KR102668430B1 - 글루타티온 감응형 신규 화합물 및 이의 의학적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 글루타티온 감응형 신규 화합물 및 이의 의학적 용도에 관한 것으로, 상기 화합물은 산화 스트레스에 의해 감소되는 글루타티온(GSH)에 감응하여 뇌질환의 진단용으로 사용될 수 있으며, 특히, 알츠하이머병(Alzheimer' s disease)의 중증도(severity) 예측용으로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 글루타티온 감응형 신규 화합물 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다.
자기 공명 영상(Magnetic resonance imaging, MRI)은 자장을 발생하는 커다란 자석통 속에 인체를 들어가게 한 후 고주파를 발생시켜 신체부위에 있는 양성자를 공명시켜 각 조직에서 나오는 신호의 차이를 측정하여 컴퓨터를 통해 재구성하여, 영상화하는 기술이다. 이러한 자기공명영상(MR 영상)은 타 영상법에 비해 해상도 및 대조도가 높고 심부장기영상과 3차원 정보 제공이 실시간으로 가능한 장점을 가지고 있다. 상기 MR 영상은 고유한 조직 신호 차이를 다양한 기법으로 생체 영상화 할 수 있지만 조영제를 사용하면 조직 내 물 분자의 자기이완시간을 변화시켜 조직의 대조도를 더욱 증가시킬 수 있다.
한편, MRI의 민감도와 특이성을 향상시키기 위해서는 조영제를 필요로 한다. 조영제의 사용은 X선 촬영 시 확인이 용이하지 않았던 혈관, 위, 간 등의 내장기관의 관찰이 가능할 뿐만 아니라, 종양과 같은 병변 조직과 정상 조직 간의 차이를 확인할 수 있기 때문에 다양한 질병의 조기 진단을 가능하게 한다.
현재 임상에서 주로 사용되고 있는 조영제로는 가돌리늄(Gd), 망간(Mn) 등의 전이금속 이온이 대표적인데, 이들 이온들은 분자량이 작고, 독성이 매우 강하기 때문에 생체적합성 고분자를 이용하여 착화합물 형태로 제조하고자 하는 연구들이 활발히 이루어지고 있다. 그러나 MRI 조영제는 여전히 짧은 반감기와 세포 독성의 문제점을 가지고 있다. 또한, 분산성이 낮아, 체내 주입 시 체내에서 응집되어 입자를 형성하는 문제점도 가지고 있다.
한편, 체내 종양 및 각종 난치성 질환을 빠르게 확인하기 위한 MRI 조영제 기술이 발전하고 있으나 아직까지 인체의 기관, 조직, 세포내 분자의 기능, 대사 및 성분 등에 대한 정보를 정량적으로 영상화하여 질병의 진단 및 치료에 활용하는 기술은 미비한 상황 임. 또한 최근의 기술 발전에 따른 고해상도 질환 영상화 기술은 융합형 기술로 발전하고 있으며, 기존의 기술로는 정확히 진단하기 힘든 질병들의 조기 진단을 위한 새로운 차세대 진단 기술의 개발이 요구되고 있는 실정이다.
본 발명의 목적은 뇌 항산화제인 글루타티온(glutathione; GSH)에 감응하는 것을 특징으로 하는 신규한 화합물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 뇌질환 진단용 조영제 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 뇌질환 예후예측용 조영제 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에서 선택된 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R은 하기 화학식 1-1이고,
[화학식 1-1]
상기 화학식 1-1에서, R1, R2 또는 R3은 각각 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 할로, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 시아노 또는 아미노에서 선택되고, X는 CH 또는 N이고, Y는 O 또는 CN이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 뇌질환 진단용 조영제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 뇌질환 예후예측용 조영제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된 화합물은 산화 스트레스에 의해 감소되는 글루타티온(GSH)에 감응하는 특징이 있으므로, 상기 화합물은 7T 이상의 고자장에서 사용가능한 상자성 화학교환 포화전이(paraCEST) 조영제로 뇌질환의 진단 또는 예후예측용으로 사용될 수 있다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R은 하기 화학식 1-1이고,
[화학식 1-1]
상기 화학식 1-1에서, R1, R2 또는 R3은 각각 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 할로, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 시아노 또는 아미노에서 선택되고, X는 CH 또는 N이고, Y는 O 또는 CN이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 7(EuL)의 제조방법을 나타낸 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 1H NMR 스펙트럼 결과그래프이다(도 2(a): 화합물 1의 1H NMR 스펙트럼, 도 2(b): 화합물 2의 1H NMR 스펙트럼, 도 2(c): 화합물 3의 1H NMR 스펙트럼, 도 2(d): 화합물 6의 1H NMR 스펙트럼).
