JP2013514311A - キレート化合物の製造 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般に固相マトリックスとキレート試薬における選択的相互作用を含むキレート化合物の製造方法を提供する。より詳細には、本発明は、診断剤として有用なキレート化合物の製造を、高収率で、確実な方法により可能とするものである。

Description

本発明は、固相担体とキレート試薬の間の選択的イオン交換相互作用を含む、キレート化合物の製造方法に関する。より詳細には、本発明は診断剤として有用なキレート化合物の製造を可能とする。

造影剤（又は造影媒体）は、体内の構造又は体液を造影することを促進する、現在様々な医療用イメージング技術に用いられている化合物分類である。
化学的見地からは、造影剤は、構造的な特徴により特徴付けられるが、一般に意図したイメージング技術に依存する。核磁気共鳴（ＭＲＩ）及び核医学技術においては、造影剤及び治療剤は、いずれも通常、適切なキレート試薬がキレートした、適切な金属イオンを構成する化合物であり、これによりキレート化合物を形成するものである（常磁性複合体とも呼ばれる）。この文脈においては、該複合体の当該分野において知られた製造方法としては、通常、ポリアミノカルボン酸誘導体であるキレート試薬と、既知の金属誘導体（例えば、常磁性又はランタニド金属誘導体、又はさらにはそれらの放射性同位体）の適切な媒体における反応が予想される。キレート試薬は、購入してもよいし、又は官能基化してもよいし、又は、さらには、例えば当該分野において知られた方法（とりわけ、国際公開公報第００／３０６８８号パンフレット、ブラッコ社を参照）で、完全合成してもよい。

欧州特許公開第０２３０８９３号公報は、いくつかのキレート試薬を水中において金属塩化物と反応させる、一連のキレート化合物の製造方法を公開する。良好な収率及び再現性を有するが、複合体形成反応における残塩を取り除くために最終精製過程を必要とする。
この過程の他の方法としては、例えば、前述の副生成物の塩の形成を避けるため、金属ハライドの代わりに、キレート試薬と金属酸化物を反応させることにより行われる（例えば、欧州特許公開公報第０４３４３４５号公報、常磁性複合体は、テトラアザシクロドデカン誘導体とＧｄ_２０_３を水性溶媒中で反応させることにより製造される。）しかしこの方法は、出発物質の金属酸化物の反応媒体中における低溶解性が難点である。それゆえ、特に、この主要な問題を克服するため、例えば、激しい攪拌及び高温を必要とし、このことから生成物の分解や二次的な不必要な反応が起こりうることに、特に注意を要する。
Ｌｅｖｅｒらは、Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ. ２３ ｐｐ１０１３−１０１７（１９９６）において、Ｃｈｅｌｅｘ樹脂に放射性鉛（２０３Ｐｂ）を吸着させるキレート試薬の標識について記載しており、続いて、樹脂とキレート試薬すなわち、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）又はジブロモコハク酸（ＤＢＳＡ）とを反応させることにより、金属をキレート化する。しかし、カラム法を用いてこの工程が行われる場合、樹脂から金属を取り込むために、大過剰のキレート試薬を用いて溶出させなければならず、結果的に放射性標識複合体と共に多量の非複合体の酸が回収される。他方、バッチ法では、さらに低収率となる。

上述した欠点を避けつつ、純粋なキレート化合物を製造するための、工業的スケールを含めた簡便な一般的な方法がいまだ必要であることは、上述から明らかであろう。発明者らは、選択したある金属を固相マトリックスに吸着させ、アミノカルボン酸キレート試薬と該搭載マトリックスを反応させた場合、対応する金属キレート化合物が選択的に形成され、高収率で、実質的に副生成物又は未反応物質がなく、確実に、安全に行われることを見出した。

