BR112021007851A2 - método para síntese de um complexo de radionuclídeo e solução farmacêutica aquosa - Google Patents

Abstract

MÉTODO PARA SÍNTESE DE UM COMPLEXO DE RADIONUCLÍDEO E SOLUÇÃO FARMACÊUTICA AQUOSA. A presente invenção diz respeito à síntese de soluções de complexo de radionuclídeo, em particular para seu uso na produção comercial de substâncias de fármaco radioativo, para fins diagnósticos e/ou terapêuticos. Em particular, o método de síntese compreende as seguintes etapas na seguinte ordem: a) fornecer uma solução de precursor de radionuclídeo para um primeiro tubo, b) transferir a solução de precursor de radionuclídeo para um reator, c) fornecer uma solução tampão de reação ao referido primeiro tubo contendo solução de precursor de radionuclídeo residual, d) transferir a solução tampão de reação e a solução de precursor de radionuclídeo residual a partir do referido primeiro tubo para o reator, e) transferir uma solução de peptídeo compreendendo o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante, para o reator, f) reagir do peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante com o referido radionuclídeo no reator para obter o complexo de radionuclídeo, e, g) recuperar o referido complexo de radionuclídeo.

Description

MÉTODO PARA SÍNTESE DE UM COMPLEXO DE RADIONUCLÍDEO E SOLUÇÃO

FARMACÊUTICA AQUOSA Campo Técnico

[001] A presente invenção diz respeito à síntese de soluções de complexo de radionuclídeo, em particular para seu uso na produção comercial de substâncias de fármaco radioativo, para fins de diagnóstico e/ou terapêuticos. Antecedentes técnicos

[002] O conceito de distribuição de fármaco direcionado é baseado em receptores celulares que são superexpressos na célula-alvo, em contraste com as células que não são direcionadas. Se um fármaco tem um sítio de ligação a esses receptores de células superexpressos, ele permite a distribuição do fármaco após sua administração sistêmica em alta concentração para essas células-alvo, enquanto deixa outras células, que não são de interesse, inalteradas. Por exemplo, se as células tumorais são caracterizadas por uma superexpressão de um receptor celular específico, um fármaco com afinidade de ligação ao referido receptor se acumulará em alta concentração no tecido tumoral após infusão intravenosa, enquanto deixa o tecido normal inalterado.

[003] Este conceito de distribuição de fármaco direcionado também tem sido usado em radiomedicina para distribuir seletivamente radionuclídeos às células alvo para fins de diagnóstico e/ou terapêuticos. Para esta aplicação radiomedicinal, a porção de ligação ao receptor da célula alvo está tipicamente ligada a um agente quelante que é capaz de formar um forte complexo com os íons metálicos de um radionuclídeo. Este complexo de radionuclídeo é então entregue à célula alvo e o decaimento do radionuclídeo libera, então, elétrons de alta energia, pósitrons ou partículas alfa, bem como raios gama no local alvo.

[004] Tal substância de fármaco radioativo é preferencialmente produzida em um sistema fechado blindado; o processo de fabricação, purificação e formulação da substância de fármaco faz parte de um processo contínuo. Na verdade, o decaimento do radionuclídeo não permite tempo suficiente para qualquer interrupção. Portanto, nenhum teste pode ser preferencialmente realizado em etapas críticas e nenhum intermediário de síntese pode ser isolado e controlado no decurso da produção.

[005] Assim, é desejável fornecer métodos de síntese automatizados para a produção de tal complexo de radionuclídeo. Idealmente, um método de síntese automatizado para a produção de complexo de radionuclídeo como substância de fármaco radioativo pode ter também as seguintes vantagens: - Um alto rendimento de marcação correlacionado com alta pureza radioquímica, - Um alto rendimento de marcação com nível minimizado de radionuclídeo livre (não complexado), - Uma produção de um grande número de doses por batelada. Sumário da invenção

[006] A presente invenção diz respeito a um método para a síntese de um complexo de radionuclídeo formado por um radionuclídeo e um peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante, caracterizado pelo fato de que o referido método compreende as seguintes etapas na seguinte ordem: a) fornecer uma solução de precursor de radionuclídeo para um primeiro tubo, b) transferir a solução de precursor de radionuclídeo para um reator, c) fornecer uma solução tampão de reação ao referido primeiro tubo contendo solução de precursor de radionuclídeo residual, d) transferir a solução tampão de reação e a solução de precursor de radionuclídeo residual a partir do referido primeiro tubo para o reator,

e) transferir a solução compreendendo o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante, para o reator, f) reagir o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante com o referido radionuclídeo no reator para obter o complexo de radionuclídeo, e, g) recuperar o referido complexo de radionuclídeo.

[007] A presente invenção também diz respeito a uma solução farmacêutica aquosa compreendendo um complexo de radionuclídeo, cuja solução é obtenível ou obtida diretamente pelo método conforme descrito na presente invenção. Breve descrição dos desenhos

[008] As Figuras 1 e 2 mostram as etapas principais do processo de fabricação conforme descrito nos Exemplos.

[009] As Figuras 3A e 3B mostram o layout do cassete para uso no processo de fabricação antes e depois da modificação.

[010] Figura 4A: Instalação final do cassete para uso no módulo de síntese TRACERlab MX.

[011] Figura 4B: Instalação final do cassete para uso no módulo de síntese Trasis. Descrição Detalhada

[012] A presente invenção diz respeito à síntese de um complexo de radionuclídeo formado por um radionuclídeo e um peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante; o referido método compreende: a) fornecer um precursor de radionuclídeo, b) fornecer um peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante,

c) fornecer uma solução tampão de reação, d) misturar o referido precursor de radionuclídeo e o referido peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante com a solução tampão de reação em um reator, e) reagir o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante com o referido radionuclídeo no reator para obter o complexo de radionuclídeo, f) recuperar o referido complexo de radionuclídeo.

[013] Esse complexo de radionuclídeo é preferencialmente uma substância de fármaco radioativo para uso em medicina nuclear como agente de diagnóstico ou terapêutico.

[014] Os métodos da presente invenção são vantajosamente passíveis de automação. Por conseguinte, em modalidades preferenciais, os métodos da presente invenção são métodos de síntese automatizados. O termo “síntese automatizada” refere-se a uma síntese química que é realizada sem intervenção humana. Vantajosamente, a síntese de acordo com o método da invenção pode fornecer uma produção de substância de fármaco de complexo de radionuclídeos com atividade específica superior a 45 GBq em um volume de batelada final que é compreendido entre 13 e 24 mL, isto é, uma concentração de atividade específica maior do que 1875 MBq/mL, por exemplo, entre 1875 e 177 3500 MBq/mL. Por exemplo, considerando que uma única dose de Lu- DOTATOC ou 177Lu-DOTATATE seria tipicamente compreendida entre 4 e 5 GBq (por exemplo, cerca de 4,7 GBq), o presente método pode fornecer a solução 177 mãe de um concentrado de complexo de radionuclídeo (por exemplo, Lu- DOTATOC ou 177Lu-DOTATATE) para obter pelo menos 5, preferencialmente pelo menos 6, 7, 8, 9, 10 ou mais doses individuais do produto de fármaco após diluição e formulação da referida solução mãe.

[015] Os métodos de síntese também podem vantajosamente fornecer um rendimento de síntese superior a 60%. Definições

[016] Conforme usado na presente invenção, o termo “solução de precursor de radionuclídeo” refere-se à solução contendo o radionuclídeo para uso como um material de partida. Os métodos da presente invenção são particularmente adaptados para uso de radionuclídeos de natureza metálica e que são úteis em medicina para fins de diagnóstico e/ou terapêuticos. Tal radionuclídeo inclui, sem limitação, os isótopos radioativos de In, Tc, Ga, Cu, Zr, Y e Lu e, em particular: 111In, 99mTc, 68Ga, 64Cu, 89Zr, 90Y, 177Lu. Os íons metálicos de tais radioisótopos são capazes de formar ligações não covalentes com os grupos funcionais do agente quelante, por exemplo, aminas ou ácidos carboxílicos.

[017] Em uma modalidade preferencial, a solução de precursor de radionuclídeo compreende lutécio-177 (177Lu). Por exemplo, a solução de 177 precursor de radionuclídeo compreende LuCl3 em solução de HCl. Em uma modalidade específica, a solução de precursor de radionuclídeo é um 177LuCl3 em solução de HCl com concentração de atividade específica maior do que 40 GBq/mL.

[018] Tipicamente, uma solução de cloreto de 177Lu para uma batelada para 177 177 a síntese de solução mãe de Lu-DOTATOC ou Lu-DOTATATE pode ter atividade específica de 74 GBq ou 148 GBq (± 20%).

[019] Conforme usado na presente invenção, o termo “peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina” refere-se a uma fração peptídica com afinidade de ligação específica ao receptor de somatostatina. Tal peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina pode ser selecionado dentre octreotídeo, octreotato, lanreotídeo, vapreotídeo e pasireotídeo, preferencialmente selecionado dentre octreotídeo e octreotato.

