JP2023178388A - 放射性核種錯体を合成するための方法 - Google Patents

放射性核種錯体を合成するための方法 Download PDF

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Abstract

【課題】本発明が解決しようとする課題は、放射性核種錯体を生産するための自動化された合成方法を提供することである。【解決手段】本発明は、診断目的及び/又は治療目的での放射性原薬の商業生産において使用するための、放射性核種錯体溶液の合成に関する。具体的には、本合成方法は、以下の順序で、a.放射性核種前駆体溶液を第1のバイアルに提供する工程、b.放射性核種前駆体溶液をリアクターに移動させる工程、c.反応バッファー溶液を、残留の放射性核種前駆体溶液を含有する前記第1のバイアルに提供する工程、d.バッファー反応溶液及び残留の放射性核種前駆体溶液を、前記第1のバイアルからリアクターに移動させる工程、e.キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを含むペプチド溶液を、リアクターに移動させる工程、f.リアクター内で、キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを前記放射性核種と反応させて、放射性核種錯体を得る工程、g.前記放射性核種錯体を回収する工程を含む。【選択図】なし

Description

本開示は、特に、診断目的及び/又は治療目的での放射性原薬の商業生産において使用するための、放射性核種錯体溶液の合成に関する。
標的化された薬物送達の概念は、標的化されない細胞とは対照的に標的細胞において過剰発現する細胞受容体に基づく。薬物がこれらの過剰発現した細胞受容体への結合部位を有していれば、薬物を全身投与した後に、目的外の他の細胞には影響しないまま、薬物をこれらの標的細胞に高濃度で送達することが可能となる。例えば、腫瘍細胞が、特異的な細胞受容体の過剰発現を特徴とする場合、前記受容体への結合親和性を有する薬物は、静脈内注入後に、正常な組織には影響しないまま、腫瘍組織内に高濃度で蓄積する。
この標的化された薬物送達の概念はまた、放射線医学において、診断又は治療目的で、放射性核種を標的細胞に選択的に送達するために使用されている。この放射線医学での適用では、標的細胞受容体結合部分は、放射性核種の金属イオンと強力な錯体を形成し得るキレート剤に典型的には連結している。この放射性核種錯体は次いで標的細胞に送達され、そして、放射性核種の壊変は次いで、高エネルギー電子、陽電子、又はアルファ粒子、及びガンマ線を標的部位で放出する。
A. Mathurら、Cancer Biother. Radiopharm. 2017、32、266～273 S. Mausら、Int. J. Diagnostic imagin 2014、1、5～12
このような放射性原薬は、好ましくは、密閉された系において生産される。原薬の製造、精製、及び処方プロセスは、連続的なプロセスの一部である。実際、放射性核種の壊変によって、中断をする十分な時間を取ることができない。したがって、重要な工程で試験は好ましくは行われない可能性があり、合成中間体は生産の過程で単離も制御もされない可能性がある。
したがって、このような放射性核種錯体を生産するための自動化された合成方法を提供することが望ましい。理想的には、放射性核種錯体を放射性原薬として生産するための自動化された合成方法はまた、以下の利点を有し得る:
- 高い放射化学的純度と相関する高い標識収量、
- 最小レベルの遊離(錯体形成していない)放射性核種を有する高い標識収量、
- バッチ当たり多数の用量の生産。
本開示は、放射性核種とキレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドとによって形成された放射性核種錯体を合成するための方法であって、以下の順序で、
a)放射性核種前駆体溶液を第1のバイアルに提供する工程、
b)放射性核種前駆体溶液をリアクターに移動させる工程、
c)反応バッファー溶液を、残留の放射性核種前駆体溶液を含有する前記第1のバイアルに提供する工程、
d)反応バッファー溶液及び残留の放射性核種前駆体溶液を、前記第1のバイアルからリアクターに移動させる工程、
e)キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを含む溶液をリアクターに移動させる工程、
f)リアクター内で、キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを前記放射性核種と反応させて、放射性核種錯体を得る工程、並びに
g)前記放射性核種錯体を回収する工程
を含むことを特徴とする、方法に関する。
本開示はまた、本明細書において記載される方法によって得ることができるか又は直接得られる、放射性核種錯体を含む水性医薬品溶液に関する。
実施例において記載されている製造プロセスの主要な工程を示す図である。 実施例において記載されている製造プロセスの主要な工程を示す図である。 修正前の製造プロセスにおいて使用するためのカセットのレイアウトを示す図である。 修正後の製造プロセスにおいて使用するためのカセットのレイアウトを示す図である。 TRACERlab MX合成モジュールにおいて使用するための最終的なカセットの設置を示す図である。 Trasis社の合成モジュールにおいて使用するための最終的なカセットの設置を示す図である。
本開示は、放射性核種とキレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドとによって形成された放射性核種錯体の合成に関するものであり、前記方法は、
a)放射性核種前駆体を提供すること、
b)キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを提供すること、
c)反応バッファー溶液を提供すること、
d)リアクター内で、前記放射性核種前駆体とキレート剤に連結した前記ソマトスタチン受容体結合ペプチドとを、バッファー反応溶液と混合すること、
e)リアクター内で、キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを前記放射性核種と反応させて、放射性核種錯体を得ること、
f)前記放射性核種錯体を回収すること
を含む。
このような放射性核種錯体は、好ましくは、核医学において診断物質又は治療物質として使用するための放射性原薬である。
本開示の方法は、有利には、自動化に適していてもよい。したがって、好ましい実施形態において、本開示の方法は、自動化された合成方法である。「自動合成」という用語は、ヒトの介入を伴わずに行われる化学合成を指す。有利には、本開示の方法に従った合成は、13～24mLの間に含まれる最終バッチ容積において45GBqよりも優れた比放射能、すなわち、1875MBq/mLより高い比放射能濃度、例えば1875～3500MBq/mLの間の比放射能濃度を有する、放射性核種錯体原薬の生産を提供し得る。例えば、177Lu-DOTATOC又は177Lu-DOTATATEの単回用量が典型的には4～5GBqの間(例えば約4.7GBq)に含まれることを考慮すると、本方法は、母液を希釈及び処方した後に少なくとも5、好ましくは少なくとも6、7、8、9、10、又はそれより多くの個々の製剤用量を得るための、放射性核種錯体(例えば、177Lu-DOTATOC又は177Lu-DOTATATE)の濃縮物の母液を提供し得る。
本合成方法はまた、60%よりも優れた合成収量を有利に提供し得る。
定義
