CN102548586B - 羟基化的造影增强剂及其中间体 - Google Patents

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Abstract

在一方面，本发明提供一种造影增强剂，所述造影增强剂包含具有结构I的铁螯合物其中R1每次出现时独立为羟基、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，并且b为0-4；R2-R7每次出现时独立为氢、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，条件是R1-R7中至少一个为羟基或C1-C3羟烷基；并且其中Q为电荷平衡反离子。本发明还提供可用于制备造影增强剂I的具有结构IX的金属螯合配体、包含所述造影增强剂I的医疗制剂、以及可用于制备具有结构IX的螯合配体的被保护的配体前体XX和XXIV。

Description

羟基化的造影增强剂及其中间体
发明背景
本发明涉及用于磁共振成像的造影增强剂(contrast enhancementagent)，更具体地，本发明涉及可用于制备这些造影增强剂的金属螯合配体和金属螯合物化合物。
磁共振(MR)成像在人健康方面已成为关键的医疗诊断工具。通过改进在MR成像程序中得到的图像品质和可收集这些图像的效率两者，在MR成像方案中使用MR造影增强剂已证明是对该技术的有价值的补充。已知的MR造影增强剂具有多种缺陷。例如，含有钆(Gd)螯合物的MR造影增强剂(虽然它们本身无毒)包含钆离子，其游离的离子形式有毒。包含锰(Mn)的螯合物的造影增强剂可能经受螯合配体从锰金属中心解离，这是不期望的。多种其它金属螯合物可用作MR造影增强剂，但是通常不如钆螯合物有效和/或在成像程序之后不以足够高的速率从受试者身体内清除。
已耗费相当多的努力和创造来降低潜在的毒性和控制包含钆螯合物的MR造影增强剂的生物分布。潜在的MR造影增强剂应呈现良好的体内和体外稳定性，以及在MR成像程序之后从身体迅速清除。与钆相比，由于铁具有广泛的和大大无害的天然生物化学性，包含顺磁铁中心的MR造影增强剂引起人们的注意。这导致提高了使用基于铁的材料作为用于MR成像的造影剂的兴趣。
对用于MR成像的另外的含铁造影增强剂存在需求，其呈现优越于或等价于已知的造影增强剂的性能，同时提供一个或多个另外的优点，比如在较低的患者剂量下改进的图像品质，当需要较高剂量时较大的患者耐受性和安全性，以及在成像程序之后改进的从患者的清除。
发明概述
在第一实施方案中，本发明提供造影增强剂，所述造影增强剂包含具有结构I的铁螯合物
其中R1每次出现时独立为羟基、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，并且b为0-4；R2-R7每次出现时独立为氢、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，条件是R1-R7中至少一个为羟基或C1-C3羟烷基；并且其中Q为电荷平衡反离子。
在第二实施方案中，本发明提供具有结构II的造影增强剂
其中R1每次出现时独立为羟基、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，并且b为0-4；R2-R4为氢、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，条件是R1-R4中至少一个为羟基或C1-C3羟烷基；并且其中Q为电荷平衡反离子。
在第三实施方案中，本发明提供一种具有理想化的结构IX的金属螯合配体
其中R1每次出现时独立为羟基、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，并且b为0-4；R2-R7每次出现时独立为氢、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，条件是R1-R7中至少一个为羟基或C1-C3羟烷基。
在第四实施方案中，本发明提供一种具有理想化的结构XIII的金属螯合配体
其中R1每次出现时独立为羟基、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，并且b为0-4；R2-R4为氢、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，条件是R1-R4中至少一个为羟基或C1-C3羟烷基。
在第五实施方案中，本发明提供一种医疗制剂，所述医疗制剂包含具有结构I的造影增强剂
其中R1每次出现时独立为羟基、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，并且b为0-4；R2-R7每次出现时独立为氢、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，条件是R1-R7中至少一个为羟基或C1-C3羟烷基；并且其中Q为电荷平衡反离子。
在第七实施方案中，本发明提供一种医疗制剂，所述医疗制剂包含具有结构II的造影增强剂
其中R1每次出现时独立为羟基、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，并且b为0-4；R2-R4为氢、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，条件是R1-R4中至少一个为羟基或C1-C3羟烷基；并且其中Q为电荷平衡反离子。
在第八实施方案中，本发明提供一种具有结构XX的被保护的配体前体
其中R8每次出现时独立为被保护的羟基、被保护的C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，并且b为0-4；R9-R11每次出现时独立为氢、被保护的C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，条件是R8-R11中至少一个为被保护的羟基或被保护的C1-C3羟烷基；并且R12和R13每次出现时独立为选自C1-C30脂族基团、C3-C30脂环族基团和C2-C30芳族基团的保护基团。
在第九实施方案中，本发明提供一种具有结构XXIV的被保护的配体前体
其中R8每次出现时独立为被保护的羟基、被保护的C1-C3羟烷基或C1-C3烷基；R9-R11每次出现时独立为氢、被保护的C1-C3羟烷基或C1-C3烷基；R12每次出现时独立为选自C1-C30脂族基团、C3-C30脂环族基团和C2-C30芳族基团的保护基团；R14和R15每次出现时独立为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或芳基；M每次出现时独立为B、Si或碳；c为0-3；并且d为0或1。
发明详述
在以下说明书和后面的权利要求书中，将涉及多个术语，这些术语定义为具有以下含义。
除非上下文明确说明另外的情况，否则单数形式“一”和“该”包括复数的指示物。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或者可能不发生，并且该描述包括事件发生的情况以及事件不发生的情况。
本文使用的术语“溶剂”可指单一溶剂或溶剂的混合物。
在整个说明书和权利要求书中，本文使用的近似语言可适用于修饰任何定量表示，该表示可允许变化，而不导致改变它相关的基本功能。因此，被一个或多个术语比如“约”修饰的数值不局限于指定的精确的值。在一些情况下，近似语言可相应于用于测量该值的仪器的精度。
