CN117136078A - 不同art的放射性药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于生产含放射性核素的产品的方法以及设备，所述产品基于给定的校准时间在不同的应用时间具有基本上相同的所需放射性活性。与现有技术的程序相比，根据本发明的方法允许通过单一生产过程在保质期内的所有应用时间确保所需的放射性核素标记的药品的组成一致。使用本发明，例如可以在一周中的每个工作日都提供[n.c.a.Lu‑177]Lu‑DOTATOC，其在单个生产步骤中在各应用时间保持恒定的活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种根据权利要求1的前序部分的用于生产基于给定的校准时间在不同的应用时间具有基本上相同的所需放射性活性的含放射性核素的产品的方法，以及根据权利要求21的用于执行所述方法的设备。
背景技术
放射性药物是应用于核医学的放射性化合物。诊断性和治疗性放射性药物或所谓的治疗诊断剂之间存在区别，所述治疗诊断剂既可以用于治疗也可以用于诊断。此类药物通常在其使用现场直接生产，由于其半衰期或寿命短，这似乎是必要的，特别是对于诊断性化合物。直到几年前，复杂的治疗性放射性药物通常还只能以面向患者的方式在当地小批量生产。迄今为止，仅集中生产了由一种放射性核素或简单放射性核素配制组成的易于制备的、不太复杂的放射性药物并分发给核医学用户。此类药物包括，例如，[I-131]NaI、[Ra-223]RaCl2和[Sm-153]Sm-EDTMP。
本领域技术人员现在可以获得足够数量和药物质量的多种合适的放射性同位素。本文仅示例性列举近些年来很重要的同位素Lu-177和Ga-68：
例如，本专利申请的申请人在EP2546839B1中描述了一种已经获得专利的生产用于医疗用途的无载体、高纯度Lu-177化合物(半衰期＝6.64天，β--衰变)的方法。特别地，其中公开了用于生产此类无载体、高纯度177Lu化合物的制备性柱色谱方法。所述177Lu-生产方法中使用了阳离子交换剂和合适的络合剂。通过上述方法，首次可以通过使用热中子辐照的176Yb化合物，其中用于纯化的放射性核素177Lu和176Yb的质量比约为1:102至1:1010，提供高纯度形式的用于药物-医疗目的毫克量的无载体、高纯度177Lu化合物。
另外，本专利申请的申请人的WO/2018/122250A1公开了一种68Ge/68Ga-发生器，使用其可以在现场，例如在医院的核医学实验室中连续产生药物品质的正电子发射体Ga-68(半衰期＝67.71分钟)，用于治疗诊断剂的生产。
例如，在US10596278B2中给出了现有技术的稳定的浓缩放射性核素络合物方案的总体概述。
放射性核素的螯合剂组分和靶组分例如在EP1289571B1中进行了详细描述，因此为本领域技术人员所熟知。上述文献一般地涉及放射性金属标记的分子的前螯合剂和螯合剂。
其中描述了用于用放射性金属标记的大环多氮杂化合物，其包含Nn-体系，其中n为4、5或6，具有不同的环尺寸，并且其中至少一个N原子被游离羧基取代以偶联至生物活性效应分子中的氨基官能团，其中所有N-原子均携带受保护的侧链以用于合成最终分子。
具体地，EP1289571B1描述了一种用于用放射性金属标记生物活性分子的螯合剂，其具有下列通式：
其中：
两个Y基团可以是反式或顺式，如图所示；
A代表效应分子，例如肽(尤其是奥曲肽、CCK、P物质或胃泌素)、蛋白质(尤其是抗体或酶)、糖或放射增敏剂(例如阿霉素)；
R代表氢，C1-C3-烷基或醇；
X代表间隔基团，特别是(CH2)n-X′，其中n代表1-10且X′代表COOH、NH2、SH、OH或O-卤素，其中卤素特别是Br、I或Cl，
或下式的分子
或下式的分子，
Y代表COO–、CH2CONH2或CH2CH2OH，
任选地与放射性金属络合。
