BR112015024344B1 - Método para obter uma composição - Google Patents

Abstract

MÉTODO PARA OBTER UMA COMPOSIÇÃO, E, COMPOSIÇÃO A presente invenção refere-se a uma composição nova que compreende ácido1-amino-3-[ 18 F] -fluorociclobutanocarboxllico ([ 18 F] - FACBC) em que a dita composição tem determinadas propriedades superiores em comparação com as composições conhecidas que compreendem [ 18 F] - FACBC. TambÈm È fornecido pela invenção um método para obter a dita composição.

Description

Campo Técnico Da Invenção

[001] A invenção refere-se a um método para a preparação de um composto radiofarmacêutico, em particular um derivado de aminoácido útil como um traçador de tomografia de emissão de pósitron (PET, positron emission tomography). O método da invenção é especialmente adequado quando automatizado e oferece vantagens em relação aos métodos conhecidos. Particularmente, a invenção refere-se a um método para a preparação de ácido [18F]-1-amino-3-fluorociclobutano-1-carboxílico ([18F]- FACBC, também conhecido como [18F]-fluciclovine).

Descrição Da Técnica Relacionada

[002] O aminoácido não natural ácido [18F]-1-amino-3- fluorociclobutano-1-carboxílico ([18F]-FACBC, também conhecido como [18F]-Fluciclovine) é capturado especificamente por transportadores de aminoácido e tem se mostrado promissor para a formação de imagem de tumores com tomografia de emissão de pósitron (PET).

[003] Uma síntese conhecida de [18F]-FACBC (EP2017258) começa com o fornecimento do composto precursor éster etílico de ácido 1-(N-(t- butoxicarbonil)amino)-3-[((trifluorometil)sulfonil)oxi]-ciclobutani-1- carboxílico. Este precursor é primeiro rotulado com [18F]-fluoreto: antes da remoção dos dois grupos protetores:

[004] Para então obter o produto farmacêutico [18F]FACBC injetável; o [18F]FACBC bruto é purificado e então formulado.

[005] No processo rotineiro atual para produzir [18F]FACBC, a etapa de radiorotulação (i) é realizada em um vaso de reação seguido pela transferência do composto radiorotulado de Fórmula II acima para uma coluna de extração em fase sólida tC18 para a remoção do grupo protetor éster por hidrólise alcalina. Durante este tempo, o vaso de reação é lavado várias vezes com água. O composto éster-desprotegido é então retornado para o vaso de reação para a remoção do grupo protetor Boc por hidrólise ácida. Não obstante a lavagem várias vezes do vaso de reação, os presentes inventores têm determinado teores de acetonitrila residual no produto farmacêutico [18F]FACBC formulado na faixa de cerca de 100 μg/mL a cerca de 600 μg/mL. Embora estes teores sejam aceitáveis em termos de exposição diária permitida e no contexto dos critérios de aceitação do produto farmacêutico [18F]FACBC, a quantidade e a variabilidade observada estão abaixo do ideal.

[006] Há, portanto, oportunidade para o fornecimento de um produto farmacêutico [18F]FACBC no qual os teores de acetonitrila são mais rigorosamente controlados, e preferencialmente dentro de uma faixa de concentração mais baixa.

Sumário Da Invenção

[007] A presente invenção refere-se a uma composição nova que compreende ácido 1-amino-3-[18F]-fluorociclobutanocarboxílico ([18F]- FACBC) em que a dita composição tem determinadas propriedades superiores em comparação com as composições conhecidas que compreendem [18F]- FACBC. Mais particularmente, a presente invenção fornece uma composição de [18F]FACBC que tem quantidades baixas e consistentes de solvente residual. Também é fornecido pela invenção um método para obter a dita composição.

Descrição Detalhada Das Modalidades Preferidas

[008] Em um aspecto a presente invenção refere-se a uma composição que compreende ácido 1-amino-3-[18F]- fluorociclobutanocarboxílico ([18F]-FACBC) em que a dita composição compreende acetonitrila (MeCN) em uma concentração não maior que 50 μg/mL.

[009] Em uma modalidade a composição da presente invenção compreende MeCN em uma concentração não maior que 20 μg/mL.