本文使用的术语“芳族基团”是指包含至少一个芳族基的具有至少1的化合价的原子排列。包含至少一个芳族基的具有至少1的化合价的原子排列可包括杂原子，比如氮、硫、硒、硅和氧，或者可排他地由碳和氢组成。本文使用的术语“芳族基团”包括但不限于苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、萘基、亚苯基和联苯基团。如所述的，芳族基团含有至少一个芳族基。芳族基不变地为具有4n+2个“离域”电子的环状结构，其中“n”为等于1或更大的整数，举例说明有苯基(n＝1)、噻吩基(n＝1)、呋喃基(n＝1)、萘基(n＝2)、薁基(n＝2)、蒽基(n＝3)等。芳族基团还可包括非芳族组分。例如，苄基为包含苯基环(芳族基)和亚甲基(非芳族组分)的芳族基团。类似地，四氢萘基为包含与非芳族组分-(CH2)4-稠合的芳族基(C6H3)的芳族基团。为了方便，术语“芳族基团”在本文中定义为包括宽范围的官能团，比如烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代芳族基、共轭二烯基、醇基、醚基、醛基、酮基、羧酸基、酰基(例如羧酸衍生物，比如酯和酰胺)、胺基、硝基等。例如，4-甲基苯基为包含甲基的C7芳族基团，甲基为是烷基的官能团。类似地，2-硝基苯基为包含硝基的C6芳族基团，硝基为官能团。芳族基团包括卤代芳族基团，比如4-三氟甲基苯基、六氟异亚丙基双(4-苯-1-基氧基)(即，-OPhC(CF3)2PhO-)、4-氯甲基苯-1-基、3-三氟乙烯基-2-噻吩基、3-三氯甲基苯-1-基(即，3-CCl3Ph-)、4-(3-溴丙-1-基)苯-1-基(即，4-BrCH2CH2CH2Ph-)等。芳族基团的其它实例包括4-烯丙氧基苯-1-氧基、4-氨基苯-1-基(即，4-H2NPh-)、3-氨基羰基苯-1-基(即，NH2COPh-)、4-苯甲酰基苯-1-基、二氰基亚甲基双(4-苯-1-基氧基)(即，-OPhC(CN)2PhO-)、3-甲基苯-1-基、亚甲基双(4-苯-1-基氧基)(即，-OPhCH2PhO-)、2-乙基苯-1-基、苯基乙烯基、3-甲酰基-2-噻吩基、2-己基-5-呋喃基、六亚甲基-1，6-双(4-苯-1-基氧基)(即，-OPh(CH2)6PhO-)、4-羟甲基苯-1-基(即，4-HOCH2Ph-)、4-巯基甲基苯-1-基(即，4-HSCH2Ph-)、4-甲基苯硫-1-基(即，4-CH3SPh-)、3-甲氧基苯-1-基、2-甲氧基羰基苯-1-基氧基(例如，甲基水杨基)、2-硝基甲基苯-1-基(即，2-NO2CH2Ph)、3-三甲基甲硅烷基苯-1-基、4-叔丁基二甲基甲硅烷基苯-1-基、4-乙烯基苯-1-基、亚乙烯基双(苯基)等。术语“C3-C10芳族基团”包括含有至少3个但不多于10个碳原子的芳族基团。芳族基团1-咪唑基(C3H2N2-)表示C3芳族基团。苄基(C7H7-)表示C7芳族基团。
本文使用的术语“脂环族基团”是指具有至少1的化合价并且包含环状但非芳族的原子排列的基团。本文定义的“脂环族基团”不含芳族基。“脂环族基团”可包含一个或多个非环状组分。例如，环己基甲基(C6H11CH2-)为包含环己基环(环状但非芳族的原子排列)和亚甲基(非环状组分)的脂环族基团。脂环族基团可包括杂原子，比如氮、硫、硒、硅和氧，或者可排他地由碳和氢组成。为了方便，术语“脂环族基团”在本文中定义为包括宽范围的官能团，比如烷基、烯基、炔基、卤代烷基、共轭二烯基、醇基、醚基、醛基、酮基、羧酸基团、酰基(例如羧酸衍生物，比如酯和酰胺)、胺基、硝基等。例如，4-甲基环戊-1-基为包含甲基的C6脂环族基团，甲基为是烷基的官能团。类似地，2-硝基环丁-1-基为包含硝基的C4脂环族基团，硝基为官能团。脂环族基团可包含一个或多个可相同或不同的卤素原子。卤素原子包括例如氟、氯、溴和碘。包含一个或多个卤素原子的脂环族基团包括2-三氟甲基环己-1-基、4-溴二氟甲基环辛-1-基、2-氯二氟甲基环己-1-基、六氟异亚丙基-2，2-双(环己-4-基)(即，-C6H10C(CF3)2C6H10-)、2-氯甲基环己-1-基、3-二氟亚甲基环己-1-基、4-三氯甲基环己-1-基氧基、4-溴二氯甲基环己-1-基硫代、2-溴乙基环戊-1-基、2-溴丙基环己-1-基氧基(例如，CH3CHBrCH2C6H10O-)等。脂环族基团的其它实例包括4-烯丙氧基环己-1-基、4-氨基环己-1-基(即，H2NC6H10-)、4-氨基羰基环戊-1-基(即，NH2COC5H8-)、4-乙酰氧基环己-1-基、2，2-二氰基异亚丙基双(环己-4-基氧基)(即，-OC6H10C(CN)2C6H10O-)、3-甲基环己-1-基、亚甲基双(环己-4-基氧基)(即，-OC6H10CH2C6H10O-)、1-乙基环丁-1-基、环丙基乙烯基、3-甲酰基-2-四氢呋喃基、2-己基-5-四氢呋喃基、六亚甲基-1，6-双(环己-4-基氧基)(即，-OC6H10(CH2)6C6H10O-)、4-羟甲基环己-1-基(即，4-HOCH2C6H10-)、4-巯基甲基环己-1-基(即，4-HSCH2C6H10-)、4-甲硫基环己-1-基(即，4-CH3SC6H10-)、4-甲氧基环己-1-基、2-甲氧基羰基环己-1-基氧基(2-CH3OCOC6H10O-)、4-硝基甲基环己-1-基(即，NO2CH2C6H10-)、3-三甲基甲硅烷基环己-1-基、2-叔丁基二甲基甲硅烷基环戊-1-基、4-三甲氧基甲硅烷基乙基环己-1-基(例如，(CH3O)3SiCH2CH2C6H10-)、4-乙烯基环己烯-1-基、亚乙烯基双(环己基)等。术语“C3-C10脂环族基团”包括含有至少3个但不多于10个碳原子的脂环族基团。脂环族基团2-四氢呋喃基(C4H7O-)表示C4脂环族基团。环己基甲基(C6H11CH2-)表示C7脂环族基团。
本文使用的术语“脂族基团”是指具有至少1的化合价，由非环状的线性或支化原子排列组成的有机基团。脂族基团定义为包含至少一个碳原子。包含脂族基团的原子排列可包括杂原子，比如氮、硫、硅、硒和氧，或者可排他地由碳和氢组成。为了方便、术语“脂族基团”在本文中定义为包括宽范围的官能团作为“非环状的线性或支化原子排列”的一部分，所述官能团比如烷基、烯基、炔基、卤代烷基、共轭二烯基、醇基、醚基、醛基、酮基、羧酸基团、酰基(例如羧酸衍生物，比如酯和酰胺)、胺基、硝基等。例如，4-甲基戊-1-基为包含甲基的C6脂族基团，甲基为是烷基的官能团。类似地，4-硝基丁-1-基为包含硝基的C4脂族基团，硝基为官能团。脂族基团可为包含一个或多个可相同或不同的卤素原子的卤代烷基。卤素原子包括例如氟、氯、溴和碘。包含一个或多个卤素原子的脂族基团包括烷基卤化物三氟甲基、溴二氟甲基、氯二氟甲基、六氟异亚丙基、氯甲基、二氟亚乙烯基、三氯甲基、溴二氯甲基、溴乙基、2-溴三亚甲基(例如，-CH2CHBrCH2-)等。脂族基团的其它实例包括烯丙基、氨基羰基(即，-CONH2)、羰基、2，2-二氰基异亚丙基(即，-CH2C(CN)2CH2-)、甲基(即，-CH3)、亚甲基(即，-CH2-)、乙基、亚乙基、甲酰基(即，-CHO)、己基、六亚甲基、羟甲基(即，-CH2OH)、巯基甲基(即，-CH2SH)、甲硫基(即，-SCH3)、甲硫基甲基(即，-CH2SCH3)、甲氧基、甲氧基羰基(即，CH3OCO-)、硝基甲基(即，-CH2NO2)、硫代羰基、三甲基甲硅烷基(即，(CH3)3Si-)、叔丁基二甲基甲硅烷基、3-三甲氧基甲硅烷基丙基(即，(CH3O)3SiCH2CH2CH2-)、乙烯基、亚乙烯基等。通过其它实例，C1-C10脂族基团含有至少1个但不多于10个碳原子。甲基(即，CH3-)为C1脂族基团的实例。癸基(即，CH3(CH2)9-)为C10脂族基团的实例。
如所述的，在一个实施方案中，本发明提供一种造影增强剂，所述造影增强剂包含具有结构I的铁螯合物
其中R1每次出现时独立为羟基、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，并且b为0-4；R2-R7每次出现时独立为氢、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，条件是R1-R7中至少一个为羟基或C1-C3羟烷基；并且其中Q为电荷平衡反离子。
虽然在整个本公开中相当关注人健康，本发明提供的造影增强剂可作为成像剂用于研究和治疗多种人和动物疾病，以及作为探针用于成像剂的开发。
包含铁螯合物并落入通用结构I的造影增强剂在下表1中举例说明。
表1具有结构I的铁螯合物造影增强剂的实例
总的来说，并且在整个本公开中，不旨在对结构显示绝对或相对的立体化学，如在例如结构I和II中，并且除非说明另外的情况，否则该结构旨在包括所有可能的绝对和相对立体化学构型。因此，结构I描述其中不旨在显示绝对或相对立体化学的铁螯合物化合物。因此，结构I旨在代表一类铁螯合物化合物，其包括外消旋化合物、单一对映异构体、富含对映异构的组合物和非对映异构体的混合物。在一个实施方案中，本发明提供一种具有结构1a(表1)的造影增强剂，其为具有同等浓度的造影增强剂1a的左旋和右旋对映异构体的外消旋混合物。在一个备选的实施方案中，本发明提供一种具有结构1b(表1)的造影增强剂，其为具有不等浓度的1b的左旋和右旋对映异构体的富含对映异构的混合物。又一实施方案中，本发明提供一种具有结构1c(表1)的造影增强剂，其为包含至少两种具有结构1c的不是对映异构体的化合物的非对映异构混合物。
本领域技术人员将理解，本发明提供的铁螯合物组合物可包含主要组分对映异构体、次要组分对映异构体、以及另外的非对映异构铁螯合物组分。在一个实施方案中，本发明提供一种包含主要组分对映异构体和相关的非对映异构体的铁螯合物组合物。在一个备选的实施方案中，本发明提供一种不具有主要组分对映异构体并且为非对映异构混合物的铁螯合物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种造影增强剂，所述造影增强剂包含具有结构II的铁螯合物
其中R1每次出现时独立为羟基、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，并且b为0-4；R2-R4为氢、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，条件是R1-R4中至少一个为羟基或C1-C3羟烷基；并且其中Q为电荷平衡反离子。
