよいし、炭素と水素のみからなるものでもよい。便宜上、本明細書での「脂環式基」という用語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基（例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体）、アミン基、ニトロ基などの広範囲の官能基を含むものと定義される。例えば、４−メチルシクロペンタ−１−イル基はメチル基を含むＣ6脂環式基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、２−ニトロシクロブタ−１−イル基はニトロ基を含むＣ4脂環式基であり、ニトロ基が官能基である。脂環式基は、同一又は異なる１以上のハロゲン原子を含んでいてもよい。ハロゲン原子には、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素がある。１以上のハロゲン原子を含む脂環式基には、２−トリフルオロメチルシクロヘキサ−１−イル、４−ブロモジフルオロメチルシクロオクタ−１−イル、２−クロロジフルオロメチルシクロヘキサ−１−イル、ヘキサフルオロイソプロピリデン−２，２−ビス（シクロヘキサ−４−イル）（即ち、−Ｃ6Ｈ10Ｃ（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ10−）、２−クロロメチルシクロヘキサ−１−イル、３−ジフルオロメチレンシクロヘキサ−１−イル、４−トリクロロメチルシクロヘキサ−１−イルオキシ、４−ブロモジクロロメチルシクロヘキサ−１−イルチオ、２−ブロモエチルシクロペンタ−１−イル、２−ブロモプロピルシクロヘキサ−１−イルオキシ（例えば、ＣＨ3ＣＨＢｒＣＨ2Ｃ6Ｈ10Ｏ−）などがある。脂環式基のその他の例には、４−アリルオキシシクロヘキサ−１−イル、４−アミノシクロヘキサ−１−イル（即ち、Ｈ2ＮＣ6Ｈ10−）、４−アミノカルボニルシクロペンタ−１−イル（即ち、ＮＨ2ＣＯＣ5Ｈ8−）、４−アセチルオキシシクロヘキサ−１−イル、２，２−ジシアノイソプロピリデンビス（シクロヘキサ−４−イルオキシ）（即ち、−ＯＣ6Ｈ10Ｃ（ＣＮ）2Ｃ6Ｈ10Ｏ−）、３−メチルシクロヘキサ−１−イル、メチレンビス（シクロヘキサ−４−イルオキシ）（即ち、−ＯＣ6Ｈ10ＣＨ2Ｃ6Ｈ10Ｏ−）、１−エチルシクロブタ−１−イル、シクロプロピルエテニル、３−ホルミル−２−テトラヒドロフラニル、２−ヘキシル−５−テトラヒドロフラニル、ヘキサメチレン−１，６−ビス（シクロヘキサ−４−イルオキシ）（即ち、−ＯＣ6Ｈ10（ＣＨ2）6Ｃ6Ｈ10Ｏ−）、４−ヒドロキシメチルシクロヘキサ−１−イル（即ち、４−ＨＯＣＨ2Ｃ6Ｈ10−）、４−メルカプトメチルシクロヘキサ−１−イル（即ち、４−ＨＳＣＨ2Ｃ6Ｈ10−）、４−メチルチオシクロヘキサ−１−イル（即ち、４−ＣＨ3ＳＣ6Ｈ10−）、４−メトキシシクロヘキサ−１−イル、２−メトキシカルボニルシクロヘキサ−１−イルオキシ（２−ＣＨ3ＯＣＯＣ6Ｈ10Ｏ−）、４−ニトロメチルシクロヘキサ−１−イル（即ち、ＮＯ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ10−）、３−トリメチルシリルシクロヘキサ−１−イル、２−ｔ−ブチルジメチルシリルシクロペンタ−１−イル、４−トリメトキシシリルエチルシクロヘキサ−１−イル（例えば、（ＣＨ3Ｏ）3ＳｉＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ10−）、４−ビニルシクロヘキセン−１−イル、ビニリデンビス（シクロヘキシル）などがある。「Ｃ3〜Ｃ10脂環式基」という用語は、炭素原子数が３以上で１０以下の脂環式基を包含する。脂環式基２−テトラヒドロフラニル（Ｃ4Ｈ7Ｏ−）はＣ4脂環式基を代表する。シクロヘキシルメチル基（Ｃ6Ｈ11ＣＨ2−）はＣ7脂環式基を代表する。
本明細書で用いる「脂肪族基」という用語は、環状でない線状又は枝分れ原子配列からなる原子価１以上の有機基をいう。脂肪族基は１以上の炭素原子を含むものと定義される。脂肪族基をなす原子配列は、窒素、硫黄、ケイ素、セレン及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよいし、炭素と水素のみからなるものでもよい。便宜上、本明細書での「脂肪族基」という用語は、「環状でない線状又は枝分れ原子配列」の一部として、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基（例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体）、アミン基、ニトロ基などの広範な官能基を含むものと定義される。例えば、４−メチルペンタ−１−イル基はメチル基を含むＣ6脂肪族基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、４−ニトロブタ−１−イル基はニトロ基を含むＣ4脂肪族基であり、ニトロ基が官能基である。脂肪族基は、同一又は異なる１以上のハロゲン原子を含むハロアルキル基であってもよい。ハロゲン原子には、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素がある。１以上のハロゲン原子を含む脂肪族基には、ハロゲン化アルキルであるトリフルオロメチル、ブロモジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ヘキサフルオロイソプロピリデン、クロロメチル、ジフルオロビニリデン、トリクロロメチル、ブロモジクロロメチル、ブロモエチル、２−ブロモトリメチレン（例えば、−ＣＨ2ＣＨＢｒＣＨ2−）などがある。脂肪族基のその他の例には、アリル、アミノカルボニル（即ち、−ＣＯＮＨ2）、カルボニル、２，２−ジシアノイソプロピリデン（即ち、−ＣＨ2Ｃ（ＣＮ）2ＣＨ2−）、メチル（即ち、−ＣＨ3）、メチレン（即ち、−ＣＨ2−）、エチル、エチレン、ホルミル（即ち、−ＣＨＯ）、ヘキシル、ヘキサメチレン、ヒドロキシメチル（即ち、−ＣＨ2ＯＨ）、メルカプトメチル（即ち、−ＣＨ2ＳＨ）、メチルチオ（即ち、−ＳＣＨ3）、メチルチオメチル（即ち、−ＣＨ2ＳＣＨ3）、メトキシ、メトキシカルボニル（即ち、ＣＨ3ＯＣＯ−）、ニトロメチル（即ち、−ＣＨ2ＮＯ2）、チオカルボニル、トリメチルシリル（即ち、（ＣＨ3）3Ｓｉ−）、ｔ−ブチルジメチルシリル、３−トリメトキシシリルプロピル（即ち、（ＣＨ3Ｏ）3ＳｉＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、ビニル、ビニリデンなどがある。その他の例としては、Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基は炭素原子数が１以上１０以下のものである。メチル基（即ち、ＣＨ3−）はＣ1脂肪族基の例である。デシル基（即ち、ＣＨ3（ＣＨ2）9−）はＣ10脂肪族基の例である。
上述の通り、一実施形態では、本発明は、次の構造Ｉの鉄キレートを含むコントラスト増強剤を提供する。
Figure 2013506633
 式中、Ｒ1は各々独立にヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、ｂは０〜４であり、Ｒ2〜Ｒ7は各々独立に水素、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であるが、Ｒ1〜Ｒ7の１以上がヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、Ｑは電荷均衡対イオンである。

本明細書全体にわたってヒトの健康に相当重点が置かれているが、本発明が提供するコントラスト増強剤は、様々なヒト及び動物の疾患の研究及び治療において、造影剤として、及び造影剤の開発用のプローブとして有用である。
鉄キレートを含み、かつ一般構造Ｉの範囲に属するコントラスト増強剤を、以下の表１に例示する。
Figure 2013506633
Figure 2013506633
 一般に、また本明細書全体を通して、ある構造に関する絶対又は相対立体化学は、例えば構造Ｉ及びＩＩのように明示していないが、構造は可能な絶対及び相対立体化学配置を包含する。例えば、構造Ｉは絶対又は相対立体化学の示されていないフッ素化エーテル化合物を表す。したがって、構造Ｉは、ラセミ化合物、単一の鏡像異性体、鏡像異性的に富化された組成物、及びジアステレオマーの混合物を含む鉄キレート化合物の属を表すものである。一実施形態では、本発明は、コントラスト増強剤１ａの左旋性及び右旋性鏡像異性体の濃度が等しいラセミ混合物である、構造１ａ（表１）のコントラスト増強剤を提供する。別の実施形態では、本発明は、１ｂの左旋性及び右旋性鏡像異性体の濃度が等しくない鏡像異性的に富化された混合物である、構造１ｂ（表１）のコントラスト増強剤を提供する。また別の実施形態では、本発明は、鏡像異性体ではない構造１ｃの２以上の化合物を含むジアステレオ異性混合物である、構造１ｃ（表１）のコントラスト増強剤を提供する。
本発明が提供する鉄キレート組成物が、主成分鏡像異性体、微量成分鏡像異性体、及びさらなるジアステレオ異性鉄キレート成分を含み得ることは当業者には自明であろう。一実施形態では、本発明は、主成分鏡像異性体及び関連ジアステレオマーを含む鉄キレート組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、主成分鏡像異性体を有さず、かつジアステレオ異性混合物である鉄キレート組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、次の構造ＩＩの鉄キレートを含むコントラスト増強剤を提供する。
Figure 2013506633
