BR112012014621B1 - Processo para a preparação de compostos de quelato - Google Patents
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Abstract
processo para preparação de compostos quelados a presente invenção baseia-se geralmente em um processo para a preparação de compostos de quelados, compreendendo a interação seletiva entre uma matriz sólida e um agente quelante. em mais detalhes, a presente invenção permite a preparação de compostos de quelados úteis como agentes de diagnóstico, com rendimentos elevados e de uma forma confiável.
Description
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos quelados, compreendendo a interação de troca iônica seletiva entre um suporte sólido e um agente quelante. Em mais detalhes, a presente invenção permite a preparação de compostos quelados úteis como agentes de diagnóstico.
Agentes de contraste (ou meios de contraste) é uma classe de compostos atualmente utilizada em várias técnicas de visualização médica para melhorar o contraste das estruturas ou fluidos dentro do corpo.
De um ponto de vista químico, agentes de contraste são caracterizados por características estruturais, em geral dependentes da técnica de visualização a que se destinam. Em técnicas de Visualização por Ressonância Magnética (MRI) e de medicina nuclear, tanto o contraste quanto os agentes terapêuticos são geralmente compostos constituídos por um íon metálico adequado, quelatado por uma agente quelante apropriado, de modo a formar um composto quelado (também indicado como complexo paramagnético). Até este ponto, os procedimentos comuns conhecidos na técnica para a preparação dos ditos complexos preveem a reação de um agente quelante, geralmente um derivado do ácido carboxílico, com um dado derivado de metal (por exemplo, um derivado de metal paramagnético ou lantanídeo, ou mesmo um radioisótopo dos mesmos), em um meio adequado. O agente quelante pode ser qualquer um comprado e utilizado como tal, ou pode ser funcionalizado ou mesmo totalmente sintetizado, por exemplo, de acordo com procedimentos conhecidos na técnica (ver, entre outros, WO 00/30688, Bracco).
EP 0230893 divulga a preparação de uma série de compostos quelados por reação de vários agentes quelantes com cloretos de metal, em água. Apesar dos bons rendimentos e reprodutibilidade do processo divulgado, as etapas de purificação finais são geralmente realizadas a fim de remover os sais residuais formados durante a reação de complexação.
Uma alternativa a este procedimento pode ser representada, por exemplo, pela reação de um agente quelante com um óxido de metal em vez do haleto de metal, a fim de evitar a formação dos já mencionados sais como produtos secundários, (ver, por exemplo, EP 0434345, onde um complexo paramagnético é preparado por reação de um derivado de tetrazaciclododecano com Gd2O3 em um sistema de solvente aquoso). Esta metodologia, no entanto, sofre do problema representado pela baixa solubilidade do óxido de metal de partida no meio reacional. Portanto, cuidados particulares devem ser dedicados para superar este problema principal, tais como, por exemplo, agitação vigorosa e temperaturas elevadas, com o consequente risco de que a degradação do produto ou reações indesejadas secundárias podem ocorrer.
Lever et al. em Nuclear Medicine &Biology, vol. 23 ppl013-1017 (1996) descrevem a marcação de um fármaco quelante por adsorção de chumbo radioativo (203Pb) em uma resina Chelex, seguido pela quelação do metal por contato da resina com o fármaco quelante, isto é, ácido dimercaptossuccínico (DMSA) ou ácido dibromossuccínico (DBSA). No entanto, quando o processo é realizado utilizando um método de coluna, um grande excesso de agente quelante é necessariamente eluído a fim de absorver o metal da resina, com a consequência de que uma grande quantidade de ácido não complexado é recuperado na solução final, juntamente com o complexo radiomarcado. Por outro lado, em um modo de lote, o processo descrito ocorreu com rendimentos ainda mais baixos.
A partir de todo o exposto acima, será evidente que ainda existe a necessidade de uma maneira conveniente e geralmente aplicável, também em escala industrial, para a preparação de compostos quelados na forma pura, a fim de evitar os inconvenientes acima mencionados.
Nós agora descobrimos que quando um metal de escolha é adsorvido em uma matriz sólida e um agente quelante aminocarboxílico está em contato com a dita matriz carregada, um composto quelado metálico pode ser seletivamente formado, em rendimentos elevados e em uma forma substancialmente isenta de produtos secundários ou material que não reagiu, de uma forma confiável e segura.