[020] Conforme usado na presente invenção, o termo “agente quelante” refere-se a uma fração orgânica compreendendo grupos funcionais que são capazes de formar ligações não covalentes com o radionuclídeo na etapa de reação do método e, assim, formar complexo de radionuclídeo estável. O agente quelante no contexto da presente invenção pode ser ácido 1,4,7,10- tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético (DOTA), ácido dietilenotriaminopentacético (DTPA), ácido nitrilotriacético (NTA), ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7- triacético (DO3A), ácido 1,4,7-triazaciclononano-1,4,7-triacético (NOTA), ou misturas dos mesmos, preferencialmente o DOTA.

[021] Esse agente quelante é ligado diretamente ao peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ou conectado por meio de uma molécula de ligação, preferencialmente ligado diretamente. A(s) ligação(ões) de ligação é(são) ligação(ões) covalente(s) ou não covalente(s) entre a porção orgânica de ligação ao receptor celular (e o ligante) e o agente quelante, preferencialmente a(s) ligação(ões) é(são) covalente(s).

[022] De acordo com modalidades preferenciais do método de síntese da presente invenção, o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado ao agente quelante é selecionado dentre DOTA-OC, DOTA-TOC (edotreotida), DOTA-NOC, DOTA-TATE (oxodotreotida), DOTA-LAN e DOTA-VAP, preferencialmente selecionados dentre DOTA-TOC e DOTA-TATE, mais preferencialmente DOTA-TATE.

[023] As modalidades particularmente preferenciais abrangem métodos de 177 síntese de Lu-DOTA-TOC (177Lu-edotreotida) ou 177 Lu-DOTA-TATE (177Lu- 177 oxodotreotida), preferencialmente Lu-DOTA-TATE (177Lu-oxodotreotida). Em tais modalidades para a síntese de 177Lu-DOTA-TOC (177Lu-edotreotida) ou 177Lu-

DOTA-TATE (177Lu-oxodotreotida), a solução de precursor de radionuclídeo 177 compreende Lu em solução de HCl, e a solução de peptídeo compreende DOTA-TOC ou DOTA-TATE, respectivamente.

[024] Por exemplo, a solução de peptídeo DOTA-TATE ou DOTA-TOC é uma solução aquosa compreendendo entre 0,8 mg/mL e 1,2 mg/mL de DOTA-TATE ou DOTA-TOC, por exemplo, 1 mg/mL. A solução de peptídeo pode ser obtida por dissolução de um pó seco do sal de peptídeo em água estéril, antes de iniciar o método de síntese. Tipicamente, uma solução de peptídeo para uma batelada pode conter 2 ou 4 mg (± 5%) de DOTA-TATE ou DOTA-TOC.

[025] Conforme usado na presente invenção, a solução tampão de reação é uma solução aquosa que compreende preferencialmente pelo menos um estabilizador contra degradação radiolítica e um tampão para um pH de 4,0 a 6,0, preferencialmente de 4,5 a 5,5.

[026] Conforme usado na presente invenção, o termo “estabilizador contra degradação radiolítica” refere-se a um agente estabilizante que protege moléculas orgânicas contra degradação radiolítica, por exemplo, quando um raio gama emitido a partir do radionuclídeo cliva uma ligação entre os átomos de moléculas orgânicas e radicais são formados, esses radicais são então sequestrados pelo estabilizante que evita que os radicais sofram quaisquer outras reações químicas que possam levar a moléculas indesejáveis, potencialmente ineficazes ou mesmo tóxicas. Portanto, esses estabilizantes também são referidos como “sequestradores de radicais livres” ou, resumidamente, “sequestradores de radicais”. Outros termos alternativos para aqueles estabilizantes são “intensificadores de estabilidade de radiação”, “estabilizantes radiolíticos” ou simplesmente “supressores”.

[027] O(s) estabilizante(s) presentes na solução tampão de reação pode(m) ser selecionados a partir de ácido gentísico (ácido 2,5-di-hidroxibenzóico) ou sais do mesmo, ácido ascórbico (ácido L-ascórbico, vitamina C) ou sais dos mesmos (por exemplo, ascorbato de sódio), metionina, histidina, melatonina, etanol e Se- metionina, preferencialmente selecionados a partir de ácido gentísico ou sais do mesmo. Em modalidades específicas, a solução tampão de reação não inclui ácido ascórbico, preferencialmente inclui ácido gentísico como agente estabilizante, mas não ácido ascórbico.

[028] Um “tampão para um pH de 4,0 a 6,0, preferencialmente de 4,5 a 5,5” pode ser um tampão de acetato, tampão de citrato (por exemplo, citrato + HCl ou ácido cítrico + hidrogenofosfato dissódico) ou tampão de fosfato (por exemplo, dihidrogenofosfato de sódio + hidrogenofosfato dissódico), preferencialmente o referido tampão é um tampão de acetato, preferencialmente o referido tampão de acetato é composto de ácido acético e acetato de sódio.

[029] Por exemplo, uma solução tampão de reação é uma solução aquosa compreendendo entre 35 e 45 mg/mL de ácido gentísico, por exemplo, 39 mg/mL de ácido gentísico, em um tampão de acetato. A solução tampão de reação pode ser obtida por dissolução de um pó seco (liofilizado) de ácido gentísico em tampão de acetato em água estéril, antes de iniciar o método de síntese. Tipicamente, uma solução tampão de reação para a síntese de uma batelada de uma solução mãe de 177Lu-DOTA-TOC (177Lu-edotreotida) ou 177Lu- DOTA-TATE (177Lu-oxodotreotida) pode conter 157 mg ou 314 mg (± 5%) de ácido gentísico como o único agente estabilizante. As etapas de mistura e reação do método de síntese

[030] A síntese do complexo radionuclídeo começa após a mistura de três soluções em um tubo reator: - a solução de precursor de radionuclídeo, por exemplo, a solução de cloreto de Lu-177,

- a solução tampão de reação, por exemplo, uma solução compreendendo ácido gentísico, - a solução de peptídeo, por exemplo, uma solução compreendendo DOTA- TOC ou DOTA-TATE, preferencialmente DOTA-TATE.

[031] De acordo com uma modalidade preferencial do método de síntese, as três soluções acima são transferidas para o tubo reator na seguinte ordem: 1) a solução de precursor de radionuclídeo, por exemplo, a solução de cloreto de Lu-177, 2) a solução tampão de reação, por exemplo, uma solução compreendendo ácido gentísico, e, 3) a solução de peptídeo, por exemplo, uma solução compreendendo DOTA-TOC ou DOTA-TATE, preferencialmente DOTA-TATE.

[032] Em particular, de acordo com um aspecto vantajoso de tal modalidade preferencial, a solução tampão de reação é misturada com a solução do precursor de radionuclídeo antes de sua mistura com a solução de peptídeo.

[033] Mais especificamente, os inventores notaram que a transferência incompleta de solução de precursor de radionuclídeo altamente concentrada tem um impacto substancial no rendimento da marcação e, portanto, no rendimento da síntese. Por conseguinte, em uma modalidade mais preferencial, o referido método de síntese compreende as seguintes etapas na seguinte ordem: a. fornecer uma solução de precursor de radionuclídeo para um primeiro tubo, b. transferir a solução de precursor de radionuclídeo para um reator, c. fornecer uma solução tampão de reação no referido primeiro tubo contendo solução de precursor de radionuclídeo residual, d. transferir a solução tampão de reação e a solução de precursor de radionuclídeo residual a partir do referido primeiro tubo para o reator, e. transferir uma solução de peptídeo compreendendo o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante, para o reator, f. reagir o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante com o referido radionuclídeo no reator para obter o complexo de radionuclídeo, g. recuperar o referido complexo de radionuclídeo.

[034] De acordo com o protocolo acima, a solução tampão de reação é vantajosamente usada para enxaguar o tubo contendo a solução de precursor de radionuclídeo e garantir a transferência completa (ou quase completa) da solução de precursor de radionuclídeo no reator, enquanto mantém uma concentração de atividade específica relativamente alta no momento da marcação. Tipicamente, em uma modalidade específica para a síntese de 177Lu- DOTA-TOC (177Lu-edotreotida) ou 177 Lu-DOTA-TATE (177Lu-oxodotreotida), a referida solução de precursor de radionuclídeo é uma solução de cloreto de 177 LuCl3, em que a atividade específica no momento da reação é de pelo menos 370 GBq/mg, preferencialmente entre 370 GBq/mg e 1110 GBq/mg.

[035] A etapa de reação do método de síntese consiste na quelação do radionuclídeo, por exemplo, Lutécio-177, com o agente quelante (por exemplo, DOTA para DOTA-TOC ou DOTA-TATE). Os inventores também mostraram que um excesso molar do peptídeo em relação ao radionuclídeo é preferível para assegurar rendimentos de marcação radioquímica aceitáveis. Por conseguinte, em outra modalidade específica, a razão molar entre o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante, por exemplo, DOTA- TOC ou DOTA-TATE, e o radionuclídeo, por exemplo, Lutécio-177, na etapa de reação é de pelo menos 1,2, preferencialmente entre 1,5 e 3,5.