 式中、Ｒ1は各々独立にヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、ｂは０〜４であり、Ｒ2〜Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であるが、Ｒ1〜Ｒ4の１以上がヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、Ｑは電荷均衡対イオンである。
鉄キレートを含み、かつ一般構造ＩＩの範囲に属するコントラスト増強剤を、以下の表２に例示する。
Figure 2013506633
 電荷均衡対イオンＱは、有機カチオンであっても無機カチオンであってもよい。一実施形態では、電荷均衡対イオンＱは無機カチオンである。無機カチオンの非限定的な例は、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、遷移金属カチオン及び無機アンモニウムカチオン（ＮＨ4 +）を含む。別の実施形態では、電荷均衡対イオンＱは、有機カチオン、例えば、有機アンモニウムカチオン、有機ホスホニウムカチオン、有機スルホニウムカチオン、又はそれらの混合物である。一実施形態では、電荷均衡対イオンは、２−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）−２−デオキシグルコースのようなアミノ糖のアンモニウム塩である。一実施形態では、電荷均衡対イオンは、Ｎ−メチルグルカミンのプロトン化形態である。
一実施形態では、コントラスト増強剤は、次の構造ＩＩＩの鉄キレートを含む。
Figure 2013506633
 式中、Ｑは電荷均衡対イオンである。
別の実施形態では、コントラスト増強剤は、次の構造ＩＶの鉄キレートを含む。
Figure 2013506633
 式中、Ｑは電荷均衡対イオンである。
別の実施形態では、コントラスト増強剤は、次の構造Ｖの鉄キレートを含む。
Figure 2013506633
 式中、Ｑは電荷均衡対イオンである。
さらに別の実施形態では、コントラスト増強剤は、次の構造ＶＩの鉄キレートを含む。
Figure 2013506633
 式中、Ｑは電荷均衡対イオンである。
別の実施形態では、コントラスト増強剤は、次の構造ＶＩＩの鉄キレートを含む。
Figure 2013506633
 式中、Ｑは電荷均衡対イオンである。
を含む。さらに別の実施形態では、コントラスト増強剤は、次の構造ＶＩＩＩの鉄キレートを含む。
Figure 2013506633
 式中、Ｑは電荷均衡対イオンである。
一実施形態では、本発明は、次の理想構造ＩＸの金属キレート配位子を提供する。
Figure 2013506633
 式中、Ｒ1は各々独立にヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、ｂは０〜４であり、Ｒ2〜Ｒ7は各々独立に水素、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であるが、Ｒ1〜Ｒ7の１以上がヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基であることを条件とする。
「理想構造」という用語は、本明細書で、示されている構造、並びに理想構造を有する金属キレート配位子のプロトン化及び脱プロトン化形態を含み得るさらなる構造を指定するために使用される。本発明が提供する個々の金属キレート配位子は、金属キレート配位子のプロトン化及び脱プロトン化形態を含み得ること、例えば、構造ＩＸの金属キレート配位子の理想構造は、構造Ｘ〜ＸＩＩのプロトン化及び脱プロトン化形態の１以上を含むことは当業者には自明であろう。
Figure 2013506633
 式中、Ｗ及びＸ’は電荷均衡対イオンである。一実施形態では、電荷均衡対イオンＸ’は、無機アニオンであっても有機アニオンであってもよい。同様に、Ｗは、無機アニオンであっても有機アニオンであってもよい。一実施形態では、電荷均衡対イオンＷは無機アニオンである。別の実施形態では、電荷均衡対イオンＷは有機アニオンである。同様に、一実施形態では、電荷均衡対イオンＸ’は無機アニオンである。別の実施形態では、電荷均衡対イオンＸ’は有機アニオンである。電荷均衡対イオンＸ’が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、重炭酸塩、酢酸塩、グリシン酸塩、コハク酸アンモニウムのような一価アニオンを含むことは当業者には自明であろう。同様に、電荷均衡対イオンＷが、炭酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩のような多価アニオンを含むことは当業者には自明であろう。
理想構造ＩＸの金属キレート配位子を、以下の表３にさらに例示する。
Figure 2013506633
 別の実施形態では、本発明は、理想構造ＸＩＩＩの金属キレート配位子を提供する。
Figure 2013506633
 式中、Ｒ1は各々独立にヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、ｂは０〜４であり、Ｒ2〜Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であるが、Ｒ1〜Ｒ4の１以上がヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基であることを条件とする。
理想構造ＸＩＩＩの金属キレート配位子を、以下の表４にさらに例示する。
Figure 2013506633
 金属キレート配位子は、様々な金属と配位錯体を形成する。一実施形態では、金属キレート配位子は、遷移金属と錯体を形成する。特定の実施形態では、遷移金属は鉄である。
一実施形態では、金属キレート配位子は、理想構造ＸＩＶを有する。理想構造ＸＩＶを有する組成物の調製を、本明細書の実施例の項の実施例５に記す。
Figure 2013506633
 別の実施形態では、金属キレート配位子は、理想構造ＸＶを有する。理想構造ＸＶを有する組成物の調製を、本明細書の実施例の項の実施例２に記す。
Figure 2013506633
 さらに別の実施形態では、金属キレート配位子は、理想構造ＸＶＩを有する。
Figure 2013506633
 別の実施形態では、金属キレート配位子は、理想構造ＸＶＩＩを有する。
Figure 2013506633
 一実施形態では、本発明は、遊離カルボン酸基（又はそのイオン化形態）を有する部分的に脱保護された配位子前駆体ＸＶＩＩＩを提供する。
Figure 2013506633
 式中、構造ＸＶＩＩＩに関してのみ、Ｒ8は各々独立にヒドロキシ基、保護ヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基、保護Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、Ｒ9〜Ｒ11は各々独立に水素、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基、保護Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、Ｒ14及びＲ15は各々独立にＣ1〜Ｃ10アルキル基、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基又はアリール基であり、Ｍは各々独立にＢ、Ｓｉ又は炭素であり、ｃは０〜３であり、ｄは０又は１である。配位子前駆体ＸＶＩＩＩは、本明細書の実施例の項において実証される通り、金属キレート配位子に変換され得る。
一般構造ＸＶＩＩＩの範囲に属する部分的に保護された配位子前駆体を、以下の表５に例示する。
Figure 2013506633
 一実施形態では、本発明は、構造ＸＩＸを有する一般構造ＸＶＩＩＩの範囲に属する部分的に脱保護された配位子前駆体を提供する。
Figure 2013506633
 一実施形態では、本発明は、ＸＶＩＩＩ（式中、基Ｒ15はフェニルである。）に対応する部分的に脱保護された配位子前駆体を提供する。
一実施形態では、本発明は、コントラスト増強剤の合成に用いられ得る保護配位子前駆体を提供する。一実施形態では、保護配位子前駆体は、次の構造ＸＸを有する。
Figure 2013506633
 式中、Ｒ8は各々独立に保護ヒドロキシ基、保護Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、ｂは０〜４であり、Ｒ9〜Ｒ11は各々独立に水素、保護Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であるが、Ｒ8〜Ｒ11の１以上が保護ヒドロキシ基又は保護Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、Ｒ12及びＲ13は各々独立にＣ1〜Ｃ30脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ30脂環式基及びＣ2〜Ｃ30芳香族基からなる群から選択される保護基である。本発明が提供する保護配位子前駆体に、多種多様な保護基を組み込んでよい。該保護基は、酸感受性保護基（例えばメチルチオメチル基）、塩基感受性保護基（例えばアセテート及びトリクロロアセテート基）、光感受性保護基（例えばオルト−ニトロベンジル基）、水素化分解を受けやすい基（例えばベンジル基）、及び基の不安定性を増強する金属媒介性転換を受けやすい基（例えばアリル基）を含む。
