JPH07508527A - 錯体形成剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 錯体形成剤 本発明は、新規の錯体形成剤に関する。

ＭＲ−診断において、常磁性金属錯化合物を造影の増強のために使用することは 公知である。錯体形成剤、ジエチレントリアミン五酢酸とのガドリニウム（ＩＩ Ｉ）−錯体［Ｑｄ　（ＤＴＰＡ）コの溶液は、ＭＲ−造影剤として既に実際に役 立てられている。

１から、特定のヒドロキシピリドンが、鉄（Ｉ　Ｉ　Ｉ＞イオンと安定な錯体を 形成するために好適であり、従って、経口投与により１人体からの過剰な鉄の除 去のために使用できることが公知である。

Ｍ、Ｓ＋ｔｅａ＋ｅｔ　ｅｔ　ａｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、３３［、＋９９０ ］１７４９〜＋７５５により、１６種の錯体形成剤Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリス−［２− （３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−１−イル）アセ トアミドコアルキルアミン及びその鉄（Ｉ　Ｉ　Ｉ）との錯体が記載されている 。錯体形成剤は、鉄過多患者からの鉄の除去のために好適である。

ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０２９００４７号明細書から、Ｎ、Ｎ”−ビス− （ピリドキサール−５−ホスフェート）−〇、ω−（アルキレン）ジアミン−Ｎ 、Ｎ’　−酢酸とのマンガン（Ｉ　Ｉ）−錯体が知であり、これは、ＭＲ−造影 剤として好適である。

本発明の課題は、その常磁性金属イオンとの錯体が、高い錯体安定性、生理的ｐ Ｈ−値での良好な水溶性、強い緩和性により、かつ減ぜられた副作用と結びつい た優れた臓器特異性及び迅速な排出性により優れている、新規の錯体形成剤を提 供することである。

本発明の目的は、一般式■ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同じか又は異なり、かつＨ’、Ｃ０ＯＨ ，Ｃ（０）ＮＨＲ５（この際、Ｒ５は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４−アルキルである）、 ＰＯ，Ｈ，、ＳＯ，Ｈ及び一般式ＩＩａ又はＩＩｂ （この際、一般式ＩＩａ中のＲ６及びＲ７は、同じか又は異なり、かつＨ、メチ ル及びベンジルであり、一般式ＩＩｂ中のＲ７は、メチル及びベンジルであす、 かつ、 Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルである）の基であるが、但し、基Ｒ１、Ｒ ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、一般式ＩＩａ又はＩＩｂの基であり、Ｘ は、単結合及びＮＲ９ （この際、Ｒ９は、Ｈ，Ｃ１〜Ｃ４−アルキル及び（ＣＨ，）、Ｒ１である）で あり、 ｎ、ｑは、１又は２であり、この際、ｎ及びｑは、同じか又は異なり、かつ、 ｐは、１又は２であるが、ＸがＮＲ９の意味を有する場合には、１ではない］の 錯体形成剤及びその有機及び無機塩基及び酸との塩である。

本発明の有利な１目的は、前記の一般式Ｉ：［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４ は、同じか又は異なり、かつｃＯＯＨ，Ｃ（０）ＮＨＲ５（この際、Ｒ５は、Ｈ 、メチル及びエチルである）及び一般式ＩＩａ （この際、Ｒ６及びＲ７は、同じか又は異なり、かつ、Ｈ及びメチルである）の 基であるが、但し、少なくとも基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか１つは、 一般式１１ａの基であり、 Ｘは、単結合及びＮＲ９ （この際、Ｒ９は、（ＣＨ２）、Ｒ１である）であり、ｎ、ｑは、１であり、か つ ｐは、１及び２であるが、ＸがＮＲ９の意味を有する場合には、１ではない］の 錯体形成剤及びその有機及び無機塩基及び酸との塩である。