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 13C NMR 스펙트럼 결과그래프이다(도 3(a): 화합물 1의 13C NMR 스펙트럼, 도 3(b): 화합물 2의 13C NMR 스펙트럼, 도 3(c): 화합물 3의 13C NMR 스펙트럼, 도 3(d): 화합물 6의 13C NMR 스펙트럼).
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 HR-FABMS 스펙트럼 결과 그래프이다(도 4(a): 화합물 6의 HR-FABMS 스펙트럼, 도 4(b): 화합물 7(EuL)의 HR-FABMS 스펙트럼).
도 5은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 LC 스펙트럼 결과 그래프이다(도 5(a): 화합물 6의 LC 스펙트럼, 도 5(b): 화합물 7(EuL)의 LC 스펙트럼).
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 7(EuL)의 형광 스펙트럼 결과 그래프이다(도 6(A): GSH 존재 하에 EuL의 형광 스펙트럼, 도 6(B): 시간 변화에 따른 GSH 존재 하에 EuL의 형광 스펙트럼, 도 6(C):EuL + GSH, EuL + Cysteine(Cys) 및 EuL + Homocysteine(Hcys)의 형광 세기 변화 그래프).
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 7(EuL)의 Z-스펙트럼 그래프이다(도 7(A): EuL(0, 5, 10, 30, 50, 100 mM)의 Z-스펙트럼, 도 7(B) : EuL(10 mM) + GSH(0.5, 1, 5, 10 mM)의 Z-스펙트럼).
도 8는 3개월령, 6개월령 및 9개월령의 5xFAD 치매 마우스 뇌(해마 부위)의 면역조직화학 염색(immunohistochemical staining) 결과 사진이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 7(EuL)의 팬텀(phantom) 및 해마 영역의 MTRasym 신호를 측정하여 나타낸 결과이다(도 9(A): 40 ppm에서, MTRasym 이미지, 도 9(B): 52 ppm에서, MTRasym 이미지, 도 9(C): 60 ppm에서 MTRasym 이미지).
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 1H NMR 스펙트럼 결과그래프이다(도 2(a): 화합물 1의 1H NMR 스펙트럼, 도 2(b): 화합물 2의 1H NMR 스펙트럼, 도 2(c): 화합물 3의 1H NMR 스펙트럼, 도 2(d): 화합물 6의 1H NMR 스펙트럼).
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 13C NMR 스펙트럼 결과그래프이다(도 3(a): 화합물 1의 13C NMR 스펙트럼, 도 3(b): 화합물 2의 13C NMR 스펙트럼, 도 3(c): 화합물 3의 13C NMR 스펙트럼, 도 3(d): 화합물 6의 13C NMR 스펙트럼).
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 HR-FABMS 스펙트럼 결과 그래프이다(도 4(a): 화합물 6의 HR-FABMS 스펙트럼, 도 4(b): 화합물 7(EuL)의 HR-FABMS 스펙트럼).
도 5은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 LC 스펙트럼 결과 그래프이다(도 5(a): 화합물 6의 LC 스펙트럼, 도 5(b): 화합물 7(EuL)의 LC 스펙트럼).