一実施形態では、本発明は、構造ＸＸの保護配位子前駆体（式中、Ｒ12は各々独立にエチル基、トリクロロエチル基、β−シアノエチル基、トリメチルシリルエチル基又は第三ブチル基である。）を提供する。一実施形態では、本発明は、構造ＸＸの保護配位子前駆体（式中、Ｒ12は各々独立にエチル基である。）を提供する。別の実施形態では、本発明は、構造ＸＸの保護配位子前駆体（式中、Ｒ12は各々独立にトリクロロエチル基である。）を提供する。また別の実施形態では、本発明は、構造ＸＸの保護配位子前駆体（式中、Ｒ12は各々独立にβ−シアノエチル基である。）を提供する。またさらに別の実施形態では、本発明は、構造ＸＸの保護配位子前駆体（式中、Ｒ12は各々独立にトリメチルシリルエチル基である。）を提供する。また別の実施形態では、本発明は、構造ＸＸの保護配位子前駆体（式中、Ｒ12は各々独立に第三ブチル基である。）を提供する。
一般構造ＸＸの範囲に属する保護配位子前駆体を、以下の表６に例示する。
Figure 2013506633
 一実施形態では、本発明は、構造ＸＸの保護配位子前駆体（式中、Ｒ12及びＲ13は各々独立に酸感受性保護基である。）を提供する。酸感受性保護基の非限定的な例は、アセタール基、ケタール基、メトキシエトキシメチル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基及びトリメチルシリルエチル基を含む。一実施形態では、Ｒ12は第三ブチル基である。別の実施形態では、Ｒ12はトリメチルシリル基である。別の実施形態では、Ｒ12はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。また別の実施形態では、Ｒ12はトリメチルシリルエチル基である。一実施形態では、Ｒ13はＴＨＰ基である。別の実施形態では、Ｒ13はメトキシエトキシメチル基である。別の実施形態では、Ｒ13はｔ−ブチルジメチルシリル基である。また別の実施形態では、Ｒ13はトリメチルシリル基である。
一実施形態では、本発明は、構造ＸＸＩの保護配位子前駆体を提供する。
Figure 2013506633
 別の実施形態では、本発明は、構造ＸＸＩＩの保護配位子前駆体を提供する。
Figure 2013506633
 一実施形態では、本発明は、構造ＸＸＩＩＩの保護配位子前駆体を提供する。
Figure 2013506633
 一実施形態では、本発明は、構造ＸＸＩＶの保護配位子前駆体を提供する。
Figure 2013506633
 式中、Ｒ8は各々独立に保護ヒドロキシ基、保護Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、Ｒ9〜Ｒ11は各々独立に水素、保護Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、Ｒ12は各々独立にＣ1〜Ｃ30脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ30脂環式基及びＣ2〜Ｃ30芳香族基からなる群から選択される保護基であり、Ｒ14及びＲ15は各々独立に水素、Ｃ1〜Ｃ10アルキル基、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基又はアリール基であるか；或いは、基Ｒ14及びＲ15は、Ｍと一緒になって、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成してよく；Ｍは各々独立にＢ、Ｓｉ又は炭素であり、ｃは０〜３であり、ｄは０又は１である。
一実施形態では、本発明は、構造ＸＸＩＶの保護配位子前駆体（式中、Ｒ12は各々独立にエチル基、トリクロロエチル基、β−シアノエチル基、トリメチルシリルエチル基又は第三ブチル基である。）を提供する。一実施形態では、本発明は、構造ＸＸＩＶの保護配位子前駆体（式中、Ｒ12は各々独立にエチル基である。）を提供する。別の実施形態では、本発明は、構造ＸＸＩＶの保護配位子前駆体（式中、Ｒ12は各々独立にトリクロロエチル基である。）を提供する。また別の実施形態では、本発明は、構造ＸＸＩＶの保護配位子前駆体（式中、Ｒ12は各々独立にβ−シアノエチル基である。）を提供する。またさらに別の実施形態では、本発明は、構造ＸＸＩＶの保護配位子前駆体（式中、Ｒ12は各々独立にトリメチルシリルエチル基である。）を提供する。また別の実施形態では、本発明は、構造ＸＸＩＶの保護配位子前駆体（式中、Ｒ12は各々独立に第三ブチル基である。）を提供する。
一般構造ＸＸＩＶの範囲に属する保護配位子前駆体を、以下の表７に例示する。
Figure 2013506633
 一実施形態では、本発明は、構造ＸＸＩＶの保護配位子前駆体（式中、Ｒ12は各々独立にアセタール基、ケタール基、メトキシエトキシメチル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、トリメチルシリルエチル基からなる群から選択される酸感受性保護基である。）を提供する。一実施形態では、Ｒ12は第三ブチル基である。別の実施形態では、Ｒ12はトリメチルシリル基である。別の実施形態では、Ｒ12はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。また別の実施形態では、Ｒ12はトリメチルシリルエチル基である。
特定の実施形態では、本発明は、ＸＸＩＶに対応する保護配位子前駆体（式中、例えばＭが炭素である場合のように基Ｒ15はフェニルであり、Ｒ14はメチルである。）を提供する。
一実施形態では、本発明は、構造ＸＸＶの保護配位子前駆体を提供する。
Figure 2013506633
 別の実施形態では、本発明は、構造ＸＸＶＩの保護配位子前駆体を提供する。
Figure 2013506633
 さらに別の実施形態では、本発明は、構造ＸＸＶＩＩの保護配位子前駆体を提供する。
Figure 2013506633
 さらに別の実施形態では、本発明は、構造ＸＸＶＩＩＩの保護配位子前駆体を提供する。
Figure 2013506633
 別の実施形態では、本発明は、構造ＸＸＩＸの保護配位子前駆体を提供する。
Figure 2013506633
 上述した通り、本明細書全体にわたって、ある構造について例えば構造ＸＸ及びＸＸＩＶにあるような絶対立体化学も相対立体化学も示すことは意図されておらず、別段の規定がない限り、構造は考えられるすべての絶対及び相対立体化学配置を包含するように意図されている。例えば構造ＸＸは、絶対立体化学も相対立体化学も示すことが意図されていない化合物を描写している。そのため、構造ＸＸは、ラセミ化合物、単一鏡像異性体、鏡像異性的に富化された組成物、及びジアステレオマーの混合物を含む化合物の属を表すように意図されている。
一実施形態では、本発明は、構造Ｉのコントラスト増強剤を含む医薬製剤を提供する。また別の実施形態では、本発明は、構造ＩＩのコントラスト増強剤を含む医薬製剤を提供する。別の実施形態では、本発明が提供する医薬製剤は、構造ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩから選択される１以上の構造を含む。本発明が提供するコントラスト増強剤は、種々の病的状態についてヒト患者を磁気共鳴（ＭＲ）スクリーニングするための造影剤として使用するのに適している。当業者には明らかであろうが、ＭＲイメージングは、ヒトの健康にとって極めて重要な医療撮像技術となってきた。一実施形態では、本発明は、本発明のコントラスト増強剤を生きている対象に投与し、対象の磁気共鳴イメージングを行うことにより、放出されるシグナルを増加させ、それによって生物における組織の分化をインビボで取得するための方法を提供する。一実施形態では、本発明が提供するコントラスト増強剤は鉄キレートを含み、ここで、鉄は常磁性である。常磁性鉄中心を含む本発明が提供するコントラスト増強剤は、ヒト患者及び動物によって、より容易に排出され、そのため、磁気共鳴イメージング法後、患者から、より急速かつ完全に排泄されると考えられている。加えて、本発明が提供するコントラスト増強剤は、画質を犠牲にすることなく、公知のコントラスト増強剤と比べて低いレベルのコントラスト増強剤を、患者に投与することを可能にし得る。一実施形態では、本発明のコントラスト増強剤を使用する有用なＭＲコントラスト増強は、公知のＭＲコントラスト剤と比較して低い投与量レベルで達成される。別の実施形態では、特定の結果を達成するために、本発明が提供するコントラスト増強剤を、公知のＭＲコントラスト剤と比較して高い投与量レベルで患者に投与してよい。より高い投与量の本発明のコントラスト増強剤は、部分的にはかかる鉄系コントラスト増強剤の安全性強化、及びイメージング法後の患者からのコントラスト増強剤のクリアランス改善を理由として、許容され得る。一実施形態では、コントラスト増強剤は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約５ミリモルに相当する投与量で投与される。当業者には明らかであろうが、必要とされる撮像時間の長さに応じて、本発明が提供するコントラスト増強剤を、患者体内におけるコントラスト増強剤の滞留時間を最適化するように選択及び／又はさらに修飾してよい。
一実施形態では、本発明によるコントラスト増強剤は、循環器系、泌尿生殖器系、肝胆道系、中枢神経系を撮像するため、腫瘍、膿瘍等を撮像するために使用できる。別の実施形態では、本発明のコントラスト増強剤は、病変又は隣接する正常構造のいずれかのＭＲ増強によって病変検出率を向上させるためにも有用となり得る。
コントラスト増強剤は、コントラスト増強剤を所望の組織領域に導入するための任意の適切な方法によって投与できる。コントラスト増強剤を含有する医薬製剤は、無菌であるのが望ましく、典型的には静脈内投与され、ＭＲ造影剤の拡散を促進する種々の薬学的に許容される作用物質を含有し得る。一実施形態では、本発明が提供する医薬製剤は、水溶液である。一実施形態では、ＭＲ造影剤は、エタノールとコントラスト増強剤とを含む水性製剤で、患者に投与し得る。別の実施形態では、ＭＲ造影剤は、デキストロースとコントラスト増強剤とを含む水性製剤として、患者に投与し得る。また別の実施形態では、ＭＲ造影剤は、生理食塩水とコントラスト増強剤とを含む水性製剤として、患者に投与し得る。