本明細書において使用される場合、「放射性核種前駆体溶液」という用語は、出発材料として使用するための放射性核種を含有する溶液を指す。本開示の方法は、金属性の放射性核種の使用に特に適しており、診断目的及び/又は治療目的で医薬において有用である。このような放射性核種としては、限定はしないが、In、Tc、Ga、Cu、Zr、Y、及びLuの放射性同位体、特に、111In、99mTc、68Ga、64Cu、89Zr、90Y、177Luが含まれる。このような放射性同位体の金属イオンは、キレート剤の官能基、例えばアミン又はカルボン酸と非共有結合を形成し得る。
好ましい実施形態において、放射性核種前駆体溶液は、ルテチウム-177(177Lu)を含む。例えば、放射性核種前駆体溶液は、HCl溶液中の177LuCl3を含む。具体的な一実施形態において、放射性核種前駆体溶液は、40GBq/mLより高い比放射能濃度を有する、HCl溶液中の177LuCl3である。
典型的には、177Lu-DOTATOC又は177Lu-DOTATATE母液を合成するための1バッチのための塩化177Lu溶液は、74GBq又は148GBq(±20%)の比放射能を有し得る。
本明細書において使用される場合、「ソマトスタチン受容体結合ペプチド」という用語は、ソマトスタチン受容体に対する特異的な結合親和性を有するペプチド部分を指す。このようなソマトスタチン受容体結合ペプチドは、オクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され得、好ましくは、オクトレオチド及びオクトレオテートから選択され得る。
本明細書において使用される場合、「キレート剤」という用語は、本方法の反応工程で放射性核種と非共有結合を形成し得これによって安定な放射性核種錯体を形成し得る官能基を含む、有機部分を指す。本発明の文脈におけるキレート剤は、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸(DOTA)、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)、ニトリロトリ酢酸(NTA)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリ酢酸(DO3A)、1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-トリ酢酸(NOTA)、又はこれらの混合物であり得、好ましくはDOTAである。
このようなキレート剤は、ソマトスタチン受容体結合ペプチドに直接連結しているか、又は、リンカー分子を介して接続しており、好ましくは、キレート剤は、直接連結している。連結結合は、有機部分(及びリンカー)を結合している細胞受容体とキレート剤との間の共有結合又は非共有結合のいずれかであり、好ましくは、結合は、共有結合である。
本開示の合成方法の好ましい実施形態に従うと、キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドは、DOTA-OC、DOTA-TOC(エドトレオチド)、DOTA-NOC、DOTA-TATE(オキソドトレオチド)、DOTA-LAN、及びDOTA-VAPから選択され、好ましくは、DOTA-TOC及びDOTA-TATE、更に好ましくはDOTA-TATEから選択される。
特に好ましい実施形態は、177Lu-DOTA-TOC(177Lu-エドトレオチド)又は177Lu-DOTA-TATE(177Lu-オキソドトレオチド)、好ましくは177Lu-DOTA-TATE(177Lu-オキソドトレオチド)の合成方法を包含する。177Lu-DOTA-TOC(177Lu-エドトレオチド)又は177Lu-DOTA-TATE(177Lu-オキソドトレオチド)を合成するためのこのような実施形態において、放射性核種前駆体溶液はHCl溶液中の177Luを含み、ペプチド溶液は、DOTA-TOC又はDOTA-TATEをそれぞれ含む。
例えば、DOTA-TATE又はDOTA-TOCペプチド溶液は、0.8mg/mL～1.2mg/mLの間、例えば1mg/mLのDOTA-TATE又はDOTA-TOCを含む水溶液である。ペプチド溶液は、ペプチド塩の乾燥粉末を滅菌水に溶解させることによって得ることができ、その後、合成方法が開始される。典型的には、1バッチのためのペプチド溶液は、2又は4mg(±5%)のDOTA-TATE又はDOTA-TOCを含有し得る。
本明細書において使用される場合、反応バッファー溶液は、少なくとも、放射線分解に対する安定剤、及びpH4.0～6.0、好ましくは4.5～5.5にするためのバッファーを好ましくは含む、水溶液である。
本明細書において使用される場合、「放射線分解に対する安定剤」という用語は、有機分子を放射線分解から保護する安定剤を指し、例えば、放射性核種から放射されるガンマ線が有機分子の原子間の結合を切断し、ラジカルが形成される場合、これらのラジカルはその後、望ましくない分子、効果のない可能性がある分子、又は更には毒性の分子を生じさせ得るあらゆる他の化学反応をラジカルが受けないようにする安定剤によって、捕捉される。したがって、これらの安定剤はまた、「フリーラジカルスカベンジャー」又は短く「ラジカルスカベンジャー」とも呼ばれる。これらの安定剤についての他の代替的な用語は、「放射線安定性増強剤」、「放射線分解安定剤」、又は単に「クエンチャー」である。
反応バッファー溶液中に存在する安定剤は、ゲンチジン酸(2,5-ジヒドロキシ安息香酸)又はその塩、アスコルビン酸(L-アスコルビン酸、ビタミンC)又はその塩(例えば、アスコルビン酸ナトリウム)、メチオニン、ヒスチジン、メラトニン、エタノール、及びSe-メチオニンから選択され得、好ましくは、ゲンチジン酸又はその塩から選択される。具体的な実施形態において、反応バッファー溶液はアスコルビン酸を含まず、好ましくは、反応バッファー溶液は、安定剤として、アスコルビン酸ではなくゲンチジン酸を含む。
「pH4.0～6.0、好ましくは4.5～5.5にするためのバッファー」は、酢酸バッファー、クエン酸バッファー(例えば、クエン酸塩+HCl、若しくはクエン酸+リン酸水素二ナトリウム)、又はリン酸バッファー(例えば、リン酸二水素ナトリウム+リン酸水素二ナトリウム)であり得、好ましくは、前記バッファーは酢酸バッファーであり、好ましくは、前記酢酸バッファーは、酢酸及び酢酸ナトリウムで構成される。
例えば、反応バッファー溶液は、酢酸バッファー中に35～45mg/mLの間のゲンチジン酸、例えば39mg/mLのゲンチジン酸を含む水溶液である。反応バッファー溶液は、ゲンチジン酸の乾燥粉末(凍結乾燥物)を滅菌水中の酢酸バッファーに溶解することによって得ることができ、その後、合成方法が開始される。典型的には、177Lu-DOTA-TOC(177Lu-エドトレオチド)又は177Lu-DOTA-TATE(177Lu-オキソドトレオチド)の母液の1バッチを合成するための反応バッファー溶液は、157mg又は314mg(±5%)のゲンチジン酸を単独の安定剤として含有し得る。
合成方法の混合工程及び反応工程
放射性核種錯体の合成は、以下の3つの溶液をリアクターバイアル内で混合した後に開始される:
- 放射性核種前駆体溶液、例えば、塩化Lu-177溶液、
- 反応バッファー溶液、例えば、ゲンチジン酸を含む溶液、
- ペプチド溶液、例えば、DOTA-TOC又はDOTA-TATE、好ましくはDOTA-TATEを含む溶液。
合成方法の好ましい実施形態に従うと、上記の3つの溶液は、以下の順序でリアクターバイアルに移動される:
1)放射性核種前駆体溶液、例えば、塩化Lu-177溶液、
2)反応バッファー溶液、例えば、ゲンチジン酸を含む溶液、及び