[0010] Em uma modalidade a composição da presente invenção tem uma concentração radioativa (RAC, radioactive concentration) de entre 500 MBq/mL e 5.000 MBq/mL, preferencialmente entre 1.000 MBq/mL e 5.000 MBq/mL. A RAC da composição da presente invenção é preferencialmente a RAC do produto farmacêutico assim que este é obtido, isto é imediatamente após as radiofluoração, desproteção, purificação e formulação.

[0011] Em uma modalidade a composição da presente invenção tem uma pureza radioquímica (RCP, radiochemical purity) de pelo menos 99%.

[0012] Em uma modalidade o dito [18F]FACBC na composição da presente invenção é ácido trans-1-amino-3-[18F]-fluorociclobutanocarboxílico (anti-[18F]-FACBC):

[0013] A composição a invenção é preferencialmente obtenível pelo método da invenção descrito doravante.

[0014] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para obter a composição como definida acima em que o dito método compreende: (i) reagir [18F]-fluoreto com um composto precursor de Fórmula I: em que: LG é um grupo de saída; PG1 é um grupo protetor de carboxila; e, PG2 é um grupo protetor de amina; em que a dita etapa de reagir é realizada em acetonitrila; para obter uma mistura de reação que compreende um composto de Fórmula II: em que: PG1 e PG2 são como definidos para a Fórmula I; (ii) transferir o dito composto de Fórmula II para fora do dito vaso de reação para realizar a remoção de PG1 e assim obter um composto de Fórmula III: em que PG2 é como definido para a Fórmula I; (iii) simultaneamente à etapa (ii) aplicar calor ao dito vaso de reação; (iv) transferir o dito composto de Fórmula III de volta para dentro do dito vaso de reação para realizar a remoção de PG2 e assim obter [18F]-FACBC.

[0015] O método da invenção é predominantemente realizado como descrito na técnica (por exemplo Shoup et al. 1999 J. Labelled Comp. Radiopharm.; 42: 215-225, Svadberg et al. 2011 J. Labelled Comp. Radiopharm.; 55: 97-102) com a adição da etapa (iii).

[0016] O “[18F]-fluoreto” adequado para uso no método da invenção é normalmente obtido como uma solução aquosa da reação nuclear 18O(p,n)18F. Com o propósito de aumentar a reatividade do fluoreto e para reduzir ou minimizar os subprodutos hidroxilados resultantes da presença de água, a água é tipicamente removida do [18F]-fluoreto antes da reação, e as reações de fluoração são realizadas com o uso de solventes de reação anidros (Aigbirhio et al. 1995 J. Fluor Chem.; 70: 279-87). Uma outra etapa que é usada para aprimorar a reatividade do [18F]-fluoreto para reações de radiofluoração é adicionar um contraíon catiônico antes da remoção da água. Adequadamente, o contraíon deve possuir solubilidade suficiente dentro do solvente de reação anidro para manter a solubilidade do [18F]-fluoreto. Portanto, os contraíons que são tipicamente usados incluem íons de metais grandes mas moles como rubídio ou césio, potássio complexado com um criptante como KryptofixTM, ou sais de tetraalquilamônio, em que o potássio complexado com um criptante como KryptofixTM, ou sais de tetraalquilamônio são preferidos.

[0017] Um “composto precursor” compreende um derivado não radioativo de um composto radiorotulado, projetado de tal modo que a reação química com uma forma química conveniente do rotulador detectável ocorra sítio-especificamente; possa ser conduzida em um número mínimo de etapas (idealmente uma única etapa); e sem a necessidade de purificação significativa (idealmente sem purificação adicional), para produzir o composto radiorotulado desejado. Tais compostos precursores são sintéticos e podem ser convencionalmente obtidos em boa pureza química.

[0018] Um “grupo de saída” adequado no contexto da presente invenção é um grupo químico que pode ser substituído por uma reação de substituição nucleofílica com o íon fluoreto. Estes são bem conhecidos na técnica de química sintética. Em algumas modalidades o grupo de saída da presente invenção é um substituinte ácido halo-alquil-C1-10-sulfônico linear ou ramificado, um substituinte ácido alquil-C1-10-sulfônico linear ou ramificado, um substituinte ácido fluorossulfônico, ou um substituinte ácido sulfônico aromático. Em outras modalidades da invenção o grupo de saída é selecionado dentre ácido metanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido nitrobenzenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido fluorossulfônico, e ácido perfluoroalquilsulfônico. Em algumas modalidades o grupo de saída é quer ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico quer ácido toluenossulfônico e em uma outra modalidade o grupo de saída é ácido trifluorometanossulfônico.