本発明は、以下の工程を含む金属キレート化合物又はそれらの塩の製造方法に関連し：
ａ． 金属イオン成分を含有する液体組成物を固相担体と反応させて、金属キレート化担体を形成し；及び
ｂ． 該金属キレート化担体をアミノカルボン酸キレート試薬又はそれらの塩を含有する液体組成物と反応させる方法を含む。
好ましい固相担体は、陽イオン交換固相担体であり、より好ましくは、陽イオン交換樹脂であり、さらに好ましくは、イミノジ酢酸基で官能基化された樹脂である。
本発明の好ましい具体的態様としては、工程ａ）及びｂ）は、いずれも固相担体は、カラムに適用されることであり、適当な液体組成物により、既定の流速で、適切な時間枠の中で、溶出されることである。好ましい流速は、約１−５０総容積／時間の一定の流速であり、好ましいカラム溶出時間は３０分ないし３時間である。
好ましい液体組成物は、水性溶媒であり、より好ましくは水、又は水と有機又は無機溶媒の混合物であり、さらには水性緩衝溶媒系である。

工程ａ）の金属イオン成分は、好ましくは以下の群から選択され：無機塩類、例えば、ハライド（例えば、塩化物、臭化物等）、有機塩類、例えば、酢酸塩等であり、無水物又は水和物のいずれの形態であってもよく、ここで、塩化物及び酢酸塩が特に好ましい。
金属イオンが関わる場合、好ましいイオンは、以下の群から選択され：遷移金属イオン及びランタニド金属イオン（すなわち、原子番号２１ないし３０、３９ないし４８、５７ないし８０及び８９ないし１０３金属元素を有するイオン）である。金属塩溶液は、好ましくはｐＨ値が、約３ないし約８、好ましくは４ないし６である。
工程ａ）に従い金属を固相担体に吸着させるとすぐに、工程ｂ）に従いアミノカルボン酸キレート試薬を含む液体組成物を、好ましくはカラム溶出により当該担体と反応させる。

キレート試薬は、好ましくは、金属イオン成分を溶解させたのと同一の水性溶媒に溶解させることであるのに対し、好ましいキレート試薬は、アミノカルボン酸化合物として表され、これはマトリックスに金属イオンを吸着させて選択的に除去することができるものである。特に好ましいのは、ペンタカルボン酸誘導体、例えば４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル１）−１−フェニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザデカ−１３−オン酸（ＢＯＰＴＡ）及びジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）である。
好ましい具体的態様としては、工程ａ）の後、固相担体は洗浄工程を経ることであり、これは、続く工程ｂ）の前に、固体物質に支持されなかった残渣のわずかな金属をも除くためである。
さらに好ましい具体的態様としては、本発明は、以下の工程を含み：
ａ．注射用水に溶解させた、１０−１００ｍＭ酢酸ガドリニウム溶液を、ｐＨ３−８において、イミノジ酢酸官能基化樹脂を反応させ、ガドリニウムキレート化樹脂を形成し；及び
ｂ．該ガドリニウムキレート化樹脂を、注射用水に溶解させた０.１−０.１５Ｍ ＢＯＰＴＡ−メグルミン塩１：２溶液と反応させる。

本発明は、以下の工程を含む、金属キレート化合物又はそれらの塩の製造方法であり：
ａ．金属イオン成分を含む液体組成物を固相担体と反応させて金属キレート化担体を形成し；及び
ｂ．該金属キレート化担体を、アミノカルボン酸キレート試薬又はそれらの塩を含有する液体組成物と反応させる。
他を示さない限り、用語「キレート試薬」（「キレート部分」又は「リガンド」又は「キレーター」を含む）は、出願人は、化学的部分、剤、化合物又は分子を意図し、それ自体が塩を形成していてもよいが、金属と少なくとも1つの配位結合を形成する複合体を形成する。
用語「キレート化合物」、「キレート複合体」又は「複合体」は、キレート試薬に結合した金属イオンを含有する化合物を意味する。
表現「固相マトリックス」又は「固相担体」又は「固相物質」は、いずれかのイオン交換担体を含むもの、例えば、樹脂、ゲル、ポリマー物質等を意味する。
それゆえ、用語「吸着する」は、金属イオンが固相担体に結合することを示すために用いられ、これにより金属が固相担体に搭載される。
本発明の好ましい具体的態様としては、固相担体はそれ自体、又は次第にスラリーとなり、例えば、水媒体中において、カラムに適用され、有機合成において通常用いられるもの、典型的にはクロマトグラフィーカラムから選択される。