[036] Vantajosamente, em certas modalidades preferenciais do método de síntese da presente invenção, o método de síntese não compreende qualquer etapa de purificação para remover Lutécio-177 livre (não quelado), tal como uma etapa de purificação de extração em fase sólida (SPE) tC18. O uso de um cartucho tC18 para realizar uma etapa de purificação de extração em fase sólida (SPE) para remover o Lutécio-177 livre (não quelado) apresenta algumas desvantagens. Em particular, o uso deste cartucho pode exigir a eluição do produto com etanol, o que é indesejável (A. Mathur et al., Cancer Biother. Radiopharm. 2017(32) 266 a 273). O uso de um cartucho tC18 também pode remover os estabilizantes, que então precisam ser adicionados novamente (S. Maus et al. Int. J. Diagnostic imagin 2014, 1, 5 a 12).

[037] Em certas modalidades, especialmente para a síntese de 177Lu-DOTA- TOC (177Lu-edotreotida) ou 177 Lu-DOTA-TATE (177Lu-oxodotreotida), a etapa de reação pode ser vantajosamente realizada a um pH compreendido entre 4,5 e 5,5.

[038] Em modalidades específicas, o tempo de reação na etapa de reação está entre 2 e 15 minutos, tipicamente 5 ou 12 minutos, e/ou a temperatura está compreendida entre 80-100°C, preferencialmente entre 90-95°C.

[039] O método pode compreender adicionalmente pelo menos uma ou mais etapas de enxágue para melhor recuperação do complexo de radionuclídeo formado durante a etapa de reação. Tipicamente, um ou mais volumes de água são adicionados ao reator e recuperados no volume final que compreende o complexo de radionuclídeo.

[040] Preferencialmente, o volume de mistura na etapa de reação está entre 4 e 12 mL e o volume final contendo o complexo de radionuclídeo após a etapa de recuperação (portanto, incluindo o(s) volume(s) de água para as etapas de enxágue) é compreendido entre 13 e 24 mL. 177 Modalidades específicas para a síntese de solução mãe de Lu-DOTA-

TATE (177Lu-oxodotreotida)

[041] O método de síntese da presente invenção pode ser vantajosamente usado para a síntese de 177Lu-DOTA-TATE (177Lu-oxodotreotida), especialmente para uso como uma solução mãe para a produção de solução para infusão de 177 Lu-DOTA-TATE pronta para uso.

[042] Conforme usado na presente invenção, o termo “solução mãe” refere-se a uma solução que é usada para preparar um produto de fármaco final, por diluição em um tampão de formulação. A solução mãe permite 177 vantajosamente a preparação de pelo menos 5 doses terapêuticas de Lu- 177 DOTA-TATE. Por exemplo, uma dose terapêutica de Lu-DOTA-TATE para o tratamento de tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos positivos para receptores de somatostatina compreende uma radioatividade total de

7.400 MBq na data e hora da infusão, tipicamente dentro de um volume final ajustado entre 20,5 mL e 25,0 mL.

[043] Em uma modalidade específica para a síntese de uma solução mãe de 177 Lu-DOTA-TATE, o referido método de síntese compreende as seguintes etapas na seguinte ordem: a. fornecer uma solução de precursor de radionuclídeo para um primeiro tubo, b. transferir a solução de precursor de radionuclídeo para um reator, c. fornecer uma solução tampão de reação no referido primeiro tubo contendo solução de precursor de radionuclídeo residual, d. transferir a solução tampão de reação e a solução de precursor de radionuclídeo residual a partir do referido primeiro tubo para o reator, e. transferir uma solução de peptídeo compreendendo o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante, para o reator, f. reagir o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante com o referido radionuclídeo no reator para obter o complexo de radionuclídeo, g. recuperar o referido complexo de radionuclídeo. e as seguintes soluções são usadas: (i) a referida solução de precursor de radionuclídeo é uma solução de 177 LuCl3 em 74GBq ± 20% em um volume de 1 a 2 mL, tipicamente, 1,5 mL, (ii) a referida solução compreendendo o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante é uma solução compreendendo 2 mg ± 5% de DOTA-TATE em um volume compreendido entre 1,5 e 2,5 mL, tipicamente 2 mL, (iii) a referida solução tampão de reação compreende 157 mg de ácido gentísico ± 5% em um volume compreendido entre 1,5 e 2,5 mL, tipicamente 2mL, e o pH da etapa de reação é compreendido entre 4,5 e 5,5.

[044] Vantajosamente, de acordo com o método acima, o complexo de radionuclídeo recuperado na etapa g pode ser uma solução mãe concentrada 177 aquosa compreendendo Lu-DOTA-TATE em uma atividade específica pelo menos igual a 45,0 GBq em um volume final entre 13 e 24 mL.

[045] Em outra modalidade específica da síntese de uma solução mãe de 177 Lu-DOTA-TATE, o referido método de síntese compreende as seguintes etapas na seguinte ordem: a. fornecer uma solução de precursor de radionuclídeo para um primeiro tubo, b. transferir a solução de precursor de radionuclídeo para um reator, c. fornecer uma solução tampão de reação no referido primeiro tubo contendo solução de precursor de radionuclídeo residual, d. transferir a solução tampão de reação e a solução de precursor de radionuclídeo residual a partir do referido primeiro tubo para o reator, e. transferir uma solução de peptídeo compreendendo o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante, para o reator, f. reagir o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante com o referido radionuclídeo no reator para obter o complexo de radionuclídeo, g. recuperar o referido complexo de radionuclídeo. e as seguintes soluções são usadas: 177 (i) a referida solução de precursor de radionuclídeo é um LuCl3 em 148 GBq ± 20% em um volume de 2 a 3 mL, tipicamente, 2,5 mL, (ii) a referida solução compreendendo o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante é uma solução compreendendo 4 mg ± 5% de DOTA-TATE em um volume compreendido entre 3,5 e 4,5 mL, tipicamente 4 mL, (iii) a referida solução tampão de reação compreende 314 mg de ácido gentísico ± 5% em um volume compreendido entre 3,5 e 5,5 mL, tipicamente 4mL, e o pH da etapa de reação é compreendido entre 4,5 e 5,5.

[046] Vantajosamente, de acordo com o método acima, o complexo de radionuclídeo recuperado na etapa g pode ser uma solução mãe concentrada 177 aquosa compreendendo Lu-DOTA-TATE em uma atividade específica pelo menos igual a 59,0 GBq em um volume final entre 19 e 24 mL.

[047] Os métodos específicos acima permitem um rendimento de síntese que pode ser maior do que 60%. Módulo de síntese com cassete de kit de uso único

[048] O método de síntese descrito acima pode ser vantajosamente automatizado e implementado em um módulo de síntese com um cassete de kit de uso único.

[049] Por exemplo, um cassete de kit de uso único é instalado na frente do módulo de síntese que contém a via do fluido (tubulação), o tubo reator e os tubos reagentes selados. Os componentes descartáveis do cassete são feitos de materiais escolhidos especificamente para serem compatíveis com os reagentes usados no processo. Em particular, os componentes são projetados para minimizar o potencial de lixiviação das superfícies em contato com os fluidos do processo, enquanto mantém o desempenho mecânico e a integridade do cassete.

[050] Preferencialmente, o método de síntese é totalmente automatizado e a síntese ocorre dentro de um sistema assistido por computador.

[051] Um cassete de kit típico pode incluir (1) um tubo de reação (reator), (2) conexões para fluidos de entrada e saída, (3) pontas para conectar tubos reagentes, e, (4) opcionalmente, cartuchos de fase sólida.

[052] O técnico no assunto pode adaptar cassetes de kits comercialmente disponíveis usados para preparações radiofarmacêuticas tais como radiofarmacêuticos marcados com F-18.

[053] Em modalidades específicas, o módulo de síntese e o cassete de kit compreendem o seguinte: (i) em uma primeira posição, uma agulha é colocada para inserção no topo do referido primeiro tubo contendo a solução de precursor radioativo, (ii) em uma segunda posição, uma agulha é colocada para inserção no topo de um tubo contendo a referida solução compreendendo o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante, (iii) em uma terceira posição, uma bolsa com água para injeção é instalada,

para as etapas de enxágue, (iv) em uma quarta posição, a solução tampão de reação é instalada, e, (v) em uma quinta posição, um cabo de extensão é instalado para transferir o complexo de radionuclídeo a partir do módulo de síntese para um isolador dispensador.

[054] Exemplos específicos de módulo de síntese e cassete de kit são descritos nos Exemplos.

[055] A presente invenção também diz respeito ao cassete do kit para realizar o método conforme definido acima, compreendendo: (i) um primeiro recipiente contendo a solução tampão de reação ou um liofilizado da referida solução tampão de reação, (ii) um segundo recipiente contendo a solução de peptídeo compreendendo o referido peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante, preferencialmente DOTA-TATE ou DOTA-TOC, ou um liofilizado de solução de peptídeo, e, (iii) um terceiro recipiente contendo a referida solução de precursor de radionuclídeo, preferencialmente solução de cloreto de Lutécio-177. Fabricação do complexo de radionuclídeo como um produto de fármaco

[056] O técnico no assunto será capaz de preparar o complexo de radionuclídeo como um produto de fármaco usando o método de síntese descrito acima.