3)ペプチド溶液、例えば、DOTA-TOC又はDOTA-TATE、好ましくはDOTA-TATEを含む溶液。
特に、このような好ましい実施形態の有利な態様に従うと、反応バッファー溶液は、ペプチド溶液と混合される前に、放射性核種前駆体溶液と混合される。
更に具体的には、本発明者らは、高度に濃縮された放射性核種前駆体溶液の不完全な移動が、標識収量、ひいては合成収量に大きな影響を有していることに気付いた。したがって、更に好ましい実施形態において、前記合成方法は、以下の順序で、
a.放射性核種前駆体溶液を第1のバイアルに提供する工程、
b.放射性核種前駆体溶液をリアクターに移動させる工程、
c.反応バッファー溶液を、残留の放射性核種前駆体溶液を含有する前記第1のバイアルに提供する工程、
d.バッファー反応溶液及び残留の放射性核種前駆体溶液を、前記第1のバイアルからリアクターに移動させる工程、
e.キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを含むペプチド溶液を、リアクターに移動させる工程、
f.リアクター内で、キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを前記放射性核種と反応させて、放射性核種錯体を得る工程、
g.前記放射性核種錯体を回収する工程
を含む。
上記のプロトコルに従うと、バッファー反応溶液は、放射性核種前駆体溶液を含有するバイアルをすすぎ、標識時点での比較的高い比放射能濃度を維持しながら、放射性核種前駆体溶液をリアクターに完全に(又はほぼ完全に)移動させることを確実にするために、有利に使用される。典型的には、177Lu-DOTA-TOC(177Lu-エドトレオチド)又は177Lu-DOTA-TATE(177Lu-オキソドトレオチド)を合成するための具体的な実施形態において、前記放射性核種前駆体溶液は塩化177LuCl3溶液であり、この場合、反応時点での比放射能は、少なくとも370GBq/mg、好ましくは370GBq/mg～1110GBq/mgの間である。
合成方法の反応工程は、放射性核種、例えばルテチウム-177を、キレート剤(例えば、DOTA-TOC又はDOTA-TATEのDOTA)でキレート化することからなる。本発明者らはまた、放射性核種に対してペプチドの過剰モル量が、許容可能な放射化学標識収量を確実にするために好ましいことも示した。したがって、別の具体的な実施形態において、反応工程での、キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチド、例えば、DOTA-TOC又はDOTA-TATEと、放射性核種、例えばルテチウム-177とのモル比は、少なくとも1.2、好ましくは1.5～3.5の間である。
有利には、本開示の合成方法のある特定の好ましい実施形態において、合成方法は、tC18固相抽出(SPE)精製工程等の、遊離(キレート化されていない)ルテチウム-177を除去するためのいずれの精製工程も含まない。遊離(キレート化されていない)ルテチウム-177を除去するための固相抽出(SPE)精製工程を行うための、tC18カートリッジの使用は、いくつかの不都合がある。特に、このカートリッジの使用は、生成物をエタノールで溶出する必要があり得るが、これは望ましくない(A. Mathurら、Cancer Biother. Radiopharm. 2017、32、266～273)。tC18カートリッジの使用は安定剤も除去する可能性があり、そのため、安定剤を再び添加する必要がある(S. Mausら、Int. J. Diagnostic imagin 2014、1、5～12)。
ある特定の実施形態において、特に177Lu-DOTA-TOC(177Lu-エドトレオチド)又は177Lu-DOTA-TATE(177Lu-オキソドトレオチド)を合成するために、反応工程は、4.5～5.5の間に含まれるpHで有利に行うことができる。
具体的な実施形態において、反応工程での反応時間は、2～15分の間、典型的には5分若しくは12分であり、且つ/又は、温度は、80～100℃の間、好ましくは90～95℃の間に含まれる。
本方法は、反応工程の際に形成された放射性核種錯体を最も良く回収するための少なくとも1回又は複数回のすすぎ工程を更に含み得る。典型的には、1容積又は複数容積の水をリアクターに添加し、放射性核種錯体を含む最終容積で回収する。
好ましくは、反応工程での混合物容積は4～12mLの間であり、回収工程後の放射性核種錯体を含有する最終容積(したがって、すすぎ工程のための水の容積を含む)は、13～24mLの間に含まれる。
177Lu-DOTA-TATE(177Lu-オキソドトレオチド)母液を合成するための具体的な実施形態
本開示の合成方法は、特に、使用準備済(ready-to-use)の177Lu-DOTA-TATE注入溶液を生産するための母液として使用するための、177Lu-DOTA-TATE(177Lu-オキソドトレオチド)を合成するために、有利に使用され得る。
本明細書において使用される場合、「母液」という用語は、処方用バッファー中に希釈することによって最終製剤を調製するために使用される溶液を指す。母液は、少なくとも5治療量の177Lu-DOTA-TATEを調製することを有利に可能にする。例えば、ソマトスタチン受容体陽性の膵消化管神経内分泌腫瘍を治療するための177Lu-DOTA-TATEの治療量は、典型的には20.5mL～25.0mLの間の最終調整容積内で、注入の日付及び時点で7,400MBqの総放射能を含む。
177Lu-DOTA-TATEの母液を合成するための具体的な実施形態において、前記合成方法は、以下の順序で、
a.放射性核種前駆体溶液を第1のバイアルに提供する工程、
b.放射性核種前駆体溶液をリアクターに移動させる工程、
c.反応バッファー溶液を、残留の放射性核種前駆体溶液を含有する前記第1のバイアルに提供する工程、
d.バッファー反応溶液及び残留の放射性核種前駆体溶液を、前記第1のバイアルからリアクターに移動させる工程、
e.キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを含むペプチド溶液を、リアクターに移動させる工程、
f.リアクター内で、キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを前記放射性核種と反応させて、放射性核種錯体を得る工程、
g.前記放射性核種錯体を回収する工程
を含み、
以下の溶液を使用する:
(i)前記放射性核種前駆体溶液は、1～2mLの容積、典型的には1.5mLにおいて74GBq±20%の177LuCl3溶液であり、
(ii)キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを含む前記溶液は、1.5～2.5mLの間に含まれる容積、典型的には2mLにおいて、2mg±5%のDOTA-TATEを含む溶液であり、
(iii)前記反応バッファー溶液は、1.5～2.5mLの間に含まれる容積、典型的には2mLにおいて157mg±5%のゲンチジン酸を含み、
反応工程のpHは、4.5～5.5の間に含まれる。
有利には、上記の方法に従うと、工程gで回収される放射性核種錯体は、13～24mLの間の最終容積において少なくとも45.0GBqに等しい比放射能で177Lu-DOTA-TATEを含む、水性濃縮物母液であり得る。
177Lu-DOTA-TATEの母液の合成の別の具体的な実施形態において、前記合成方法は、以下の順序で、
a.放射性核種前駆体溶液を第1のバイアルに提供する工程、
b.放射性核種前駆体溶液をリアクターに移動させる工程、