[0019] O termo “grupo protetor” refere-se a um grupo que inibe ou suprime as reações químicas indesejáveis, mas que é projetado para ser suficientemente reativo que ele pode ser clivado do grupo funcional em questão para obter o produto desejado sob condições suficientemente brandas que não modificam o restante da molécula. Os grupos protetores são bem conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica e são descritos em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, Theorodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007).

[0020] O PG1 “grupo protetor de carboxila” é preferencialmente um substituinte arila ou uma cadeia alquila C1-10 linear ou ramificada. O termo “alquil(a)” usado quer sozinho quer como parte de outro grupo é definido como qualquer grupo CnH2n+1 linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado. O termo “aril(a)” refere-se a qualquer grupo ou fragmento molecular C6-14 que é derivado de um hidrocarboneto aromático monocíclico ou policíclico, ou um hidrocarboneto heteroaromático monocíclico ou policíclico. Em uma modalidade do método da invenção o PG1 é selecionado dentre metila, etila, t-butila e fenila. Em uma outra modalidade da invenção o PG1 é metila ou etila e em ainda uma outra modalidade o PG1 é etila.

[0021] O PG2 “grupo protetor de amina” adequadamente evita a reação entre 18F e o grupo amino no processo de obter o composto de Fórmula II. Exemplos de grupos protetores de amina adequados incluem vários substituintes carbamato, vários substituintes amida, vários substituintes imida, e vários substituintes amina. Preferencialmente, o grupo protetor é selecionado dentre o grupo que consiste em substituintes alquil-C2-7- oxicarbonila lineares ou ramificados, alquenil-C3-7-oxicarbonila lineares ou ramificados, substituintes benzil-C7-12-oxicarbonila que podem ter um grupo modificador, substituintes alquil-C2-7-ditio-oxicarbonila, substituintes alquil- C1-6-amida lineares ou ramificados, substituintes alquenil-C2-6-amida lineares ou ramificados, substituintes benzamida C6-11 que podem ter um grupo modificador, substituintes imida C4-10 cíclica, substituintes imina C6-11 aromática que podem ter um substituinte, substituintes alquilC1-6-amina lineares ou ramificados, substituintes alquenil-C2-6-amina lineares ou ramificados, e substituintes benzil-C6-11-amina que podem ter um grupo modificador. Em algumas modalidades da invenção o PG2 é selecionado dentre t-butoxicarbonila, aliloxicarbonila, ftalimida, e N-benzilidenoamina. Em outras modalidades o PG2 é selecionado dentre t-butoxicarbonila ou ftalimida. Em uma modalidade da invenção o PG2 é t-butoxicarbonila.

[0022] O termo “reagir” refere-se a por juntas duas ou mais substâncias químicas (tipicamente chamadas na técnica de “reagentes” ou “reatantes”) para resultar em uma alteração química em uma ou em ambas/todas as substâncias químicas.

[0023] A “remoção de PG1” é realizada com o uso de um reagente capaz de remover o grupo protetor de carboxila PG1 do composto de Fórmula II durante a etapa (ii) do método da invenção. Tais agentes desprotetores de carboxila adequados são bem conhecidos pela pessoa versada (consulte Greene e Wuts, supra) e podem ser uma solução quer ácida quer alcalina. A concentração do agente desprotetor de PG1 não é limitada desde que ela seja suficiente para remover o grupo protetor de carboxila PG1 e não tenha um efeito sobre a pureza final ou resulte em uma incompatibilidade com qualquer recipiente usado. Preferencialmente o agente desprotetor de PG1 é uma solução alcalina. Em determinadas modalidades o agente desprotetor de PG1 é uma solução de hidróxido de sódio ou uma solução de hidróxido de potássio e em uma modalidade preferida é uma solução de hidróxido de sódio, por exemplo de 0,5-2,0M. A etapa de reagir é permitida pelo fechamento da saída da coluna de SPE de modo que o agente desprotetor de PG1 seja retido dentro da coluna durante uma quantidade de tempo especificada. A temperatura e a duração desta etapa de reagir necessitam ser suficientes para permitir a remoção do grupo protetor de carboxila PG1. Em determinadas modalidades a etapa de reagir é realizada à temperatura ambiente e no decorrer de uma duração de entre 1 minuto e 5 minutos.