包含铁螯合物并落入通用结构II的造影增强剂在下表2中举例说明。
表2具有结构II的铁螯合物造影增强剂的实例
电荷平衡反离子Q可为有机阳离子或无机阳离子。因此，在一个实施方案中，电荷平衡反离子Q为无机阳离子。无机阳离子的非限制性实例包括碱金属阳离子、碱土金属阳离子、过渡金属阳离子和无机铵阳离子(NH4 +)。在另一个实施方案中，电荷平衡反离子Q为有机阳离子，例如有机铵阳离子、有机鏻阳离子、有机锍阳离子或它们的混合物。在一个实施方案中，电荷平衡反离子为氨基糖的铵盐，比如2-(N，N，N-三甲基铵)-2-脱氧葡萄糖。在一个实施方案中，电荷平衡反离子为N-甲基葡糖胺的质子化的形式。
在一个实施方案中，造影增强剂包括具有结构III的铁螯合物
其中Q为电荷平衡反离子。
在另一个实施方案中，造影增强剂包括具有结构IV的铁螯合物
其中Q为电荷平衡反离子。
在另一个实施方案中，造影增强剂包括具有结构V的铁螯合物
其中Q为电荷平衡反离子。
又一实施方案中，造影增强剂包括具有结构VI的铁螯合物
其中Q为电荷平衡反离子。
在另一个实施方案中，造影增强剂包括具有结构VII的铁螯合物
其中Q为电荷平衡反离子。
又一实施方案中，造影增强剂包括具有结构VIII的铁螯合物
其中Q为电荷平衡反离子。
在一个实施方案中，本发明提供一种具有理想化的结构IX的金属螯合配体
其中R1每次出现时独立为羟基、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，并且b为0-4；R2-R7每次出现时独立为氢、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，条件是R1-R7中至少一个为羟基或C1-C3羟烷基。
术语“理想化的结构”在本文用于指所指的结构以及可包括具有该理想化的结构的金属螯合配体的质子化的和去质子化的形式的另外的结构。本领域普通技术人员将理解，本发明提供的单个的金属螯合配体可包含金属螯合配体的质子化的和去质子化的形式，例如结构IX的金属螯合配体的理想化的结构包含具有结构X-XII的质子化的和去质子化的形式中的一个或多个
其中W和X’为电荷平衡反离子。在一个实施方案中，电荷平衡反离子X’可为无机阴离子或有机阴离子。类似地，W可为无机阴离子或有机阴离子。因此，在一个实施方案中，电荷平衡反离子W为无机阴离子。在另一个实施方案中，电荷平衡反离子W为有机阴离子。类似地，在一个实施方案中，电荷平衡反离子X’为无机阴离子。在另一个实施方案中，电荷平衡反离子X’为有机阴离子。本领域技术人员将理解，电荷平衡反离子X’包括一价阴离子，比如氯离子、溴离子、碘离子、碳酸氢根、乙酸根、甘氨酸根、琥珀酸铵等。类似地，本领域技术人员将理解，电荷平衡反离子W包括多价阴离子，比如碳酸根、硫酸根、琥珀酸根、丙二酸根等。
具有理想化的结构IX的金属螯合配体在下表3中进一步举例说明。
表3具有理想化的结构IX的金属螯合配体的实例
在一个备选的实施方案中，本发明提供一种具有理想化的结构XIII的金属螯合配体
其中R1每次出现时独立为羟基、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，并且b为0-4；并且R2-R4为氢、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，条件是R1-R4中至少一个为羟基或C1-C3羟烷基。
具有理想化的结构XIII的金属螯合配体在下表4中举例说明。
表4具有理想化的结构XIII金属螯合配体的实例
金属螯合配体与多种金属形成配位络合物。在一个实施方案中，金属螯合配体与过渡金属形成络合物。在一个具体的实施方案中，过渡金属为铁。
在一个实施方案中，金属螯合配体具有理想化的结构XIV。具有理想化的结构XIV的组合物的制备在本公开的实施例部分的实施例5中给出。
在另一个实施方案中，金属螯合配体具有理想化的结构XV。具有理想化的结构XV的组合物的制备在本公开的实施例部分的实施例2中给出。
又一实施方案中，金属螯合配体具有理想化的结构XVI。
在另一个实施方案中，金属螯合配体具有理想化的结构XVII。
在一个实施方案中，本发明提供一种具有游离的羧酸基团(或其离子化的形式)的部分去保护的配体前体XVIII
其中仅关于结构XVIII，R8每次出现时独立为羟基、被保护的羟基、C1-C3羟烷基、被保护的C1-C3羟烷基或C1-C3烷基；R9-R11每次出现时独立为氢、C1-C3羟烷基、被保护的C1-C3羟烷基或C1-C3烷基；R14和R15每次出现时独立为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或芳基；M每次出现时独立为B、Si或碳；c为0-3；并且d为0或1。配体前体XVIII可转化为金属螯合配体，如在本公开的实施例部分中说明的。
落入通用结构XVIII的部分被保护的配体前体在下表5中举例说明。
表5具有结构XVIII的部分去保护的配体前体XVIII的实例
在一个实施方案中，本发明提供一种具有结构XIX的落入通用结构XVIII的部分去保护的配体前体。
在一个实施方案中，本发明提供一种相应于XVIII的部分去保护的配体前体，其中基团R15为苯基。
在一个实施方案中，本发明提供可用于合成造影增强剂的被保护的配体前体。在一个实施方案中，被保护的配体前体具有结构XX
其中R8每次出现时独立为被保护的羟基、被保护的C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，并且b为0-4；R9-R11每次出现时独立为氢、被保护的C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，条件是R8-R11中至少一个为被保护的羟基或被保护的C1-C3羟烷基；并且R12和R13每次出现时独立为选自C1-C30脂族基团、C3-C30脂环族基团和C2-C30芳族基团的保护基团。各种各样的保护基团可结合到本发明提供的被保护的配体前体。这些保护基团包括酸敏感的保护基团(例如甲硫基甲基)、碱敏感的保护基团(例如乙酸根和三氯乙酸根基团)、光敏感的保护基团(例如邻硝基苄基)、对水解敏感的基团(例如苄基)、以及增强其不稳定性的对金属作为媒介的转化敏感的基团(例如烯丙基)。
在一个实施方案中，本发明提供一种具有结构XX的被保护的配体前体，其中R12每次出现时独立为乙基、三氯乙基、β-氰基乙基、三甲基甲硅烷基乙基或叔丁基。在一个实施方案中，本发明提供一种具有结构XX的被保护的配体前体，其中R12每次出现时独立为乙基。在一个备选的实施方案中，本发明提供一种具有结构XX的被保护的配体前体，其中R12每次出现时独立为三氯乙基。又一实施方案中，本发明提供一种具有结构XX的被保护的配体前体，其中R12每次出现时独立为β-氰基乙基。再一实施方案中，本发明提供一种具有结构XX的被保护的配体前体，其中R12每次出现时独立为三甲基甲硅烷基乙基。又一实施方案中，本发明提供一种具有结构XX的被保护的配体前体，其中R12每次出现时独立为叔丁基。
落入通用结构XX的被保护的配体前体在下表6中举例说明。
表6具有结构XX的被保护的配体前体的实例
在一个实施方案中，本发明提供具有结构XX的被保护的配体前体，其中R12和R13每次出现时独立为酸敏感的保护基团。酸敏感的保护基团的非限制性实例包括缩醛基团、缩酮基团、甲氧基乙氧基甲基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基和三甲基甲硅烷基乙基。在一个实施方案中，R12为叔丁基。在另一个实施方案中，R12为三甲基甲硅烷基。在另一个实施方案中，R12为叔丁基二甲基甲硅烷基。又一实施方案中，R12为三甲基甲硅烷基乙基。在一个实施方案中，R13为THP基团。在另一个实施方案中，R13为甲氧基乙氧基甲基。在另一个实施方案中，R13为叔丁基二甲基甲硅烷基。又一实施方案中，R13为三甲基甲硅烷基。
在一个实施方案中，本发明提供一种具有结构XXI的被保护的配体前体。
在另一个实施方案中，本发明提供一种具有结构XXII的被保护的配体前体。
在一个实施方案中，本发明提供一种具有结构XXIII的被保护的配体前体。
在一个实施方案中，本发明提供一种具有结构XXIV的被保护的配体前体。
其中R8每次出现时独立为被保护的羟基、被保护的C1-C3羟烷基或C1-C3烷基；R9-R11每次出现时独立为氢、被保护的C1-C3羟烷基或C1-C3烷基；R12每次出现时独立为选自C1-C30脂族基团、C3-C30脂环族基团和C2-C30芳族基团的保护基团；R14和R15每次出现时独立为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或芳基；或者基团R14和R15可与M共同形成羰基或硫代羰基；M每次出现时独立为B、Si或碳；c为0-3；并且d为0或1。