ＭＲ造影剤として、及びＭＲ造影剤として使用するために所与の鉄キレート化合物の適性を決定するためのプローブとして有用であるのに加えて、本発明が提供するコントラスト増強剤は、ある特定の実施形態では、ヒト及び／又は動物における１以上の病的状態を治療する上での治療的有用性も保有し得る。一実施形態では、本発明は、患者における病的状態を治療するのに有用な、構造Ｉのコントラスト増強剤を提供する。別の実施形態では、本発明は、患者における病的状態を治療するのに有用な、構造ＩＩのコントラスト増強剤を提供する。
一般構造Ｉの範囲に属する鉄キレート化合物が、様々な条件下で、ＭＲ造影剤、造影剤の発見及び開発用のプローブとして、並びに／又は治療剤として有用な塩を形成し得ることは当業者には自明であろう。本発明は、多数の新規かつ有用な鉄キレート化合物及びそれらの塩を提供する。
本発明のコントラスト増強剤は、本明細書の実験の項において提供されるものを含む様々な方法によって調製できる。例えば、化学量論量の金属イオン及び金属キレート配位子を、必要に応じて適切なｐＨ調整をした溶液中で混合してよい。コントラスト増強剤を、結晶化、クロマトグラフィーのような従来の方法によって単離し、医薬品投与に適した従来の医薬担体と混合してよい。
本明細書では、本発明を最良の形態を含めて開示するとともに、装置又はシステムの製造・使用及び方法の実施を始め、本発明を当業者が実施できるようにするため、例を用いて説明してきた。本発明の特許性を有する範囲は、特許請求の範囲によって規定され、当業者に自明な他の例も包含する。かかる他の例は、特許請求の範囲の文言上の差のない構成要素を有しているか、或いは特許請求の範囲の文言と実質的な差のない均等な構成要素を有していれば、特許請求の範囲に記載された技術的範囲に属する。
方法１：ジアミン化合物１の調製
Figure 2013506633
 ５ミリリットル（ｍＬ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４１ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃の無水ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のエチレンジアミン（１．０５ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジポンプを介し３０分間添加した。反応混合物を約２時間静置した。標記時間の終了時に、反応混合物を液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって分析した。ＬＣ−ＭＳ分析は、一、ビス、ビス’、三及び四置換生成物を含むアルキル化生成物の統計的混合物の存在を示した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、Ｃ−１８逆相クロマトグラフィーで精製した。ジアミン化合物１を含有する収集画分を合わせ、ＬＣ−ＭＳによって評価した。ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
方法２：アルデヒド化合物２の調製
Figure 2013506633
 ３−ブロモサリチルアルコールイソプロピリデンアセタール（５．０５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）は、Meier C. et al. Eur J. Org. Chem. 2006, 197に記載されている方法を使用して調製した。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（８．３１ｍＬ、２０．７７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で希釈し、−７５℃に冷却した。次いで、内部反応温度をアセトン／ドライアイス浴中で−７０℃以下に維持しながら、１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の３−ブロモサリチルアルコールイソプロピリデンアセタールの溶液を１．５時間添加した。３−ブロモサリチルアルコールイソプロピリデンアセタールの添加後、温度を−７０℃以下に維持しながら、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。３０分の終了時に、無水ＤＭＦ（１．６２ｍＬ、２０．７７ｍｍｏｌ）を反応混合物に３０秒間添加した。反応混合物を再平衡させて−７０℃とし、次いで０℃に加温した。次いで、反応混合物をメタノール（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ入れ、次いでジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して黄色油を得、これを高真空下で静置して凝固させた。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４０ｇカラム、アイソクラチック、１０％ＥｔＯａｃ〜ヘキサン、２５４及び３２７ｎｍ）で精製して、アルデヒド化合物２を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋３Ｈ］＋。
実施例１：保護配位子前駆体ＸＸＶＩの調製
Figure 2013506633
 ジアミン１（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びアルデヒド２（０．１３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を１，２ジクロロエタン（３．５ｍＬ）に溶解した。次いで、ナトリウムアセトキシボロヒドリド（０．３３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、撹拌した反応混合物に添加し、撹拌を終夜続けた。反応進行をＬＣ−ＭＳによってモニターした。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層とを分離し、水層をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物ＸＸＶＩを淡黄色油として得、これを、下記の勾配プログラムを３０ｍＬ／分で使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ）で精製した：１００％ヘキサンで３カラム体積分、次いで３５％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサンで２０カラム体積グラジエントをかけ、最終的に３５％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサンで５カラム体積分保持した。カラム溶出液を２８９ｎｍでモニターし、精製したＸＸＶＩを含有する画分をプールし、減圧濃縮した。保護配位子前駆体ＸＸＶＩが無色油として得られ、これを高真空下でさらに乾燥した。ｍ／ｚ＝６４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：理想構造ＸＶの配位子の調製
Figure 2013506633
 ジオキサン（０．７１ｍＬ）及び水（０．３６ｍＬ）の混合物を保護配位子前駆体ＸＸＶＩ（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に添加し、続いて、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．７１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間７２℃に加熱し、脱保護の進行をＬＣ−ＭＳによってモニターして、完全な脱保護を確実にした。次いで、化学量論量の４Ｍ ＮａＯＨを使用して反応混合物をｐＨ６に中和した。混合物を減圧濃縮して黄色泡状物を得、これをＬＣ−ＭＳによって分析すると、所望される配位子及び他の成分を含有することを示した。下記の勾配プログラムを９ｍＬ／分で使用するＣ１８官能化シリカゲル（１０×１００ｍｍ ｗａｔｅｒｓ ｘＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ（登録商標）Ｃ１８ ５ｕｍ）上での分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、粗生成物を精製した：２％ＭｅＣＮ〜０．０５％ＴＦＡ水溶液で０．５分間、次いで６０％ＭｅＣＮ〜０．０５％ＴＦＡ水溶液で１４．５分間グラジエントをかけ、最終的に６０％ＭｅＣＮ〜０．０５％ＴＦＡ水溶液で３分間保持した。カラム溶出液を２８５ｎｍでモニターし、純粋なＸＶを含有する画分をプールし、減圧濃縮して、配位子ＸＶを無色油として得た。ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：ＦｅＨＢＥＤ（ＯＨ） 2 ＩＶの調製
Figure 2013506633
 配位子ＸＶ（４．５ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を脱イオン水（１．０ｍＬ）に溶解した。生じた透明溶液に、脱イオン水（１００ｍＬ）に溶解した１．５ｍｇのＦｅＣｌ3．６Ｈ2Ｏ（６ｍｍｏｌ）を添加して、暗赤色溶液を形成し、次いでこれをＮａＨＣＯ3（３００ｕＬ、０．１Ｍ）でクエンチした。反応混合物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−１０カラムに通し、脱イオン水で溶出して、鉄キレートＩＶ（ＦｅＨＢＥＤ（ＯＨ）２とも称される）（式中、Ｑはナトリウムカチオンである。）を透明赤色溶液として得た。ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋、５２４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