[0024] A etapa (iii) compreende aplicar calor ao vaso de reação, o que pode ser realizado com o uso de métodos bem conhecidos pela pessoa versada na técnica e precisam ser adequados para a aplicação ao vaso de reação de maneira que o vaso de reação possa ser usado na etapa subsequente (iv). Esta etapa (iii) é realizada “simultaneamente” com a etapa (ii), o que significa ao mesmo tempo que a realização da remoção de PG1, isto é após o composto de Fórmula II ter sido transferido para fora do vaso de reação. Uma temperatura adequada para esta etapa de aquecer deve ser não maior que a tolerância do vaso de reação, por exemplo para um vaso de reação fabricado de copolímero de olefina cíclica (COC, cyclic olefin copolymer) uma temperatura de não maior que cerca de 130°C e para um vaso de reação fabricado de poli(éter- éter-cetona) (PEEK, polyetheretherketone) uma temperatura de não maior que cerca de 200°C. Por conveniência, a temperatura usada para aquecer o vaso de reação na etapa (iii) pode ser tão próxima quanto possível da temperatura usada durante a etapa de rotular (i). Para radiorotulação as temperaturas adequadas que são usadas estão na faixa de cerca de 80°C-140°C, em outros casos 85°C-130°C.

[0025] A “remoção de PG2” é realizada com um reagente capaz de remover o grupo protetor de amina PG2 do composto de Fórmula III durante a etapa (iv) do método da invenção. Tais agentes desprotetores de amina adequados são bem conhecidos pela pessoa versada (consulte Greene e Wuts, supra) e podem ser uma solução quer ácida quer alcalina. A concentração do agente desprotetor de PG2 não é limitada desde que ela seja suficiente para remover o grupo protetor de carboxila PG2. Preferencialmente o grupo desprotetor de PG2 é uma solução ácida. Um ácido adequado preferencialmente inclui um ácido selecionado dentre ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido nítrico, e ácidos orgânicos como ácido perfluoroalquilcarboxílico, por exemplo ácido trifluoroacético. Em determinadas modalidades, o agente desprotetor de PG2 é ácido clorídrico, e em outras modalidades quando HCl é usado como o agente desprotetor de PG2 ele está em uma concentração de 1,0-4,0M. A etapa (iv) é preferencialmente realizada com calor para permitir a reação de remoção de PG2 prossiga mais rapidamente. O tempo de reação depende da temperatura de reação ou de outras condições. Por exemplo, quando a etapa (iv) é realizada a 60°C, um tempo de reação suficiente é 5 minutos.

[0026] Os compostos precursores de Fórmula I podem ser obtidos seguindo-se ou adaptando-se os métodos conhecidos na técnica, como por exemplo descritos por McConathy et al. (2003 Appl. Radiat. Isotop.; 58: 657666) ou por Shoup e Goodman (1999 J. Label. Comp. Radiopharm.; 42: 215225).

[0027] Em um aspecto preferido, o [18F]-FACBC é ácido trans-1- amino-3-[18F]-fluorociclobutanocarboxílico (anti-[18F]-FACBC): o dito composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ia: o dito composto de Fórmula II é um composto de Fórmula IIa: o dito composto de Fórmula III é um composto de Fórmula IIIa: em que PG1 e PG2 são como descritos anteriormente.