c.反応バッファー溶液を、残留の放射性核種前駆体溶液を含有する前記第1のバイアルに提供する工程、
d.バッファー反応溶液及び残留の放射性核種前駆体溶液を、前記第1のバイアルからリアクターに移動させる工程、
e.キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを含むペプチド溶液を、リアクターに移動させる工程、
f.リアクター内で、キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを前記放射性核種と反応させて、放射性核種錯体を得る工程、
g.前記放射性核種錯体を回収する工程
を含み、
以下の溶液を使用する:
(i)前記放射性核種前駆体溶液は、2～3mLの容積、典型的には2.5mLにおいて148GBq±20%の177LuCl3であり、
(ii)キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを含む前記溶液は、3.5～4.5mLの間に含まれる容積、典型的には4mLにおいて4mg±5%のDOTA-TATEを含む溶液であり、
(iii)前記反応バッファー溶液は、3.5～5.5mLの間に含まれる容積、典型的には4mLにおいて314mgのゲンチジン酸±5%を含み、
反応工程のpHは、4.5～5.5の間に含まれる。
有利には、上記の方法に従うと、工程gで回収される放射性核種錯体は、19～24mLの間の最終容積において少なくとも59.0GBqに等しい比放射能で177Lu-DOTA-TATEを含む、水性濃縮物母液であり得る。
上記の具体的な方法は、60%よりも高い可能性がある合成収量を可能にする。
単回使用のキットカセットを備えた合成モジュール
上記に記載された合成方法は、有利に自動化することができ、単回使用のキットカセットを備えた合成モジュールにおいて実行される。
例えば、単回使用のキットカセットを、流体経路(管類)、リアクターバイアル、及び密封された試薬バイアルを含む合成モジュールの前部に設置する。使い捨てカセットの構成要素は、プロセスにおいて使用される試薬と適合するように具体的に選択された材料で作られている。特に、構成要素は、カセットの機械的性能及び完全性を維持しながら、プロセスの流体と接触している面からの滲出の可能性を最小にするように、設計される。
好ましくは、合成方法は完全に自動化されており、合成はコンピュータ援用システム内で行われる。
典型的なキットカセットは、
(1)反応バイアル(リアクター)、
(2)流入流体及び流出流体のための接続部、
(3)試薬バイアルを接続するためのスパイク、並びに
(4)場合によって、固相カートリッジ
を含み得る。
当業者は、F-18標識型放射性医薬品等の放射性医薬品を調製するために使用される市販のキットカセットを利用することができる。
具体的な実施形態において、合成モジュール及びキットカセットは、以下:
(i)第1の位置で、針が、放射性前駆体溶液を含有する前記第1のバイアルの上部に挿入されるように置かれていること、
(ii)第2の位置で、針が、キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを含む前記溶液を含有するバイアルの上部に挿入されるように置かれていること、
(iii)第3の位置で、注射用の水を有するバッグが、すすぎ工程のために設置されていること、
(iv)第4の位置で、反応バッファー溶液が設置されていること、及び、
(v)第5の位置で、延長ケーブルが、放射性核種錯体を合成モジュールから分配アイソレーターに移動させるために設置されていること
を含む。
合成モジュール及びキットカセットの具体的な例は、実施例において記載されている。
本開示はまた、
(i)バッファー反応溶液又は前記バッファー反応溶液の凍結乾燥物を含有する第1の容器、
(ii)キレート剤に連結した前記ソマトスタチン受容体結合ペプチド、好ましくはDOTA-TATE若しくはDOTA-TOCを含むペプチド溶液、又はペプチド溶液の凍結乾燥物を含有する、第2の容器、及び
(iii)前記放射性核種前駆体溶液、好ましくは塩化ルテチウム-177溶液を含有する、第3の容器
を含む、上記で規定された方法を実施するためのキットカセットにも関する。
製剤としての放射性核種錯体の製造
当業者であれば、上記に記載された合成方法を使用して、放射性核種錯体を製剤として調製することができよう。
合成方法の具体的な実施形態において、合成方法は、上記の合成方法から回収された放射性核種錯体(典型的には濃縮母液として)を処方用バッファーに希釈する工程を更に含む。
本明細書において使用される場合、「処方用バッファー」という表現は、「使用準備済(ready-to-use)」である医薬品水溶液を得るために使用される溶液を指す。例えば、177Lu-DOTA-TATE又は177Lu-DOTA-TOCの処方用バッファーは、好ましくは比放射能濃度が370MBq/mL(±5%)の177Lu-DOTA-TATE又は177Lu-DOTA-TOCの注入用溶液を得るために使用される水溶液である。処方用バッファーは、封鎖剤(例えば、ジエチレントリアミン五酢酸=ペンテト酸=DTPA)、放射線分解安定剤(例えばアスコルビン酸)、及びpH調整剤(例えばNaOH)から選択される賦形剤のうちの1つ又は複数を含み得る。
本合成方法によって得られる水性医薬品溶液
本開示はまた、本開示の上記に記載された合成方法によって得ることができるか又は得られる水性医薬品溶液に関する。
具体的な実施形態において、上記に記載された合成方法によって得ることができるか又は得られるこのような水性医薬品溶液は、好ましくは比放射能濃度が1875MBq/mLよりも高い、典型的には1875～3400MBq/mLの間の、177Lu-DOTA-TATE又は177Lu-DOTA-TOCの母液である。
処方工程を更に含む他の実施形態において、例えば、先の段落において記載されているように、上記に記載された合成方法によって得ることができるか又は得られるこのような水性医薬品溶液は、好ましくは比放射能濃度が370MBq/mL(±5%)の177Lu-DOTA-TATE又は177Lu-DOTA-TOCの注入用溶液である。
実施形態
1.放射性核種とキレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドとによって形成された放射性核種錯体を合成するための方法であって、以下の順序で、
a)放射性核種前駆体溶液を第1のバイアルに提供する工程、
b)放射性核種前駆体溶液をリアクターに移動させる工程、
c)反応バッファー溶液を、残留の放射性核種前駆体溶液を含有する前記第1のバイアルに提供する工程、
d)反応バッファー溶液及び残留の放射性核種前駆体溶液を、前記第1のバイアルからリアクターに移動させる工程、
e)キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを含む溶液をリアクターに移動させる工程、
f)リアクター内で、キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを前記放射性核種と反応させて、放射性核種錯体を得る工程、
g)前記放射性核種錯体を回収する工程
を含むことを特徴とする、方法。
2.前記キレート剤が、DOTA、DTPA、NTA、EDTA、DO3A、NOC、及びNOTAから選択され、好ましくはDOTAである、実施形態1に記載の方法。
3.前記ソマトスタチン受容体結合ペプチドが、オクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくはオクトレオチド及びオクトレオテートから選択される、実施形態1又は2に記載の方法。