[057] Em modalidades específicas do método de síntese, o método de síntese compreende adicionalmente uma etapa de diluição do complexo de radionuclídeo como recuperado a partir do método de síntese acima (tipicamente como uma solução mãe concentrada) em um tampão de formulação.

[058] Conforme usado na presente invenção, a expressão “tampão de formulação” refere-se à solução que é usada para obter uma solução aquosa farmacêutica que é “pronta para uso”. Por exemplo, um tampão de formulação de 177Lu-DOTA-TATE ou 177Lu-DOTA-TOC é uma solução aquosa que é usada para 177 177 obter uma solução para infusão de Lu-DOTA-TATE ou Lu-DOTA-TOC, preferencialmente na concentração de atividade específica de 370 MBq/mL (± 5%). O tampão de formulação pode compreender um ou mais dos seguintes excipientes selecionados a partir de: um agente sequestrante (por exemplo, ácido dietilenotriamina penta acético = ácido pentético = DTPA), um estabilizante radiolítico (por exemplo, ácido ascórbico) e um ajustador de pH (por exemplo, NaOH). Solução farmacêutica aquosa conforme obtida pelos métodos de síntese

[059] A presente invenção também diz respeito a solução farmacêutica aquosa obtenível ou obtida pelos métodos de síntese descritos acima da presente invenção.

[060] Em modalidades específicas, tal solução farmacêutica aquosa obtenível ou obtida pelos métodos de síntese descritos acima é uma solução 177 177 mãe de Lu-DOTA-TATE ou Lu-DOTA-TOC, preferencialmente em uma concentração de atividade específica maior do que 1875 MBq/mL, tipicamente entre 1875 e 3400 MBq/mL.

[061] Em outras modalidades, compreendendo adicionalmente uma etapa de formulação, por exemplo, conforme descrito no parágrafo anterior, tal solução farmacêutica aquosa obtenível ou obtida pelos métodos de síntese descritos acima é uma solução para infusão de 177Lu-DOTA-TATE ou 177Lu-DOTA- TOC preferencialmente em concentração de atividade específica de 370 MBq/mL (± 5%). Modalidades

1. Um método para a síntese de um complexo de radionuclídeo formado por um radionuclídeo e um peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante, caracterizado pelo fato de que o referido método compreende as seguintes etapas na seguinte ordem: a) fornecer uma solução de precursor de radionuclídeo para um primeiro tubo, b) transferir a solução de precursor de radionuclídeo para um reator, c) fornecer uma solução tampão de reação para o referido primeiro tubo contendo solução de precursor de radionuclídeo residual, d) transferir a solução tampão de reação e a solução de precursor de radionuclídeo residual a partir do referido primeiro tubo para o reator, e) transferir uma solução compreendendo o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante, para o reator, f) reagir o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante com o referido radionuclídeo no reator para obter o complexo de radionuclídeo, g) recuperar o referido complexo de radionuclídeo.

2. O método da Modalidade 1, em que o referido agente quelante é selecionado a partir de DOTA, DTPA, NTA, EDTA, DO3A, NOC e NOTA, preferencialmente DOTA.

3. O método da Modalidade 1 ou 2, em que o referido peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina é selecionado a partir de octreotídeo, octreotato, lanreotídeo, vapreotídeo e pasireotídeo, preferencialmente selecionado a partir de octreotídeo e octreotato.

4. O método de qualquer uma das Modalidades 1 a 3, em que o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado ao agente quelante é selecionado a partir de DOTA-OC, DOTA-TOC (edotreotida), DOTA-NOC, DOTA-TATE (oxodotreotida), DOTA-LAN e DOTA-VAP, preferencialmente selecionado a partir de DOTA-TOC e DOTA-TATE, mais preferencialmente DOTA-TATE.

5. O método de qualquer uma das Modalidades 1 a 4, em que o referido 177 complexo de radionuclídeo é Lu-DOTA-TOC (177Lu-edotreotida) ou 177 Lu- DOTA-TATE (177Lu-oxodotreotida), preferencialmente 177 Lu-DOTA-TATE (177Lu- oxodotreotida).

6. O método da Modalidade 5, em que a referida solução de precursor de radionuclídeo é uma solução de cloreto de 177LuCl3, em que a atividade específica na etapa de reação é de pelo menos 407 GBq/mg, preferencialmente entre 407 GBq/mg e 1110 GBq/mg.

7. O método de qualquer uma das Modalidades 1 a 6, em que a razão molar entre o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante e o radionuclídeo na etapa de reação f) é de pelo menos 1,2, preferencialmente entre 1,5 e 3,5.

8. O método de qualquer uma das Reivindicações 1 a 7, em que a referida solução tampão de reação compreende pelo menos um estabilizador contra degradação radiolítica, preferencialmente selecionado a partir de ácido gentísico.

9. O método de qualquer uma das Modalidades 1 a 8, em que a referida solução tampão de reação compreende acetato de sódio.

10. O método de qualquer uma das Modalidades 1 a 9, em que a etapa de reação f é realizada a um pH compreendido entre 4,5 e 5,5.

11. O método de qualquer uma das Modalidades 1 a 10, em que a referida solução tampão de reação não contém ácido ascórbico.

12. O método de qualquer uma das Modalidades 1 a 11, em que o tempo de reação na etapa de marcação f está entre 2 e 15 minutos, tipicamente 5 ou 12 minutos, e a temperatura está compreendida entre 80-100°C, preferencialmente entre 90-95°C.

13. O método de qualquer uma das Modalidades 1 a 12, compreendendo adicionalmente pelo menos uma ou mais etapas de enxágue para recuperação eficiente do complexo de radionuclídeo.

14. O método de qualquer uma das Modalidades 1 a 13, em que o volume da mistura na etapa de reação está entre 4 e 12 mL e o volume final contendo o complexo de radionuclídeo após a etapa de recuperação é compreendido entre 13 e 24 mL.

15. O método de qualquer uma das Modalidades 1 a 14, em que (i) a referida solução de precursor de radionuclídeo é uma solução de 177 LuCl3 em 74GBq ± 20% em um volume de 1 a 2 mL, tipicamente, 1,5 mL, (ii) a referida solução compreendendo o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante é uma solução compreendendo 2 mg ± 5% de DOTA-TATE em um volume compreendido entre 1,5 e 2,5 mL, tipicamente 2 mL, (iii) a referida solução tampão de reação compreende 157 mg de ácido gentísico ± 5% em um volume compreendido entre 1,5 e 2,5 mL, tipicamente 2 mL, e o pH da etapa de reação é compreendido entre 4,5 e 5,5.

16. O método de qualquer uma das Modalidades 1 a 14, em que 177 (i) a referida solução de precursor de radionuclídeo é um LuCl3 em 148 GBq ± 20% em um volume de 2 a 3 mL, tipicamente, 2,5 mL, (ii) a referida solução compreendendo o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante é uma solução compreendendo 4 mg ± 5% de DOTA-TATE em um volume compreendido entre 3,5 e 4,5 mL, tipicamente 4 mL, (iii) a referida solução tampão de reação compreende 314 mg de ácido gentísico ± 5% em um volume compreendido entre 3,5 e 5,5 mL, tipicamente 4 mL, e o pH da etapa de reação é compreendido entre 4,5 e 5,5.

17. O método de qualquer uma das Modalidades 1 a 16, em que o rendimento da síntese é de pelo menos 60%.

18. O método de qualquer uma das Modalidades 1 a 17, em que o complexo de radionuclídeo recuperado na etapa g é uma solução mãe concentrada aquosa compreendendo 177Lu-DOTA-TATE em uma atividade específica pelo menos igual a 45,0 GBq.

19. O método de qualquer uma das Modalidades 1 a 18, em que o referido complexo de radionuclídeo recuperado na etapa g é uma solução mãe 177 concentrada aquosa compreendendo Lu-DOTA-TATE em uma atividade específica pelo menos igual a 59,0 GBq.

20. O método de qualquer uma das Modalidades 1 a 19, que é automatizado e implementado em um módulo de síntese com um cassete de kit de uso único.

21. O método da Modalidade 20, em que o referido módulo de síntese compreende: a) um cassete de kit de uso único contendo as vias de fluido necessárias, e, b) um kit de uso único contendo os reagentes para implementação do método de síntese.

22. O método de qualquer uma das Modalidades 1 a 21, em que a síntese ocorre dentro de um sistema assistido por computador.