使用前、カラムから溶出され、溶出液において回収された最終生成物の不純物は、当該分野において知られた方法、例えば、複数回の水による洗浄で除去してもよい。
前述のとおり、本発明のキレート化合物は、選択したアミノカルボン酸キレート試薬を含有する液体組成物を、選択した金属イオンを搭載した固相担体と反応させることにより選択的に得られる。所望の複合体は、典型的には、固相担体と選択したキレート試薬の間のイオン金属交換相互作用により得られる。より詳細に述べると、存在する液体媒体において固相担体は、選択された金属と可逆的に結合するため、担体を反応させる液体から除去するか、交換することにより行われる。そのような反応は、例えば、固相担体を液体媒体と混合することにより、又は好ましくは、該担体を含有する液体媒体をカラムから溶出することにより実現される。

この目的において、好ましい固相担体は、樹脂、ゲル及びポリマー物質から選択されるイオン交換物質である。より好ましくは、固相担体は、陽イオン交換担体であり、より好ましくは陽イオン交換樹脂であり、さらに好ましくは陽イオンキレート樹脂である。
また好ましいものは、様々な官能基化した陽イオン交換樹脂であり、最も好ましい樹脂イミノジ酢酸又はチオウレア誘導体を有するものである。
固相担体の非限定的な例は、とりわけ、アンバーライトＩＲＣ７４８Ｉ（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＵＳＡ）、ピュロライトＳ−９３０（Ｔｈｅ Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｂａｌａ Ｃｙｎｗｙｄ、ＰＡ、ＵＳＡ）、レバチットＴＰ２０７及びレバチットＴＰ２０８（Ｌａｎｘｅｓｓ ＡＧ、Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、キレックス１００（Ｂｉｏ‐Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）があり、最後のものが特に好ましい。
固相担体を含有するカラムを、金属イオン成分を含有する液体媒体を用いて、上述の工程ａ）に従い、重力又は変圧溶出、又は適切なポンプによって、適当な時間枠で、固定の流速で搭載する。これらの条件は、樹脂が可逆的に金属を吸着することができるものであり、典型的には複合体を形成することにより、金属イオン搭載固相樹脂を構成することを可能とするものである。

選択された担体により、又は選択した金属イオン含有液体組成物の濃度又は粘度により、好ましい溶出時間は、約３０分ないし約３時間であり、好ましい固定の流速は、約１−５０総容積／時間である。
典型的には、カラム溶出（又は、複数の溶出が行われる場合には、同一の溶出媒体をリサイクルしてもよい）は、担体が望ましい割合まで溶出されるまで行われ、例えば、マトリックスの理論許容量の約７０−１００％が金属イオンとキレートしていることである。搭載金属の有効容量は、溶出溶液における金属濃度を測定することにより、及び搭載金属の総モル数の差を適切に計算することによりモニターできる。
金属イオン成分は、無機塩類、例えばハライド（例えば、塩化物、臭化物等）及び有機塩類、例えば、酢酸塩等であり、無水物又は水和物のいずれの形態であってもよい。好ましい金属イオン成分は、酢酸塩及び塩化物である。
好ましいイオンは、遷移金属イオン及びランタニド金属イオン（すなわち、原子番号２１ないし３０、３９ないし４８、５７ないし８０及び８９ないし１０３の金属元素のイオン）、アルミニウム（ＩＩＩ）、ガリウム（ＩＩＩ）、インジウム（ＩＩＩ）、スズ（ＩＩ）、及び鉛（ＩＩＩ）からなる群から選択され、より好ましくは、ランタニド及び遷移金属イオンである。さらに好ましい本発明の具体的態様としては、金属イオンはガドリニウム（ＩＩＩ）であり、金属塩は塩化ガドリニウム（ＧｄＣｌ_３）又は酢酸ガドリニウム（Ｇｄ（ＯＡｃ）_３）である。