[0028] Em uma modalidade, o método da presente invenção é automatizado. Preferencialmente, o método da invenção é realizado em um aparelho de síntese automatizado. O termo “aparelho de síntese automatizado” significa um módulo automatizado baseado no princípio de operações unitárias como descrito por Satyamurthy et al. (1999 Clin. Positr. Imag.; 2(5): 233-253). O termo “operações unitárias” significa que processos complexos são reduzidos a uma série de reações ou operações simples, que pode ser aplicada a uma variedade de materiais. Tais aparelhos de síntese automatizados são preferidos para o método da presente invenção especialmente quando uma composição radiofarmacêutica é desejada. Estão comercialmente disponíveis junto a uma variedade de fornecedores (Satyamurthy et al., acima), incluindo: GE Healthcare; CTI Inc; Ion Beam Applications S.A. (Chemin du Ciclotron 3, B-1348 Louvain-La-Neuve, Bélgica); Raytest (Alemanha) e Bioscan (EUA).

[0029] Um aparelho de síntese automatizado comercial também fornece recipientes adequados para o resíduo radioativo líquido gerado como um resultado da preparação radiofarmacêutica. Os aparelhos de síntese automatizados não são tipicamente fornecidos com blindagem contra radiação, porque são projetados para serem utilizados em uma célula de trabalho radioativa adequadamente configurada. A célula de trabalho radioativa fornece uma blindagem contra radiação adequada para proteger o operador da dose de radiação potencial, e também ventilação para remover vapores químicos e/ou radioativos. O aparelho de síntese automatizado preferencialmente realiza a radiossíntese por meio de um cassete. O termo “cassete” significa uma peça do aparelho projetada para se encaixar removível e intercambiavelmente em um aparelho de síntese automatizado, em uma tal maneira que movimento mecânico de partes móveis do sintetizador controla a operação do cassete do lado de fora do cassete, isto é externamente. Os cassetes adequados compreendem um arranjo linear de válvulas, cada uma ligada a uma porta onde reagentes ou frascos podem ser acoplados, quer por punção de agulha de um frasco invertido vedado por septo, quer por juntas de união, impermeáveis a gás. Cada válvula tem uma junta macho-fêmea que interfaceia com um braço móvel correspondente do aparelho de síntese automatizado. Rotação externa do braço controla, desta forma, a abertura ou o fechamento da válvula quando o cassete é acoplado ao aparelho de síntese automatizado. Partes móveis adicionais do aparelho de síntese automatizado são projetadas para segurar extremidades de êmbolos de seringas, e desta forma elevar e abaixar os êmbolos dentro dos cilindros das seringas.

[0030] O cassete é versátil, e tipicamente tem várias posições onde os reagentes podem ser acoplados, e vários são adequados para acoplamento de frascos de seringa de reagentes ou de cartuchos de cromatografia (por exemplo para SPE). O cassete sempre compreende um vaso de reação. Tais vasos de reação são preferencialmente de volume de 0,5 mL a 10 mL, mais preferencialmente de 0,5 mL a 5 mL e com a máxima preferência de 0,5 mL a 4 mL e estão configurados de tal modo que 3 ou mais portas do cassete são conectadas aos vasos de reação, para permitir a transferência de reagentes ou solventes das várias portas no cassete. Preferencialmente o cassete tem 15 a 40 válvulas em um arranjo linear, com a máxima preferência 20 a 30, com 25 sendo especialmente preferido. As válvulas do cassete são, cada uma, preferencialmente idênticas, com a máxima preferência são válvulas de 3 vias. Os cassetes são projetados para serem adequados para a fabricação de radiofármacos e são por conseguinte fabricados de materiais que são de grau farmacêutico e idealmente também são resistentes à radiólise.

[0031] Os aparelhos de síntese automatizados preferidos para uso com a presente invenção compreendem um cassete descartável ou de uso único que compreende todos os reagentes, vasos de reação e aparelho necessários para realizar a preparação de uma determinada batelada de radiofármaco radiofluorado. O cassete significa que o aparelho de síntese automatizado tem a flexibilidade para ser capaz de preparar uma variedade de radiofármacos diferentes com risco mínimo para contaminação cruzada, por simples troca de cassete. A abordagem de cassete também tem as vantagens de: configuração simplificada e consequentemente risco reduzido para erro do operador; conformidade aprimorada com GMP (Good Manufacturing Practice, boa prática de produção); capacidade de multitraçadores; rápida troca entre bateladas de produção; diagnóstico automatizado antes da batelada para checagem do cassete e dos reagentes; checagem cruzada por código de barras automatizada de reagentes químicos em função da síntese a ser realizada; rastreabilidade de reagente; uso único e consequentemente nenhum risco para contaminação cruzada, falsificação e resistência ao uso indevido.