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 7(EuL)의 형광 스펙트럼 결과 그래프이다(도 6(A): GSH 존재 하에 EuL의 형광 스펙트럼, 도 6(B): 시간 변화에 따른 GSH 존재 하에 EuL의 형광 스펙트럼, 도 6(C):EuL + GSH, EuL + Cysteine(Cys) 및 EuL + Homocysteine(Hcys)의 형광 세기 변화 그래프).
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 7(EuL)의 Z-스펙트럼 그래프이다(도 7(A): EuL(0, 5, 10, 30, 50, 100 mM)의 Z-스펙트럼, 도 7(B) : EuL(10 mM) + GSH(0.5, 1, 5, 10 mM)의 Z-스펙트럼).
도 8는 3개월령, 6개월령 및 9개월령의 5xFAD 치매 마우스 뇌(해마 부위)의 면역조직화학 염색(immunohistochemical staining) 결과 사진이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 7(EuL)의 팬텀(phantom) 및 해마 영역의 MTRasym 신호를 측정하여 나타낸 결과이다(도 9(A): 40 ppm에서, MTRasym 이미지, 도 9(B): 52 ppm에서, MTRasym 이미지, 도 9(C): 60 ppm에서 MTRasym 이미지).
이하에서는 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명자들은 본 발명에 따른 신규한 구조를 갖는 화합물이 산화 스트레스에 의해 감소되는 글루타티온(GSH)에 감응하는 특징이 있는 것을 확인하고, 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 조영제 조성물이 뇌질환 진단용으로 사용되며, 특히, 알츠하이머병(Alzheimer' s disease)의 중증도(severity) 예측용으로 사용할 수 있음을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
본 명세서에서 용어 “진단”은 특정 질병 또는 질환에 대한 대상체의 감응성(sensitivity)의 판정, 대상체가 특정 질병 또는 질환을 현재 가지고 있는 지 여부의 판정, 특정 질병 또는 질환에 걸린 대상체의 예후(prognosis)의 판정, 또는 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 객체의 상태를 모니터링 하는 것을 모두 포함한다. 본 발명의 조성물은 검사 시점의 단순한 질환의 발병 여부는 물론 병변 부위의 명확한 경계와 면적 및 그 변화 과정을 높은 시간 해상도로 보여줌으로써 이를 토대로 향후 종양의 재발 또는 전이 가능성을 판단하고 나아가 특정 약물에 대한 치료 반응성을 평가하는 데에도 유용하게 이용될 수 있다.
또한, 본 명세서에서 용어“중증도(severity)”는 질환에 걸린 환자에서 질환의 진행, 증상, 손상의 정도 또는 이로 인한 사망의 위험 등을 포괄하는 의미이다.
이에, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R은 하기 화학식 1-1이고,
[화학식 1-1]
상기 화학식 1-1에서, R1, R2 또는 R3은 각각 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 할로, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 시아노 또는 아미노에서 선택되고, X는 CH 또는 N이고, Y는 O 또는 CN이다.
상기 화합물은 화학식 1-1에서 R1 또는 R2가 각각 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 할로, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시 또는 아미노에서 선택되고, R3이 (C1~C4)알킬, 시아노 또는 아미노에서 선택되고, X는 CH 또는 N이고, Y는 O 또는 CN일 수 있다.
상기 화합물은 화학식 1-1에서 R1 또는 R2가 각각 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 할로, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시 또는 아미노에서 선택되고, R3이 (C1~C4)알킬이고, X는 N이고, Y는 O일 수 있다.
구체적으로, 상기 화합물은 화학식 2로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 2]
또한 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물의 이성질체, 용매화물(solvate)을 함유할 수 있으며, 상기 용매화물이라는 용어는 주어진 어떤 화합물의 고체 형태로서, 여기서 상기 화합물이 용매(보통 극성용매)의 분자(들)에 비공유 결합을 통해 결합되어 있는 경우를 가리키며, 용매가 물일 경우 상기 용매화물은 수화물인 것일 수 있다.
본 발명에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄(aminium)염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 염기성 염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산 및 아스파르탄산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 산성염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 뇌질환 진단용 조영제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 뇌질환 예후예측용 조영제 조성물을 제공한다.