特に有利な本発明の１目的は、前記の一般式Ｉ：［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び Ｒ４は、同じか、又は異なり、かつＣ０ＯＨ及び一般式ＩＩａ：（その際、Ｒ６ 及びＲ７は、同じか又は異なり、かつＨ及びメチルである）の基であるが、但し 、少なくとも基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいずれか１つは、一般式１１ａの基 であり、 Ｘは、単結合であり、 ｎ、ｑは、１であるコの錯体形成剤及びその有機及び無機塩基及び酸との塩であ る。

同様に有利な本発明の１目的は、前記の一般式Ｉ。

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同じか又は異なり、かつＣ０ＯＨ及び一 般式ＩＩａ：（この際、Ｒ６及びＲ７は、同じか又は異なり、かつＨ及びメチル である）の基であるが、その際、少なくとも基Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のいず れか１つは、一般式ｒＩａの基であることを条件とし、Ｘは、ＮＲ９（その際、 Ｒ９は、（ＣＨ，）　、Ｒ１である）であり、 ｎ及びｑは、１であり、かつ、 ｐは、２である］の錯体形成剤及びその有機及び無機塩基又は酸との塩である。

特に有利な錯体形成剤は、Ｎ、Ｎ’−ビス−［（３−ヒドロキシ−４−メトキシ ピリジン−２−イル）メチルコエチレンジアミンーＮ、Ｎ’−二酢酸、Ｎ、Ｎ″ −ビス−［（３−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチルコシエ チレントリアミン−Ｎ、Ｎ’Ｎ”−三酢酸、Ｎ″−［（３−ヒドロキシ−４−メ トキシピリジン−２−イル）メチルコシエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ、Ｎ”　、 Ｎ”−四酢酸Ｎ、Ｎ″−ビス−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチ ルコシエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−三酢酸、Ｎ“−［：（３，４− ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルコシエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ、Ｎ″、 Ｎ″−四酢酸及びその有機及び無機塩基及び酸との塩である。ナトリウム塩もし くは塩酸塩及び臭化水素酸塩が有利である。

本発明の目的は、一般式１の錯体形成剤の製法でもあり、それは、一般式Ｉ　（ この際、３−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−イル−基は、３−ヒドロ キシ−４−メトキシピリジン−２−イル−基により、かつそのヒドロキシ基は、 ヒドロキシ基のための通常の保護基、有利にベンジル及びメチルにより保護され ている）の化合物を、保護基を選択的に離脱させる条件下で反応させることを特 徴とする。

本発明の錯体形成剤の製造は、相応する３、４−ビス−ヒドロキシピリジン−２ −アルデヒドから出発して実施することができ、ここで、式Ｉの最終生成物中に 保持残留されるべきヒドロキシ基は、好適な保護基、例えば、メチル又は殊にベ ンジルにより保護されている。アルデヒド基とアミンとの縮合のための慣用の条 件に従って、相応するアルキレンジアミンもしくはジアルキレントリアミンと反 応させ、かつ、引き続き還元させることにより、ＯＨ−保護された３、４−ビス ヒドロキシ−２−ピリジル−アミンが得られる。これらを、相応するω−ハロゲ ン−１有利にω−臭素−１−、（ＣＨｚ）　、　−Ｒ１−化合物と反応させる。

この際、錯体形成剤（この場合、Ｒ１は、Ｃ０ＯＨの意味を有する）の製造のた めに、ω−ハロゲン−（ＣＨＩ）−−Ｒ１−化合物も使用することができ、ここ で、Ｒ１は、カルボキシル基の誘導体、例えば、ニトリル−又はエステル基であ り、これは、加水分解により、遊離のカルボキシル基に変えることができる。例 えば、水素化による、場合により必要な保護基の離脱の後に、本発明の錯体形成 剤が得られ、これは、所望の場合には有機及び無機酸及び塩基と反応させること ができる。

もう１つの目的は、本発明の錯体形成剤との常磁性金属イオンの錯体及びその塩 であり、その際、ガドリニウム（Ｉ　Ｉ　Ｉ）及びマンガン（ＩＩ）との錯体及 びその塩が有利である。