23. O método de qualquer uma das Modalidades 20 a 22, em que o módulo de síntese e o cassete do kit compreendem o seguinte: a) em uma primeira posição, uma agulha é colocada para inserção no topo do referido primeiro tubo contendo a solução de precursor radioativo, b) em uma segunda posição, uma agulha é colocada para inserção no topo de um tubo contendo a referida solução compreendendo o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante, c) em uma terceira posição, uma bolsa com água para injeção é instalada, para as etapas de enxágue, d) em uma quarta posição, a solução tampão de reação é instalada, e, e) em uma quinta posição, um cabo de extensão é instalado para transferir o complexo de radionuclídeo a partir do módulo de síntese para um isolador dispensador.

24. O método de qualquer uma das Modalidades 1 a 23, compreendendo adicionalmente a seguinte etapa: h. diluir o complexo de radionuclídeo em um tampão de formulação.

25. O método da Modalidade 24, em que o referido complexo de radionuclídeo é 177Lu-DOTA-TATE ou 177Lu-DOTA-TOC.

26. O método da Modalidade 24, em que o tampão de formulação é uma solução para infusão.

27. O método da modalidade 1 a 26, em que o método não compreende qualquer etapa de purificação para remover o radionuclídeo livre (não quelado), preferencialmente, o método não compreende uma etapa de purificação de extração em fase sólida (SPE) tC18.

28. Uma solução farmacêutica aquosa compreendendo um complexo de radionuclídeo, cuja solução é obtenível ou diretamente obtida pelo método de qualquer uma das Modalidades 1 a 27. 177

29. A solução da Modalidade 28, que é uma solução mãe de Lu-DOTA- TATE ou 177Lu-DOTA-TOC. 177

30. A solução da Modalidade 29, que é uma solução mãe de Lu-DOTA- TATE ou 177Lu-DOTA-TOC com uma concentração de atividade específica maior do que 1875 MBq/mL, por exemplo, entre 1875 e 3400 MBq/mL.

31. A solução da Modalidade 28, que é uma solução para infusão de 177Lu- DOTA-TATE ou 177Lu-DOTA-TOC.

32. A solução da Modalidade 29, que é uma solução para infusão de 177Lu- DOTA-TATE a 370 MBq/mL ± 5%.

33. Um cassete de kit para realizar o método conforme definido em qualquer uma das modalidades 1 a 27, compreendendo: a) um primeiro recipiente contendo a solução tampão de reação ou um liofilizado da referida solução tampão de reação, b) um segundo recipiente contendo uma solução compreendendo o referido peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante, preferencialmente DOTA-TATE ou DOTA-TOC, e, c) um terceiro recipiente contendo a referida solução de precursor de radionuclídeo. Exemplos Exemplo 1: Produção de uma solução concentrada aquosa estéril de 177Lu- DOTA-TATE (denominada solução mãe)

1.1 Introdução 177

[062] A Substância de Fármaco radioativo Lu-DOTA-TATE, também 177 referida a seguir como Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotato é produzida como uma solução concentrada aquosa estéril (denominada solução mãe).

[063] As etapas de síntese da Substância de Fármaco são realizadas em um módulo de síntese de sistema fechado independente que é automatizado e controlado remotamente por software compatível com GMP e monitoramento e registro automatizados dos parâmetros do processo.

[064] Durante cada execução de produção do módulo de síntese, um cassete de kit descartável de uso único, contendo uma via de fluido (tubulação), tubo reator e tubos de reagente selados são usados. O módulo de síntese é protegido de intervenções manuais durante a execução da produção. O módulo de síntese é colocado em uma célula quente blindada com chumbo, fornecendo ar filtrado.

[065] A síntese da Substância de Fármaco (177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotato) e 177 sua formulação no Produto de Fármaco (solução de Lu-DOTA0-Tyr3- Octreotate 370 MBq/mL para infusão), faz parte de um processo contínuo automatizado que não permite o isolamento e teste da Substância de Fármaco devido ao seu decaimento radioativo.

[066] O processo geral de fabricação e as etapas correspondentes são ilustrados nas Figuras 1 e 2.

1.2 Preparação de matérias primas

[067] Os precursores químicos, precursores radioativos e intermediários da substância de fármaco usados no processo de fabricação são preparados de acordo com a Tabela 1 a seguir.

Componente Método de preparação Precursor Químico de Purificação da síntese de fase sólida e isolamento de Substância de Fármaco DOTA-TATE (sal de TFA) liofilizado, também chamado de DOTA-Tyr3-Octreotato Precursor Radioativo Bombardeio de nêutrons de Lu-176 enriquecido em de Substância de um reator nuclear para fabricar uma solução de Fármaco cloreto de Lu-177 em ácido clorídrico diluído Intermediário de Tampão de Reação Liofilizado (RBL) contendo ácido Substância de Fármaco gentísico e acetato de sódio.

Tabela 1

[068] Os detalhes do tampão de reação liofilizado são fornecidos na tabela 2 abaixo:

Quantidade Quantidade/ Componentes (mg/tubo) batelada Função Ácido gentísico 157,5 mg 39,38 g Intensificador de Estabilidade de Radiação Ácido acético 120,2 mg 28,76 mL ajustador de pH Acetato de sódio 164,0 mg 41,00 g ajustador de pH Água para injeções q.s. até 4 mL até 1000 mL Solvente Tabela 2

1.3 Preparação do módulo de síntese e cassete do kit

[069] O processo de fabricação foi validado usando dois tamanhos de batelada de cloreto de Lu-177 diferentes, 74,0 GBq ± 20% (2 Ci ± 20%) ou 148,0 GBq ± 20% (4 Ci ± 20%).

[070] A síntese é realizada usando um cassete de kit de uso único instalado na frente do módulo de síntese que contém a via do fluido (tubulação), o tubo reator e tubos reagentes selados.

[071] A Tabela 3 resume os diferentes tipos de equipamento e material que podem ser usados no processo de fabricação da Substância de Fármaco de acordo com o tamanho da batelada selecionada. Tabela 3: Cassete do kit e módulo de síntese usado no processo de fabricação de Substância de Fármaco Processo Módulo de síntese e fornecedor Tamanho de batelada de 74 GBq TRACERlab MX (GE Medical Systems) (Tamanho de batelada 2 Ci) MiniAIO (TRASIS)

Processo Módulo de síntese e fornecedor Tamanho de batelada de 148 GBq MiniAIO (TRASIS) (Tamanho de batelada 4 Ci)

1.4 Cassete do kit para módulo de síntese MiniAIO

[072] O cassete do kit é pronto para uso.

1.5 Cassete do kit para módulo de síntese TRACERlab MX

[073] Antes do início da síntese de Substância de Fármaco, algumas modificações são introduzidas no cassete do kit para adaptá-lo à síntese de 177Lu- DOTA0-Tyr3-Octreotato (ver Figura 3A e Figura 3B correspondente ao layout do cassete antes e após a modificação).

[074] As peças a serem substituídas são montadas sob capela de fluxo laminar (Grau A) e, a seguir, instaladas no módulo de síntese em ambiente Grau C.

[075] O “Kit para Modificação do Cassete do kit TRACERlab MX” consiste em 2 tubos que são usados para substituir 2 pontas no cassete do kit original e um tubo de conexão para substituir um cartucho e algumas rolhas de plástico para fechar as válvulas não usadas: • O primeiro tubo substitui a ponta na posição 3 do cassete do kit, • O segundo tubo substitui a ponta na posição 5 do cassete do kit, • O tubo de conexão (mais curto) é usado para substituir o primeiro cartucho tC18 que normalmente conecta o coletor 2 com o coletor 3, • O cartucho de alumina e o segundo cartucho tC-18 são removidos da posição 11 e 12, • O tubo previamente conectado a partir do cartucho tC18 na posição 12 e posição 13 é conectado diretamente na posição 12 e na outra extremidade ao cabo de extensão (o prolongador usado para transferir a Substância de Fármaco para a célula quente dispensadora de Grau A), • As posições 9, 10, 11 e 13 são fechadas com rolhas de plástico.

1.6. Etapa 1c: Dissolução de Liofilizado de Tampão de Reação

[076] Antes de seu uso na síntese de Substância de Fármaco, o Tampão de Reação Liofilizado (RBL) é reconstituído pelo local de fabricação da Substância de Fármaco por dissolução com água para injeção (WFI) para obter a solução Tampão de Reação.

[077] A reconstituição é realizada imediatamente antes do início da síntese.

[078] Para dissolver o RBL: Para tamanho de batelada de 74 GBq (tamanho de batelada de 2 Ci): um tubo de RBL é reconstituído com 2 mL de WFI usando uma seringa descartável estéril. Para tamanho de batelada de 148 GBq (tamanho de batelada de 4 Ci): dois tubos de RBL são reconstituídos com 2 mL de WFI por tubo usando uma seringa descartável estéril. O conteúdo de um tubo de Tampão de Reação solubilizado é transferido para o outro usando uma seringa descartável estéril e misturado para se obter um tubo contendo 4 mL do produto.