此外，BREEMAN(2012)[Wouter A.P.BREEMAN；Practical Aspects of labelingDTPA-and DOTA-Peptides with 90Y,111In,177Lu,and 68Ga for Peptide-ReceptorScintigraphy and Peptide-Receptor Radionuclide Therapy in Preclinical andClinical Applications The University of New Mexico Health Sciences Center,卷16,第5课:11/16/2012]概述了有关使用90Y、111In、177Lu和68Ga标记DTPA和DOTA肽的实践方面用于临床前和临床应用中的肽-受体-闪烁扫描法和肽-受体-放射性核素疗法。
HEPPELER等人(1999)描述了用放射性金属标记的大环螯合剂组分衍生的生长抑素类似物[HEPPELER等人:，，Radiometal-labelled macrocyclic chelator-derivatizedsomatostatin analogue with superb tumour-targeting properties and potentialfor receptor-mediated internal radiotherapy“,Chem.-Eur.J.,1999,5(7),1974-1981]。
EISENWIENER等人(2001)公开了基于DOTA的前螯合剂的合成和肽偶联，其与钇-90和铟-111形成中性络合物。[Eisenwiener等人:，，Synthesis and peptide coupling of anew DOTA based prochelator,forming neutral complexes with Yttrium-90andIndium-111“,Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,May2001,Vol.44,No.Supplement 1,pp.S694-S696.PRINT.会议信息：第14届放射性药物化学国际研讨会Interlaken,瑞士,6月10-15日,2001]。
等人(1998)描述了1,4,7-三氮杂环壬烷-1-琥珀酸-4,7-二乙酸(NODASA)作为双官能螯合剂用于用放射性镓标记的生物分子[André,J.等人:“1,4,7-Triazacyclononane-1-succinic acid-4,7-diacetic acid(NODASA):a newbifunctional chelator for radio gallium-labelling of biomolecules”,Chem.Commun.,1998,12,1301-1302]。
因此，本领域技术人员可以获得大量不同的放射性核素和适合它们的螯合剂组分和靶分子组分，以及标记技术和标记分子用于医疗目的的用途。
对于如上所述的由极其复杂的配制和组分组成的治疗性放射性药物，其集中生产面临着各种挑战。例如，通常寿命短的放射性组分的衰变使得难以确保在与校准时间(活性参考时间，ART)相关的所有应用时间中药物的组成相同。这个问题目前和过去已经通过所谓的使用时的试剂盒重构来解决。其中，药物的放射性组分单独提供，并且使用前必须在现场进行重构甚至复杂的合成和质量控制。其实例为Octreoscan([In-111]In-Pentetreotid)和Zevalin([Y-90]Y-Ibritumomab-Tiuxetan)。