在一个实施方案中，本发明提供一种具有结构XXIV的被保护的配体前体，其中R12每次出现时独立为乙基、三氯乙基、β-氰基乙基、三甲基甲硅烷基乙基或叔丁基。在一个实施方案中，本发明提供一种具有结构XXIV的被保护的配体前体，其中R12每次出现时独立为乙基。在一个备选的实施方案中，本发明提供一种具有结构XXIV的被保护的配体前体，其中R12每次出现时独立为三氯乙基。又一实施方案中，本发明提供一种具有结构XXIV的被保护的配体前体，其中R12每次出现时独立为β-氰基乙基。再一实施方案中，本发明提供一种具有结构XXIV的被保护的配体前体，其中R12每次出现时独立为三甲基甲硅烷基乙基。又一实施方案中，本发明提供一种具有结构XXIV的被保护的配体前体，其中R12每次出现时独立为叔丁基。
落入通用结构XXIV的被保护的配体前体在下表7中举例说明。
表7具有结构XXIV的被保护的配体前体的实例
在一个实施方案中，具有结构XXIV的被保护的配体前体，R12每次出现时独立为选自以下的酸敏感的保护基团：缩醛基团、缩酮基团、甲氧基乙氧基甲基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙基。在一个实施方案中，R12为叔丁基。在另一个实施方案中，R12为三甲基甲硅烷基。在另一个实施方案中，R12为叔丁基二甲基甲硅烷基。又一实施方案中，R12为三甲基甲硅烷基乙基。
在一个具体的实施方案中，本发明提供一种相应于XXIV的被保护的配体前体，其中基团R15为苯基，例如像在其中M为碳且R14为甲基的情况下。
在一个实施方案中，本发明提供一种具有结构XXV的被保护的配体前体。
在另一个实施方案中，本发明提供一种具有结构XXVI的被保护的配体前体。
又一实施方案中，本发明提供一种具有结构XXVII的被保护的配体前体。
又一实施方案中，本发明提供一种具有结构XXVIII的被保护的配体前体。
在另一个实施方案中，本发明提供一种具有结构XXIX的被保护的配体前体。
如上所述，在整个本公开中，不旨在对结构显示绝对或相对的立体化学，如在例如结构XX和XXIV中，并且除非说明另外的情况，否则该结构旨在包括所有可能的绝对和相对立体化学构型。因此，例如，结构XX描述了其中不旨在显示绝对或相对立体化学的化合物。因此，结构XX旨在代表一类化合物，其包括外消旋化合物、单一对映异构体、富含对映异构的组合物和非对映异构体的混合物。
在一个实施方案中，本发明提供一种医疗制剂，所述医疗制剂包含具有结构I的造影增强剂。又一实施方案中，本发明提供一种医疗制剂，所述医疗制剂包含具有结构II的造影增强剂。在另一个实施方案中，本发明提供的医疗制剂包含选自结构III、IV、V、VI、VII和VIII中的至少一个结构。本发明提供的造影增强剂适于用作用于不同的病理学状况的人患者的磁共振(MR)筛选的成像剂。如本领域普通技术人员所理解的，MR成像已成为对于人健康具有关键重要性的医疗成像技术。在一个实施方案中，通过给予活的受试者本发明的造影增强剂并进行受试者的磁共振成像，本发明提供一种用于提高发射的信号的方法，因此得到有机体组织的体内区分。在一个实施方案中，本发明提供的造影增强剂包括其中铁为顺磁的铁螯合物。相信包含顺磁铁中心的本发明提供的造影增强剂更容易被人患者和动物排泄，因此在磁共振成像程序之后，更快速和完全地从患者中清除。此外，相对于已知的造影增强剂，本发明提供的造影增强剂可允许给予患者较低水平的造影增强剂，而不牺牲图像品质。因此，在一个实施方案中，与已知的MR造影剂相比，使用本发明的造影增强剂在较低的剂量水平下实现有用的MR造影增强。在一个备选的实施方案中，为了实现特定的结果，与已知的MR造影剂相比，本发明提供的造影增强剂可以较高的剂量水平给予患者。较高剂量的本发明的造影增强剂可为可接受的，部分是由于这种基于铁的造影增强剂增强的安全性，以及在成像程序之后造影增强剂从患者中改进的清除。在一个实施方案中，以相应于约0.001-约5毫摩尔/千克患者体重的剂量给予造影增强剂。如本领域普通技术人员所理解的，取决于所需的成像时间的长度，可选择和/或进一步改性本发明提供的造影增强剂，以使造影增强剂在患者中的停留时间最优化。
在一个实施方案中，本发明的造影增强剂可用于使循环系统、泌尿生殖系统、肝胆系统、中枢神经系统成像，用于使肿瘤、溃疡等成像。在另一个实施方案中，通过损伤或相邻的正常结构的MR增强，本发明的造影增强剂还可用于改进损伤可检测性。
可通过任何合适的方法给予造影增强剂，用于向感兴趣的组织区域中引入造影增强剂。含有造影增强剂的医疗制剂期望为无菌并通常静脉内给予，并且可含有促进MR成像剂分散的不同的药物可接受剂。在一个实施方案中，本发明提供的医疗制剂为水溶液。在一个实施方案中，可在包含乙醇和造影增强剂的水性制剂中将MR成像剂给予患者。在一个备选的实施方案中，可作为包含葡萄糖和造影增强剂的水性制剂，将MR成像剂给予患者。又一实施方案中，可作为包含盐水和造影增强剂的水性制剂，将MR成像剂给予患者。
除了可用作MR成像剂和作为探针用于确定给定的铁螯合物化合物用作MR成像剂的适宜性以外，在某些实施方案中，本发明提供的造影增强剂还可在治疗人和/或动物的一种或多种病理学状况中具有治疗效用。因此，在一个实施方案中，本发明提供一种具有结构I的造影增强剂，其可用于治疗患者的病理学状况。在一个备选的实施方案中，本发明提供一种具有结构II的造影增强剂，其可用于治疗患者的病理学状况。
本领域技术人员将理解，落入通用结构I的范围的铁螯合物化合物可在多种条件下形成可用作MR成像剂的盐、用于发现和开发成像剂显影的探针和/或用作治疗剂。因此，本发明提供一种新型和有用的铁螯合物化合物的主体(host)和它们的盐。
本发明的造影增强剂可通过多种方法制备，包括在本公开的实验部分中所提供的那些。例如，可将化学计量量的金属离子和金属螯合配体在溶液中混合，如果需要，适当调节pH。造影增强剂可通过常规的方法分离，比如结晶、层析法等，并与适用于药物给予的常规的药物载体混合。
本书面描述使用实施例来公开本发明，包括最佳实施方式，并且还能使任何本领域技术人员实施本发明，包括制备和使用任何装置或系统和进行任何结合的方法。本发明的可专利范围由权利要求书限定，并且可包括本领域技术人员想到的其它实施例。如果这些其它实施例具有不和权利要求书的文字语言不同的结构要素，或者如果它们包括具有与权利要求书的文字语言无实质差别的等价结构要素，则这些其它实施例旨在包括在权利要求书的范围内。
实施例
方法1二胺化合物1的制备
在0℃通过注射器泵将溴乙酸叔丁酯(3.41g，17.47mmol)在5毫升(mL)二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液经30分钟时间加入到乙二胺(1.05g，17.47mmol)在无水二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液。让反应混合物保持约2小时。规定的时间结束时，通过液相色谱-质谱(LC-MS)分析反应混合物。LC-MS分析说明存在烷基化的产物的统计学混合物，包括单、双、双′、三和四取代的产物。随后减压浓缩反应混合物，并通过C-18反相层析法纯化。将收集的含有二胺化合物1的级分合并，并通过LC-MS评价，m/z＝289[M+H]+。
方法2醛化合物2的制备
使用在Meier C.等人，Eur J.Org.Chem.2006，197中所描述的方法制备3-溴水杨醇异亚丙基缩醛(5.05g，22.1mmol)。用30mL无水四氢呋喃(THF)稀释己烷(8.31mL，20.77mmol)中的n-BuLi，并冷却至-75℃。随后经1.5小时的时间加入3-溴水杨醇异亚丙基缩醛在15mL无水THF中的溶液，同时在丙酮/干冰浴中保持内部反应温度在或低于-70℃。加入3-溴水杨醇异亚丙基缩醛之后，将反应混合物另外搅拌30分钟，同时保持温度在或低于-70℃。在30分钟结束时，经30秒的时间将无水DMF(1.62mL，20.77mmol)加入到反应混合物。让反应混合物再次平衡至-70℃，随后温热至0℃。随后通过加入甲醇(30mL)淬灭反应混合物，并倒入饱和NaHCO3水溶液中，随后用二氯甲烷(3×75mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，以提供黄色油，其在高真空下保持时固化。粗品材料通过快速层析法纯化(SiO2，40g柱，等度洗脱，10％EtOac-己烷，254和327nm)，得到醛化合物2，为浅黄色固体，m/z＝195[M+3H]+。
实施例1被保护的配体前体XXVI的制备