4.キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドが、DOTA-OC、DOTA-TOC(エドトレオチド)、DOTA-NOC、DOTA-TATE(オキソドトレオチド)、DOTA-LAN、及びDOTA-VAPから選択され、好ましくは、DOTA-TOC及びDOTA-TATE、更に好ましくはDOTA-TATEから選択される、実施形態1から3のいずれか一項に記載の方法。
5.前記放射性核種錯体が、177Lu-DOTA-TOC(177Lu-エドトレオチド)又は177Lu-DOTA-TATE(177Lu-オキソドトレオチド)、好ましくは177Lu-DOTA-TATE(177Lu-オキソドトレオチド)である、実施形態1から4のいずれか一項に記載の方法。
6.前記放射性核種前駆体溶液が塩化177LuCl3溶液であり、反応工程での比放射能が、少なくとも407GBq/mg、好ましくは407GBq/mg～1110GBq/mgの間である、実施形態5に記載の方法。
7.反応工程f)でのキレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドと放射性核種とのモル比が、少なくとも1.2、好ましくは1.5～3.5の間である、実施形態1から6のいずれか一項に記載の方法。
8.前記反応バッファー溶液が、少なくとも放射線分解に対する安定剤を含み、好ましくはゲンチジン酸から選択される安定剤を含む、実施形態1から7のいずれか一項に記載の方法。
9.前記反応バッファー溶液が酢酸ナトリウムを含む、実施形態1から8のいずれか一項に記載の方法。
10.反応工程fが、4.5～5.5の間に含まれるpHで行われる、実施形態1から9のいずれか一項に記載の方法。
11.前記反応バッファー溶液がアスコルビン酸を含有しない、実施形態1から10のいずれか一項に記載の方法。
12.標識工程fでの反応時間が、2～15分の間、典型的には5分又は12分であり、温度が、80～100℃の間、好ましくは90～95℃の間に含まれる、実施形態1から11のいずれか一項に記載の方法。
13.放射性核種錯体を効率的に回収するための少なくとも1回又は複数回のすすぎ工程を更に含む、実施形態1から12のいずれか一項に記載の方法。
14.反応工程での混合物容積が4～12mLの間であり、回収工程後の放射性核種錯体を含有する最終容積が13～24mLの間に含まれる、実施形態1から13のいずれか一項に記載の方法。
15.(i)前記放射性核種前駆体溶液が、1～2mLの容積、典型的には1.5mLにおいて74GBq±20%の177LuCl3溶液であり、
(ii)キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを含む前記溶液が、1.5～2.5mLの間に含まれる容積、典型的には2mLにおいて、2mg±5%のDOTA-TATEを含む溶液であり、
(iii)前記反応バッファー溶液が、1.5～2.5mLの間に含まれる容積、典型的には2mLにおいて157mgのゲンチジン酸±5%を含み、
反応工程のpHが4.5～5.5の間に含まれる、実施形態1から14のいずれか一項に記載の方法。
16.(i)前記放射性核種前駆体溶液が、2～3mLの容積、典型的には2.5mLにおいて148GBq±20%の177LuCl3であり、
(ii)キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを含む前記溶液が、3.5～4.5mLの間に含まれる容積、典型的には4mLにおいて4mg±5%のDOTA-TATEを含む溶液であり、
(iii)前記反応バッファー溶液が、3.5～5.5mLの間に含まれる容積、典型的には4mLにおいて314mgのゲンチジン酸±5%を含み、
反応工程のpHが、4.5～5.5の間に含まれる、実施形態1から14のいずれか一項に記載の方法。
17.合成の収量が少なくとも60%である、実施形態1から16のいずれか一項に記載の方法。
18.工程gで回収される放射性核種錯体が、少なくとも45.0GBqに等しい比放射能で177Lu-DOTA-TATEを含む水性濃縮物母液である、実施形態1から17のいずれか一項に記載の方法。
19.前記工程gで回収される前記放射性核種錯体が、少なくとも59.0GBqに等しい比放射能で177Lu-DOTA-TATEを含む水性濃縮物母液である、実施形態1から18のいずれか一項に記載の方法。
20.自動化されており、単回使用のキットカセットを備えた合成モジュールにおいて実行される、実施形態1から19のいずれか一項に記載の方法。
21.前記合成モジュールが、
a)所要の流体経路を含む単回使用のキットカセット、及び
b)合成方法を実行するための試薬を含む単回使用のキット
を含む、実施形態20に記載の方法。
22.合成が、コンピュータ援用システム内で行われる、実施形態1から21のいずれか一項に記載の方法。
23.合成モジュール及びキットカセットが以下:
a)第1の位置で、針が、放射性前駆体溶液を含有する前記第1のバイアルの上部に挿入されるように置かれていること、
b)第2の位置で、針が、キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを含む前記溶液を含有するバイアルの上部に挿入されるように置かれていること、
c)第3の位置で、注射用の水を有するバッグが、すすぎ工程のために設置されていること、
d)第4の位置で、反応バッファー溶液が設置されていること、及び
e)第5の位置で、延長ケーブルが、放射性核種錯体を合成モジュールから分配アイソレーターに移動させるために設置されていること
を含む、実施形態20から22のいずれか一項に記載の方法。
24.h.放射性核種錯体を処方用バッファーに希釈する工程
を更に含む、実施形態1から23のいずれか一項に記載の方法。
25.前記放射性核種錯体が、177Lu-DOTA-TATE又は177Lu-DOTA-TOCである、実施形態24に記載の方法。
26.処方用バッファーが、注入用溶液である、実施形態24に記載の方法。
27.遊離(キレート化されていない)放射性核種を除去するためのいずれの精製工程も含まず、好ましくは、tC18固相抽出(SPE)精製工程を含まない、実施形態1から26のいずれか一項に記載の方法。
28.実施形態1から27のいずれか一項に記載の方法によって得ることができるか又は直接得られる、放射性核種錯体を含む水性医薬品溶液。
29.177Lu-DOTA-TATE又は177Lu-DOTA-TOCの母液である、実施形態28に記載の溶液。
30.比放射能濃度が1875MBq/mL～3400MBq/mLよりも高い、177Lu-DOTA-TATE又は177Lu-DOTA-TOCの母液である、実施形態29に記載の溶液。
31.177Lu-DOTA-TATE又は177Lu-DOTA-TOCの注入用溶液である、実施形態28に記載の溶液。
32. 370MBq/mL±5%の177Lu-DOTA-TATEの注入用溶液である、実施形態29に記載の溶液。
33.a)反応バッファー溶液又は前記バッファー反応溶液の凍結乾燥物を含有する第1の容器、
b)キレート剤に連結した前記ソマトスタチン受容体結合ペプチド、好ましくはDOTA-TATE又はDOTA-TOCを含む溶液を含有する第2の容器、及び
c)前記放射性核種前駆体溶液を含有する第3の容器
を含む、実施形態1から27のいずれか一項で規定された方法を実施するためのキットカセット。
(実施例1)
177Lu-DOTA-TATE(いわゆる母液)の無菌の水性濃縮溶液の生産
1.1 導入