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto quelado de metal ou um sal do mesmo, que compreende as etapas de: a. colocar em contato uma composição líquida contendo um componente de íon metálico com um suporte sólido, para formar um suporte quelado de metal; e b. colocar em contato o dito suporte quelado de metal com uma composição líquida contendo um agente quelante aminocarboxílico ou um sal do mesmo.
Suportes sólidos preferidos são suportes sólidos de troca catiônica, mais preferivelmente resinas de troca catiônica, ainda mais preferencialmente resinas funcionalizadas com funcionalidades iminodiacéticas.
De acordo com uma modalidade preferida da invenção, em ambas as etapas acima a) e b) o suporte sólido é aplicado a uma coluna e é eluído com a composição líquida adequada a uma determinada taxa de fluxo, para um intervalo adequado de tempo.
Vazões preferidas são as vazões de fluxo constante de cerca de 1 a 50 volumes de leito/h, enquanto que os tempos de eluição de coluna preferidos são de cerca de 30 minutos a cerca de 3 horas.
Composições líquidas preferidas são sistemas aquosos, mais preferivelmente água ou uma mistura de água com solventes orgânicos ou inorgânicos, ou mesmo sistemas aquosos tamponados.
O componente de íon metálico da etapa a) é de preferência selecionado do grupo consistindo de: sais inorgânicos tais como haleto (por exemplo cloreto, brometo e semelhantes), sais orgânicos, tal como, por exemplo acetato e similares, quer em uma forma anidra ou de hidrato, em que o cloreto e o acetato são particularmente preferidos.
Pelos íons metálicos que estão envolvidos, os íons preferidos são selecionados do grupo consistindo de: íons de metais de transição e íons de metais lantanídeos (isto é, íons daqueles elementos metálicos com número atômico variando de 21 a 30, de 39 a 48, de 57 a 80 e de 89 a 103).
A solução salina metálica possui preferencialmente um valor de pH na faixa de cerca de 3 a cerca de 8, de preferência de 4 a 6.
Uma vez que o metal tenha sido adsorvido no suporte sólido de acordo com a etapa a) , uma composição líquida contendo um agente quelante aminocarboxílico é colocado em contato com o dito suporte de acordo com a etapa b) , de preferência por eluição em coluna.
O agente quelante é preferencialmente dissolvido no mesmo sistema aquoso no qual o componente de íon de metal foi dissolvido, enquanto que um agente quelante preferido é representado por um composto aminocarboxílico que é capaz de remover seletivamente o íon metálico adsorvido na matriz. São particularmente preferidos os derivados do ácido pentacarboxílico, como ácido 4-carbóxi-5,8,11- tris(carboximetil)-l-fenil-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13- óico (BOPTA) e ácido dietilenotriaminopentacético (DTPA).
De acordo com uma modalidade preferida, o suporte sólido após a etapa a) é submetido a uma etapa de lavagem, antes de realizar a etapa subsequente b), a fim de eliminar qualquer traço de metal residual não suportado no material sólido.
Em modalidade preferida adicional, a presente invenção refere-se a um processo compreendendo as etapas de: a. colocar em contato uma solução de acetato de gadolínio em água para injeção com uma concentração de 10- 100 mM com uma resina iminodiacética funcionalizada em um pH de 3 a 8, para formar uma resina quelada de gadolínio; e b. colocar em contato a dita resina quelada de gadolínio com uma solução de um sal de BOPTA-meglumina 1:2 com uma concentração de 0,1 a 0,15 M em água para injeção.
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto quelado de metal ou um sal do mesmo, que compreende as etapas de: a. colocar em contato uma composição líquida contendo um componente de íon metálico com um suporte sólido, para formar um suporte quelado de metal; e b. colocar em contato o dito suporte quelado de metal com uma composição líquida contendo um agente quelante aminocarboxílico ou um sal do mesmo.
Salvo disposição em contrário, com o termo "agente quelante" (também indicado como "porção quelante" ou "ligante" ou "quelante") pretendemos significar porções químicas, agentes, compostos ou moléculas, quer por si só ou sob a forma de um sal do mesmo, capaz de formar um complexo contendo pelo menos uma ligação coordenada com um metal.