상기 화합물은 산화 스트레스에 의해 감소되는 글루타티온(GSH)에 감응하는 것일 수 있다.
한편, 상기 뇌질환은 알츠하이머병(Alzheimer' s disease), 뇌졸중, 뇌경색, 뇌허혈, 혈전증(thrombosis), 색전증(em-bolism), 일과성 허혈 발작(transient ischemic attack), 뇌경색(lacune), 두부손상(head trauma), 뇌순환대사장애, 뇌 기능혼수, 외상성 뇌손상, 혈관성 치매, 헌팅턴병 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것일 수 있다.
특히, 상기 화합물은 7T 이상의 고자장에서 사용가능한 상자성 화학교환 포화전이(paraCEST) 조영제로 사용되는 것일 수 있다.
상기 상자성 화학교환 포화전이(paraCEST) 조영제는 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 의약 분야에서 통상 사용되는 담체 및 비히클을 포함하며, 구체적으로 이온 교환 수지, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예, 사람 혈청 알부민), 완충물질(예, 각종 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물), 물, 염 또는 전해질(예, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소캄륨, 염화나트륨 및 아연 염), 교질성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈계 기질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 양모지 등을 포함할 수 있다.
또한, 상기 상자성 화학교환 포화전이(paraCEST) 조영제는 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 또는 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
<실시예 1> 글루타티온(glutathione; GSH)에 감응성을 갖는 신규한 구조를 갖는 화합물 7(EuL)의 제조방법
1) 2-(2-아미노에틸)-6-브로모-1H-벤조[디]이소퀴놀린-1,3-(2H)디온{2-(2-aminoethyl)-6-bromo-1H-benzo[de]isoquinoline-1,3(2H)-dione}의 제조(화합물 1)
4-bromo-1,8-naphthalic anhydride (64.74 mmol, 1.0 equiv)을 에탄올 (150 mL)에 녹이고 30 mL의 에탄올에 희석한 (tert-Butoxycarbonyl)-1,2-diaminoethane (97.11 mmol, 1.5 equiv)과 혼합하여 75 ℃ 에서 4 h 동안 환류시키면서 교반하였다. 후에 혼합물을 상온까지 식힌 다음, 필터하여 노란색 파우더를 얻었다. Crude product는 실리카 컬럼을 통해 정제하여 (디클로로메탄/에틸아세테이트 = 6:1) 흰색 고체를 얻었다 (수득률: 44.49 mmol 68.7%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.59 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, J = 5.3 Hz, 1H), 1.30 (s, 4H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.84, 163.81, 156.08, 133.25, 132.11, 131.27, 131.03, 130.43, 130.31, 128.88, 128.01, 122.79, 121.93, 79.14, 40.05, 39.44, 28.23.
2)
N
-(2-(6-브로모-1,3-디옥소-1H-벤조[디]이소퀴놀린-2(3H)-일)에틸)-2-클로로아세트아미드{
N
-(2-(6-bromo-1,3-dioxo-1H-benzo[de]isoquinolin-2(3H)-yl)ethyl)-2-chloroacetamide}의 제조(화합물 2)
화합물 1 (44.49 mmol)을 트리플루오로아세트산과 디클로로메탄 (1:1, 20 mL)을 넣고 얼음 수조 (ice bath)에서 16 시간 교반하였다. 트리플루오로아세트산 제거를 위해 혼합물은 디클로로메탄을 넣어가면서 2회 이상 감압증발(evaporation) 하였다. 그리고나서 메탄올 (30 mL)에 녹인 후 다이에틸에터를 300 mL을 첨가하여 침전시켰다. 침전 산물 (product)은 진공 건조하여 흰색 고체를 얻었다 (수득률: 44.49 mmol, 100%).
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.53 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.34 (t, 2H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 164.00, 163.95, 133.12, 131.72, 131.08, 130.93, 130.32, 130.05, 128.60, 128.03, 122.50, 121.67, 38.46, 37.58.