[0032] Os seguintes exemplos servem para adicionalmente ilustrar a invenção.

Breve Descrição Dos Exemplos

[0033] Exemplo 1 descreve um método conhecido para obter [18F]FACBC.

[0034] Exemplo 2 descreve o método para obter [18F]FACBC de acordo com a presente invenção. Lista De Abreviações Usadas Nos Exemplos BOC terc-Butiloxicarbonila DP produto farmacêutico HLB equilíbrio hidrofóbico-hidrofílico K222 Kryptofix 222 MeCN acetonitrila QMA metilamônio quaternário RAC concentração radioativa

Exemplos Exemplo comparativo 1: Síntese da técnica anterior de [18F]FACBC 1(i) Cassete FASTlab

[0035] Toda radioquímica foi realizada em um GE FASTlabTM comercialmente disponível com cassetes de uso único. Cada cassete é construído ao redor de um coletor moldado de uma peça com 25 válvulas reguladoras de três vias, todas fabricadas de polipropileno. Resumidamente, o cassete inclui um reator de 5 mL (copolímero de olefina cíclica), uma seringa de 1 mL e duas seringas de 5 mL, pontas para conexão com cinco frascos preenchidos, uma bolsa de água (100 mL) e também vários cartuchos SPE e filtros. Os percursos de fluido são controlados com purga de nitrogênio, vácuo e as três seringas. O sistema completamente automatizado é projetado para fluorações de etapa única com [18F]-fluoreto produzido por cíclotron. O FASTlab foi programado pelo pacote de programas de computador em uma sequência gradual dependente do tempo de eventos como movimento das seringas, purga de nitrogênio, vácuo e regulação de temperatura. Frasco A continha K222 (58,8 mg, 156 μmols), K2CO3 (8,1 mg, 60,8 μmols) em MeCN(aq) 79,5% (v/v) (1.105 μL). Frasco B continha HCl 4M (2,0 ml). Frasco C continha MeCN (4,1 mL). Frasco D continha o precursor (48,4 mg, 123,5 μmols) em sua forma seca (armazenada a -20°C até montagem do cassete). Frasco E continha NaOH 2 M (4,1 mL). O frasco de vidro de coleta de produto de 30 mL foi cheio com citrato de trissódio 200 mM (10 mL).

1(ii) Produção de [18F]-fluoreto

[0036] [18F]-Fluoreto sem carreador adicionado foi produzido via a reação nuclear 18O(p,n)18F em um cíclotron GE PETtrace 6 (Norwegian Ciclotron Centre, Oslo). Irradiações foram realizadas com o uso de um feixe dual, corrente de 30 μA sobre dois alvos de Ag iguais com lâminas HAVAR com o uso de prótons de 16,5 MeV. Cada alvo continha 1,6 mL de [18O]água > 96% (Marshall Isotopes). Subsequente à irradiação e à liberação para uma célula quente, cada alvo foi lavado com [16O]água (Merck, água para análise GR). [18F]-Fluoreto aquoso foi passado através de QMA e para dentro do frasco de recuperação de 18O-H2O. O QMA foi então lavado com MeCN e enviado para o recipiente coletor de resíduos.

1(iii)Rotulação com [18F]-fluoreto

[0037] O [18F]-fluoreto imobilizado foi eluído para dentro do reator com o uso do eluente do frasco A e então concentrado até a secura por destilação azeotrópica com acetonitrila (frasco C). MeCN foi misturada com o precursor no frasco D do qual o precursor dissolvido foi adicionado ao reator e aquecido para 85°C.

1(iv) Remoção do grupo protetor éster

[0038] A mistura de reação foi diluída com água e enviada através do cartucho tC18. O reator foi lavado com água que foi enviada através do cartucho tC18. O intermediário rotulado, fixado no cartucho tC18 foi lavado com água, e então incubado com NaOH 2M após o qual o NaOH 2M foi enviado para o recipiente coletor de resíduos.