上述したとおり、本発明の工程ａ）において、前述の金属イオン成分を、液体媒体中において固相マトリックスに搭載する。好ましくは、金属イオン成分は、水性溶媒に溶解させる。好ましい系は：水、蒸留水、パイロジェンフリーの水及び注射用水（ＷＦＩとも呼ばれる）から選択される。水性溶媒は、さらに極性有機溶媒を含んでいてもよく、例えば、極性有機溶媒、低級（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等であり、それらの混合溶媒を含む。
金属塩溶液は、好ましくはｐＨ値が３−８、より好ましくは４ないし６である。この観点から、溶液は好ましくは、緩衝系を含有していてもよく、必要に応じて、例えばアルカリ塩基等の塩基を適量加えることによりｐＨを調整できる。
水溶液における金属イオン濃度は、５ないし２００ｍＭであり、好ましくは１０ないし１００ｍＭである。

工程ａ）において得られた固相担体は、好ましくは水性液体媒体で洗浄して、過剰の金属及びある種のゆるい結合の金属イオンが存在する場合にはそれを除去する。この目的を達成するため、及び最終生成物における微量の遊離金属を除去することを促進するために、例えば有機酸アニオンに限られないが、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩等が用いられる。
この洗浄工程後、アミノカルボン酸キレート試薬含有液体組成物を、金属搭載固相担体、好ましくは、測定した条件下、パーコレーションにより行った工程ｂ）に従い反応させ、約１０ないし１８０分間モニターする。
キレート試薬は、上述の工程ａ）において定義した液体媒体から選択されるものに溶解させ、キレート試薬の液体媒体を構成する。したがって、水性溶媒が、好ましく、さらにより好ましくは、工程ａ）とｂ）は同一の水溶液が好ましい。

キレート試薬は、固相物質に吸着された金属イオンを選択的に除去できるアミノカルボン酸化合物として表される。この目的のための好ましいキレート試薬は、環状又は非環状アミノカルボン酸であり：ＢＯＰＴＡ（４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル１）−１−フェニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザデカ−１３−オン酸）、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミンペンタ酢酸）、ＤＯＴＡ（３，６−ジオキサオクタン−１，８−ジアミン−ＮＮＮ’Ｎ’−テトラ酢酸）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン−テトラ酢酸）、ＨＥＤＴＡ（Ｎ−ヒドロキシエチル−エチレンジアミントリ酢酸）、ＣＤＴＡ（１，２−シクロヘキシレンジニトロ−テトラ酢酸）、ＮＴＡ（ニトリロトリ酢酸）等があり；ここで、ペンタカルボン酸誘導体は、ＢＯＰＴＡ及びＤＴＰＡが最も好ましい。
水性溶媒におけるキレート試薬の溶解性を増加させるため、無機塩基、例えば、ＮａＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３等、又は有機塩基、例えばアンモニア、メグルミン等を溶液に加えてもよく、好ましくは、化学量論量で１ないし５当量をキレート試薬に対して加えてもよく、対応するキレート試薬又はそれらの塩を形成する。好ましくは、塩基はメグルミンであり、好ましいモル比は、キレート試薬に対して２：１である。
溶液の濃度は、適切に選択され、例えば、効率的に簡便にカラムを通して得られる濃度である。
しかし、溶液中のキレート試薬のモル量は、過剰のキレート試薬と複合体を形成して溶出することを避けるため、実際に存在するマトリックスの金属量に対して過剰になってはならない。
好ましい濃度は、５０ｍＭないし１５０ｍＭ、より好ましくは、６０ｍＭないし１００ｍＭである。
過程は、分析的方法により適切にモニターされ、例えば、ＵＶ検出又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は錯滴定により行われる。
ここまで広く記載したが、本発明のキレート化合物は、前述した工程ａ）及びｂ）に従い、選択したアミノカルボン酸キレート試薬を含有する液体組成物を、選択した金属イオンを搭載した固相マトリックスを反応させることにより、選択的に得られる。

有利なことに、本発明の工程は、最終複合体を高収率で（＞９０％）、実質的に純粋な形態で回収でき、すなわち、基本的に副生成物又は未反応の物質、例えば、遊離のキレート試薬又は金属は検出されなかった。
実際、後述の実施例の部分で述べるが、キレート複合体は、不純物が０.５％よりも低い割合であった。さらに、過剰のキレート試薬は必要なく、非毒性で環境にやさしい溶媒である水を溶媒として簡便に進行した。