Com os termos "composto quelado", "complexo quelado" ou "complexo" se entende um composto consistindo de um íon metálico ligado a um agente quelante. A expressão "matriz sólida" ou "suporte sólido" ou "material sólido" se destina a incluir qualquer tipo de suporte de troca iônica, como por exemplo, resina, gel, materiais poliméricos e afins.
Deste modo, o termo "adsorvido em" é usado para indicar que o íon metálico está ligado ao suporte sólido, de modo a constituir um suporte sólido carregado de metal.
De acordo com uma modalidade preferida da invenção, o suporte sólido, como tal, ou eventualmente misturado, por exemplo, em um meio aquoso, tal como água, é aplicado a uma coluna, tipicamente a uma coluna cromatográfica selecionada dentre aquelas correntemente utilizadas na síntese orgânica.
Antes da sua utilização, o suporte sólido é opcionalmente tratado para remover impurezas eventuais que podem vazar da coluna e coletar no eluente, usando procedimentos conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, lavagens múltiplas com água.
Como já mencionado, os compostos quelatos da presente invenção são seletivamente obtidos por contato de uma composição líquida contendo o agente quelante aminocarboxílico de escolha, com um suporte sólido carregado com um íon metálico selecionado. O complexo desejado é tipicamente obtido por uma interação de troca metal iônico entre o suporte sólido e o agente quelante de escolha.
Em mais detalhes, o suporte sólido se liga reversivelmente a um dado íon metálico presente em um meio líquido, deste modo removendo ou trocando o mesmo do líquido em que o suporte está em contato. Tal contato pode ser realizado, por exemplo, por mistura do suporte sólido juntamente com o meio líquido mencionado ou, preferencialmente, por eluição do último através de uma coluna contendo o dito suporte.
Nesta sentido, suportes sólidos preferenciais são materiais de troca iônica selecionados de resinas, gel ou materiais poliméricos. Mais preferivelmente, o suporte sólido é um suporte de troca catiônica, mais preferencialmente, uma resina de troca catiônica, ainda mais preferencialmente uma resina quelante de cátions.
São também preferidas aquelas resinas de troca catiônica variadamente funcionalizadas, onde as mais preferidas são resinas derivatizadas com . ácido iminodiacético ou porções de tioureia.
Exemplos não limitantes dos ditos suportes sólidos são, entre outros, Amberlite IRC 748 I (Rohm and Haas Company, Filadélfia, EUA), Purolite S-930 (The Purolite Company, Bala Cynwyd, PA, EUA), Lewatit TP207 e Lewatit TP 208 (Lanxess AG, Leverkusen, Alemanha), Chelex 100 (Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA, EUA), sendo o último particularmente preferido.
A coluna contendo o suporte sólido é carregada de acordo com a etapa acima mencionada a), com o meio líquido contendo o componente de íon metálico, por exemplo, por gravidade ou por eluição de pressão modificada, ou por uma bomba adequada, por um intervalo de tempo adequado e com em uma vazão monitorada. Estas condições devem permitir que a resina adsorva reversivelmente o metal, tipicamente por complexação, de modo a constituir uma resina sólida carregada de íon metálico.
Dependendo do suporte selecionado, ou da concentração ou da viscosidade da composição líquida contendo o íon metálico de escolha, tempos de eluição preferidos são de cerca de 3 0 minutos a cerca de 3 horas, enquanto que a vazão monitorada preferida são vazões constantes de cerca de 1 a 50 volumes de leito/h.
Tipicamente, a eluição (ou no caso de eluições múltiplas realizadas por reciclagem do mesmo meio eluído) através da coluna ocorre até que uma porcentagem desejada do suporte, por exemplo, de cerca de 70 a 100% da capacidade teórica da matriz, seja quelada com o íon metálico. A quantidade eficaz do metal carregado pode ser adequadamente monitorada através da medição da concentração de metal na solução eluída, e pelo cálculo da diferença da quantidade molar total do metal carregado.
Os componentes de íon metálico são selecionados a partir de sais inorgânicos, tais como haleto (por exemplo, cloreto, brometo e similares), e sal orgânico, tal como, por exemplo, acetato e similares, quer em uma forma anidra ou hidratada. Componentes de íon metálico preferidos são acetato ou cloreto.