以下で177Lu-DOTA0-Tyr3-オクトレオテートとも呼ばれる、放射性原薬177Lu-DOTA-TATEを、無菌の水性濃縮溶液(いわゆる母液)として生産する。
原薬の合成工程は、必要なものを全て備えた閉鎖系合成モジュールで行われ、これは自動化されており、GMP準拠のソフトウェア並びにプロセスパラメータの自動モニタリング及び記録によってリモート制御されている。
合成モジュールの各生産ランの間に、流体経路(管類)、リアクターバイアル、及び密封された試薬バイアルを含む単回使用の使い捨てキットカセットを使用する。合成モジュールは、生産ランの間、手動の介入から保護されている。合成モジュールは、濾過空気の供給を受けている、鉛でシールドされたホットセル内に置かれている。
原薬(177Lu-DOTA0-Tyr3-オクトレオテート)の合成、及び製剤(177Lu-DOTA0-Tyr3-オクトレオテートの370MBq/mLの注入用溶液)へのその処方は、自動化された連続的なプロセスの一部であるが、このプロセスは、原薬の放射性壊変を理由として、原薬の単離及び試験ができない。
全体的な製造プロセス及び対応する工程を、図1及び図2に示す。
1.2 出発材料の調製
製造プロセスにおいて使用される原薬の化学的前駆体、放射性前駆体、及び中間体が、以下のTable 1(表1)に従って調製される。
反応バッファーの凍結乾燥物の詳細を、以下のTable 2(表2)に示す。
1.3 合成モジュール及びキットカセットの準備
製造プロセスを、2つの異なる塩化Lu-177バッチサイズ、74.0GBq±20%(2Ci±20%)又は148.0GBq±20%(4Ci±20%)を使用して検証した。
合成は、流体経路(管類)、リアクターバイアル、及び密封された試薬バイアルを含む合成モジュールの前部に設置された単回使用の使い捨てキットカセットを使用して実施される。
Table 3(表3)は、選択されたバッチサイズに従った原薬の製造プロセスにおいて使用することができる異なるタイプの設備及び材料をまとめたものである。
1.4 MiniAIO合成モジュールのためのキットカセット
キットカセットは、すぐ使用可能(ready-to-use)である。
1.5 TRACERlab MX合成モジュールのためのキットカセット
原薬の合成を開始する前に、キットカセットを177Lu-DOTA0-Tyr3-オクトレオテートの合成に適合させるために、キットカセットに一部の修正を導入する(修正前後のカセットのレイアウトに対応する図3A及び図3Bを参照されたい)。
置き換えられる部分は、ラミナーフローフードの下で組み立てられ(グレードA)、次いで、グレードCの環境で合成モジュール上に設置される。
「TRACERlab MXキットカセットを修正するためのキット」は、オリジナルのキットカセットの2つのスパイクの代わりに使用される2つのチューブ、及び1つのカートリッジの代わりの1つのコネクションチューブ、及び使用されていないバルブを閉じるためのいくつかのプラスチックストッパーからなる:
●第1のチューブは、キットカセットの位置3のスパイクの代わりとなる、
●第2のチューブは、キットカセットの位置5のスパイクの代わりとなる、
●コネクションチューブ(短い方)は、マニホールド2とマニホールド3とを通常接続する第1のtC18カートリッジの代わりに使用される、
●アルミナカートリッジ及び第2のtC-18カートリッジは、位置11及び12から取り外される、
●位置12及び位置13のtC18カートリッジから事前に接続されたチューブは、位置12に直接接続され、他方の端部で延長ケーブル(グレードAで原薬を分配ホットセルに移動させるために使用される延長器具)に接続される、
●位置9、10、11、及び13は、プラスチックストッパーで閉じられる。
1.6 工程1c:反応バッファーの凍結乾燥物の溶解
原薬の合成で反応バッファーの凍結乾燥物(RBL)を使用する前に、反応バッファーの凍結乾燥物を注射用の水(WFI)で溶解することによって原薬製造部位ごとに再構成して、反応バッファー溶液を得る。
再構成は、合成の開始の直前に実施される。
RBLを溶解するために:
74GBqのバッチサイズ(2Ciのバッチサイズ)では、RBLの1つのバイアルを、無菌の使い捨てシリンジを使用して、2mLのWFIで再構成する。
148GBqのバッチサイズ(4Ciのバッチサイズ)では、RBLの2つのバイアルを、無菌の使い捨てシリンジを使用して、バイアルごとに2mLのWFIで再構成する。1つの可溶化された反応バッファーのバイアルの内容物を、無菌の使い捨てシリンジを使用して他のバイアルに移動させ、混合して、4mLの生成物を含有する1つのバイアルを得る。
再構成した後、反応バッファーの組成は、Table 4(表4)に記載する通りである。
1.7 工程1d:DOTA-Tyr3-オクトレオテートの溶解(化学的前駆体)
DOTA-Tyr3-オクトレオテートは、バイアル内に乾燥粉末として提供される。各バイアルは、2mgのDOTA-Tyr3-オクトレオテートを有する。合成反応の前に、DOTA-Tyr3-オクトレオテートを注射用の水(WFI)に溶解する。
DOTA-Tyr3-オクトレオテートを溶解するために:
- 74GBqのバッチサイズ(2Ciのバッチサイズ)では、DOTA-Tyr3-オクトレオテートの1つのバイアルを、無菌の使い捨てシリンジを使用して、2mLのWFIで再構成する。
- 148GBqのバッチサイズ(4Ciのバッチサイズ)では、DOTA-Tyr3-オクトレオテートの2つのバイアルを、バイアルごとに2mLのWFIで再構成する。1つの可溶化されたDOTA-Tyr3-オクトレオテートのバイアルの内容物を、無菌の使い捨てシリンジを使用して他のバイアルに移動させ、混合して、4mLの生成物を含有する1つのバイアルを得る。
1.8 工程3:キットカセットの設置及び合成モジュール上の構成要素
キットカセットの組み立て品を、対応する合成モジュールの前部に搭載する。追加の構成要素を、合成モジュールに従った対応するカセット位置に設置する。組み立ては、グレードCの環境で行う。
● TRACERlab MX合成モジュールを備えたGE Medical System社の修正型キットカセットで使用される位置
〇 位置1-左:無菌の、合成モジュールの吸気口に接続されたMillex Gasフィルター(疎水性膜)、
〇 位置4及び14:対応するシリンジドライバーへの、2つの無菌の30mLシリンジLuer Lock1の圧接、
〇 位置3:チューブの端部に針を置く(この針は、DOTA-Tyr3-オクトレオテートの化学的前駆体を引き込むために、バイアルの上部に挿入される)、
〇 位置5:チューブの端部に針を置く(この針は、177LuCl3溶液の放射性前駆体を引き込むために、バイアルの上部に挿入される)、
〇 位置12:延長ケーブル6が、原薬を合成モジュールから分配アイソレーターに移動させるために接続されている(グレードA)。
最終的なカセットの設置は、図4Aに示す通りである。
● TRASIS社の合成モジュールを備えたTRASIS社のキットカセットで使用される位置
所要の構成要素が、以下のカセット位置に設置される:
〇 位置1-上:針を置く(この針は、177LuCl3溶液の放射性前駆体を引き込むために、バイアルの上部に挿入される)、
〇 位置1-左:位置1-左でキットカセットに接続されたガスフィルターを、ガス吸入口に接続する、
〇 位置4:針を置く(この針は、反応バッファー溶液を引き込むために、バイアルの上部に挿入される)、
〇 位置5:針を置く(この針は、DOTA-Tyr3-オクトレオテートの化学的前駆体を引き込むために、バイアルの上部に挿入される)、
〇 位置6-右:原薬を合成モジュールから分配アイソレーターに移動させるために接続された延長ケーブル(グレードA)、