常磁性金属イオンとしては、原子番号２１〜２９．４２及び４４の遷移金属の陽 イオン並びに原子番号５７〜７０のランタニド元素の陽イオンがこれ（こ該当し 、その際、ランタニド元素のうち、ガドリニウムが有利である。

本発明の錯体の塩としては、ナトリウム−及びＮ−メチルグルカミン塩が有利で ある。

本発明の更なる目的は、本発明の錯体及びその塩を含有するＭＲ−診断のための 造影剤並びに本発明の錯体及びその塩の、ＭＲ−診断のための造影剤の製造のた めの使用である。

有利な錯体は、Ｎ、Ｎ”−ビス−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メ チルコシエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ″−三酢酸、Ｎ、Ｎ″−ビス−［ （３−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチルコシエチレントリ アミン−Ｎ、Ｎ″、Ｎ″−三酢酸及びＮ、Ｎ″−ビス−［（３−ヒドロキシ−４ −メトキシピリジン−２−イル）メチルコエチレンジアミンーＮ、Ｎ’−二酢酸 のガドリニウム（Ｉ　Ｉ　Ｉ）−及びマンガン（Ｉ　Ｉ）−錯体である。

特に有利な目的は、Ｎ、Ｎ”−ビス−［：（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニ ル）メチルコシエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−三酢酸のガドリニウム （ＩＩＩ）−錯体及びマンガン（ＩＩ）−錯体である。

造塩可能な錯体の場合には、ナトリウム−及びメチルグルカミン塩が有利である 。

本発明のもう１つの目的は、一般式Ｉ し式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、ｍ、ｎ 、ｐ及びｑは、前記の意味を有するコの化合物を、常磁性金属イオンと反応させ 、かつ所望の場合には、得られた錯体を強塩基を用いて塩に変えることを特徴と する、錯体の製法である。

本発明の錯体は、ＭＲ−診断の場合に非常に良好な造影効果の増強をもたらし、 かつ従来技術に比べて数多くの利点により優れている。これは、ＭＲ−診断にと って重大な投与の際に、血圧及び心搏数の低下を生ぜしぬない。これは、変化せ ずかつ迅速に腎臓により排泄される。これは、加水分解されにくい。更に、本発 明の錯体形成剤は、従来技術による、一般式ＩＩの基の代わりにカルボキシル基 又は−ＣＯＮＨＲ５を有するものよりも安定した錯体をもたらす。更に、一般式 ＩＩの基の数及び穐類を選択することにより、中心原子の荷電との関係で、特に 高い錯安定性の中性錯体が製造できる。その製造は、簡単かつ経費が僅かであり 、かつ生理的ｐＨ−値及び低い浸透性を有する溶液を製造できる。

本発明のＭＲ−診断のための造影剤は、一般式■の錯体形成剤との常磁性金属イ オンの錯体を１穐以上、かつ所望の場合には、慣用の添加物を含有する。

この錯体の製造は、自体公知の次の方法で実施する“常磁性金属の塩を、水及び ／又はアルコール、例えばメタノール、エタノール等中に溶かし、かつ場合によ り５０〜１２０℃までの加熱下で相応する量の錯体形成剤と一緒に、完全に反応 するまで撹拌する。常磁性金属の塩の代わりに、常磁性金属イオンの錯体も使用 することができ、それは、例えば、そのリガンドが本発明の錯体形成剤と交換可 能な、相応するアセチルアセトナトー錯体である。形成された錯体が、使用溶剤 に不溶な場合には、それは結晶化し、かつ濾別することができる。錯体が使用溶 剤に可溶である場合には、それを、溶液を蒸発乾個させることにより単離するか 又は他の有機溶剤の添加により沈殿させることができる。得られた錯化合物を引 続き、水中に溶かすか又は懸濁させ、かつ所望の無機又は有機塩基もしくは酸を 、中和点が達成されるまで添加する。不溶分の濾過の後に、溶液を蒸発濃縮させ 、かつ残留物として所望の錯塩を得るか又は錯塩を、有機溶剤を有する水溶液か ら沈殿させる。錯体の塩は、例えば、強塩基との反応により得られる。