方法３：アルデヒド５の調製
Figure 2013506633
 アルデヒド５は、Koskinen, A. M. P.; Abe, A. M. M.; Helaja, J. Org. Lett. 2006, 8, 20, 4537に記載の手順（その開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。）に従って調製した。
実施例４：保護配位子前駆体ＸＸＶＩＩＩの調製
Figure 2013506633
 ジアミン１（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びアルデヒド５（０．１４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を１，２ジクロロエタン（３．５ｍＬ）に溶解し、続いてナトリウムアセトキシボロヒドリド（０．３３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させ、ＬＣ−ＭＳ分析により、反応の完了を確認した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層とを分離し、水層をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を淡黄色油として得、これを、下記の勾配プログラムを３０ｍＬ／分で使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇ）で精製した：１００％ヘキサンで３カラム体積分、次いで３５％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサンで２０カラム体積グラジエントをかけ、最終的に３５％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサンで５カラム体積分保持した。カラム溶出液を２８９ｎｍでモニターし、精製した保護配位子前駆体ＸＸＶＩＩＩを含有する画分をプールし、減圧濃縮して、ＸＸＶＩＩＩを無色油として得た。ｍ／ｚ＝６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：理想構造ＸＩＶの配位子の調製
Figure 2013506633
 ジオキサン（０．８８ｍＬ）及び水（０．４４ｍＬ）を保護配位子前駆体ＸＸＶＩＩＩ（０．１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に添加し、続いて、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．８８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌させ、次いで７２℃で約９０分間加熱した。保護配位子前駆体ＸＸＶＩＩＩの完全な脱保護をＬＣ−ＭＳで確認した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、高真空下でさらに乾燥して、配位子ＸＶを白色固体として得た。ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。該生成物混合物の濃縮で小程度の分解（約５〜１０％）が観察されたことに留意すべきである。
実施例６：ＦｅＨＢＥＤ（Ｍｅ） 2 （ＯＨ） 2 ＩＩＩの調製
Figure 2013506633
 脱イオン水（１．５ｍＬ）を配位子ＸＩＶ（５．０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＦｅＣｌ3．６Ｈ2Ｏ（２．２ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）と合わせて、濁った紫色の混合物を得た。次いで、ＮＥｔ3ＨＣＯ3の水溶液（０．５ｍＬ、０．１Ｍ）を添加して反応混合物を中和し、ＬＣ−ＭＳで確認したところ鉄キレートＩＩＩを含有する透明な暗紫色溶液を得た。混合物を１２時間撹拌し、次いでＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−１０プラグに通過させ、脱イオン水で溶出し、続いて、ジエチルエーテル（２×２ｍＬ）で洗浄して紫色溶液を得、これを減圧濃縮した。得られた紫色固体をＣＨ3ＣＮ（２×１ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、鉄キレートＩＩＩ（式中、電荷均衡対イオンＱはトリエチルアンモニウムであった。）を紫色固体として得た。ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋２Ｈ］＋。
方法４：保護ジアミン６の調製
Figure 2013506633
 ジクロロメタン（５２ｍＬ）中の２，３−ジアミノブタン−１，４−ジオールビスヒドロクロリド（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の、示されている絶対立体化学を有する溶液に、イミダゾール（１．７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、続いてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ、１．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いで飽和炭酸カリウム水溶液でクエンチした。水層と有機層とを分離した。水層をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸カリウム水溶液（２×２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗製保護ジアミン６を結晶性固体として得、これを、下記の勾配プログラムを４０ｍＬ／分で使用する順相シリカゲル（４０ｇカラム）上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製した：０．５％トリエチルアミンを加えた１００％ジクロロメタンで２カラム体積分、次いで０．５％トリエチルアミンをそれぞれ加えた２０％ＭｅＯＨ〜ジクロロメタンで２０カラム体積グラジエントをかけ、最終的に０．５％トリエチルアミンをそれぞれ加えた２０％ＭｅＯＨ〜ジクロロメタンで３カラム体積分保持した。カラム溶出液を２３０ｎｍでモニターし、純粋な生成物を含有する画分をプールし、減圧濃縮した。真空乾燥により、示されている絶対立体化学を有する保護ジアミン６を淡黄色油として得た。ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
方法５：保護サリチルアルデヒド７の調製
Figure 2013506633
 保護アルデヒド７は、Breslow, R.; Schephartz, A. JACS, 1987, 109, 1814及びHinterman, L.; Masuo, R.; Suzuki, K. Org. Lett. 2008, 10, 21, 4859に記載された手順（その開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。）と同様に調製した。
方法６：ビスイミン８の調製
Figure 2013506633
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の保護ジアミン６（１．３ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（０．９４ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ4（１．８０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のアルデヒド７（１．５７ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。ビスイミン生成物８は加水分解に対して感受性であったため、ワークアップ及びクロマトグラフィー段階から水を排除する処置を施した。それから、反応混合物を濾過し、次いで減圧濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、減圧濃縮して黄色油を得、これを真空乾燥した。出発材料からビスイミン８への完全変換を、ＮＭＲ分光法で確認した。1H NMR （CD2Cl2, 400 MHz） δ 0.06 （s, 6H）, 0.11 （s, 6H）, 0.93 （s, 18H）, 3.36 （s, 6H）, 3.54-3.58 （m, 4H）, 3.65-3.70 （m, 2H）, 3.75-3.80 （m, 2H）, 3.81-3.84 （m, 4H）, 4.07-4.13 （m, 2H）, 5.32 （s, 4H）, 7.03-7.09 9m, 2H）, 7.20-7.25 （m, 2H）, 7.37-7.43 （m, 2H）, 8.01-8.07 （m, 2H）及び8.76 （s, 2H）; 13C[1H]NMR δ -5.49, 18.13, 25.69, 50.60, 66.83, 67.92, 71.59, 74.55, 93.70, 114.66, 121.65, 125.61, 127.42, 131.52, 156.77及び157.86.