〇 位置6-上:無菌の20mLシリンジLuer Lockを接続する。
最終的なカセットの設置は、図4Bに示す通りである。
1.9 工程5:キットカセット上への出発材料の設置
反応バッファー溶液、WFI、及び前駆体を、使用する合成モジュールに従った対応するカセット位置に設置する。設置は、グレードCの環境で行われる。
TRACERlab MX合成モジュールを備えたGE Medical System社の修正型キットカセット上での合成反応構成要素の位置
〇 位置3:針を、DOTA-Tyr3-オクトレオテートの化学的前駆体を引き込むために、バイアルの上部に挿入する。ベントフィルター5もまた、バイアルの中隔に挿入する、
〇 位置5:針を、177LuCl3溶液(放射性前駆体)を引き込むために、バイアルの上部に挿入する。ベントフィルターもまた、バイアルの中隔に挿入する、
〇 位置7:WFIバッグを設置する、
〇 位置8:反応バッファー溶液のバイアルを設置する。
最終的なカセットの設置は、図4Aに示す通りである。
TRASIS社の合成モジュールを備えたTRASIS社のキットカセット上での合成反応構成要素の位置
〇 位置1-上:針を、177LuCl3溶液の放射性前駆体を引き込むために、バイアルの上部に挿入する。ベントフィルターもまた、バイアルの中隔に挿入する、
〇 位置3:WFIバッグを設置する、
〇 位置4:針を、反応バッファー溶液を引き込むために、バイアルの上部に挿入する。ベントフィルターもまた、バイアルの中隔に挿入する。
〇 位置5:針を、WFIに溶解したDOTA-Tyr3-オクトレオテートの化学的前駆体を引き込むために、バイアルの上部に挿入する。ベントフィルターもまた、バイアルの中隔に挿入する。
最終的なカセットの設置は、図4Bに示す通りである。
1.10 工程6:リアクターへの、塩化Lu-177溶液、反応バッファー溶液、及びDOTA-Tyr3-オクトレオテート溶液の移動
合成は、合成モジュールのPCコントロールソフトウェアプログラムの「合成開始」ボタンを押すことによって開始される。合成の第1の工程は、標識に必要な全ての構成要素の、カセットリアクターへの自動的な移動からなる。
放射性原薬前駆体及び化学的原薬前駆体、並びに反応バッファー溶液を、以下の順序でリアクターに移動させる:
1.塩化Lu-177溶液
2.反応バッファー溶液
3.DOTA-Tyr3-オクトレオテート溶液
バルブ(GEカセットの位置5及び6、又はMiniAIOカセットの位置1及び2)が開かれ、陰圧がリアクターにかけられると、塩化Lu-177溶液がリアクターに引き込まれる。
塩化Lu-177溶液は高度に濃縮され、したがって、リアクターlへの溶液の不完全な移動は、標識収量に影響し得る。この理由から、反応バッファー溶液を、リアクターに移動させる前に塩化Lu-177溶液バイアルに添加して、塩化Lu-177溶液の完全な移動を確実にする。反応バッファーを、シリンジ(TRACERlab MX合成モジュールでは正確な30mLのシリンジ1、及びMiniAIO合成モジュールでは30mLのシリンジ2)を使用して、塩化Lu-177バイアルに移動させる。このバイアルから、溶液(反応バッファー+残留したLu-177)を、陰圧をかけることによってリアクターに移動させる。
原薬の合成を開始するための最後の工程は、リアクターへのDOTA-Tyr3-オクトレオテート溶液の移動である。これは、リアクターにかけられる陰圧によって自動的に行われる。
1.11 工程7:標識工程
合成経路の概要は以下の通りである。
ここでDHBは、ゲンチジン酸(2,5-ジヒドロキシ安息香酸)である。
標識は、Lu-177をDOTA-Tyr3-オクトレオテートペプチドのDOTA部分にキレート化することからなる。標識は、94℃(±4℃)で、
● TRACERlab MX(GE社)合成モジュールを使用して12分(±0.5分)
● MiniAIO(TRASIS社)合成モジュールを使用して5分(±0.5分)
実施される。
リアクター内で、DOTA-Tyr3-オクトレオテートは、許容可能な放射化学標識収量を確実にするために、Lu-177に対して過剰なモル比で存在する(プロセスの最適化に関する実施例2も参照されたい)。
1.12 工程8:原薬の移動及び最初の濾過(プレ濾過)
合成が合成モジュールにおいて終了すると、得られた177Lu-DOTA0-Tyr3-オクトレオテート母液は、延長無菌ケーブルに接続された滅菌フィルターを使用して、最初の滅菌をされる。濾過の間、177Lu-DOTA0-Tyr3-オクトレオテート母液は、無菌延長ケーブルによって、合成ホットセル(グレードC)からグレードAの分配アイソレーターに、窒素陽圧によって自動的に移動し、中間の30mLの無菌バイアルに回収される。マイクロランス針を備えたベントフィルターを使用して、中間の30mLの無菌バイアル内の圧力を平衡させる。
カセット及びリアクターを、3mLの注射用の水で毎回3回すすいで、ラインに残っている177Lu-DOTA0-Tyr3-オクトレオテートを回収する。
移動プロセスの最後での177Lu-DOTA0-Tyr3-オクトレオテート母液の容積は:
● 74GBqのバッチサイズ(2Ciのバッチサイズ)では、≧13.0mL
● 148GBqのバッチサイズ(4Ciのバッチサイズ)では、≧19.0mL
である。
177Lu-DOTA0-Tyr3-オクトレオテート母液の容積及び放射能を、合成の終わりに制御し、モニタリングする。合成収量を計算する。
(実施例2)
プロセスの最適化
プロセスは、バッチごとに多くの用量をバッチ生産するために産業化され、原薬の生産のために自動合成モジュールを使用する。プロセスの最適化のために、以下を含むことを考慮した:
● DOTA-Tyr3-オクトレオテートと177Luとの間の標識反応、
● 高い放射化学的純度と相関する高い標識収量、
● 遊離177Lu+3のレベルを最小化する高い標識収量。
原薬の調製についての先行技術のプロセスで開始して、特に賦形剤の添加の順序を変えるために、いくつかの変更を中間工程に加える。
原薬処方物を生産し、必要な賦形剤(すなわち、原薬溶液の良好な安定性を確実にする賦形剤)を自動合成手順に組み込むために、本発明者らは、現行のプロセスにおける反応バッファーである反応混合物の処方を修正した。
先行技術の組成と比較して、反応バッファーはペプチドを含有しない。また、いくつかの成分は、製剤を処方する際にのみ添加されるように、除去されている。具体的には、アスコルビン酸は、標識反応の時点では添加されず、処方用バッファーに含まれ得る。この変更は、アスコルビン酸が標識手順の際に使用される小さな反応容積において沈殿する可能性が高いことが分かったために行われた。反応バッファーはまた、標識反応の際のpH緩衝を容易にするために、低濃度の酢酸ナトリウムを含有する。研究は、変更が、良好な合成収量で合成全体の自動化を著しく改良しながらも、製剤の質的特徴に影響しないことを示した。
2.1 原薬合成の最適化:反応物のモル比
標識後の精製工程を避ける目的で標識反応を最適化するために、原薬合成の放射化学的純度に対する、DOTA-Tyr3-オクトレオテートのLu-177に対するモル比の影響を調べた。177Lu溶液が177Lu、176Lu、及び175Lu同位体を含有し、したがって、177Luが壊変するにつれ、安定な同位体である176Lu及び175Luの存在量が増大することに起因して比放射能(SA)が低下することに留意されたい。したがって、Lu-177の比放射能が高いほど、含有される「Lu」のモル量は低い。