錯体の製造を、自体公知の方法で次のように実施することもできる。常磁性金属 の塩の水溶液を、相応する量の錯体形成剤と相応する量の塩基、例えば水酸化ナ トリウムとの溶液に、又は錯体形成剤の塩（例えば、ナトリウム塩）に滴加し、 かつ錯体の塩もしくはそのナトリウム塩の水溶液を滅菌濾過する。

この滅菌濾過の後に、錯体をその塩の形で凍結乾燥させるか又は水と混じらない 非極性溶剤（例えば、アセトン、インプロパツール）の添加により沈殿させるこ とができる。この方法で、所望の錯塩が無機塩不含の固体形で得られる。

無機塩の分離は、ｐＨ２，５〜４での無機酸（例えば、塩酸水）による錯体の沈 殿及び濾過により又は自体公知の処理法でイオン交換体を介して、又は例えばシ リカゲルでのクロマトグラフィーにより実施することもできる。

所望の生理的ｐＨ−値で溶解する形（例えば、ナトリウム塩又はメグルミン塩） に変えるために、イオン交換体から溶離された水溶液又は沈殿した錯化合物の水 中の呼濁液に、相応する量の強塩基（例えば、水酸化ナトリウム又はＮ−メチル グルカミン）を添加する。

この方法で、所望の錯塩の溶液が無機酸不含で得られる。

新規の造影剤の製造は、自体公知の方法で次のように実施する　錯体及び／又は その塩を水又は生理的塩溶液中に溶かし、かつ所望の場合には、ガレヌス製剤で 慣用の添加物、例えば生理的に認容性の緩衝液（例えば、リン酸二水素ナトリウ ム溶液）、アルブミン等を添加し、かつ溶液を滅菌する。

この溶液を、そのものとしてアンプル中に充填するか又は凍結乾燥させて溶解性 粉末にすることができる。

その水溶液を、充分な局所組織相容性のｐＨ−値、例えば、７〜９のｐＨ−値ま で調節する。この水溶液は、経口で又は腸管外に、殊に血管内に投与される。ヒ トでのＭＲ−診断のために、常磁性錯体を３０〜５００ミリモル／リットルの濃 度で含有する水溶液を使用する。１回の使用に、体重１ｋｇ当り錯体約１〜３０ ０μモルを投与する。成人には、静脈内−適用のために１〜１００ミリモルの投 与量が、都合上便利である。

−ピリジニル）メチル　ジエチレントリアミン−ＮＮ’　Ｎ”−三酢酸一モノナ トリウムーマンガン　ＩＩ）−塩（水含有） Ｎ、Ｎ”−ビス−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルフジエチレ ントリアミン−Ｎ、Ｎ’、Ｎｏｏ−三酢酸一トリナトリウム塩３０ｇ　（３８゜ ６ミリモル、１６．８％Ｈｚ　Ｏ含有）を、水１５０ｍ１中に溶かし、二塩化マ ンガン−３水和物（４０，６ミリモル）を添加し、７０℃で４時間撹拌する。不 溶の塩を遠心分離した後に、濃縮させ、かつ残留物をシリカゲル１．２ｋｇでの クロマトグラフィーで処理する（展開剤　エタノール／水　１１）。清浄なフラ クションを集め、滅菌濾過しかつ凍結乾燥させる。はぼ無色の固体の収量は、２ ３．３ｇである。茶色の変色下で、１５０℃から分解。（水含分　４．４％）。