将二胺1(0.1g，0.35mmol)和醛2(0.13g，0.69mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(3.5mL)中。随后将乙酰氧基硼氢化钠(0.33g，1.56mmol)加入到搅拌的反应混合物中，并继续搅拌过夜。通过LC-MS监测反应进程。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷(10mL)稀释。将水层和有机层分离，水层用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)、盐水(2×25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤。将滤液减压浓缩，以提供粗产物XXVI，为浅黄色油，将其通过快速层析法纯化(SiO2，12g)，以30mL/分钟使用以下梯度程序：100％己烷经3柱体积，随后变为(ramp to)35％EtOAc-己烷经20柱体积，最后保持在35％EtOAc-己烷经5柱体积。在289nm下监测柱洗脱液，将含有纯化的XXVI的级分合并，减压浓缩。得到被保护的配体前体XXVI，为无色油，将其在高真空下进一步干燥，m/z＝642[M+H]+。
实施例2具有理想化的结构XV的配体的制备
将二氧杂环己烷(0.71mL)和水(0.36mL)的混合物加入到被保护的配体前体XXVI(0.11g，0.18mmol)，接着加入二氧杂环己烷(0.71mL)中的4M HCl。将反应混合物加热至72℃经2小时，通过LC-MS监测去保护的进程，以确保完全去保护。随后使用化学计量量的4MNaOH将反应混合物中和至pH 6。将混合物减压浓缩，以提供黄色泡沫，其通过LC-MS分析并显示含有期望的配体以及其它组分。粗产物通过制备高效液相色谱法(HPLC)纯化，在C18官能化的硅胶(10×100mm waters xTerra Prep C18 5um)上，以9mL/分钟使用以下梯度程序，：含有0.05％TFA的2％MeCN-水经0.5分钟，随后变为含有0.05％TFA的60％MeCN-水经14.5分钟，最后保持在含有0.05％TFA的60％MeCN-水经3分钟。在285nm下监测柱洗脱液，将含有纯的XV的级分合并，减压浓缩，以提供配体XV，为无色油，m/z＝449[M+H]+。
实施例3FeHBED(OH)2IV的制备
将配体XV(4.5mg，7.0mmol)溶解于去离子水(1.0mL)中。向所得到澄清溶液中加入溶解于去离子水(100mL)中的1.5mg FeCl3.6H2O(6mmol)，以形成暗红色溶液，随后使用NaHCO3(300μL，0.1M)淬灭。将反应混合物通过Sephadex G-10柱，用去离子水洗脱，得到铁螯合物IV(也称为FeHBED(OH)2)(其中Q为钠阳离子)，为澄清红色溶液，m/z＝501[M+H]+，524[M+Na]+。
方法3醛5的制备
醛5根据在Koskinen，A.M.P.；Abe，A.M.M.；Helaja，J.Org.Lett.2006，8，20，4537中给出的程序制备，该文献通过引用结合到本文中。
实施例4被保护的配体前体XXVIII的制备
将二胺1(0.1g，0.35mmol)和醛5(0.14g，0.69mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(3.5mL)中，接着加入乙酰氧基硼氢化钠(0.33g，1.56mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，通过LC-MS证实反应完成。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷(10mL)稀释。将水层和有机层分离，水层用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)，盐水(2×25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤。将滤液减压浓缩，以提供粗产物，为浅黄色油，将其通过快速层析法纯化(SiO2，12g)，以30mL/分钟使用以下梯度程序：100％己烷经3柱体积，随后变为35％EtOAc-己烷经20柱体积，最后保持在35％EtOAc-己烷经5柱体积。在289nm下监测柱洗脱液，将含有纯化的被保护的配体前体XXVIII的级分合并，减压浓缩，得到XXVIII，为无色油，m/z＝669[M+H]+。
实施例5具有理想化的结构XIV的配体的制备
将二氧杂环己烷(0.88mL)和水(0.44mL)加入到被保护的配体前体XXVIII(0.15g，0.22mmol)，接着加入二氧杂环己烷(0.88mL)中的4M HCl。让反应混合物于室温下搅拌过夜，随后于72℃下加热约90分钟。通过LC-MS证实被保护的配体前体XXVIII完全去保护。随后减压浓缩反应混合物，在高真空下进一步干燥，以提供配体XV，为白色固体，m/z＝477[M+H]+。应注意到，在浓缩产物混合物时，观察到轻度分解(～5-10％)。
实施例6FeHBED(Me)2(OH)2III的制备
将去离子水(1.5mL)与配体XIV(5.0mg，10mmol)和FeCl3.6H2O(2.2mg，8.1mmol)合并，得到浑浊的紫色混合物。随后加入NEt3HCO3(0.5mL，0.1M)的水溶液，以中和反应混合物，通过LC-MS证实，得到含有铁螯合物III的澄清的暗紫色溶液。将混合物搅拌12小时，随后通过Sephadex G-10管塞(plug)，用去离子水洗脱，接着用乙醚(2×2mL)洗涤，得到紫色溶液，将其减压浓缩。所得到的紫色固体用CH3CN(2×1mL)洗涤，真空干燥，得到铁螯合物III(其中电荷平衡反离子Q为三乙基铵)，为紫色固体，m/z＝530[M+2H]+。
方法4被保护的二胺6的制备
向具有所示绝对立体化学的2，3-二氨基丁-1，4-二醇双盐酸盐(1.0g，5.8mmol)在二氯甲烷(52mL)中的溶液中加入咪唑(1.7g，25.9mmol)，接着加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(TBDMS-Cl，1.6g，10.6mmol)。将反应混合物搅拌过夜，随后用饱和碳酸钾水溶液淬灭。将水层和有机层分离。水层用二氯甲烷(3×25mL)萃取，合并的有机层用饱和碳酸钾水溶液(2×25mL)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤。将滤液减压浓缩，以提供粗品被保护的二胺6，为晶体固体，将其通过快速层析法纯化，在正常相硅胶(40g柱)上，以40mL/分钟使用以下梯度程序：100％二氯甲烷w/0.5％三乙胺经2柱体积，随后变为20％MeOH-二氯甲烷各自w/0.5％三乙胺经20柱体积，最后保持在20％MeOH-二氯甲烷各自w/0.5％三乙胺经3柱体积。在230nm下监测柱洗脱液，将含有纯的产物的级分合并，减压浓缩。真空干燥，得到具有所示绝对立体化学的被保护的二胺6，为浅黄色油，m/z＝349[M+H]+。
方法5被保护的水杨醛7的制备
类似于在Breslow，R.；Schephartz，A.JACS，1987，109，1814和Hinterman，L.；Masuo，R.；Suzuki，K.Org.Lett.2008，10，21，4859中所描述的程序，制备被保护的醛7，所述文献通过引用结合到本文中。
方法6双亚胺8的制备
向被保护的二胺6(1.3g，3.73mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌的悬浮液中加入三乙胺(0.94g，9.32mmol)和MgSO4(1.80g，14.9mmol)。于室温下搅拌1.5小时之后，加入醛7(1.57g，7.46mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，将反应混合物搅拌过夜。由于双亚胺产物8对水解敏感，小心从后处理(workup)和层析步骤排除水。因此，将反应混合物过滤，随后减压浓缩。用乙醚磨碎粗产物，过滤，减压浓缩，以提供黄色油，将其真空干燥。通过NMR光谱证实起始材料完全转化为双亚胺8。1H NMR(CD2Cl2，400MHz)δ0.06(s，6H)，0.11(s，6H)，0.93(s，18H)，3.36(s，6H)，3.54-3.58(m，4H)，3.65-3.70(m，2H)，3.75-3.80(m，2H)，3.81-3.84(m，4H)，4.07-4.13(m，2H)，5.32(s，4H)，7.03-7.09 9m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，7.37-7.43(m，2H)，8.01-8.07(m，2H)和8.76(s，2H)；13C{1H)NMRδ-5.49，18.13，25.69，50.60，66.83，67.92，71.59，74.55，93.70，114.66，121.65，125.61，127.42，131.52，156.77，和157.86.