代表的な方法及び好ましい具体的態様としては、約２当量のメグルミンを含有するＢＯＰＴＡリガンドを室温で注射用水（ＷＦＩ）に溶解させ、ＢＯＰＴＡ−メグルミン塩１：２溶液を約０.１−０.１５Ｍの濃度で得る。そのような溶液を続いて、Ｇｄ（ＩＩＩ）イオンで飽和させ、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＣ７４８ｉ樹脂を含有するカラムを通して、約１ないし１.５総容積／時間の溶出速度で溶出した。さらにより好ましくは、本発明は：
ａ．注射用水中、１０−１００ｍＭの濃度の酢酸ガドリニウム溶液をイミノジ酢酸官能基化樹脂とｐＨ３−８で反応させ、ガドリニウムキレート化樹脂を得；
ｂ．該ガドリニウムキレート化樹脂を、注射用水中０.１−０.１５ＭのＢＯＰＴＡ−メグルミン塩１：２溶液を反応させる工程を含む。
このように、所望の式（I）

のメグルミン塩Ｇｄ−ＢＯＰＴＡ複合体は、高収率で得られ（＞９０％、純度＞９９.５％、ＨＰＬＣ分析）、遊離リガンド又は他の副生成物は、検出限界以下であった。

本発明において得られたキレート化試薬は、例えば、様々な規制当局の要求するガイドラインに従う注射剤の形態として用いられる。例えば、キレート化試薬の溶液の濃度は、組成物を最終滅菌工程に付す前に、必要に応じて、留去、ナノ濾過、又は例えばWFI（又は他の何らかの適切な媒体）の添加及び補助的な医薬成分（すなわち、補助剤、安定剤、担体、薬学的に許容される中和剤等）を加えて適合させる。
同様に、この最終工程は、当該分野において通常用いられる方法に従い行われ、例えば、高圧飽和水蒸気法で行われる。従って、上述により得られたガドベン酸塩ジメグルミン溶液は、例えば、通常ＭｕｌｔｉＨａｎｃｅ（登録商標）として知られる、市販の造影剤の製造において行われる。

あるいは、本工程におけるキレート化合物は、例えば、溶媒留去、凍結乾燥、スプレードライ等当該分野において通常知られた手段によって、固体形態で単離される。該固体形態は、簡便に保存又は使用され、例えば、キットの部分として、診断目的又は治療目的に用いられる。
上述から、金属担体マトリックス（工程ａ）に続いてイオン交換相互作用工程ｂ））を形成することを含む本発明の工程が、効率的に、短時間で、実質的に先行文献の方法に関連する欠点を回避しつつ、有利に様々なキレート化合物を製造することを可能とすることは明らかであろう。さらに、本発明の工程は、最終複合体を高収率で、実質的に純粋な形態で回収でき、すなわち、基本的には、例えば、遊離キレート試薬又は遊離金属のような副生成物及び未反応物質は検出限界以下である。
特筆すべきは、本発明の工程は、診断剤の使用のための常磁性キレート化合物を大量スケールにおいても簡便に合成できる。
以下の本発明の実践の実施例は、説明のためを意図しており、いかなる場合にも本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１：樹脂への金属イオンの搭載
１０ｘ９０ｍｍカラムを、５ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＣ７４８Ｉ（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＵＳＡ）と水で調製した。１０−１００ｍＭ酢酸ガドリニウム水和物（３２５６７８、Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液（最小容量０.７５ｍｍｏｌ Ｇｄ）を３時間、５ｍＬ／分で流した。続いてｐＨ６の０.５−２Ｍ 酢酸ナトリウム溶液３０ｍＬで洗浄し、弱い金属イオン結合を除去し、続いて、水で、ガドリニウムが溶出しなくなるまで行った。ガドリニウムの不存在は、１００μＬのカラムフロースルーに４００μＬのキシレノールオレンジ溶液（キシレノールオレンジ０.００５％ ０.２Ｍ ＭＥＳ緩衝液ｐＨ５.８）を滴下し、これが紫色にならないことで確認できる。