分析 計算値　Ｃ４５，８２８５，４７ Ｎ　１０．２８ 実測値、Ｃ４５，６０Ｈ５，４３ Ｎ１０．３０ Ｃ４５，８０Ｈ５，４１ −ピリジニル）メチル　ジエチレントリアミン−Ｎ上ニー−エニーＥｅ墓二ｊ」 二り三ｌ」−二り上ユニニー基（水含有） 例１に記載の操作方法に従って、Ｎ、Ｎ″−ビス−［（３，４−ジメトキシ−２ −ピリジニル）メチルコシエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ″、Ｎ″−三酢酸一トリ ナトリウムー塩１４．４ｇ　（１８，５ミリモル、Ｈ，０１６，８％含有）と三 塩化ガドリニウム６水和物２０ミリモルとを反応させ、シリカゲルでのクロマト グラフィー及び滅菌濾過により、融点〉２８０℃の無色の固形残留物としての標 題化合物が、得られる。

収量１１．０ｇ（水含分９．１％） 立豊− 計算値　Ｃ３８，６７８５，２６ Ｎ８．６７ 実測値：　Ｃ３８，３０Ｈ５，００ −ピリジニル）メチル　ジエチレントリアミン−Ｎ笠ニュ凡−二旦絶菟二二去二 土上交土責（水含有）Ａ、Ｎ、Ｎ’−ビス−［：（３，４−ジメトキシ−２−ピ リジニル）メチルコシエチレントリアミン−Ｎ。

Ｎ’　、Ｎ”−三酢酸−トリナトリウム塩（水含有）Ｎ、Ｎ”−ビス−Ｃ（３， ４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルコシエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’　 。

Ｎ’−三酢酸−トリエチルエステル７２ｇ　（１０９ミリモル）を、アセトン１ ．１１中に溶かし、３当量のＮａＯＨを添加し、かつ２０℃で４８時間撹拌する 。

濾過し、アセトンを用いて後洗浄し、かつ真空（４０〜５０℃）中で乾燥させる 。融点１１０〜１１２℃（分解）の、無色の固体としての水含有の標題化合物が 得られる。収量　６１ｇ（理論量の８７％）。（水含分１４％）。

分析 計算値　Ｃ４１，６０Ｈ６，１２ Ｎ９．３３ 実測値：　Ｃ４１，３３Ｈ５，８８ Ｎ９．０４ Ｂ、Ｎ、Ｎ”−ビス−［：（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルコシ エチレントリアミン−Ｎ。

Ｎ’、Ｎ”−三酢酸一トリエチルエステルＮ、Ｎ″−ビス−［（３，４−ジメト キシ−２−ピリジニル）メチルコシエチレントリアミン７７ｇ（１９０ミリモル ）を、トルエン３００　ｍ　ｌ中に溶かし、トリエチルアミン２８０　ｍ　ｌを 添加し、かつ１時間かけてトルエン３００ｍ１中に溶けているブロム酢酸エチル エステル１９０ｇ　（１，１４モル）を消却する。

２５℃で３日間撹拌し、それぞれ水２００　ｍ　ｌを用いて数回抽出し、有機相 を炭酸カリウム上で乾燥させかつ完全に濃縮させた。黄色の油状物としての標題 化合物７２ｇ（理論量の５７％）が得られ、これは直接Ａ）で使用される。

Ｃ，Ｎ、Ｎ″−ビス−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチルコシエ チレントリアミン３．４−ジメトキシ−ピリジン−２−アルデヒド６７ｇ　（０ ，４モル）を、ジオキサン１１中で、ジエチレントリアミン０．２モルと一緒に 還流下で加熱沸騰させ、その際、形成された反応水を、塩化カルシウムを満たさ れた乾燥管を用いて除去する。完全な反応の後に、ジオキサンを真空中で充分に 留去し、油状のイミン−中間体を、エタノール２１中に溶かし、かつホウ水素化 ナトリウム２０ｇを添加する。２４時間撹拌し、濃縮させ、残留物をジクロルメ タンと水との間に分配させ、有機相を水で数回洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥さ せ、かつ濃縮乾個させる。淡黄色の油状物としての標題化合物７３．７ｇ　（理 論量の９１％）が得られ、これは直接、Ｂで更に反応される。