方法7二胺9的制备
在0℃下，使用硼氢化钠(0.28g，7.5mmol)处理甲醇∶二氯甲烷(1.9mL∶7.5mL)中的双亚胺8(1.38g，1.88mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜，随后用饱和碳酸钾水溶液稀释。将水层和有机层分离，水层用二氯甲烷(3×25mL)萃取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)，盐水(2×25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤。将滤液减压浓缩，以提供粗产物，为浅黄色油，将其通过快速层析法纯化(SiO2，40g柱)，以60mL/分钟使用以下梯度程序：100％二氯甲烷w/0.5％三乙胺经3柱体积，随后变为5％MeOH-二氯甲烷各自w/0.5％三乙胺经20柱体积，最后保持在5％MeOH-二氯甲烷各自w/0.5％三乙胺经5柱体积。在285nm下监测柱洗脱液，将含有纯化的材料的级分合并，减压浓缩，随后真空干燥，得到纯化的二胺9，为无色油，m/z＝738[M+H]+。
实施例7被保护的配体前体XXI的制备
将Hunig碱(0.20g，1.55mmol)加入到二胺9(0.29g，0.39mmol)的DMF(2.9mL)溶液中，将混合物搅拌30分钟。在单独的小瓶中，将碘化钾(0.19g，1.16mmol)溶解于DMF(1mL)中，与溴乙酸叔丁酯(0.16g，0.82mmol)合并，将混合物搅拌30分钟，随后加入到二胺9和Hunig碱在DMF中的溶液，将混合物于80℃下搅拌过夜，随后LC-MS表明反应已进行至完成，并且还说明存在少量杂质。将反应混合物减压浓缩，将残余物溶解于THF中，过滤。随后将粗产物在SiO2上分散，并通过快速层析法纯化(SiO2，12g柱)，以30mL/分钟使用以下梯度程序：20％EtOAc-己烷w/0.5％三乙胺经3柱体积，随后变为88％EtOAc-己烷w/0.5％三乙胺经20柱体积，最后保持在88％EtOAc-己烷w/0.5％三乙胺经5柱体积。在277nm下监测柱洗脱液，将纯化的材料合并，减压浓缩。真空干燥提供被保护的配体前体XXI，为无色油，m/z＝966[M+H]+。
实施例8FeHBED(OH’)2VII的制备
向被保护的配体前体XXI(0.18g，0.18mmol)在二氧杂环己烷(1.22mL)和去离子水(1.22mL)中的溶液中加入FeCl3.6H2O(5.7mg，0.17mmol)。反应混合物用二氧杂环己烷(1.22mL)中的4M HCl处理，于室温下搅拌过夜，随后在油浴中加热至75℃经2小时。通过LC-MS分析反应混合物等分试样证实反应完成，该等分试样已用饱和碳酸氢钠水溶液中和。随后将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，使用碳酸氢钠水溶液淬灭。所得到的混合物用去离子水(10mL)和二氯甲烷(10mL)稀释。将水层和有机层分离。水层用二氯甲烷(3×25mL)洗涤，合并的有机层用去离子水(2×25mL)萃取。将水层合并，减压浓缩(50托，40℃，30分钟)至减少的体积。将所得到的红色溶液通过30,000分子量截止过滤器过滤，冻干，得到铁螯合物VII为红色固体，其在用星号(*)标记的中心具有与被保护的配体前体XXI所示相同的绝对立体化学，并且其中电荷平衡反离子Q为钠阳离子。产物铁螯合物VII的LC-MS分析说明65∶35比率的两种非对映异构体的混合物，m/z＝502[M+H]+，含有痕量的相应于被保护的配体前体XXI的游离的配体。
方法8化合物10的制备
经约5分钟的时间，将亚硫酰氯(31.7g，266.8mmol)逐滴加入到2，3-二氨基丙酸单盐酸盐(5.0g，35.6mmol)在甲醇(75mL)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物加热至约80℃经约6小时。规定的时间结束时，将反应混合物冷却，减压除去挥发物，得到化合物10(6.8g，100％)为灰白色固体。1H NMR(MeOD)：δ4.51(m，1H)，δ3.96(s，3H)，δ3.53(m，2H)。
方法9被保护的醛11的制备
在冰浴中，在0℃下，将二异丙基乙基胺(8.64g，66.8mmol)加入到水杨醛(5.83g，47.7mmol)在二氯甲烷(477mL)中的搅拌的溶液。让反应混合物保持1小时，随后经5分钟的时间逐滴加入氯甲氧基乙烷(4.74g，50.1mmol)。将浅黄色反应混合物温热至环境温度，搅拌18小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(100mL)稀释，使层分离。水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物为黄色油，将其通过柱层析法纯化(SiO2，己烷到1∶9 乙酸乙酯∶己烷)，得到被保护的醛11为几乎无色的油，m/z＝181[M+H]+。
方法10双亚胺12的制备
向二胺10(2.69g，14.1mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的搅拌的溶液中加入三乙胺(6.41g，63.4mmol)。将反应混合物搅拌约45分钟。随后加入MgSO4(6.78g，56.3mmol)，将混合物搅拌另外45分钟。随后经2分钟的时间加入被保护的醛11(5.15g，28.6mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，将无色混合物于环境温度下搅拌18小时。将黄橙色反应混合物过滤，将滤液减压浓缩，得到油。将该油溶解于二氯甲烷，并在搅拌下加入到乙醚(250mL)中，得到白色沉淀物(Et3NHCl)。将混合物过滤，将滤液减压浓缩，得到双亚胺12为黄橙色油，其结构通过NMR光谱证实。1H NMR(CD2Cl2)：8.72(s，1H)，8.70(s，1H)，7.98(dd，J＝7.0Hz，J＝7.0Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.0Hz，J＝7.0Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.15(t，J＝8.0Hz，2H)，7.02(m，2H)，5.23(s，4H)，4.43(m，1H)，4.32(m，1H)，3.91(m，1H)，3.79(s，3H)，3.68(m，4H)，1.19(t，J＝7.0Hz，1H).