1(v) Remoção de grupo protetor BOC

[0039] O intermediário rotulado (sem o grupo éster) foi então eluído do cartucho tC18 para dentro do reator com o uso de água. O grupo BOC foi hidrolisado pela adição de HCl 4M e pelo aquecimento do reator.

1(vi) Purificação

[0040] O conteúdo do reator com o [18F]FACBC bruto foi enviado para os cartuchos de HLB e Alumina e para dentro de frasco de produto de 30 mL. Os cartuchos de HLB e Alumina foram lavados com água e coletados no frasco de produto.

1 (vii) Formulação

[0041] NaOH 2M e água foram adicionados ao frasco de produto, dando um produto farmacêutico (DP) purificado com um volume total de 26 mL.

1 (viii) Caracterização

[0042] A concentração radioativa (RAC) e a concentração de acetonitrila foram medidas no DP.

Exemplo 2: Síntese de [18F]FACBC com o uso do método da invenção

[0043] O método como definido no Exemplo 1 foi usado exceto que durante a remoção do grupo protetor éster, o reator vazio foi aquecido durante 5 minutos.

Claims (17)

1. Método para obter uma composição que compreende ácido 1-amino-3-[18F]-fluorociclobutanocarboxílico ([18F]-FACBC) em que a dita composição compreende acetonitrila (MeCN) em uma concentração não maior que 50 μg/mL e em que dita composição tem uma concentração radioativa (RAC) de entre 500-5.000 MBq/mL, o dito método, caracterizado pelo fato de compreender: (i) reagir [18F]-fluoreto com um composto precursor de Fórmula I: em que: LG é um grupo de saída; PG1 é um grupo protetor de carboxila; e, PG2 é um grupo protetor de amina; em que a dita etapa de reagir é realizada em acetonitrila; para obter uma mistura de reação que compreende um composto de Fórmula II: em que: PG1 e PG2 são como definidos para a Fórmula I; (ii) transferir o dito composto de Fórmula II para fora do dito vaso de reação para realizar a remoção de PG1 e assim obter um composto de Fórmula III: em que PG2 é como definido para a Fórmula I; (iii) simultaneamente à etapa (ii) aplicar calor ao dito vaso de reação; (iv) transferir o dito composto de Fórmula III de volta para dentro do dito vaso de reação para realizar a remoção de PG2 e assim obter [18F]-FACBC.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita concentração de MeCN em dita composição é não maior que 20 μg/mL.

3. Método de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo de que a dita composição ter uma RAC de entre 1.000 MBq/mL e 5.000 MBq/mL.

4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo de que a dita composição ter uma pureza radioquímica (RCP) de pelo menos 99%.

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o dito [18F]FACBC é ácido trans-1-amino-3- [18F]-fluorociclobutanocarboxílico (ANTI-[18F]-FACBC):

6. Método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que LG é um substituinte ácido halo-alquil- C1-10-sulfônico linear ou ramificado, um substituinte ácido alquil-C1-10- sulfônico linear ou ramificado, um substituinte acido fluorossulfônico, ou um substituinte ácido sulfônico aromático.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que LG é ácido metanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido nitrobenzenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido fluorossulfônico, e ácido perfluoroalquilsulfônico.

8. Método de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que LG é ácido trifluorometanossulfônico.

9. Método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que PG1 é um substituinte arila ou uma cadeia alquila C1-10 linear ou ramificada.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que PG1 é metila, etila, t-butila e fenila.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que PG1 é metila ou etila.

12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que PG1 é etila.

13. Método como definido em qualquer uma das reivindicações 1-12, caracterizado pelo fato de que PG2 é um substituinte carbamato, um substituinte amida, um substituinte imida ou um substituinte amina.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que PG2 é t-butoxicarbonila, aliloxicarbonila, ftalimida, ou N- benzilidenoamina.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que PG2 é t-butoxicarbonila.

16. Método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o dito [18F]FACBC é ácido trans-1-amino-3-[18F]-fluorociclobutanocarboxílico (ANTI-[18F]- FACBC): o dito composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ia: o dito composto de Fórmula II é um composto de Fórmula IIa: o dito composto de Fórmula III é um composto de Fórmula IIIa: em que LG é como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 6 a 8, PG1 é como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 10 a 13, e PG2 é como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 13 a 15.

17. Método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser automatizado.