3)
N
-(2-(6-브로모-1,3-디옥소-1H-벤조[디]이소퀴놀린-2(3H)-일)에틸)-2-클로로아세트아마이드{
N
-(2-(6-bromo-1,3-dioxo-1H-benzo[de]isoquinolin-2(3H)-yl)ethyl)-2-chloroacetamide}의 제조(화합물 3)
화합물 2 (44.30 mmol, 1.0 equiv)와 트리에틸렌아민 (63.45 mmol, 1.5 equiv)을 무수(anhydrous) 디메틸포름아마이드 (100 mL)에 넣고 Chloroacetyl chloride (84.30 mmol, 2.0 equiv)를 얼음 수조 환경에서 천천히 첨가하고 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 끝나고 침전된 흰색 고체를 필터하여 세척하고 추가적인 정제 없이 다음 반응을 수행하였다.
1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ 8.45 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.46 - 3.41 (m, J = 6.0 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, (CD3)2SO) δ 163.84, 163.81, 156.08, 133.25, 132.11, 131.27, 131.03, 130.43, 130.31, 128.88, 128.01, 122.79, 121.93, 79.14, 40.05, 39.44, 28.23.
4) {트리-터트-부틸 2,2',2''-((2,2',2''-(10-(2-((2-(6-브로모-1,3-디옥소-1H-벤조[디]이소퀴놀린-2(3H)-일)에틸)아미노)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데케인-1,4,7-트라이일)트리스(아세틸))트리스(아잔다이일))트라이아세테이트{tri-
tert
-butyl 2,2',2''-((2,2',2''-(10-(2-((2-(6-bromo-1,3-dioxo-1H-benzo[de]isoquinolin-2(3H)-yl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)tris(acetyl))tris(azanediyl))triacetate}의 제조(화합물 4)
트리-터트-부틸 2,2',2''-((2,2',2''-(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데케인-1,4,7-트라이일)트리스(아세틸))트리스(아잔디일))트리아세테이트{tri-tert-butyl 2,2',2''-((2,2',2''-(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)tris(acetyl))tris(azanediyl))triacetate}(12.64 mmol, 1.0 equiv) 와 포타슘 카보네이트 (63.19 mmol, 5.0 equiv)는 무수 아세토나이트릴 (250 mL)에 넣고 30분 교반하였다. 그리고 화합물 3 (37.91 mmol, 3.0 equiv)을 첨가하고 80 ℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물은 감압 하에 농축하여 디클로로메탄 (300 mL)로 추출하면서 염수(brine) 200 mL로 5차례 세척하였다. 최종 추출한 디클로로메탄에 소듐 설페이트(sodium sulfate)을 넣고 건조하여 필터하였다. 용액은 감압 하에 제거하여 갈색 고체를 얻었으며, 추가 정제 과정없이 바로 다음 합성단계로 진행하였다.
5) 트리-터트-부틸 2,2',2''-((2,2',2''-(10-(2-((2-(6-((4-아미노페닐)티오)-1,3-디옥소-1H-벤조[데]이소퀴놀린-2(3H)-일)에틸)아미노)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데케인-1,4,7-트라이일)트리스(아세틸))트리스(아잔디일))트리아세테이트{tri-
tert
-butyl 2,2',2''-((2,2',2''-(10-(2-((2-(6-((4-aminophenyl)thio)-1,3-dioxo-1H-benzo[de]isoquinolin-2(3H)-yl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)tris(acetyl))tris(azanediyl))triacetate}의 제조(화합물 5)
화합물 4(11.18 mmol, 1.0 equiv)와 4-아미노-싸이오페놀(24.11 mmol, 2.1 equiv), 그리고 포타슘 카보네이트(24.11 mmol, 2.1 equiv)를 아세토나이트릴과 디메틸포름아마이드 혼합용액(10:1, 220 mL)에 첨가한 후 90 ℃ 에서 24 시간동안 교반하였다. 혼합물은 감압 하에 농축한 다음 디클로로메탄 200 mL에 녹여 3차 증류수 150 mL로 3번, 염수(brine) 150 mL한번 추출 세척하였다. 최종 디클로로메탄 용액은 소듐 설페이트로 건조하여 감압 하에 제거하고 최종 물질은 오렌지색 고체로 얻었으며 정제없이 다음 반응을 수행하였다.