克服这一困难的另一种可能是生产用于固定使用时间的放射性药物并将其提供给用户。根据设计的不同，这会给制造商或用户带来不利。为了能够在工作周的每一天(周一至周五)提供药物，制造商必须每周在固定的使用时间通知至少5个单独的小批次，并提供相应的生产计划和组织安排用于订购过程。这种现有技术的生产方式如图1所示。此方法，特别是出于药物批准的监管原因，对于制造商来说既耗时又成本高昂，因为除了检查所使用的放射性量是否正确之外，每个单独的每日批次药物还与严格的质量控制和药物法律审批相关。如果要实施这一概念，现有的生产设施将被完全占用，并且难以用于制造其他放射性药物。
替代的现有技术概念是每周生产一个大批次。这使制造商避免了上述缺点，并以更具成本效益的方式生产。然而，所述程序的缺点是仅在制造商确定的预定时间向用户提供放射性药物，并且用户必须将其整个计划服从于制造商。这种情况对于临床用户来说尤其不利，这可能导致相应放射性药物产品的接受度较低，并且根据经验来说，也会导致这种情况。这种生产方案示意性地示于图2中。
另一种替代方案是对于规定的使用时间个体化生产放射性药物。通过所用同位素的衰变计算，在使用时间之前的规定时间可以移除更少的溶液，使得活性与目标时间的活性相对应。然而，在该过程中，放射性浓度和其中所含化合物的浓度都不是恒定的，并且目标生物分子的量也是可变的。这可能导致患者体内药物吸收不佳。
发明内容
在此背景下，本发明的目的是在工作周期间在多个单独批次中在基于校准时间的特定使用时间提供放射性药物产品中精确且相同的放射性量，而不必接受上文所述的缺点。
所述目的通过具有权利要求1所表征的特征的方法来解决。
设备技术方面，所述目的通过根据权利要求21所述的装置来实现。
具体地，本发明涉及一种用于生产含放射性核素的产品的方法，所述产品基于给定的校准时间(ART)在不同的使用时间(ART+1、ART+2、ART+3、ART+4)具有基本相同的所需放射性活性，其中
-提供含放射性核素的浓缩物，其含有的所需放射性核素具有这样的活性，使得可以从浓缩物中获得多个所需的批次，其各自在填充时间具有限定数量的部分填充，其中每批次的部分填充基于校准时间(ART)，在不同应用时间(ART+1、ART+2、ART+3、ART+4)各自具有基本相同的放射性核素活度；
-将浓缩物的放射性核素转化为所需的用放射性核素标记的产品，并由此获得储备溶液，其除了用放射性核素标记的产品外，还含有预期用途所需的所有其他组分；
-将储备溶液中放射性核素标记的产品的活性设置为最晚的期望应用时间(ART+4)；
-将第一批次的部分填充在应用时间之前的第一填充时间从含有放射性核素标记的产品的储备溶液中移除，其具有设置为最晚应用时间(ART+4)的活性，其在其实际应用时间对应于校准时间(ART)的活性；
-提供稀释溶液，其中除放射性核素标记的产品外，含有预期用途所需的所有其他成分；
-将剩余的设置为最晚的所需应用时间(ART+4)的储备溶液用所述稀释溶液进行稀释，使得基于最晚的应用时间(ART+4)，在填充时间设置为所需的降低的活性，以便在前次应用时间移除第二批次的部分填充用于使用，其具有设置为较早应用时间(ART+3)的活性，其在其实际应用时间对应于校准时间(ART)的活性；
-将设置为较早应用时间(ART+3)的剩余储备液用稀释溶液逐渐地进一步稀释，直至应用时间对应于校准时间(ART)；和
-在每个进一步的应用时间(ART+2、ART+1)相应移除更多批次的部分填充，其具有设置为相应应用时间(ART+2、ART+1)的活性，其中最后批次具有校准时间(ART)的活性。
本发明能够在一个小而紧凑的设施中对于所有可能的ART以单一生产装料(Herstellansatz)生产药物制剂(ITM Isotopen Technologies München AG的注册商标)，其中还包括填充。因此，与现有技术相比，所需的装料要少得多(参见图5)。由此制造商节省了制造、测试和审批成本，而不限制药物的可用性。此外，生产设施还获得了用于其他产品的额外产能，这意味着生产力和效率的提高。对于批量装料没有理论上的限制。与替代方案1相比，在根据本发明的替代方案2中可以省去第二填充单元，这又节省了投资、维护和鉴定成本。