Ｄ　３．４−ジメトキシピリジン−２−アルデヒド３．４−ジメトキシ−２−ヒ ドロキシメチル−ヒ°リジン５０ｇを、ジオキサン５００　ｍ　ｌ中に溶かし、 力）つ活性二酸化マンガン５０ｇを添加した。反応水を、常圧で、塩化カルシウ ムを充填された乾燥管を介しての２０時間の共沸蒸留により除去する。濾過の後 に、真空中で約Ｉ　ＣＩ　Ｏｍ　ｌまで濃縮させ、かつ７０〜８０℃で、混濁す るまでジイソプロピルエーテルを添加する。冷却の後に濾過する。融点６４〜６ ６℃の標題化合物４６．５ｇ　（理論量の９４％）が得られる。

４、ＮＮ″−ビス−（３４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル　ジエチレン トリアミン−Ｎ上ニ、−下皿−二Ｅ１ｍ鷹二二上ｊす１リ一例３、Ａかものトリ ナトリウム塩５．０ｇを、メタノール４０ｍ１中に溶かし、かつ４Ｎ塩酸（３当 量）を添加する。２時間後に、完全に濃縮させ、残留物をメタノールと一緒に粉 砕し、塩化ナトリウムを濾過し、再び濃縮させ、かつアセトンから結晶化させた 。無色の粉末としての融点８４〜８５℃（分解）の標題化合物３．３ｇ　（理論 量の７４％）が得られる。

５、Ｎ、Ｎ’−ビヌー［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジニル ）メチル　ジエチレントユ」−二受二二上ヨー上ニーＮ二二二＝ｅを二二五」二 と土工り交ノリ組Ａ、Ｎ、Ｎ″−ビス−［（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ −２−ピリジニル）メチルコシエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’　Ｎ″゛−三酢酸 一トリナトリウム塩例３．Ａに記載の操作方法に従って、Ｎ、Ｎ″−ビス−［（ ３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ピリジニル）メチルコシエチレントリ アミン−Ｎ、Ｎ’Ｎ”−三酢酸一トリエチルエステル４．０ｇから、アセトン５ ０　ｍ　ｌ中の４Ｎ水酸化ナトリウム（３当量）との反応により、融点７３℃（ 分解）の無色の固体としての標題化合物２．１５ｇが得られた。

Ｂ、Ｎ、Ｎ”−ビス−［（３−ベンジルオキシ−４＝メトキシ−２−ピリジニル ）メチルコシエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ”−三酢酸一トリエチルエス テル 例３．Ｃに記載の操作方法に従って、３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ピリ ジン−２−アルデヒド５゜０ｇと０．５当量のジエチレントリアミンとの反応に より、赤味を帯びた油状物としてのイミン中間体６゜９ｇが得られ、これをエタ ノール１００　ｍ　ｌ中のホウ水素化ナトリウム１．０ｇを用いて還元させる。

シリカゲルでのクロマトグラフィー（展開剤：メタノール／酢酸エステル／トリ エチルアミン　１：１：０．１）により、Ｎ、Ｎ”−ビス−［（３−ベンジルオ キシ−４−メトキシ−２−ピリジニル）メチルコシエチレントリアミン２．９ｇ が得られ、これを、６当量のブロム酢酸エチルエステル及び１０当量のトリエチ ルアミンと、例３．Ｂに記載の操作方法に従って反応させ、標題化合物にする。

収量°黄色油状物４．０ｇ。

Ｃ，３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ピリジン−２−アルデヒド 例３．Ｄに記載の操作方法に従って、ジオキサン２００　ｍ　ｌ中の３−ベンジ ルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシピリジン２０ｇから、酸化マン ガン３０ｇを用いて、融点７２〜７４℃の標題化合物８゜０ｇが得られる。