6) 2,2',2''-((2,2',2''-(10-(2-((2-(6-((4-아미노페닐)싸이오)-1,3-디옥소-1H-벤조[디]이소퀴놀린-2(3H)-일)에틸)아미노)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데케인-1,4,7-트라이일)트리스(아세틸))트리스(아잔디일))트리아세트산{2,2',2''-((2,2',2''-(10-(2-((2-(6-((4-aminophenyl)thio)-1,3-dioxo-1H-benzo[de]isoquinolin-2(3H)-yl)ethyl)amino)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)tris(acetyl))tris(azanediyl))triacetic acid}의 제조(화합물 6)
화합물 5 (12.64 mmol, 1.0 equiv)를 트리플루오로아세트산과 디클로로메탄 혼합용액 140 mL에 넣고 상온에서 20 시간 교반하였다. 남아있는 트리플루오로아세트산은 디클로로메탄을 넣어 여러 차례 감압하에 용액을 제거하고 잔여물(residue)은 최소한의 메탄올에 진하게 녹여 다이에틸에터 300 mL로 침전시켰다. 침전물은 제거하고 여과된 액체는 모아 감압하에 얻어낸 다음 플래쉬 크로마토그래피(Biotage® Sfar C18 400 g column; flow rate 100 mL/min; eluent A, water with 0.1% trifluoroacetic acid; eluent B, acetonitrile with 0.1% trifluoroacetic acid)를 이용하여 오렌지색 고체를 얻었다(화합물 3에서 화합물 6으로의 수득률 2.55mmol, 6.7%).
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.11 - 2.70 (m, 34H). 13C NMR (126 MHz, D2O) δ 172.94, 172.82, 164.51, 164.33, 163.24, 162.96, 162.68, 162.40, 146.05, 146.04, 136.23, 133.57, 132.02, 130.93, 130.54, 129.23, 129.07, 127.83, 127.36, 126.95, 126.90, 125.02, 124.99, 124.15, 123.88, 120.94, 119.90, 117.92, 117.58, 115.26, 55.06, 54.99, 54.72, 41.26, 41.12, 39.83, 39.80, 39.78, 38.85, 37.55, 37.52, 37.50. HR-FABMS (m/z): calcd for C42H53N10O12S, 921.3565, [MH]+; found, 921.3562.
7) 글루타티온(glutathione; GSH)에 감응성을 갖는 신규한 구조를 갖는 화합물의 제조(화합물 7, EuL)
화합물 6 (1.63 mmol, 1.0 equiv)을 70 mL 3차증류수에 녹이고 1 M의 탄산수소나트륨 용액을 이용하여 pH를 6.5로 맞추고, 염화유로피움(III) 6수화물 (1.63 mmol, 1 equiv)을 첨가한 후, 0.1 M 탄산수소나트륨 용액을 넣어 pH를 7.5까지 맞춘 다음, 48 시간동안 교반하였다. 반응이 끝난 후 혼합물은 감압하여 용액 양을 줄인 후, 분취용 크로마토그래피 장비 (YMC-Actus Triart C18 column; flow rate 12 mL/min; eluent A, water; eluent B, acetonitrile; 분리 조건: isocratic elution with 0% B for 3 min; 0 to 55% B for 17 min; increase from 55% B to 60% for 5 min; increase from 60% B to 95% for 5 min; and isocratic elution with 95% B for 5 min.)를 이용하여 정제하여 오렌지색 고체인 화합물 7 (0.775 mmol, 47.6%)을 얻었다.