本发明还涉及一种用于执行根据本发明的方法的装置，其具有连接有以下部件的流体逻辑系统：
可调节加热元件；
带有气动装置(Pneumatik)和排气阀的可调节真空泵；
可调节的惰性气体气动装置；
至少一个反应器；
与反应器流体连接的用于配制溶液的容器；
用于稀释溶液的容器；
反应缓冲剂容器；
用于放射化学前体的接收容器
填充定量装置；
批量保存和混合容器；
通气无菌过滤器；
空气过滤器；
无菌过滤器的非无菌侧和通过三通接头与其流体连接的批量保存和混合容器之间的旁路管线；
填充装置；以及
带有多路阀的第一接头组(Hahnenbank)；和
带有多路阀的第二接头组；
其中，第一接头组与惰性气体气动装置、容器、无菌过滤器和填充计量装置流体连接；并且
其中第二接头组与反应器、接收容器、反应缓冲剂容器、旁路管线、批量保存和混合容器以及空气过滤器流体连接，其中批量保存和混合容器与真空泵流体连接。
原则上，可以根据如下替代方案1生产用于不同应用时间的放射性药物：
生产用于最晚的校准时间(ART+4)的浓缩物。100％的ART+4直接由所述浓缩物填充。此外，所有其他ART(ART1-3)都可以由所述浓缩物与稀释溶液制备，其中将相应较少的浓缩物填充到各自的小瓶中，并用稀释溶液填充至符合规格的体积。然而，这将需要填充生产线中的两个相应的填充单元，即分别一个用于浓缩液的填充生产线和一个用于稀释溶液的填充生产线。然而，缺点是从制药法或GMP的角度来看，每个小瓶都制备为单件产品(Unikat)，这可能会导致不具有代表性的采样(Probenzug)，特别是对于制药实践中所需的质量控制而言。均质化也必须在相应的小瓶中进行。这意味着填充过程需要大量的验证工作，并且考虑到所提到的制药法方面，是昂贵且相当不切实际的。根据现有技术的替代方案1的填充方案如图3所示。
这就是本发明的由来(替代方案2)：
根据本发明生产用于最晚的校准时间(ART+4)的浓缩物。ART+4直接且100％由所述浓缩物填充。此外，所有其他ART(ART1-3)都可以由所述浓缩物和稀释溶液制备。为此，首先从批量容器填充所有ART+4。然后，与上述在小瓶中的单独稀释填充不同的是，将批量装料稀释至ART+3，并随后将其填充。最后是ART+2和ART+1等。根据本发明的概念的优点在于显著更小的设施，其仅由填充生产线中的单个填充单元组成。此外，所述单独填充均由均质的批量装料生成。这使得用于质量控制的采样的图像明显更加均匀。根据替代方案2的本发明方法的填充方案如图4所示。
下文描述了本发明的优选实施方案：
根据本发明的方法可以特别有利地利用所有当前相关的放射性核素进行。例如，它们选自由以下所组成的组：镓-68、钇-90、钼-99、铟-111、钆-146、钆-147、钬-166、镥-177、钨-188、铼-188、铋-205、铋-206和钍-227。
基于所提到的短寿命放射性核素生产的治疗诊断剂——即可以用于治疗和/或诊断的物质——已经在核医学中多次证明了自己，并且可以通过根据本发明的方法向临床用户提供，具分别具有精确校准的活性，在一个工作周内的所有时间的充足的数量和始终如一的高质量。
通常，在本发明的范围内使用用放射性核素标记的产品，其含有至少一种螯合剂组分和至少一种靶分子组分，其中所述靶分子组分能够与目标细胞内或目标细胞上的特定靶标结合，并且其中所述螯合剂组分与所述靶分子组分相互共价结合形成螯合剂-靶分子单元并且放射性核素与螯合剂组分配位结合。由此，给出了每种放射性核素和靶标的最佳化学结构。
优选使用其中使用具有4至8个N原子的环状多氮杂体系作为螯合剂组分的产品。此类螯合剂已证明对许多过渡金属有益。在络合产品的合成中，它们还可以容易地可逆地提供保护基团，以避免不希望的副反应。
优选的药学上可接受的螯合剂组分是市售的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸[DOTA]或其离子形式之一或药学上可接受的盐。