方法７：ジアミン９の調製
Figure 2013506633
 メタノール：ジクロロメタン（１．９ｍＬ：７．５ｍＬ）中のビスイミン８（１．３８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、０℃の水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで飽和炭酸カリウム水溶液で希釈した。水層と有機層とを分離し、水層をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を淡黄色油として得、これを、下記の勾配プログラムを６０ｍＬ／分で使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４０ｇカラム）で精製した：０．５％トリエチルアミンを加えた１００％ジクロロメタンで３カラム体積分、次いで０．５％トリエチルアミンをそれぞれ加えた５％ＭｅＯＨ〜ジクロロメタンで２０カラム体積グラジエントをかけ、最終的に０．５％トリエチルアミンをそれぞれ加えた５％ＭｅＯＨ〜ジクロロメタンで５カラム体積分保持した。カラム溶出液を２８５ｎｍでモニターし、精製した材料を含有する画分をプールし、減圧濃縮し、次いで真空乾燥して、精製したジアミン９を無色油として得た。ｍ／ｚ＝７３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：保護配位子前駆体ＸＸＩの調製
Figure 2013506633
 ヒューニッヒ塩基（０．２０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をジアミン９（０．２９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．９ｍＬ）溶液に添加し、混合物を３０分間撹拌した。別個のバイアル中で、ヨウ化カリウム（０．１９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と合わせ、混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ中のジアミン９及びヒューニッヒ塩基の溶液に添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌し、この時間の後、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了まで進んだことを示し、微量不純物の存在も示した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＴＨＦに溶解し、濾過した。次いで、粗生成物をＳｉＯ2上に分散させ、下記の勾配プログラムを３０ｍＬ／分で使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇカラム）で精製した：２０％ＥｔＯＡｃ〜０．５％トリエチルアミンを加えたヘキサンで３カラム体積分、次いで８８％ＥｔＯＡｃ〜０．５％トリエチルアミンを加えたヘキサンで２０カラム体積グラジエントをかけ、最終的に８８％ＥｔＯＡｃ〜０．５％トリエチルアミンを加えたヘキサンで５カラム体積分保持した。カラム溶出液を２７７ｎｍでモニターし、精製した材料をプールし、減圧濃縮した。真空乾燥により、保護配位子前駆体ＸＸＩを無色油として得た。ｍ／ｚ＝９６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：ＦｅＨＢＥＤ（ＯＨ’） 2 ＶＩＩの調製
Figure 2013506633
 ジオキサン（１．２２ｍＬ）及び脱イオン水（１．２２ｍＬ）中の保護配位子前駆体ＸＸＩ（０．１８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＦｅＣｌ3．６Ｈ2Ｏ（５．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１．２２ｍＬ）で処理し、室温で終夜撹拌し、次いで、油浴中で２時間７５℃に加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した反応混合物アリコートのＬＣ−ＭＳ分析により、反応の完了を確認した。次いで、反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。生じた混合物を脱イオン水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層とを分離した。水層をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を脱イオン水（２×２５ｍＬ）で抽出した。水層を合わせ、減圧濃縮（５０トル、４０℃、３０分）して、体積を低減させた。生じた赤色溶液を３０，０００分子量遮断フィルターに通して濾過し、凍結乾燥して、鉄キレートＶＩＩを、中心にアスタリスク（＊）を付した、保護配位子前駆体ＸＸＩに示すものと同じ絶対立体化学を有する赤色固体として得た（式中、電荷均衡対イオンＱはナトリウムカチオンである。）。生成物鉄キレートＶＩＩのＬＣ−ＭＳ分析では、２つのジアステレオマーの６５：３５比での混合物、ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋を、保護配位子前駆体ＸＸＩに対応する微量の遊離配位子とともに示した。
方法８：化合物１０の調製
Figure 2013506633
 塩化チオニル（３１．７ｇ、２６６．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（７５ｍＬ）中の２，３−ジアミノプロピオン酸一塩酸塩（５．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、約５分間滴下した。反応混合物を約８０℃に約６時間加熱した。標記時間の終了時に、反応混合物を冷却し、揮発物を減圧下で除去して、化合物１０（６．８ｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ４．５１（ｍ，１Ｈ）、δ３．９６（ｓ，３Ｈ）、δ３．５３（ｍ，２Ｈ）。
方法９：保護アルデヒド１１の調製
Figure 2013506633
 ジイソプロピルエチルアミン（８．６４ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を、氷浴中、０℃のジクロロメタン（４７７ｍＬ）中のサリチルアルデヒド（５．８３ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１時間静置し、次いで、クロロメトキシエタン（４．７４ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を５分間滴下した。淡黄色の反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗生成物を黄色油として得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサンから１：９酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、保護アルデヒド１１をほぼ無色の油として得た。ｍ／ｚ＝１８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
方法１０：ビスイミン１２の調製
Figure 2013506633
 無水塩化メチレン（５０ｍＬ）中のジアミン１０（２．６９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（６．４１ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約４５分間撹拌した。次いで、ＭｇＳＯ4（６．７８ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４５分間撹拌した。次いで、塩化メチレン（５ｍＬ）中の保護アルデヒド１１（５．１５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液を２分間添加し、無色混合物を室温で１８時間撹拌した。黄橙色の反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、油を得た。油を塩化メチレンに溶解し、撹拌しながらジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に添加して、白色沈殿物（Ｅｔ3ＮＨＣｌ）を得た。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、ビスイミン１２を黄橙色油として得、その構造をＮＭＲ分光法で確認した。1H NMR （CD2Cl2）: δ 8.72 （s, 1H）, δ 8.70 （s, 1H）, δ 7.98 （dd, J=7.0 Hz, J=7.0 Hz, 1H）, δ 7.91 （dd, J=7.0 Hz, J=7.0 Hz, 1H）, 7.38 （m, 2H）, δ 7.15 （t, J=8.0 Hz, 2H）, δ 7.02 （m, 2H）, δ 5.23 （s, 4H）, δ 4.43 （m, 1H）, δ 4.32 （m, 1H）, δ 3.91 （m, 1H）, δ 3.79 （s, 3H）, δ 3.68 （m, 4H）, δ 1.19 （t, J=7.0 Hz, 1H）.