動物　験による画　形 製造例１及び２による錯化合物を、登録商標マグネヴイスト（ＭＢｎｅｖｉｓｌ ）として、市販されているガドリニウム（ＩＩＩ）−錯体ガドペンテティック酸 （Ｇｍｄｏｐｅｎｌｅｌｉｃ　Ａｃ１ｄ）　（Ｉ　ＮＮ）　［Ｇｄ　（ＤＴＰＡ ）　］　と比べて、ラット及びウサギを用いるＭＲ−診断で検査した。全ての場 合に、１回に１００ｐモル／ｋｇの１回投与量を、１００μモル／　ｍ　１の造 影剤濃度で静脈内に投与した。１物質当り、それぞれ３匹の動物を検査した。、 ２４時間後のラットの測定は、１又は２匹のみで実施した。この検査を、１．０ テスラ（Ｔｅｓｌａ）ＭＲ−装置［ＳＥ−シーフェンスＴＩ　（ＴＲ＝４００及 び６００ｍ５．ＴＥ＝１５ｍｓ、層厚＝　３　ｍ　ｍ、マトリックス＝２５６） ］を用いて実施した。

第１表に、ラットの肝臓の描出結果がまとめられている。記載の濃淡値は、造影 剤投与（ＫＭ）以前の値を１００として規定している。

茅」二」 次の第２表に、細菌注入により得られたウサギの脳腫瘍の描出結果を示した。

第２表 双方の検査から、従来技術に比べて、２種の本発明の錯体の驚くべき優秀性が証 明される。本発明の錯体の重要性は、ＭＲ−画像形成に関して、例えば、典型的 な細胞外マーカー（Ｅｘｔ＋ａｘｅｌｌｕｌｘ＋ｍ１ｒｋｅｒ）と同様にさよう するが、付加的に特定の器官の診断に重要な情報をもたらすことである。

国際調査報告　ＤＩ”Ｔ／ｒＤ　ａｔｚｎ＋ｇ。ｐフロントページの続き （７２）発明者　フンメル、ロルフーペータードイツ連邦共和国　Ｄ　−７７５ ８メールスブルク　フォノーラースペルクーシュトラーセ　１９アー （７２）発明者　ロープマン、　クラウス−ベータードイツ連邦共和国　Ｄ　− ７７５０コンスタンツ　１６トルケールベルグシユトラーセ１２ア− （７２）発明者　ベラ−９クラウス−ディータードイツ連邦共和国　Ｄ　−７７ ５０コンスタンツ　１６　７ランツーモーゼルーシユトラーセ５ （７２）発明者　ボス、ヒルデガルト ドイツ連邦共和国　Ｄ−７７５０コンスタンツ　シュターダー　タールヴ工−り 　４