本发明范围内使用的靶分子组分原则上取决于预期的医学应用。
例如，生长抑素类似肽已被证明可用于肿瘤治疗和诊断。特别优选地，靶分子组分选自由以下组成的组：肽，特别是具有4至20个氨基酸的环肽，其中至少一个氨基酸是D-氨基酸，特别是D-苯丙氨酸；和蛋白质，特别是受体蛋白质，优选PSMA。
在靶分子组分中L-氨基酸被D-氨基酸对映体替代的原因是偶联的靶标肽因此会较少暴露于蛋白酶或肽酶的体内攻击，因为这些通常会降解作为天然底物的生理上存在的L-氨基酸肽和蛋白质。通过将D-氨基酸整合到靶分子组分中显著延长了生物学半衰期，因为蛋白水解降解因此显著延迟。
作为生长抑素类似物的奥曲肽或奥曲肽类似物，特别是TOC，已被提供作为靶分子。
特别优选的体系是使用依多曲肽(DOTATOC)或其药学上可接受的盐作为螯合剂-靶分子单元。在本发明的背景下，特别优选使用[n.c.a.Lu-177]Lu-DOTATOC作为含有放射性核素的产品。
可以使用根据本发明的方法生产的该产品选择性地结合所谓的GEP-NET的肿瘤组织并通过释放细胞毒性的、离子化的辐射剂量来破坏它。胃肠胰系统(GEP)神经内分泌肿瘤(NET)[GEP-NET]包括一组生长和激素行为差异较大的肿瘤。临床病程的范围同样广泛：一方面，存在良性肿瘤，其被诊断为手术标本的成像或组织学处理中的偶然发现；另一方面，由于肿瘤快速生长，存在临床上不利的病程。
本发明对于这种肿瘤类型尤其具有特别的临床意义。
通过根据本发明的方法获得的[n.c.a.Lu-177]Lu-DOTATOC目前正在由本发明的申请人在临床III期(截至2021年2月)中作为用于治疗GEP-Nets的在所谓的COMPETE研究中测试。所述制剂/>由两个分子组分组成：一种是靶向分子依多曲肽(Edotreotid)(DOTATOC)，这是一种生长抑素类似物，而另一种是EMA批准的β发射体(无载体添加的镥-177，ITM Isotopen Technologies München AG的注册商标)。
可根据本发明使用的其他产物-肽组合包括例如用于前列腺癌的治疗和诊断的[Lu-177]Lu-PSMA。
优选地，除了活性药物成分(API)之外，在储备溶液和稀释溶液中使用助剂，例如通常的赋形剂和/或缓冲体系。
已在实践中多次证明的抗坏血酸/抗坏血酸盐缓冲剂可以有利地用作缓冲体系。
为了执行根据本发明的方法，有利地使用负压下的无泄漏流体逻辑系统，因为由此可以完全避免放射性污染。
在优选的实施方案中，放射性核素通过前体转化成标记的产品，所述前体通过循环进入到流体逻辑系统中的温控反应器与含有放射性核素的浓缩物反应。通过控制温度，可以实现各个化学体系所需的不同反应条件。这样，例如，期望的反应取决于产物可以在20℃至100℃的温度下在反应器中进行5分钟至数小时的时间。
为了满足通常的GMP卫生标准，每次部分填充在进入药学上可接受的小瓶之前都要经过无菌过滤器。为此目的，有利地使用孔直径为220nm的商业通用的通气无菌过滤器或第一层孔直径为450nm且第二层孔直径为220nm的多层过滤器。
通常，在无菌过滤器的非无菌侧上提供返回到批量容器中的旁路管线，由此一方面准备下一批次填充和/或部分填充，且另一方面有利地可以在各个批次之间通过旁路管线对填充管线和无菌过滤器的非无菌侧进行基本上无损失的冲洗，从而没有放射性会不受控制地被带入下一次填充，并且对于后续填充来说对ART的校准也是正确的。
为确保质量，从每批次中取出符合GMP标准的样品用于质量控制。由此证明，每个批次都显示出均匀的图片。
根据本发明的方法优选用于生产作为含放射性核素产品的[镥-177]Lu-DOTATOC其中使用浓缩物，其基于校准时间(ART)具有以下活性和成分：
-镥-177 7.5±0.7GBq
-依多曲肽(DOTATOC)150±15μm
-抗坏血酸20±2mg
-抗坏血酸钠80±8mg