方法１１：ジアミン１３の調製
Figure 2013506633
 ０℃（氷浴）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の化合物１２（２．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．６９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を約５分間少量ずつ添加した。生じた帯緑灰色の反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。次いで、脱イオン水（８〜１０ｍＬ）を５分間滴下し、生じた混合物を１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗生成物ジアミン１３を黄色油として得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、９９％塩化メチレン：１％トリエチルアミンから９４％塩化メチレン：５％メタノール：１％トリエチルアミン）で精製して、精製したジアミン１３を淡黄色油として得た。ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
方法１２：ジアミン１４の調製
Figure 2013506633
 無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のジアミン１３（１．００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）撹拌溶液に、イミダゾール（０．６５ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、この時間の後、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．３８ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた淡黄色の反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。次いで、飽和炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、減圧濃縮して、粗生成物を黄色油として得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサンから１：９酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、精製したジアミン１４（１．０８ｇ、８５％）をほぼ無色の油として得た。ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：保護配位子前駆体６ｃの調製
Figure 2013506633
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のジアミン１４（１．０８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を４５分間続け、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のヨウ化カリウム（１．３５ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の別個に調製した溶液を添加した。生じた淡黄色の反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。生じた帯赤褐色の生成物混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して、粗生成物を暗色油として得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサンから１：９酢酸エチル：ヘキサン）に付して、精製した保護配位子前駆体６ｃ（０．８８ｇ、５７％）を淡黄色油として得た。ｍ／ｚ＝７６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：配位子４ｆの調製
Figure 2013506633
 アセトニトリル（１ｍＬ）中の保護配位子前駆体６ｃ（０．８８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍの塩酸水溶液（２ｍＬ）を添加し、反応物を１８時間５０℃に加熱した。反応混合物を５Ｎの水酸化ナトリウム（０．８０ｍＬ）でｐＨ７．１〜７．３に中和した。中和した溶液を減圧濃縮して、配位子４ｆをオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：ＦｅＨＢＥＤ（ＯＨ）ＶＩの調製
Figure 2013506633
 配位子４ｆ（４８８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解して、均質な無色溶液を得た。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解したＦｅＣｌ3（１３２ｍｇ、８１ｍｍｏｌ）の橙色溶液を配位子溶液に滴下して、紫色の反応混合物を形成し、これを室温で１０分間撹拌した。次いで、ヒューニッヒ塩基（ＮＥｔiＰｒ2、３００μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を５分間滴下して、６．５のｐＨを有する均質な暗赤色溶液を得た。暗赤色溶液を１２時間撹拌させた。脱イオン水（５ｍＬ）を添加し、生じた混合物をＥｔ2Ｏ（３×１５ｍＬ）で抽出した。水層をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ１０プラグ（２ｇ）の上に堆積させ、２部（２×１０ｍＬ）の脱イオン水、続いて２部のＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で溶出して、均質な赤色溶液を得た。透明赤色溶液を凍結乾燥して、鉄キレートＶＩ（式中、電荷均衡対イオンＱは、ＮＥｔiＰｒ2のプロトン化形態である。）を赤色固体（２６９ｍｇ、５６％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ４７２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＵＶ−Ｖｉｓ（ＤＩ）λmax＝４９２ｎｍ。
方法１３：ビスイミン１５の調製
Figure 2013506633
 トリエチルアミン（２．３８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ4（２．５２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のジアミンビスヒドロクロリド１０（１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（６ｍＬ）中の保護アルデヒド２（２．０４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。所望されるビスイミン生成物１５は、加水分解に対して感受性が高い疑いがあったため、ワークアップ及びクロマトグラフィー段階から水を排除する処置を施した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮して、ＮＭＲで確認したところ少量の未反応アルデヒドを含有するビスイミン１５を得た。1H NMR （CD2Cl2, 400 MHz） δ 1.50 （s, 3H）, 1.51 （s, 3H）, 1.58 （s, 6H）, 3.81 （s, 3H）, 3.92-4.00 （m, 1H）, 4.33-4.41 （m, 1H）, 4.45-4.51 （m, 1H）, 4.85 （s, 4H）, 6.92-6.97 （m, 2H）, 7.02-7.08 （m, 2H）, 7.84-7.88 （m, 1H）, 7.92-7.96 （m, 1H）, 8.69 （s, 1H）及び8.71 （s, 1H）; 13C[1H] NMR δ 24.38, 24.43, 24.73, 24.78, 46.20, 52.00, 60.62, 63.41, 73.51, 100.04, 100.15, 119.99, 120.01, 123.62, 124.00, 125.57, 125.79, 127.12, 127.57, 130.90, 150.94, 151.21, 158.63, 159.72, 171.48及び188.59.
方法１４：ジアミン１６の調製
Figure 2013506633
 メタノール（５．２３ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．１９ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のジクロロメタン（２０．９ｍＬ）中のビスイミン１５（２．４４ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、添加漏斗を介して滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、飽和炭酸カリウム水溶液で希釈した。水層と有機層とを分離した。水層をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５ｍＬ）及びブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、粗生成物ジアミンを淡黄色油として得、これを、下記の勾配プログラムを６０ｍＬ／分で使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、４０ｇカラム）で精製した：０．５％トリエチルアミンを加えた１００％ジクロロメタンで３カラム体積分、次いで０．５％トリエチルアミンをそれぞれ加えた５％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンで２０カラム体積グラジエントをかけ、最終的に０．５％トリエチルアミンをそれぞれ加えた５％ＭｅＯＨ−ジクロロメタンで５カラム体積分保持した。カラム溶出液を２８５ｎｍでモニターし、精製した生成物を含有する画分をプールし、減圧濃縮した。ジアミン１６が無色油として得られ、これを高真空下で乾燥した。ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：保護配位子前駆体ＸＸＸの調製
Figure 2013506633
 ジアミン１６をＤＭＦ（７．５ｍＬ）に溶解した。ヒューニッヒ塩基（０．４９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。別個のバイアル中で、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をヨウ化カリウム（０．４７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に添加し、混合物を約３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化カリウム−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル混合物を、ジアミン１６及びヒューニッヒ塩基の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。生成物混合物をＬＣ−ＭＳによって分析すると、反応が完了まで進んだことを示した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＴＨＦに溶解し、濾過した。次いで、濾液をＳｉＯ2に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１２ｇカラム、１７．５％ＥｔＯＡｃ〜２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで２５カラム体積（ＣＶ）、２８１ｎｍで溶出液を観察）に付した。精製した生成物を含有する画分を合わせ、減圧濃縮し、真空乾燥して、保護配位子前駆体ＸＸＸを無色油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝６７２［Ｍ＋Ｈ］＋、６９３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１３：鉄キレートＶの調製