方法11二胺13的制备
在0℃(冰浴)下，经约5分钟的时间，向化合物12(2.0g，4.52mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的搅拌的溶液中分部分加入氢化铝锂(0.69g，18.1mmol)。将所得到的绿灰色反应混合物温热至环境温度，并搅拌18小时。随后经5分钟的时间逐滴加入去离子水(8-10mL)，将所得到的混合物搅拌1.5小时。将混合物过滤，将滤液减压浓缩，得到粗产物二胺13为黄色油，将其通过柱层析法纯化(SiO2，99％二氯甲烷∶1％三乙胺至94％二氯甲烷∶5％甲醇∶1％三乙胺)，得到纯化的二胺13为浅黄色油，m/z＝419[M+H]+。
方法12二胺14的制备
向二胺13(1.00g，2.39mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的冷却(0℃)的搅拌的溶液中加入咪唑(0.65g，9.56mmol)，将混合物搅拌30分钟，随后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.38g，2.51mmol)。将所得到的浅黄色反应混合物温热至环境温度，并搅拌18小时。随后加入饱和碳酸钾水溶液(50mL)，使层分离。水层用二氯甲烷(2×25mL)萃取，将有机层合并，减压浓缩，得到粗产物为黄色油。粗产物通过柱层析法纯化(硅胶，己烷至1∶9 乙酸乙酯∶己烷)，得到纯化的二胺14(1.08g，85％)为几乎无色的油，m/z＝533[M+H]+。
实施例9被保护的配体前体6c的制备
向二胺14(1.08g，2.03mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌的溶液中加入二异丙基乙基胺(0.79g，6.08mmol)。搅拌持续45分钟，接着加入单独制备的碘化钾(1.35g，8.11mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.83g，4.26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。将所得到的浅黄色反应混合物于80℃下加热18小时。将所得到的红褐色产物混合物冷却至环境温度，减压浓缩，得到粗产物为深色油，将其经过柱层析法(SiO2，己烷至1∶9 乙酸乙酯∶己烷)，得到纯化的被保护的配体前体6c(0.88g，57％)为浅黄色油。m/z＝762[M+H]+。
实施例10配体4f的制备
向被保护的配体前体6c(0.88g，1.15mmol)在乙腈(1mL)中的搅拌的溶液中加入1M盐酸水溶液(2mL)，将反应加热至50℃经18小时。用5N氢氧化钠(0.80mL)将反应混合物中和至pH 7.1-7.3。将已中和的溶液减压浓缩，得到配体4f为灰白色固体，其不作进一步纯化而使用，m/z＝419[M+H]+。
实施例11FeHBED(OH)VI的制备
将配体4f(488mg，1.15mmol)溶解于MeOH(7mL)中，以提供均质无色溶液。将溶解于MeOH(3mL)中的FeCl3(132mg，81mmol)的橙色溶液逐滴加入到配体溶液，以形成紫色反应混合物，将其于环境温度下搅拌10分钟。随后经5分钟时间逐滴加入Hunig碱(NEtiPr2，300μL，1.7mmol)，得到pH为6.5的均质暗红色溶液。让该暗红色溶液搅拌12小时。加入去离子水(5mL)，所得到的混合物用Et2O(3×15mL)萃取。将水层在Sephadex G10管塞(2g)上沉积，使用两部分(2×10mL)去离子水洗脱，接着使用两部分MeOH(2×10mL)洗脱，得到均质红色溶液。将澄清的红色溶液冻干，以提供铁螯合物VI(其中电荷平衡反离子Q为NEtiPr2的质子化的形式)，为红色固体(269mg，56％收率)。LC-MS 472m/z[M+H]+。UV-Vis(DI)λmax＝492nm。
方法13双亚胺15的制备
将三乙胺(2.38g，23.6mmol)和MgSO4(2.52g，20.5mmol)加入到二胺双盐酸盐10(1.00g，5.23mmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液，将混合物于室温下搅拌1.5小时。随后加入被保护的醛2(2.04g，10.4mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液，将反应混合物于环境温度下搅拌过夜。由于怀疑期望的双亚胺产物15对水解高度敏感，小心从后处理和层析步骤排除水。将反应混合物过滤，减压浓缩，以提供含有少量未反应的醛的双亚胺15，如NMR证实：1H NMR(CD2Cl2，400MHz)δ1.50(s，3H)，1.51(s，3H)，1.58(s，6H)，3.81(s，3H)，3.92-4.00(m，1H)，4.33-4.41(m，1H)，4.45-4.51(m，1H)，4.85(s，4H)，6.92-6.97(m，2H)，7.02-7.08(m，2H)，7.84-7.88(m，1H)，7.92-7.96(m，1H)，8.69(s，1H)，和8.71(s，1H)；13C{1H}NMRδ24.38，24.43，24.73，24.78，46.20，52.00，60.62，63.41，73.51，100.04，100.15，119.99，120.01，123.62，124.00，125.57，125.79，127.12，127.57，130.90，150.94，151.21，158.63，159.72，171.48，和188.59.
方法14二胺16的制备
于0℃下，通过另外的漏斗将硼氢化钠(1.19g，31.4mmol)在甲醇(5.23mL)中的溶液逐滴加入到双亚胺15(2.44g，5.23mmol)在二氯甲烷(20.9mL)中的搅拌的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌过夜，随后用饱和碳酸钾水溶液稀释。将水层和有机层分离。水层用二氯甲烷(3×25mL)萃取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)和盐水(2×25mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤。将滤液减压浓缩，以提供粗产物二胺为浅黄色油，将其通过快速层析法纯化(SiO2，40g柱)，以60mL/分钟使用以下梯度程序：100％二氯甲烷w/0.5％三乙胺经3柱体积，随后变为5％MeOH-二氯甲烷各自w/0.5％三乙胺经20柱体积，最后保持在5％MeOH-二氯甲烷各自w/0.5％三乙胺经5柱体积。在285nm下监测柱洗脱液，将含有纯化的产物的级分合并，减压浓缩。得到二胺16为无色油，将其在高真空下干燥，m/z＝444[M+H]+。
实施例12被保护的配体前体XXX的制备
将二胺16溶解于DMF(7.5mL)中。加入Hunig碱(0.49g，3.8mmol)，将混合物搅拌30分钟。在单独的小瓶中，将溴乙酸叔丁酯(0.39g，2.0mmol)加入到碘化钾(0.47g，2.9mmol)的DMF(2mL)溶液，将混合物搅拌约30分钟。随后将碘化钾-溴乙酸叔丁酯混合物加入到二胺16和Hunig碱的溶液，将反应混合物于80℃下搅拌过夜。通过LC-MS分析产物混合物，表明反应已进行至完成。将反应混合物减压浓缩，将残余物溶解于THF中，过滤。随后将滤液吸附在SiO2上，并经过柱层析法(SiO2，12g柱，17.5％EtOAc-25％EtOAc∶己烷经25柱体积(CV)，在281nm下观察洗脱液)。将含有纯化的产物的级分合并，减压浓缩，真空干燥，得到被保护的配体前体XXX为无色油，LCMS m/z＝672[M+H]+，693[M+Na]+。
实施例13铁螯合物V的制备
将被保护的配体前体XXX溶解于乙腈(1.38mL)和水(0.17mL)中，并加入FeCl3(3.6mg，22.6μmol)，接着加入浓HCl(12M，172μL)。将反应容器密封并加热至70℃。通过用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭的等分试样的LC-MS分析来监测反应进程。4小时后，被保护的配体前体XXX转化为产物铁螯合物看起来已完成。随后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物，减压浓缩至干。将残余物溶解于最少量的水中，通过5μm尼龙过滤器过滤。粗产物通过制备HPLC在C18官能化的硅胶上纯化(10×100mm waters xTerra Prep C18 5μm)，以9mL/分钟使用以下梯度程序：100％水经0.5分钟，随后变为含有0.05％TFA的10％MeCN-水经14.5分钟，最后保持在含有0.05％TFA的10％MeCN-水经3分钟。在494nm下监测柱洗脱液，将含有纯化的产物铁螯合物的级分合并，减压浓缩，在高真空下干燥，得到铁螯合物V(其中Q为钠阳离子)，为红色固体，m/z＝532[M+H]+，554[M+Na]+。UV-Vis(DI)λmax＝494nm。
弛豫度测定
在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中制备具有1mM造影增强剂浓度的原液，并通过元素分析来检验铁浓度。通过在PBS中稀释，由原液制备单独的0.75mM、0.50mM和0.25mM样品，在Bruker Minispec mq60仪器(60MHz，40℃)上，使用样品对每一个以三重来记录T1和T2弛豫时间。遵循线性最小平方回归分析，作为1/Tx(x＝1，2)相对Fe螯合物浓度绘图的梯度得到弛豫度(r1和r2)。具有结构III、IV、V、VI、VII、和VII的造影增强剂以及非羟基化的对照造影增强剂的数据。将数据汇集于下表8，并说明相对于对照样品，本发明提供的造影增强剂呈现的羟基化对弛豫度的意外的影响。
表8代表性造影增强剂的弛豫度
前述实施例仅为举例说明性的，用于说明本发明的仅一些特征。所附权利要求旨在尽其所想宽泛地要求保护本发明，并且本文呈现的实施例举例说明从众多所有可能的实施方案中所选的实施方案。因此，申请人的意图在于所附权利要求不受用于举例说明本发明特征的实施例的选择的限制。在权利要求书中使用的词语“包含”及其语法上的变体在逻辑上也对着(subtend)并且包括变化的和不同的程度的短语，例如但不限于“基本上由…组成”和“由…组成”。当需要时，提供了范围，那些范围包括之间的所有子范围。预期这些范围的变化可被本领域和尚未向公众展示的领域的普通技术人员所想到，那些变化在可能时应看作是涵盖在所附权利要求内。还预期，科学技术的发展将使得由于语言的不精确的原因而现在未被考虑的等价和替代成为可能，并且这些变化也应在可能时看作是涵盖在所附权利要求内。

Claims (13)

1.一种造影增强剂，所述造影增强剂包含具有结构I的铁螯合物
其中R1每次出现时独立为羟基、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，并且b为0-4；R2-R7每次出现时独立为氢、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，条件是R3和R6中至少一个为C1-C3羟烷基；并且其中Q为电荷平衡反离子。
2.具有结构II的造影增强剂