[079] Após a reconstituição, a composição do Tampão de Reação é conforme descrito na Tabela 4. Tabela 4: Composições de Tampão de Reação após reconstituição Componentes Limite de Referência aos Função Aceitação padrões Ácido gentísico 157,5 ± 5% mg Interno Intensificador de Estabilidade de Radiação Ácido acético 120,2 ± 5% mg Interno ajustador de pH

Componentes Limite de Referência aos Função Aceitação padrões Acetato de 164,0 ± 5% mg Ph.Eur. 0411/USP ajustador de pH sódio Água para qs 2,00 mL Ph.Eur. 0169/USP Solvente injeção (WFI)

1.7 Etapa 1d: Dissolução de DOTA-Tyr3-Octreotato (precursor químico)

[080] DOTA-Tyr3-Octreotato é fornecido como um pó seco em tubo. Cada tubo contém 2 mg de DOTA-Tyr3-Octreotato. Antes da reação de síntese, DOTA- Tyr3-Octreotato é dissolvido em água para injeção (WFI).

[081] Para dissolver o DOTA-Tyr3-Octreotato: - Para tamanho de batelada de 74 GBq (tamanho de batelada de 2 Ci): um tubo de DOTA-Tyr3-Octreotato é reconstituído com 2 mL de WFI usando uma seringa descartável estéril. - Para tamanho de batelada de 148 GBq (tamanho de batelada de 4 Ci): dois tubos de DOTA-Tyr3-Octreotato são reconstituídos com 2 mL de WFI por tubo. O conteúdo de um tubo de DOTA-Tyr3-octreotato solubilizado é transferido para o outro usando uma seringa descartável estéril e misturado para se obter um tubo contendo 4 mL de produto.

1.8 Etapa 3: Instalação do cassete do kit e componentes no módulo de síntese

[082] O conjunto de cassete do kit é montado na frente do módulo de síntese correspondente. Componentes adicionais são instalados nas posições correspondentes do cassete de acordo com o módulo de síntese. A montagem é realizada em um ambiente de Grau C. • Posições usadas no cassete do kit modificado do GE Medical System com módulo de síntese TRACERlab MX o Posição 1-esquerda: Filtro de Gás Millex (membrana hidrofóbica), estéril, conectado à entrada de ar do módulo de síntese, o Posição 4 e 14: Crimpagem das duas seringas estéreis de 30 mL Luer Lock1 no condutor da seringa correspondente, o Posição 3: na extremidade do tubo, uma agulha é colocada (esta agulha será inserida no topo do tubo para extrair o precursor químico de DOTA-Tyr3- Octreotato), o Posição 5: na extremidade do tubo, uma agulha é colocada, (esta agulha 177 será inserida no topo do tubo para extrair a solução de LuCl3 (precursor radioativo), o Posição 12: Um cabo de extensão6 está conectado para transferir a Substância de Fármaco a partir do módulo de síntese para o isolador de dispensação (Grau A).

[083] A instalação final do cassete é conforme mostrada na Figura 4A. • Posições usadas no cassete do kit TRASIS com módulo de síntese TRASIS

[084] Os componentes necessários são instalados nas seguintes posições do cassete: o Posição 1-acima: uma agulha é colocada (esta agulha será inserida no topo do tubo para extrair a solução de precursor radioativo 177LuCl3), o Posição 1-esquerda: O filtro de gás conectado ao cassete do kit na posição 1-esquerda está conectado à entrada de gás, o Posição 4: uma agulha é colocada (esta agulha será inserida no topo do tubo para extrair a solução Tampão de Reação), o Posição 5: uma agulha é colocada (esta agulha será inserida no topo do tubo para extrair o precursor químico DOTA-Tyr3-Octreotato), o Posição 6-direita: Cabo de extensão, conectado para transferir a

Substância de Fármaco a partir do módulo de síntese para o isolador de dispensação (Grau A), o Posição 6-acima: uma seringa estéril de 20 mL Luer Lock está conectada.

[085] A instalação final do cassete é conforme mostrada na Figura 4B.

1.9 Etapa 5: Instalação de material de partida no cassete do kit

[086] A solução Tampão de Reação, WFI e precursores são instalados nas posições correspondentes do cassete de acordo com o módulo de síntese usado. As instalações são realizadas em um ambiente de Grau C. Posições dos componentes da reação de síntese no cassete do kit modificado do GE Medical System com módulo de síntese TRACERlab MX o Posição 3: a agulha é inserida no topo do tubo para extrair o precursor químico DOTA-Tyr3-Octreotato. Um filtro de ventilação5 também é inserido no septo do tubo, o Posição 5: a agulha é inserida no topo do tubo para extrair solução de 177 LuCl3 (precursor radioativo). Um filtro de ventilação também é inserido no septo do tubo, o Posição 7: A bolsa de WFI é instalada, o Posição 8: o tubo de solução Tampão de Reação é instalado.

[087] A instalação final do cassete é mostrada na Figura 4A. Posições dos componentes de reação de síntese no cassete do kit TRASIS com módulo de síntese TRASIS o Posição 1-acima: a agulha é inserida no topo do tubo para extrair a 177 solução de precursor radioativo LuCl3. Um filtro de ventilação também é inserido no septo do tubo, o Posição 3: A bolsa de WFI é instalada, o Posição 4: a agulha é inserida no topo do tubo para extrair a solução Tampão de Reação. Um filtro de ventilação também é inserido no septo do tubo,

o Posição 5: a agulha é inserida no topo do tubo para extrair o precursor químico DOTA-Tyr3-Octreotato dissolvido em WFI. Um filtro de ventilação também é inserido no septo do tubo,

[088] A instalação final do cassete é conforme mostrada na Figura 4B.

1.10 Etapa 6: Transferência de solução de cloreto de Lu-177, solução Tampão de Reação e solução de DOTA-Tyr3-Octreotato para o reator

[089] A síntese é iniciada pressionando o botão “iniciar síntese” no programa de software de controle de PC do módulo de síntese. A primeira etapa da síntese consiste na transferência automática de todos os componentes necessários para a marcação no reator de cassete.

[090] Os precursores de Substâncias de Fármaco radioativos e químicos e a solução Tampão de Reação são transferidos para o reator na seguinte ordem:

1. Solução de cloreto de Lu-177

2. Solução Tampão de Reação

3. Solução de DOTA-Tyr3-Octreotato

[091] A solução de cloreto de Lu-177 é extraída para o reator quando as válvulas (posições 5 e 6 do cassete GE ou posições 1 e 2 do cassete MiniAIO) são abertas e pressão negativa é aplicada ao reator.

[092] A solução de cloreto de Lu-177 é altamente concentrada e, portanto, a transferência incompleta da solução para o reator I pode impactar o rendimento da marcação. Por esta razão, a solução Tampão de Reação é adicionada ao tubo da solução de cloreto de Lu-177 antes de sua transferência para o reator, a fim de garantir a transferência completa da solução de cloreto de Lu-177. O Tampão de Reação é transferido para o tubo de cloreto de Lu-177 usando uma seringa (seringa1 de 30 mL à direita para o módulo de síntese TRACERlab MX e seringa2 de 30 mL para o módulo de síntese MiniAIO). A partir deste tubo, a solução (Tampão de Reação + Lu-177 residual) é transferida para o reator aplicando pressão negativa.

[093] A última etapa para iniciar a síntese da Substância de Fármaco é a transferência da solução de DOTA-Tyr3-Octreotato para o reator. Isso é realizado automaticamente pela pressão negativa aplicada ao reator.

1.11 Etapa 7: Etapa de marcação

[094] A rota sintética é resumida da seguinte forma: Com DHB = ácido gentísico (ácido 2,5-dihidróxibenzóico)

[095] A marcação consiste na quelação de Lu-177 na porção DOTA do peptídeo DOTA-Tyr3-Octreotato. A marcação é realizada a 94°C (± 4°C) durante: • 12 minutos (± 0,5 minutos) usando o módulo de síntese TRACERlab MX (GE) • 5 minutos (± 0,5 minutos) usando o módulo de síntese MiniAIO (TRASIS)

[096] No reator, DOTA-Tyr3-Octreotato está presente em um excesso molar em relação ao Lu-177 para garantir rendimentos de marcação radioquímica aceitáveis (ver também o Exemplo 2 relacionado à otimização do processo).

1.12 Etapa 8: Transferência e primeira filtração da Substância de Fármaco (pré filtração)

[097] Uma vez que a síntese for concluída no módulo de síntese, a solução 177 mãe de Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotato obtida é esterilizada pela primeira vez usando um filtro de esterilização conectado ao cabo estéril de extensão. Durante 177 a filtração, a Solução Mãe de Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotato é automaticamente transferida por pressão positiva de nitrogênio a partir da célula quente de síntese (Grau C) para o isolador dispensador Grau A pelo cabo estéril de extensão e é coletado em um tubo estéril intermediário de 30 mL. Um filtro de ventilação com uma agulha de microlança é usado para equilibrar a pressão no tubo estéril intermediário de 30 mL.

[098] O cassete e o reator são enxaguados 3 vezes com 3 mL de água para injeção cada vez, a fim de recuperar o 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotato restante nas linhas.