Figure 2013506633
 保護配位子前駆体ＸＸＸをアセトニトリル（１．３８ｍＬ）及び水（０．１７ｍＬ）に溶解し、ＦｅＣｌ3（３．６ｍｇ、２２．６μｍｏｌ）、続いて濃ＨＣｌ（１２Ｍ、１７２μＬ）を添加した。反応容器を密閉し、７０℃に加熱した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチしたアリコートのＬＣ−ＭＳ分析によって、反応の進行をモニターした。４時間後、保護配位子前駆体ＸＸＸから生成物鉄キレートへの変換が完了したように見えた。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって反応混合物をクエンチし、減圧濃縮乾固した。残留物を必要最低限量の水に溶解し、５μｍのナイロンフィルターに通して濾過した。下記の勾配プログラムを９ｍＬ／分で使用するＣ１８官能化シリカゲル（１０×１００ｍｍ ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ（登録商標）Ｃ１８ ５μｍ）上での分取ＨＰＬＣによって、粗生成物を精製した：１００％水で０．５分間、次いで１０％ＭｅＣＮ〜０．０５％ＴＦＡ水溶液で１４．５分間グラジエントをかけ、最終的に１０％ＭｅＣＮ〜０．０５％ＴＦＡ水溶液で３分間保持した。カラム溶出液を４９４ｎｍでモニターし、精製した生成物鉄キレートを含有する画分をプールし、減圧濃縮し、高真空下で乾燥して、鉄キレートＶ（式中、Ｑはナトリウムカチオンである。）を赤色固体として得た。ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋、５５４［Ｍ＋Ｎａ］＋。ＵＶ−Ｖｉｓ（ＤＩ）λmax＝４９４ｎｍ。
緩和率の決定
濃度１ｍＭのコントラスト増強剤のストック溶液を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で調製し、鉄濃度を元素分析によって検証した。別個の０．７５ｍＭ、０．５０ｍＭ及び０．２５ｍＭの試料を、ストックからＰＢＳ希釈によって調製し、Ｔ1及びＴ2緩和時間を、Ｂｒｕｋｅｒ Ｍｉｎｉｓｐｅｃ（登録商標）ｍｑ６０機器（６０ＭＨｚ、４０℃）で、各使用試料について３通り記録した。線形最小二乗回帰分析後、Ｆｅキレート濃度に対してプロットした１／Ｔx（ｘ＝１、２）の勾配として緩和率（ｒ1及びｒ2）が得られた。構造ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩのコントラスト増強剤並びにヒドロキシル化されていない対照コントラスト増強剤についてのデータ。データを以下の表８にまとめ、本発明が提供するコントラスト増強剤が呈した緩和率に対するヒドロキシル化の驚くべき効果を、対照試料と比べて例証する。
Figure 2013506633
 上記の実施例は、本発明の特徴の一部を例証するための例示にすぎない。添付の特許請求の範囲は考えられる限り広い範囲で本発明を特許請求するものであり、本明細書に記載した実施例は多種多様な実施形態から選択された実施形態を例示している。したがって、添付の特許請求の範囲は本発明の特徴を例示するために利用される実施例の選択によって限定されるべきでない。特許請求の範囲で用いる「含む」という用語は、論理的には、例えば特に限定されないが「から本質的になる」及び「からなる」のような様々な定義の異なる語句も包含して意味する。必要に応じて範囲を記載したが、これらの範囲は部分範囲を包含する。これらの範囲内での変動は当業者には自明であろうし、また未だ公表されていなくてもこれらの変動は可能であれば添付の特許請求の範囲に包含されると解すべきである。また、科学及び技術の進歩により、言語の不正確さのために現在では想定されていない均等物及び代替物が可能になることも予想されるが、これらの変形例も可能であれば添付の特許請求の範囲に包含されると解すべきである。

Claims (15)

  1. 次の構造Ｉの鉄キレートを含むコントラスト増強剤。
    Figure 2013506633
     式中、Ｒ1は各々独立にヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、ｂは０〜４であり、Ｒ2〜Ｒ7は各々独立に水素、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であるが、Ｒ1〜Ｒ7の１以上がヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、Ｑは電荷均衡対イオンである。
  2. 次の構造ＩＩコントラスト増強剤。
    Figure 2013506633
     式中、Ｒ1は各々独立にヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、ｂは０〜４であり、Ｒ2〜Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であるが、Ｒ1〜Ｒ4の１以上がヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、Ｑは電荷均衡対イオンである。
  3. ラセミ体、単一鏡像異性体、鏡像異性的に富化された組成物、又はジアステレオマーの混合物である、請求項１又は請求項２記載のコントラスト増強剤。
  4. 次の構造ＩＩＩを有する、請求項２記載のコントラスト増強剤。
    Figure 2013506633
     式中、Ｑは電荷均衡対イオンである。
  5. 次の構造ＩＶを有する、請求項２記載のコントラスト増強剤。
    Figure 2013506633
     式中、Ｑは電荷均衡対イオンである。
  6. 次の構造Ｖを有する、請求項２記載のコントラスト増強剤。
    Figure 2013506633
     式中、Ｑは電荷均衡対イオンである。
  7. 次の構造ＶＩを有する、請求項２記載のコントラスト増強剤。
    Figure 2013506633
     式中、Ｑは電荷均衡対イオンである。
  8. 次の構造ＶＩＩを有する、請求項２記載のコントラスト増強剤。
    Figure 2013506633
     式中、Ｑは電荷均衡対イオンである。
  9. 次の構造ＶＩＩＩを有する、請求項２記載のコントラスト増強剤。
    Figure 2013506633
     式中、Ｑは電荷均衡対イオンである。
  10. 次の理想構造ＩＸの金属キレート配位子。
    Figure 2013506633
     式中、Ｒ1は各々独立にヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、ｂは０〜４であり、Ｒ2〜Ｒ7は各々独立に水素、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であるが、Ｒ1〜Ｒ7の１以上がヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基であることを条件とする。
  11. 次の理想構造ＸＩＩＩの金属キレート配位子。
    Figure 2013506633
     式中、Ｒ1は各々独立にヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、ｂは０〜４であり、Ｒ2〜Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であるが、Ｒ1〜Ｒ4の１以上がヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基であることを条件とする。
  12. 次の構造Ｉのコントラスト増強剤を含む医薬製剤。
    Figure 2013506633
     式中、Ｒ1は各々独立にヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、ｂは０〜４であり、Ｒ2〜Ｒ7は各々独立に水素、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であるが、Ｒ1〜Ｒ7の１以上がヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、Ｑは電荷均衡対イオンである。
  13. 次の構造ＩＩのコントラスト増強剤を含む医薬製剤。
    Figure 2013506633
     式中、Ｒ1は各々独立にヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、ｂは０〜４であり、Ｒ2〜Ｒ4は、水素、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であるが、Ｒ1〜Ｒ4の１以上がヒドロキシ基又はＣ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、Ｑは電荷均衡対イオンである。
  14. 次の構造ＸＸの保護配位子前駆体。
    Figure 2013506633
     式中、Ｒ8は各々独立に保護ヒドロキシ基、保護Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、ｂは０〜４であり、Ｒ9〜Ｒ11は各々独立に水素、保護Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であるが、Ｒ8〜Ｒ11の１以上が保護ヒドロキシ基又は保護Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、Ｒ12及びＲ13は各々独立にＣ1〜Ｃ30脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ30脂環式基及びＣ2〜Ｃ30芳香族基からなる群から選択される保護基である。
  15. 次の構造ＸＸＩＶの保護配位子前駆体。
    Figure 2013506633
     式中、Ｒ8は各々独立に保護ヒドロキシ基、保護Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、Ｒ9〜Ｒ11は各々独立に水素、保護Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルキル基又はＣ1〜Ｃ3アルキル基であり、Ｒ12は各々独立にＣ1〜Ｃ30脂肪族基、Ｃ3〜Ｃ30脂環式基及びＣ2〜Ｃ30芳香族基からなる群から選択される保護基であり、Ｒ14及びＲ15は各々独立にＣ1〜Ｃ10アルキル基、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基又はアリール基であり、Ｍは各々独立にＢ、Ｓｉ又は炭素であり、ｃは０〜３であり、ｄは０又は１である。
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