HR-FABMS (m/z): calcd for C42H50EuN10O12S, 1071.2543, [MH]+; found, 1071.2546.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물 7(EuL)의 제조방법을 나타낸 모식도이다. 도 1을 참고하면, 상기 화합물 7(EuL)이 GSH를 만나게 되면 -S-부분의 구조가 깨지면서 기존의 신호가 측정되던 52 ppm에서의 신호 세기가 낮아질 수 있다. GSH 농도가 비교적 적게 분포되어 있는 알츠하이머병의 증상 정도가 작은 낮은 개월령에서는 상기 화합물 7(EuL)이 뇌에 분포하여도 조영효과를 유지할 수 있으나, 알츠하이머병의 증상 정도가 심한 높은 개월령에서는 조영효과를 잃어, 이에 대한 차이를 측정함으로써 증상 정도를 유추할 수 있다.
<실험예 1> 조영제(화합물 7, EuL)의 형광 세기 확인
상기 실시예 1에서 제조된 화합물 7의 형광 세기를 확인하기 위하여, 10 mm 석영 재질의 큐벳을 포함하는 형광분광광도계(F-7000, Hitachi, Japan)를 사용하였고, 350 nm 여기(excitation)에서, 방출 파장(emission wavelength)의 범위는 400-650 nm이고, 스캔 속도는 1200 nm/min이며, 여기/방출 슬릿은 각각 20 nm/20 nm이었다. 시간대별로 상기 화합물 7과 GSH의 농도를 0∼100 μM로 변화시키면서 상기 화합물 7과 반응시켰고, 형광 세기를 측정하여 도 6에 나타내었다.
도 6(A)를 참고하면, GSH의 농도가 높아짐에 따라 형광 세기가 선형적으로 비례하여 증가하는 것을 알 수 있고, 도 6(B)에서는 같은 농도의 화합물 7(EuL)에 GSH 농도를 증가시키며 GSH에 감응하여 이에 따라 신호세기가 증가하는 것을 확인하였다.
특히, 도 6(C)을 참고하면, GSH와 경쟁적으로 반응할 수 있는 시스테인(Cys)이나 호모시스테인(HSys)와의 반응성 실험에서, 화합물 7(EuL)을 사용한 경우 형광 세기 변화가 가장 크게 나타나, 화합물 7(EuL)이 GSH와 선택적으로 작동하는 것을 확인할 수 있었다.
<실험예 2> 조영제(화합물 7, EuL)의 Z-스펙트럼 결과
상기 실시예 1에서 제조된 화합물 7(EuL)의 Z-스펙트럼를 확인하기 위하여, in vitro 팬텀(phantom)의 MRI 측정은 볼륨 코일을 사용한 Bruker BioSpec 94/20 USR 마그넷에서 수행되었다. 화합물 7(EuL)의 농도는 0∼100 mM이었고, Z-스펙트럼은 상온(~22 ℃)에서 얻었고, 이를 도 7에 나타내었다. 이 때, 801 주파수 오프셋(frequency offset)의 범위는 100∼100 ppm이고, 포화 펄스(saturation pulse)를 가하는 시간은 3 초이고, radiofrequency field 강도는 B1 = 19.6 μT이다.
Z-magnetization 신호는 포화 펄스가 적용될 때 물 양성자의 화학적 교환으로 인해 발생하는 bulk water signal 세기의 감소를 의미하고, 팬텀 및 in vitro MRI 실험에서 도 7에서 화합물 7과 GSH의 농도가 증가함에 따라 신호 세기가 감소하는 것을 관찰하였다.
<실험예 3> 5xFAD 마우스 뇌(해마 영역)의 면역조직화학 염색(immunohistochemical staining) 결과
생후 3달, 6달 및 9달 지난 5xFAD 마우스 뇌로부터 얻은, 뇌 조직 샘플의 Cryosections은 비항원(non-antigen) 복구, 차단 및 처리하였다. 이 때, 1차 항체(Anti-Glutathione: N-ethylmaleimide adduct (GS-EM)) 및 2차 항체(alexa fluor anti-mouse 488)를 사용하였다. 형광 이미지는 도립 형광 현미경(inverted fluorescent microscope, Olympus, IX83)으로 수득하였다.