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ），［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４ は、同じか又は異なり、かつＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５（その際、Ｒ５は 、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４−アルキルである）、ＰＯ３Ｈ２、ＳＯ３Ｈ及び一般式ＩＩ ａ又はＩＩｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ），▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＩＩｂ），（この際、一般式ＩＩａ中のＲ６及びＲ７は、同じか又は異な り、かつＨ、メチル及びベンジルであり、一般式ＩＩｂ中のＲ７は、メチル及び ベンジルであり、かつ、 Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４−アルキルである）の基であるが、但し、基Ｒ１、Ｒ ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、一般式ＩＩａ又はＩＩｂの基であり、Ｘ は、単結合及びＮＲ９ （この際、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル及び（ＣＨ１）、Ｒ１である）で あり、 Ｎ，ｑは、１又は２であり、その際、ｎ及びｑは同じか又は異なり、かつ、 ｐは、１又は２であるが、ＸがＮＲ９の意味を有する場合には、１ではない］の 錯体形成剤及びその有機及び無機塩基及び酸との塩。
2. ２．一般式Ｉ中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同じか又は異なり、かつＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ Ｒ５ （この際、Ｒ５は、Ｈ、メチル及びエチルであり、かつ一般式ＩＩａの基であり 、 この際、Ｒ６及びＲ７は、同じか又は異なり、かつＨ及びメチルである）である が、但し、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、一般式ＩＩの基で あり、 Ｘは、単結合及びＮＲ９ （この際、Ｒ９は、（ＣＨ２）ｎＲ１である）ｎ、ｑは、１であり、 ｐは、１及び２であるが、Ｘが、ＮＲ９の意味を有する場合には１ではない、請 求項１に記載の錯体形成剤 及びその有機及び無機塩基及び酸との塩。
3. ３．一般式Ｉ中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同じか又は異なり、かつＣＯＯＨ及び一般式ＩＩ ａ （この際、Ｒ６及びＲ７は、同じか又は異なり、かつＨ及びメチルである）の基 であるが、但し、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の基の少なくとも１つは一般式Ｉ Ｉａの基であることを条件とし、 Ｘは、単結合であり、 ｎ、ｑは、１である、請求項１に記載の錯体形成剤及びその有機及び無機塩基及 び酸との塩。
4. ４．一般式Ｉ中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同じか又は異なり、かつＣＯＯＨ及び一般式ＩＩ ａ （この際、Ｒ６及びＲ７は、同じか又は異なり、かつＨ及びメチルである）の基 であるが、但し、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは一般式ＩＩａ の基であることを条件とし、 Ｘは、ＮＲ９（その除、Ｒ９は、（ＣＨ２）ｎＲ１である）であり、 ｎ及びｑは、１であり、かつ ｐは、２である、請求項１に記載の錯体形成剤及びその有機及び無機塩基及び酸 との塩。
5. ５．Ｎ，Ｎ′−ビス−［（３−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−イル） メチル］エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ′−二酢酸、Ｎ，Ｎ′′−ビス−［（３−ヒ ドロキシ−４−メトキシピリジン−２−イル）メチル］ジエチレントリアミン− Ｎ，Ｎ′Ｎ′′−三酢酸、Ｎ′−［（３−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン− ２−イル）メチル］ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′′，Ｎ′′−四酢酸、 Ｎ，Ｎ′′−ビス−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］ジエチ レントリアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′−三酢酸、Ｎ′−［（３，４−ジメトキシ− ２−リジニル）メチル］ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′′、Ｎ′′−四酢 酸及びその有機及び無機塩基及び酸との塩。
6. ６．請求項１から５のいずれか１つに記載の錯体形成剤との常磁性金属イオンの 錯体。
7. ７．常磁性金属イオンは、ガドリニウム（ＩＩＩ）及びマンガン（ＩＩ）である 、請求項６に記載の錯体。
8. ８．ナトリウム−又はＮ−メチルグルカミン塩として存在する、請求項６に記載 の錯体。
9. ９．Ｎ，Ｎ′′−ビス−［（３、４−ジメトキシ−２−ピリジニル）−メチル〕 ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′、Ｎ′′−三酢酸のガドリニウム（ＩＩＩ）− 錯体。
10. １０．Ｎ，Ｎ′′−ビス−［（３、４−ジメトキシ−２−ビリジニル）メチル］ −ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′′−三酢酸のマンガン（ＩＩ）−錯体 。
11. １１．請求項６から１０のいずれか１つに記載の錯体を含有するＭＲ−診断のた めの造影剤。
12. １２．錯体の製法において、一般式Ｉの化合物（この際、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、請求項１に記載 の意味を有する）を、常磁性金属イオンと反応させ、かつ所望の場合には、得ら れた錯体を強塩基を用いてその塩に変えることを特徴とする、錯体の製法。
13. １３．一般式Ｉの化合物（この際、３−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２ −イル−基は、３−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−イル−基により、 かつ、そのヒドロキシ基は、ヒドロキシ基に慣用の保護基、有利に、ベンジル及 びメチルにより保護されている）を、保護基の選択的離脱条件の下で反応させる ことを特徴とする、一般式Ｉの錯体形成剤の製法。