O íon metálico é de preferência selecionado do grupo consistindo de: íons de metais de transição e íons de metais lantanídeos (isto é, íons daqueles elementos metálicos possuindo número atômico variando de 21 a 30, de 39 a 48, de 57 a 80 e de 89 a 103) alumínio (III), gálio (III), índio (III), estanho (II) e chumbo (II), enquanto que os ions de metis lantanídeos e de transição são mais preferidos. Em outra modalidade preferida da invenção, o íon metálico é gadolínio (III), e o sal de metal é cloreto de gadolínio (GdCl3) ou acetato de gadolínio (Gd(OAc)3).
Como apresentado acima, na etapa a) do presente processo, a matriz sólida é carregada com o componente de íon metálico anteriormente descrito, estando o último presente em um meio líquido. Preferivelmente, o componente de íon metálico é dissolvido em um sistema aquoso. Sistemas preferidos são selecionados de: água, água destilada, água isenta de pirogênio, água para injeção (também indicada como WFI) . O sistema aquoso pode compreender ainda um solvente orgânico polar, tais como solventes orgânicos polares, álcoois inferiores (Ci-C4) , tetraidrofurano (THF) e similares, incluindo suas misturas.
A solução de sal de metal deve possuir de preferência um valor de pH na faixa de cerca de 3 a 8, mais preferencialmente compreendida de 4 a 6. Sob este aspecto, a solução contém de preferência um sistema tampão ou, quando necessário, o pH pode ser ajustado por adição de uma quantidade apropriada de uma base, tal como, por exemplo, uma base alcalina ou similares.
A concentração do íon metálico na solução aquosa varia de 5 a 200 mM, de preferência de 10 a 100 mM.
O suporte sólido obtido na etapa a) é de preferência lavado com um meio líquido aquoso para remover o excesso de metal e, no caso, alguns íons metálicos fracamente ligados. Para esta finalidade, e para facilitar a remoção dos traços eventuais de metal livre, ânions selecionados podem também ser incluídos neste meio líquido, tais como, mas sem se limitar, aos ânions de ácidos orgânicos, por exemplo, acetato, propionato, citrato, succinato, etc.
Após esta etapa de lavagem, uma composição líquida contendo o agente quelante aminocarboxílico entra em contato com o suporte sólido carregado com metal, de acordo com a etapa b) , de preferência por percolação através da coluna sob condições controladas, por um período de tempo de cerca de 10 a 180 min.
O agente quelante é dissolvido em um meio líquido selecionado dentre aqueles como definido acima, para a etapa a) , de modo a constituir um meio líquido de agente quelante. Assim, sistemas aquosos são preferidos e ainda mais preferencialmente, a solução aquosa é igual para a etapa a) e b).
O agente quelante é representado por um composto aminocarboxílico que é capaz de remover seletivamente o íon metálico adsorvido no material sólido. Neste sentido, os agentes quelantes preferidos são ácidos aminocarboxílicos cíclicos ou acíclicos selecionados a partir de: BOPTA (ácido 4-carbóxi-5,8,11-tris(carboximetill)-1-fenil-2-oxa- 5,8,ll-triazatridecan-13-oico), DTPA (ácido dietilenotriaminopentacético), DOTA (ácido 3,6-dioxaoctano- 1,8-diamino-NNN'N'-tetacético), EDTA (ácido etilenodiaminotetracético) , HEDTA (ácido N- hidroxietiletilenodiamina), CDTA (ácido 1,2- cicloexilendinitrotetracético), NTA (ácido nitrilotriacético) e semelhantes; enquanto que os derivados do ácido pentacarboxílico BOPTA e DTPA são os mais preferidos.
A fim de aumentar a solubilidade do agente quelante no sistema aquoso, uma base inorgânica tal como NaOH, Na2CO3 e semelhantes, ou uma base orgânica, tal como amónia, meglumina e semelhante, é adicionada à solução, de preferência em uma razão estequiométrica de 1 a 5 equivalentes, em relação ao agente quelante, formando por que aquilo o sal do agente quelante correspondente do mesma. Preferencialmente, a base é meglumina e a razão molar preferida é 2:1 em relação ao agente quelante.
A concentração da solução pode ser adequadamente escolhida, por exemplo, de modo que uma eluição eficiente e conveniente através da coluna possa ser obtida.
A quantidade molar do agente quelante na solução, contudo, não deve estar em excesso em relação à quantidade de metal efetivamente presente na matriz, a fim de evitar a eluição do agente quelante em excesso juntamente com o complexo formado.