其中R1每次出现时独立为羟基、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，并且b为0-4；R2-R4为氢、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，条件是R3为C1-C3羟烷基；并且其中Q为电荷平衡反离子。
3.权利要求1或2的造影增强剂，所述造影增强剂为外消旋物、单一对映异构体、富含对映异构的组合物或非对映异构体的混合物。
4.权利要求2的造影增强剂，所述造影增强剂具有结构V
其中Q为电荷平衡反离子。
5.权利要求2的造影增强剂，所述造影增强剂具有结构VI
其中Q为电荷平衡反离子。
6.权利要求2的造影增强剂，所述造影增强剂具有结构VII
其中Q为电荷平衡反离子。
7.权利要求2的造影增强剂，所述造影增强剂具有结构VIII
其中Q为电荷平衡反离子。
8.一种金属螯合配体，所述金属螯合配体具有理想化的结构IX
其中R1每次出现时独立为羟基、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，并且b为0-4；R2-R7每次出现时独立为氢、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，条件是R3和R6中至少一个为C1-C3羟烷基。
9.一种金属螯合配体，所述金属螯合配体具有理想化的结构XIII
其中R1每次出现时独立为羟基、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，并且b为0-4；R2-R4为氢、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，条件是R3为C1-C3羟烷基。
10.一种医疗制剂，所述医疗制剂包含具有结构I的造影增强剂
其中R1每次出现时独立为羟基、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，并且b为0-4；R2-R7每次出现时独立为氢、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，条件是R3和R6中至少一个为C1-C3羟烷基；并且其中Q为电荷平衡反离子。
11.一种医疗制剂，所述医疗制剂包含具有结构II的造影增强剂
其中R1每次出现时独立为羟基、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，并且b为0-4；R2-R4为氢、C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，条件是R3为C1-C3羟烷基；并且其中Q为电荷平衡反离子。
12.一种被保护的配体前体，所述配体前体具有结构XX
其中R8每次出现时独立为被保护的羟基、被保护的C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，并且b为0-4；R9-R11每次出现时独立为氢、被保护的C1-C3羟烷基或C1-C3烷基，条件是R10为被保护的C1-C3羟烷基；并且R12和R13每次出现时独立为选自C1-C30脂族基团、C3-C30脂环族基团和C2-C30芳族基团的保护基团。
13.一种被保护的配体前体，所述配体前体具有结构XXIV
其中R8每次出现时独立为被保护的羟基、被保护的C1-C3羟烷基或C1-C3烷基；R9-R11每次出现时独立为氢、被保护的C1-C3羟烷基或C1-C3烷基；条件是R10为被保护的C1-C3羟烷基；R12每次出现时独立为选自C1-C30脂族基团、C3-C30脂环族基团和C2-C30芳族基团的保护基团；R14和R15每次出现时独立为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或芳基；M每次出现时独立为B、Si或碳；c为0-3；并且d为0或1。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140088314A1 (en) * 2012-09-26 2014-03-27 General Electric Company Bifunctional chelating agents
US9155804B2 (en) * 2012-09-26 2015-10-13 General Electric Company Contrast enhancement agents and method of use thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0230893A2 (en) * 1986-01-30 1987-08-05 BRACCO INDUSTRIA CHIMICA Società per Azioni Paramagnetic chelates
WO1991003200A1 (en) * 1989-08-28 1991-03-21 The General Hospital Corporation Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic nmr imaging
WO2007042506A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Guerbet Compounds comprising short aminoalcohol chains and metal complexes for medical imaging
WO2009037235A1 (en) * 2007-09-20 2009-03-26 Przedsiebiorstwo Produkcyjno-Consultingowe Adob Sp. Z O.O. Sp. K. A process for the preparation of n,n'-bis(2-hydroxybenzyl)ethylenediamine-n,n'-diacetic acid and its derivatives

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3632637A (en) * 1968-02-13 1972-01-04 Arthur E Martell Hydroxyaryl-containing aminocarboxylic chelating agents
US4957939A (en) * 1981-07-24 1990-09-18 Schering Aktiengesellschaft Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
US4899755A (en) * 1985-05-08 1990-02-13 The General Hospital Corporation Hepatobiliary NMR contrast agents
US4880008A (en) * 1985-05-08 1989-11-14 The General Hospital Corporation Vivo enhancement of NMR relaxivity
US4909257A (en) * 1986-05-01 1990-03-20 The Regents Of The University Of California Method for attaining in vivo tissue-specific contrast by nuclear magnetic resonance imaging
US5227474A (en) * 1987-02-13 1993-07-13 Abbott Laboratories Bifunctional chelating agents
AU752383B2 (en) * 1998-02-04 2002-09-19 University Of Florida Research Foundation, Inc. Pharmaceuticals comprising n,n'-bis(2- hydroxybenzyl) ethylenediamine-n, n'-diacetic acid for iron chelating therapy
CA2394524A1 (en) * 1999-12-21 2001-06-28 Raymond J. Bergeron N,n'-bis(2-hydroxybenzyl)ethylenediamine-n,n'-diacetic acid in iron chelating therapy
CN100352805C (zh) * 2000-11-08 2007-12-05 鲁汶天主教大学研究开发部 用作造影剂的取代的联吲哚衍生物、包含它们的药物组合物以及制造它们的中间体
US20040043030A1 (en) * 2001-07-31 2004-03-04 Immunomedics, Inc. Polymeric delivery systems
US7261876B2 (en) * 2002-03-01 2007-08-28 Bracco International Bv Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
US7205385B2 (en) * 2004-11-12 2007-04-17 General Electric Company Polymerization method for the synthesis of polypeptide imaging agents
US8158804B2 (en) * 2007-01-11 2012-04-17 Ge Healthcare As Chelating agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0230893A2 (en) * 1986-01-30 1987-08-05 BRACCO INDUSTRIA CHIMICA Società per Azioni Paramagnetic chelates
WO1991003200A1 (en) * 1989-08-28 1991-03-21 The General Hospital Corporation Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic nmr imaging
WO2007042506A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Guerbet Compounds comprising short aminoalcohol chains and metal complexes for medical imaging
WO2009037235A1 (en) * 2007-09-20 2009-03-26 Przedsiebiorstwo Produkcyjno-Consultingowe Adob Sp. Z O.O. Sp. K. A process for the preparation of n,n'-bis(2-hydroxybenzyl)ethylenediamine-n,n'-diacetic acid and its derivatives

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