74GBqのバッチサイズ(2Ciのバッチサイズ)では、合成は、2mgのDOTA-Tyr3-オクトレオテート及び74GBq(2Ci)のLu-177(177LuCl3として提供される)を用いて行われる。ペプチドの量は、148GBqのバッチサイズ(4Ciのバッチサイズ)では2倍になる(4mg)。DOTA-Tyr3-オクトレオテートが1435.6Daの分子量を有し、Lu-177の放射化学が合成の時点で499.5～1110GBq/mgの範囲の比放射能を有することを考慮すると、DOTA-Tyr3-オクトレオテートのLuに対するモル比は、1.5から3.5に増大する(Table 5(表5)を参照されたい)。
さらなる試験は、原薬についての得られた放射化学的純度が依然として規格を満たしているため、合成の時点で認められるLu-177の最小の比放射能が407GBq/mg(ペプチド:Luのモル比=1.2)であることを示す。
効率的な放射性標識を確実にするために、DOTA-Tyr3-オクトレオテートは、Lu-177より過剰モル量で存在するべきである。これらの条件下では、合成の終わりに遊離Lu-177は予想されない。したがって、標識の最後に精製工程は不要である。
2.2 化学的物理的特性の研究及びpHの最適化
非臨床研究の一部は、原薬の非放射性類似体である175Lu-DOTA0-Tyr3-オクトレオテートを使用して行った。175Lu-DOTA0-Tyr3-オクトレオテートは、その97.4%が同位体Lu-175で構成されている天然に存在するルテチウムを使用して生産される。175Luは、175Daの原子質量を有する。非放射性175Lu-DOTA0-Tyr3-オクトレオテートは、放射性原薬と同一の化学的-物理的特性を有する。
175Lu-DOTA0-Tyr3-オクトレオテートの生産は、DOTA-Tyr3-オクトレオテート及び175Luを出発材料として使用する、非臨床プロトコルに準拠していた。合成は、177Lu-DOTA0-Tyr3-オクトレオテートの生産に使用したものと同一の合成モジュールを使用して、また、同一の反応条件(pH及びリアクター温度)を使用して行った。
ゲンチジン酸は、フリーラジカルスカベンジャーとしては必要でなかったため、反応バッファーから取り除いた。
冷たい原薬の特徴付けには、立体構造の同一性及び純度の決定のためのRP-HPLC、並びに分子量(同一性)の決定のための質量分析が含まれた。
原薬の合成の際の反応バッファーのpHが、コロイドの形成を制御及び予防するために重要な因子であることが立証された。pHが>7である場合、Luは、コロイド形態のLu(OH)- 4に変換され得る。反応バッファーのpHが4.5～5.5の間であれば、コロイドの形成は予防され、最適な標識が行われることが分かった。
2.3 合成パラメータの最適化
プロセスの開発の間に、177Lu-DOTA0-Tyr3-オクトレオテートの合成において重要な工程が同定されている。
2.3.1 標識収量
DOTA-Tyr3-オクトレオテートと177Luとの間の標識反応は重要な工程であり、したがって、標識収量を、インプロセスサンプルを使用して決定した。DOTA-Tyr3-オクトレオテートとLuとの間の金属-DOTA錯体の形成は、自然発生的な反応である。Lu3+は、DOTAによってキレート化される。DOTAのカルボキシ基に由来する酸素の電子は、遊離Lu3+シェルと共有される。
2.3.2 反応時間
標識反応は自然発生的であるが、活性化エネルギーは高く、そのため、反応時間は、標識が室温(25℃)で生じる場合には非常に長い可能性がある。
反応時間は、95℃で異なる反応時間で放射化学的純度(選択されたDOTA-Tyr3-オクトレオテート:Lu比で)を決定することによって、最適化されている。
反応時間の範囲を、2～15分の間で検証した。選択された反応時間範囲は、異なる合成モジュールに従って5～12分の間であった。
2.3.3 反応温度
反応温度を、80℃～100℃の間で、5分の標識時間にわたり試験した。
全体として、90℃未満の温度では、定量的な標識収量は確実にならない(安全マージンを考慮した)が、その一方で、95℃を超える温度では、溶媒の蒸発による溶液の喪失が問題となり、また、標識収量に影響を与えない。放射化学的純度に対する、80℃及び100℃のリアクター温度の影響を、Table 6(表6)に示す。
温度範囲を、80～100℃の間で検証した。選択された反応温度は、±4℃の許容変動を伴う94℃で固定された(90～98℃)。
2.3.4 反応容積
反応容積(リアクターでの試薬溶液の容積)を、37GBq(1Ci)～185GBq(5Ci)の間のさまざまな活性の範囲について試験した。両バッチサイズで、試薬間の化学量論比を固定したまま維持した(1mCiのLu-177当たり1μgのDOTA-Tyr3-オクトレオテート)。両生産プロセスは、MiniAIO合成モジュールを使用して5分間の反応時間で、95℃のリアクター温度で行った。DOTA-Tyr3-オクトレオテート:Luのモル比を、1.5で固定した。
Table 7(表7)は、得られる放射化学的純度に対する反応容積の影響を示す。この表は、6.17GBq/mL(181.8mCi/mL)及び16.82GBq/mL(454.5mCi/mL)の放射性濃度を有する反応溶液を使用した試験の結果を示す。
反応容積は以下のように設定した:
74GBqのバッチサイズ(2Ci)の生産プロセスでは、5.5mL、
185GBqのバッチサイズ(5Ci)の生産プロセスでは、11.0mL。
2.3.5 反応バッファーのpH
反応溶液のpHは以下の通りでなければならない。
● pH7未満(Lu-コロイドの形成を予防するため)
● pH3より高い(pH3未満では、DOTA-リガンドがプロトン化し、金属錯体の形成があまり効率的でない)
原薬の出発材料(Lu-177、DOTA-Tyr3-オクトレオテート、及び反応バッファー)は、反応溶液のpHがpH4.2～4.7の間の範囲となるように設計される。放射化学的純度及び純度に対する反応バッファーのpHの影響をTable 8(表8)に示す。
これらの試験で得られたデータから、標識のための適切なpH範囲は4.0～5.5の間で設定され、その一方で、予想されるリアクターpHの範囲は4.2～4.7である。
2.3.6 反応バッファーの凍結乾燥物の製造プロセス
産業化されたプロセスの一部として、プロセスにおいて、即席で化合される材料の数を制限することが好ましい。したがって、反応バッファー溶液は、出発成分からよりもむしろ凍結乾燥物バイアルから再構成されるように設計された。

Claims (1)

  1. 放射性核種とキレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドとによって形成された放射性核種錯体を合成するための方法であって、以下の順序で、
    a)放射性核種前駆体溶液を第1のバイアルに提供する工程、
    b)放射性核種前駆体溶液をリアクターに移動させる工程、
    c)反応バッファー溶液を、残留の放射性核種前駆体溶液を含有する前記第1のバイアルに提供する工程、
    d)反応バッファー溶液及び残留の放射性核種前駆体溶液を、前記第1のバイアルからリアクターに移動させる工程、
    e)キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを含む溶液をリアクターに移動させる工程、
    f)リアクター内で、キレート剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドを前記放射性核種と反応させて、放射性核種錯体を得る工程、並びに
    g)前記放射性核種錯体を回収する工程
    を含むことを特徴とする、方法。
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