As concentrações preferidas são de 50 mM a 150 mM, mais preferivelmente de 60 mM a 100 mM.
O processo é adequadamente monitorado usando métodos analíticos, por exemplo, detecção por UV ou cromatografia de camada fina (CCF) ou titulações complexométricas.
Como é extensamente descrito acima, os compostos quelados da presente invenção são seletivamente obtidos pelo contato de uma composição líquida contendo o agente aminocarboxílico quelante de escolha, com uma matriz sólida carregada com um íon metálico selecionado, em conformidade com as etapas a) e b) descritas acima.
Vantajosamente, o presente processo permite a recuperação do complexo final com altos rendimentos (> 90%) e de uma forma substancialmente pura, isto é, basicamente com quantidades indetectáveis de produtos secundários ou materiais que não reagiram, tal como o agente quelante livre, ou o metal livre.
De fato, como também indicado na parte experimental aqui abaixo, o complexo quelado é coletado com um teor de impurezas menor do que 0,5%. Ainda adicionalmente, nenhum excesso de agente quelante é necessário, e o processo é convenientemente realizado usando água como solvente, que é um solvente não tóxico e respeitador do ambiente.
Em um procedimento representativo e de acordo com uma modalidade preferida, o ligante BOPTA é dissolvido em água para injeção (WFI) contendo cerca de 2 equivalentes de meglumina, em temperatura ambiente, formando uma solução de BOPTA-sal de meglumina 1:2, com uma concentração de cerca de 0,1 a 0,15 M. Tal solução é então eluída através de uma coluna contendo a resina Amberlite IRC 748i, saturada com íons Gd(III), a uma taxa de eluição de cerca de 1 a 1,5 volume de leito/h. Ainda mais preferencialmente, o presente processo compreende as etapas de: a. colocar em contato uma solução de acetato de gadolínio em água para injeção com uma concentração de 10 a 100 mM com uma resina iminodiacética funcionalizada em um pH de 3 a 8, para formar uma resina de gadolínio quelada; e b. colocar em contato a dita resina de gadolínio quelada com uma solução de uma solução de BOPTAzsal de meglumina 1:2 com uma concentração de 0,1 a 0,15 M em água para injeção.
O complexo Gd-BOPTA salificado de meglumina de fórmula (I) é, assim, seletivamente obtido com elevado rendimento (> 90% de pureza, > 99,5%, mensurado por análise de HPLC) com uma quantidade não detectável de ligante livre ou outros produtos secundários.
Os agentes quelados obtidos pelo presente processo são utilizados, por exemplo, na preparação de formulações injetáveis de acordo com os requisitos e as diretrizes exigidas pelas várias autoridades regulatórias. Por exemplo, a concentração da solução de agente quelado pode ser ajustada para valores adequados por evaporação, nanofiltração ou adição, por exemplo, de WFI (ou qualquer outro meio adequado) e a adição de ingredientes farmacêuticos suplementares (isto é, adjuvantes, estabilizantes, veículos,. agentes neutralizantes farmaceuticamente aceitáveis e semelhantes) pode ser necessária antes de submeter a composição à uma etapa de esterilização final.
Da mesma forma, esta etapa final pode ser realizada por procedimentos comumente utilizados na técnica, por exemplo, por procedimentos de vapor de saturação sob alta pressão.
Por conseguinte, a solução de dimeglumina gadobenato obtida como descrito anteriormente, pode ser utilizada, por exemplo, na preparação da formulação de agente de contraste comercialmente disponível, vulgarmente conhecida como MultiHance®.
Alternativamente, os compostos quelados do presente processo, são isolados em uma forma sólida, por meio de procedimentos conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, evaporação de solvente, liofilização, atomização e similares. A dita forma sólida pode ser convenientemente armazenada ou utilizada, por exemplo, como uma parte de um kit, destinado para fins de diagnóstico ou terapêuticos.
A partir de todo o exposto acima, será evidente que o processo da presente invenção que compreende a formação de uma matriz suportada de metal (etapa a) ) seguido por uma interação de troca iônica (etapa b) ) , permite vantajosamente a preparação de vários compostos quelados, por um procedimento eficiente e rápido, substancialmente evitando as desvantagens relacionadas com os procedimentos da técnica anterior. Além disso, o presente processo permite a recuperação do complexo final com elevados rendimentos e em uma forma substancialmente pura, isto é, basicamente com quantidades não detectáveis de produtos secundários ou materiais que não reagiram, tais como o agente quelante livre ou o metal livre.