[099] O volume de Solução Mãe de 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate no final do processo de transferência é: • Para o tamanho de batelada de 74 GBq (tamanho de batelada de 2 Ci): ≥ 13,0 mL • Para o tamanho de batelada de 148 GBq (tamanho de batelada de 4 Ci): ≥ 19,0 mL 177

[100] O volume e a radioatividade da Solução Mãe de Lu-DOTA0-Tyr3- Octreotato são controlados no final da síntese e monitorados. O rendimento da síntese é calculado. Exemplo 2: Otimização de processo

[101] O processo é industrializado para produção em batelada de um maior número de doses por batelada e usa um módulo de síntese automatizada para produção da Substância de Fármaco. As considerações de otimização de processo incluíram: • A reação de marcação entre DOTA-Tyr3-Octreotato e 177Lu,

• Altos rendimentos de marcação correlacionado com alta pureza radioquímica, • Altos rendimentos de marcação minimizam o nível de 177Lu+3.

[102] Iniciando com o processo do estado da técnica para a preparação da Substância de Fármaco, foram feitas algumas alterações aos passos intermediários, em particular para alterar a ordem de adição dos excipientes.

[103] Para produzir uma formulação de Substância de Fármaco e integrar os excipientes necessários (isto é, um que garanta boa estabilidade da solução da Substância de Fármaco) no procedimento de síntese automatizada, modificamos a formulação da Mistura de Reação, que é o Tampão de Reação no presente processo.

[104] Em comparação com a composição do estado da técnica, o Tampão de Reação não contém peptídeo. Além disso, alguns componentes foram removidos para serem adicionados apenas durante a formulação do Produto de Fármaco. Especificamente, o ácido ascórbico não é adicionado no momento da reação de marcação e pode ser incluído no Tampão de Formulação. Essa alteração foi feita porque foi descoberto que o ácido ascórbico tem uma alta probabilidade de precipitar no pequeno volume de reação usado durante o procedimento de marcação. O Tampão de Reação também contém uma baixa concentração de acetato de sódio para facilitar o tamponamento do pH durante a reação de marcação. Estudos mostraram que as alterações não têm efeito sobre as características de qualidade do Produto de Fármaco, enquanto melhoram notavelmente a automação de toda a síntese com bom rendimento de síntese.

2.1 Otimização da síntese de Substância de Fármaco: A razão molar de reagentes

[105] O efeito da razão molar de DOTA-Tyr3-Octreotato para Lu-177 na pureza radioquímica da síntese de Substância de Fármaco foi investigado para otimizar a reação de marcação com o objetivo de evitar etapas de purificação após a marcação. Observa-se que a solução de 177Lu contém isótopos de 177Lu, 176 Lu e 175Lu, portanto, conforme 177Lu decai, a atividade específica (SA) diminui devido à crescente abundância dos isótopos estáveis, 176Lu, e 175Lu. Portanto, a atividade específica mais elevada de Lu-177 contém menos moles de “Lu”.

[106] Para o tamanho de batelada de 74 GBq (tamanho de batelada de 2 Ci), a síntese é realizada com 2 mg de DOTA-Tyr3-Octreotato e 74 GBq (2 Ci) de Lu-177 (fornecido como 177LuCl3); a quantidade de peptídeo é duplicada (4 mg) para o tamanho de batelada de 148 GBq (tamanho de batelada 4 Ci). Considerando que DOTA-Tyr3-Octreotato tem um peso molecular de 1435,6 Da e o radioquímico Lu-177 tem uma atividade específica no momento da síntese variando de 499,5 a 1110 GBq/mg, a razão molar de DOTA-Tyr3-Octreotato para Lu aumenta de 1,5 para 3,5 (ver Tabela 5).

[107] Testes adicionais mostram que a atividade específica mínima de Lu- 177 permitida no momento da síntese é de 407 GBq/mg (razão molar de peptídeo: Lu = 1,2), visto que a pureza radioquímica resultante para a Substância de Fármaco ainda atende às especificações. Tabela 5: Razão molar de DOTA-Tyr3-Octreotato para 177Lu para a síntese de Substância de Fármaco Material de Quantidade Peso molecular Mol Razão molar partida (Da)/Atividade (µmol) (peptídeo:Lu) Específica (GBq/mg) DOTA-Tyr3- 2 mg 1435,6 Da 1,39 1,5-3,5 Octreotato 4 mg 2,78

Material de Quantidade Peso molecular Mol Razão molar partida (Da)/Atividade (µmol) (peptídeo:Lu) Específica (GBq/mg) 177 Lu 74 GBq 499,5 a 1110 0,93- 148 GBq GBq/mg* 0,40 1,86- 0,80 * Valores de Atividades Específicas são os do momento da síntese

[108] A fim de garantir uma radiomarcação eficiente, o DOTA-Tyr3- Octreotato deve estar presente em excesso molar para Lu-177. Sob estas condições, nenhum Lu-177 livre é esperado no final da síntese; portanto, nenhuma etapa de purificação é necessária no final da marcação.

2.2 Estudo de propriedades físico-químicas e otimização do pH

[109] Alguns dos estudos não clínicos foram realizados usando um análogo não radioativo da Substância de Fármaco, 175Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotato. O 175Lu- DOTA0-Tyr3-Octreotato é produzido usando lutécio de ocorrência natural, 97,4% do qual é composto pelo isótopo Lu-175. 175Lu tem uma massa atômica de 175 175 Da. O Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotato não radioativo tem propriedades físico- químicas idênticas às da Substância de Fármaco radioativo.

[110] A produção de 175Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotato estava em conformidade com o protocolo não clínico usando DOTA-Tyr3-Octreotate e 175Lu como matérias primas. A síntese foi realizada usando o mesmo módulo de síntese usado para a 177 produção de Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotato e usando as mesmas condições de reação (pH e temperatura do reator).

[111] O ácido gentísico foi omitido do Tampão de Reação porque não era necessário como um sequestrador de radicais livres.

[112] A caracterização da Substância de Fármaco fria incluiu RP-HPLC para identidade de conformação e determinação de pureza e Espectrometria de Massa para determinação de peso molecular (identidade).

[113] Foi estabelecido que o pH do Tampão de Reação durante a síntese da Substância de Fármaco é um fator importante no controle e prevenção da formação de colóides. Quando o pH é > 7, o Lu pode se transformar em Lu(OH) - 4, uma forma coloidal. Verificou-se que quando o pH do Tampão de Reação está entre 4,5 e 5,5, a formação de colóide é evitada e ocorre uma marcação ideal.

2.3 Otimização dos parâmetros de síntese

[114] Durante o desenvolvimento do processo, etapas críticas foram identificadas na síntese de 177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotato.

2.3.1 Rendimento de marcação

[115] A reação de marcação entre DOTA-Tyr3-Octreotato e 177 Lu é uma etapa crítica, portanto, o rendimento da marcação foi determinado usando uma amostra em processo. A formação do complexo metal-DOTA entre DOTA-Tyr3- Octreotato e Lu é uma reação espontânea; Lu3+ é quelatado por DOTA: elétrons de oxigênio dos grupos carbóxi DOTA são compartilhados com os invólucros de Lu3+ livres.

2.3.2 Tempo de reação

[116] Embora a reação de marcação seja espontânea, a energia de ativação é alta, portanto, o tempo de reação pode ser muito longo se a marcação ocorrer à temperatura ambiente (25°C).

[117] O tempo de reação foi otimizado pela determinação da pureza radioquímica (na razão selecionada de DOTA-Tyr3-Octreotato:Lu) em tempos de reação diferentes a 95°C.

[118] O intervalo de tempo de reação foi validado entre 2 e 15 minutos. O intervalo de tempo de reação selecionado foi entre 5 e 12 minutos de acordo com os diferentes módulos de síntese.

2.3.3 Temperatura de reação

[119] A temperatura de reação foi testada entre 80°C e 100°C para tempos de marcação de 5 minutos.

[120] Geralmente, temperaturas menores do que 90°C não garantem rendimentos de marcação quantitativos (uma margem de segurança foi considerada); enquanto a temperaturas maiores do que 95°C, as perdas de solução por evaporação do solvente tornam-se um problema e também não têm impacto nos rendimentos da marcação. O efeito das temperaturas do reator de 80 e 100 °C na pureza radioquímica é mostrado na Tabela 6. Tabela 6: Efeito da temperatura de reação na pureza radioquímica Número da Tempo de Temperatura de RCP (%) t0 RCP (%) t72h batelada reação (min) reação (°C) LT141013B-03 5 80 98,7 95,9 LT141013C-03 5 100 98,6 95,8 Pureza radioquímica; t0: fim da síntese; t72h: 72 horas a partir do final da síntese

[121] O intervalo de temperatura foi validado entre 80 e 100°C. A temperatura de reação selecionada foi fixada em 94°C com uma variação aceitável de ± 4 °C (90-98°C)

2.3.4 Volume de reação

[122] O volume de reação (volume da solução reagente no reator) foi testado para uma faixa de atividades entre 37 GBq (1 Ci) e 185 GBq (5 Ci). Para ambos os tamanhos de batelada, a razão estequiométrica entre os reagentes foi mantida fixa (1 µg de DOTA-Tyr3-Octreotato por 1 mCi de Lu-177). Ambos os processos de produção foram realizados em um tempo de reação de 5 min usando o módulo de síntese MiniAIO e em uma temperatura do reator de 95°C.