도 8은 5xFAD-AD 마우스 뇌의 면역조직화학적 염색 결과를 나타낸 것으로, GSH는 9개월째에 녹색 점으로 표시된 바와 같이 유의하게 증가함을 확인할 수 있다.
<실험예 4> 5xFAD 마우스의 MTR
asym
이미지
상기 실시예 1에서 제조된 화합물 7(EuL)을 C57BL 마우스의 해마 조직에 직접 투여하여 CEST 효과를 관찰하였다. 화합물 7(EuL)의 100 mM (20 μL)을 오른쪽 해마에 투여하고, 화합물 7(EuL) 100mM (20 μL) 및 GSH 10 mM (10 μL)을 왼쪽 해마에 투여하였다. Z-스펙트럼은 12 주파수 오프셋(frequency offset)의 범위로 -60∼40 ppm에서 수득하였고, 이 때, 포화 펄스(saturation pulse)를 가하는 시간은 2초이며, radiofrequency field 강도는 B1 = 20 μT이다.
또한, 화합물 7(EuL)의 paraCEST 효과를 확인하기 위해 화합물 7(EuL)과 화합물 7(EuL) 및 GSH를 해마조직에 직접 주사로 투여한 후 마우스 머리 위 100mM 지점에 화합물 7(EuL)의 팬텀을 설정하여 paraCEST 이미지를 획득하였다. 팬텀과 해마 영역의 MTRasym 신호는 도 9에서와 같이 52ppm에서 증가함을 확인하였다. 따라서, 화합물 7(EuL)은 GSH에 반응하는 in vivo paraCEST 제제임을 알 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.
Claims (9)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택된 화합물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R은 하기 화학식 1-1이고,
[화학식 1-1]
상기 화학식 1-1에서,
R1 또는 R2는 각각 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 할로, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시, 시아노 또는 아미노에서 선택되고,
R3는 (C1~C4)알킬렌 또는 -NH-에서 선택되고,
X는 CH 또는 N이고,
Y는 O 또는 CN임. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 화학식 1-1에서 R1 또는 R2가 각각 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 할로, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시 또는 아미노에서 선택되고, R3이 (C1~C4)알킬렌에서 선택되고, X는 CH 또는 N이고, Y는 O 또는 CN인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 화학식 1-1에서 R1 또는 R2가 각각 동일하거나 다를 수 있고, 수소, 할로, (C1~C4)알킬, (C1~C4)알콕시 또는 아미노에서 선택되고, R3이 -(CH2)-이고, X는 N이고, Y는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 화학식 2로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물:
[화학식 2]
- 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효성분으로 포함하는 뇌질환 진단용 조영제 조성물.
- 청구항 5에 있어서, 상기 화합물은 산화 스트레스에 의해 감소되는 글루타티온에 감응하는 것을 특징으로 하는 뇌질환 진단용 조영제 조성물.
- 청구항 6에 있어서, 상기 뇌질환은 알츠하이머병(Alzheimer' s disease), 뇌졸중, 뇌경색, 뇌허혈, 혈전증(thrombosis), 색전증(em-bolism), 일과성 허혈 발작(transient ischemic attack), 뇌경색(lacune), 두부손상(head trauma), 뇌순환대사장애, 뇌 기능혼수, 외상성 뇌손상, 혈관성 치매, 헌팅턴병 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 뇌질환 진단용 조영제 조성물.
- 청구항 5에 있어서, 상기 화합물은 7T 이상의 고자장에서 사용가능한 상자성 화학교환 포화전이(paraCEST) 조영제로 사용되는 것을 특징으로 하는 뇌질환 진단용 조영제 조성물.
- 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효성분으로 포함하는 뇌질환 예후예측용 조영제 조성물.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR102668430B1 true KR102668430B1 (ko) | 2024-05-24 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070237721A1 (en) | 2006-03-29 | 2007-10-11 | Lanza Gregory M | Targeted mr imaging agents |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070237721A1 (en) | 2006-03-29 | 2007-10-11 | Lanza Gregory M | Targeted mr imaging agents |
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