実施例２：複合体の製造‐カラム調製
８６ｍＭ ＢＯＰＴＡジメグルミン溶液（７.５ｍＬ）を、実施例１に記載したとおりに調製したカラムに搭載し、水で流速０.２ｍＬ／分で溶出した。操作中、ＵＶ吸収、ｐＨ及び伝導率をモニターした。１ｍＬフラクションを集めた。
ガドベン酸塩（ＵＶ吸収性）含有フラクションを集めた（１１ｍＬ）。ガドベン酸塩濃度をＨＰＬＣ分析により決定した（５６ｍＭ、９６％収率）。遊離Ｇｄ又は遊離ＢＯＰＴＡは、錯滴定においては検出されなかった。

実施例３：複合体の製造−バッチ法
実施例１で示された方法により製造された樹脂は、１５ｍＬポリプロピレン試験管に移し、４ｍＬの水および７.５ｍＬの８８ｍＭ ＢＯＰＴＡジメグルミンを加えた。樹脂は、穏やかに１時間、室温で振とうした。インキュベーション終了後、樹脂をカラムに再度移し、溶液をシリンジで回収した。水を樹脂に加え（２ｘ７ｍＬ）、シリンジで回収し、前述のガドベン酸塩溶液と合わせた。収量：２６ｍＭガドベン酸塩２３.５ｍＬ、９３％収率。遊離Ｇｄ又は遊離ＢＯＰＴＡは、錯滴定においては検出されなかった。

Claims (14)

1. ａ） 金属イオン成分を含有する液体組成物を、固相担体と反応させ、金属キレート化担体を形成する工程；及び
   ｂ） 該金属キレート化担体を、アミノカルボン酸キレート試薬又はそれらの塩を含有する液体組成物と反応させる工程
   を含む、金属キレート化合物又はそれらの塩の製造方法。
2. 工程ｂ）を行う前に、さらに工程ａ）の金属キレート化担体を水性液体媒体で洗浄することを含む請求項１に記載の方法。
3. 該イオン固相担体が陽イオン交換固相担体である、請求項１又は２のいずれか１つに記載の方法。
4. イミノジ酢酸又はチオウレア官能基により誘導された固相担体である請求項３に記載の方法。
5. 金属イオン成分が金属塩又は金属酸化物である請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
6. 金属イオンが遷移金属イオン、ランタニドイオン、アルミニウム（ＩＩＩ）、ガリウム（ＩＩＩ）、インジウム（ＩＩＩ）、スズ（ＩＩ）及び鉛（ＩＩ）からなる群から選択される請求項５に記載の方法。
7. 金属イオンがガドリニウム（ＩＩＩ）である請求項６に記載の方法。
8. 金属イオン成分が酢酸ガドリニウムである請求項５ないし７のいずれかに記載の方法。
9. 工程ａ）及び工程ｂ）における液体組成物が水溶液である請求項１ないし８のいずれかに記載の方法。
10. 液体組成物が注射用水である請求項９に記載の方法。
11. 金属塩溶液のｐＨが３ないし８である請求項１ないし１０のいずれかに記載の方法。
12. アミノカルボン酸キレート試薬又はそれらの塩を含有する液体組成物が、さらにメグルミンをキレート試薬に対してモル比において２：１で含む、請求項１ないし１１のいずれかに記載の方法。
13. キレート試薬がＢＯＰＴＡ又はそれらの薬学的に許容される塩である請求項１ないし１２のいずれかに記載の方法。
14. ａ．注射用水中、１０−１００ｍＭの濃度の酢酸ガドリニウム溶液を、イミノジ酢酸官能基化樹脂とｐＨ３−８において反応させ、ガドリニウムキレート化樹脂を得；及び
    ｂ．該ガドリニウムキレート化樹脂を、注射用水中、ＢＯＰＴＡ−メグルミン塩が１：２の０.１−０.１５Ｍ溶液を反応させる
    工程を含む、請求項８ないし１３のいずれかに記載のガドベン酸ジメグルミンの製造方法。