Notavelmente, o processo da invenção pode ser convenientemente usado para a síntese, mesmo em grande escala, de compostos quelados paramagnéticos destinados ao uso como agentes de diagnóstico.
Os seguintes exemplos da prática da presente invenção são destinados a ser ilustrativos e não são de forma alguma limitantes do escopo da invenção.
Uma coluna de 10 x 90 mm foi preparada com 5 g de Amberlite IRC748I (Rohm and Haas Company, Filadélfia, EUA) em água. Uma solução de acetato de gadolínio hidratado de 10 a 100 mM (325678, Aldrich) (teor mínimo de 0,75 mmol de Gd) foi circulada através da coluna durante 3 horas a 5 mL/min.
Em seguida, os íons metálicos fracamente ligados foram removidos por lavagem da coluna com 30 mL de uma solução de acetato de sódio de 0,5 a 2 M em pH 6, seguido de água até não haver mais gadolínio no fluxo passante. A ausência de gadolínio foi comprovada por gotejamento de 100 μL do fluxo da coluna em 4 00 μL de solução de laranja de xilenol (laranja de xilenol 0,005% em tampão MES 0,2 M pH 5,8): ela não deve ficar violeta.
Uma solução de BOPTA dimeglumina 86 mM (7,5 mL) foi carregada na coluna preparada como descrito no Exemplo 1 e eluída com água a uma vazão de 0,2 mL/min. O experimento foi monitorado por absorvância de UV, pH e condutividade. Frações de 1 mL foram coletadas.
As frações contendo gadobenato (absorvedoras de UV) foram agrupadas (11 mL) . A concentração de gadobenato foi determinada por análise de HPLC: 56 mM, correspondendo a 96% de rendimento. Nenhum Gd livre ou BOPTA livre foi detectável por titulações complexométricas.
A resina preparada como descrito no Exemplo 1 foi transferida para um tubo de ensaio de polipropileno de 15 mL, com a adição de 4 mL de água e 7,5 mL de dimeglumina 88 mM. A resina foi suavemente agitada durante 1 h em temperatura ambiente. No final da incubação, a resina foi transferida de novo na coluna e a solução foi recuperada com uma seringa. Água foi adicionada à resina (2x7 mL) , retirada com a seringa e combinada com a solução de gabodenato anterior. Rendimento: 23,5 mL de gadobenato 26 mM, respondendo por 93% de rendimento. Nenhum Gd livre ou BOPTA livre foram detectáveis por titulações complexométricas.
Claims (10)
1. Processo para a preparação de um composto de metal quelado ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de compreender as etapas de: a) colocar em contato uma composição líquida contendo um componente de íon metálico com um suporte sólido, o dito suporte sólido sendo uma resina derivada com ácido iminodiacético ou funcionalidades de tioureia, para formar um suporte quelado de metal; e b) colocar em contato o dito suporte quelado de metal com uma composição líquida contendo um agente quelante aminocarboxílico ou um sal do mesmo, em que o dito componente de íon metálico é selecionado a partir de sais de metais orgânicos e inorgânicos em forma anidra ou hidratada e o íon metálico é um lantanídeo.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de compreender ainda a lavagem com um meio líquido aquoso do suporte quelado de metal da etapa a), antes de realizar a etapa b).
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o íon metálico é gadolínio (III).
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o componente íon metálico é acetato de gadolínio.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição líquida na etapa a) e na etapa b) é uma solução aquosa.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição líquida é água para injeção.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o pH da solução de sal de metal é compreendido de 3 a 8.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição líquida contendo o agente quelante aminocarboxílico ou um sal do mesmo compreende ainda meglumina em uma razão molar de 2:1, com relação ao agente quelante.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente quelante é BOPTA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a preparação de dimeglumina gadobenato, compreendendo as etapas de: a. colocar em contato uma solução de acetato de gadolínio em água para injeção tendo uma concentração de 10 a 100 mM com uma resina funcionalizada iminodiacética em um pH de 3 a 8, para formar uma resina quelada de gadolínio; e b. colocar em contato a dita resina quelada de gadolínio com uma solução de uma BOPTA-sal de meglumina 1:2 com uma concentração de 0,1 a 0,15 M em água para injeção.
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