A razão molar de DOTA-Tyr3-Octreotato:Lu foi fixada em 1,5.

[123] A Tabela 7 mostra o efeito dos volumes de reação na pureza radioquímica resultante. A tabela mostra os resultados dos testes usando soluções de reação com uma concentração radioativa de 6,17 GBq/mL (181,8 mCi/mL) e 16,82 GBq/mL (454,5 mCi/mL). Tabela 7: Efeito do volume de reação na pureza radioquímica em t0 177 Número da LuCl3 Volume do Concentração RCP (%) t0 batelada (mCi) reator (mL) radioativa (mCi/mL) LT131118A-03 1000 5,5 181,8 98,7 LT140331A-03 5000 11,0 454,5 98,2 Pureza radioquímica; t0: fim da síntese

[124] O volume de reação foi ajustado para: Para processo de produção de 74 Gbq de tamanho de batelada (2 Ci): 5,5 mL Para processo de produção de 185 GBq de tamanho de batelada (5 Ci): 11,0 mL:

2.3.5 pH do Tampão de Reação

[125] O pH da solução de reação deve ser: • Abaixo de pH 7 (para evitar a formação coloidal de Lu) • Acima de pH 3 (abaixo de pH 3, o ligante DOTA é protonado e a formação de complexo de metal é menos eficiente)

[126] Matérias primas da Substância de Fármaco (Lu-177, DOTA-Tyr3- Octreotato e Tampão de Reação) são projetados de modo que o pH da solução de reação varia entre pH 4,2 e 4,7. O efeito do pH do tampão de reação na pureza radioquímica e pureza é mostrado na Tabela 8.

Tabela 8: Efeito do pH do tampão de reação na pureza radioquímica Número da pH do Tampão RCP ITLC (%) t0 RCP HPLC (%) t0 batelada de Reação LT141014B-03 3 100 98,9 LT141014A-03 7 82 Não realizado* LT141014C-03 4,0 100 98,8 LT141014D-03 5,5 100 98,5 RCP: pureza radioquímica; t0: fim da síntese *Análise de HPLC não realizada para evitar a potencial injeção coloidal de Lu-177 na coluna analítica

[127] A partir dos dados obtidos nestes testes, o intervalo de pH adequado para marcação foi ajustado entre 4,0 e 5,5, enquanto o intervalo de pH esperado do reator é de 4,2 a 4,7.

2.3.6 Processo de Fabricação de Liofilizado de Tampão de Reação

[128] Como parte de um processo industrializado, é preferível limitar o número de materiais compostos extemporaneamente no processo. Portanto, a solução Tampão de Reação foi projetada para ser reconstituída a partir de um tubo de liofilizado em vez de matérias primas.

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES

1. Método para síntese de um complexo de radionuclídeo formado por um radionuclídeo e um peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante, caracterizado pelo fato de que o referido método compreende as seguintes etapas na seguinte ordem: a) fornecer uma solução de precursor de radionuclídeo para um primeiro tubo, b) transferir a solução de precursor de radionuclídeo para um reator, c) fornecer uma solução tampão de reação no referido primeiro tubo contendo solução de precursor de radionuclídeo residual, d) transferir a solução tampão de reação e a solução de precursor de radionuclídeo residual a partir do referido primeiro tubo para o reator, e) transferir uma solução compreendendo o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante, para o reator, f) reagir o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante com o referido radionuclídeo no reator para obter o complexo de radionuclídeo, e, g) recuperar dito referido complexo de radionuclídeo.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido agente quelante é DOTA.

3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o referido peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina é selecionado a partir de octreotídeo e octreotato.

4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado ao agente quelante é selecionado a partir de DOTA-TOC e DOTA-TATE, mais preferencialmente DOTA-TATE.

5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, 177 caracterizado pelo fato de que o referido complexo de radionuclídeo é Lu- DOTA-TOC (177Lu-edotreotida) ou 177 Lu-DOTA-TATE (177Lu-oxodotreotida), preferencialmente 177Lu-DOTA-TATE (177Lu-oxodotreotida).

6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a referida solução de precursor de radionuclídeo é uma solução de cloreto de 177 LuCl3, em que a atividade específica na etapa reacional f) é de pelo menos 407GBq/mg, preferencialmente entre 407GBq/mg e 1110GBq/mg.

7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a razão molar entre o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante e o radionuclídeo na etapa reacional f) é de pelo menos 1,2, preferencialmente entre 1,5 e 3,5.

8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a referida solução tampão de reação compreende pelo menos um estabilizador contra degradação radiolítica, preferencialmente selecionado a partir de ácido gentísico.

9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a referida solução tampão de reação não contém ácido ascórbico.

10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o tempo de reação na etapa reacional f está entre 2 e 15 minutos, tipicamente 5 ou 12 minutos, e a temperatura está compreendida entre 80 e 100°C, preferencialmente entre 90 e 95°C.

11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente pelo menos uma ou mais etapas de enxágue para recuperação eficiente do complexo de radionuclídeo.

12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o volume da mistura na etapa de reação está entre 4 e 12 mL e o volume final contendo o complexo de radionuclídeo após a etapa de recuperação é compreendido entre 14 e 25 mL.

13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que (i) a referida solução precursora de radionuclídeo é uma solução de 177LuCl3 em 74GBq ± 20% em um volume de 1 a 2 mL, tipicamente, 1,5 mL, (ii) a referida solução compreendendo o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante é uma solução compreendendo 2 mg ± 5% de DOTA-TATE em um volume compreendido entre 1,5 e 2,5 mL, tipicamente 2mL, (iii) a referida solução tampão de reação compreende 157 mg de ácido gentísico ± 5% em um volume compreendido entre 1,5 e 2,5 mL, tipicamente 2 mL, e o pH da etapa de reação está compreendido entre 4,5 e 5,5.

14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que (i) a referida solução precursora de radionuclídeo é um 177LuCl3 em 148GBq ± 20% em um volume de 2 a 3 mL, tipicamente, 2,5mL, (ii) a referida solução compreendendo o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante é uma solução compreendendo 4 mg ± 5% de DOTA-TATE em um volume compreendido entre 3,5 e 4,5 mL, tipicamente 4 mL, (iii) a referida solução tampão de reação compreende 314 mg de ácido gentísico ± 5% em um volume compreendido entre 3,5 e 5,5 mL, tipicamente 4mL, e o pH da etapa de reação está compreendido entre 4,5 e 5,5.

15. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o complexo de radionuclídeo recuperado na etapa g é uma solução mãe 177 concentrada aquosa compreendendo Lu-DOTA-TATE em uma atividade específica pelo menos igual a 45,0 Gbq, e/ou em uma concentração compreendida entre 1875 e 3400 MBq/mL.

16. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o referido complexo de radionuclídeo recuperado na etapa g é uma solução 177 mãe concentrada aquosa compreendendo Lu-DOTA-TATE em uma atividade específica pelo menos igual a 59,0 GBq e/ou em uma concentração compreendida entre 1875 e 3400 MBq/mL.

17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser automatizado e implementado em um módulo de síntese com um cassete de kit de uso único.

18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o referido módulo de síntese compreende: a) um cassete de kit de uso único contendo as vias de fluido necessárias, e, b) um kit de uso único contendo os reagentes para implementação do método de síntese.

19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a síntese ocorre dentro de um sistema assistido por computador.

20. Método de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que o módulo de síntese e o cassete do kit compreendem o seguinte: a) em uma primeira posição, uma agulha é colocada para inserção no topo do referido primeiro tubo contendo a solução de precursor radioativo, b) em uma segunda posição, uma agulha é colocada para inserção no topo de um tubo contendo a referida solução compreendendo o peptídeo de ligação ao receptor de somatostatina ligado a um agente quelante,

c) em uma terceira posição, uma bolsa com água para injeção é instalada, para as etapas de enxágue, d) em uma quarta posição, a solução tampão de reação é instalada, e, e) em uma quinta posição, um cabo de extensão é instalado para transferir o complexo de radionuclídeo a partir do módulo de síntese para um isolador dispensador.

21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a etapa seguinte: h. diluição do complexo de radionuclídeo em um tampão de formulação.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de 177 177 que o referido complexo de radionuclídeo é Lu-DOTA-TATE ou Lu-DOTA- TOC.

23. Método de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que a solução obtida diretamente após a etapa h é uma solução para infusão, preferencialmente pronta para uso para o tratamento de um indivíduo em necessidade da mesma.

24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o método não compreende qualquer etapa de purificação para remover o radionuclídeo livre (não-quelado), preferencialmente, o método não compreende uma etapa de purificação de extração em fase sólida (SPE) tC18.

25. Solução farmacêutica aquosa, caracterizada pelo fato de que compreende um complexo de radionuclídeo, cuja solução é obtenível ou obtida diretamente pelo método definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24.