-超纯水1.00±0.01ml
-0.1M抗坏血酸钠稀释溶液18.0±2ml。
附图说明
本发明的其他优点和特征基于对示例性实施例的描述和借助附图中给出。
附图示出了：
图1显示了由制造商通过至少5个药物批次在一个工作周内的每个应用时间提供放射性药物的方案。A)每日生产。B)合并生产。ART＝活性参考时间(校准时间)；
图2显示了由制造商通过一个大的药物批次在一个工作周内的一个特定的应用时间提供放射性药物的方案；
图3示出了根据替代方案1的填充方案；
图4示出了根据一种根据本发明的方法的填充方案(替代方案2)；
图5示出了根据本发明的通过单一合成装料在一个工作周内的多个应用时间提供放射性药物的方案；
图6示出了用于实施根据本发明的方法的合成设备的示意性布置和装置的流体逻辑(Fluidik)的示意性构造；
图7示出了根据图6中的构造用于生产特定ART的填充的流程图；
图8示出了经由旁路的填充线和无菌过滤器的冲洗过程的方案。
具体实施方式
以生产ITM Isotopen Technologies München AG的注册商标)的方法为例对本发明进行说明，但本发明不限于此。药物制剂/>的有效成分是[n.c.a.Lu-177]Lu-DOTATOC。
当然，本发明的原理也可以应用于其他放射性标记药物，例如[Lu-177]Lu-PSMA。这同样适用于与其他短寿命放射性核素的使用。
为了清楚起见，图1示意性地示出了制造商在一个工作周内的每个应用时间通过至少5个药物批次提供根据现有技术的放射性药物。图1A)显示的是每日生产的情况，而图1B)显示的是合并生产的情况。ART是“活性参考时间”，即校准时间。
图2在示意图中示出了当制造商仅在一个工作周内的特定应用时间(此处为周三)提供放射性药物时的生产情况。
与现有技术的程序相比，根据本发明的方法允许通过单一生产过程在保质期内的所有使用时间确保所需的放射性核素标记的药品的组成一致(表1)。根据本发明的填充方案如图4所示，并且根据本发明的通过单一合成装料在一个工作周内的多个应用时间的放射性药物的供应情况如图5所示。
表1：校准时间(ART)的的示例性规格。
过程流体逻辑的特殊配置和所用试剂的组成确保了紧凑、易于扩展和可转移的合成。这使得可以将生产缩减为单一批量装料，并确保每日可用性的优势。
图6显示了流体逻辑的示意性构造，以及用于合成的其他装置和布置，其具有：
可调节温度元件1，用于在5分钟内加热至100℃；
具有带气动装置和排气阀的可调节真空泵2，至多200mbar；
可调节氮气气动装置3，提供至多6bar的压力；
由玻璃或塑料制成的反应器4，其具有2-3个接口；
用于配制溶液的容器5或袋；
用于稀释溶液的容器6或袋；
注射器7、小瓶或容器中的反应缓冲剂；
放射化学前体(在实施例中为Lu-177)的接受器8；
填充注射器，1-20ml；
批量保存和混合容器10；
通气无菌过滤器0.22μm，或多层过滤器0.45μm、0.22μm；
空气过滤器0.22μm；
具有无菌连接器的旁路管线13；
开放式或封闭式小瓶填充站14；
空气过滤器0.22μm；
具有2-3通阀的第一接头组16；和
具有2-3通阀的第二接头组17。
通过所述构造，可以借助负压来防漏地输送液体。注射泵9仅用于填充目的以及将批量装料稀释至相应的ART。特定ART的批量溶液的生产可以如下进行：
1.通过向放射化学和化学前体中添加缓冲溶液并在适当的反应器中加热来生产放射性标记的浓缩物。温度和时间因产品而异，可以在室温至100℃之间，以及5分钟至数小时之间变化。
2.通过添加配制溶液并在批量容器10中混合成为待填充的药品来生产最晚的ART(例如ART+生产后的4天)。在这种情况下，ART+4意味着校准时间(ART)的药品在本实施例的情况下满足表1中的规格。
3.经由回到批量容器10中的旁路管线13对填充管线和无菌过滤器11(非无菌侧)进行无损冲洗用于准备填充。
4.填充ART+4天和/或采样用于质量控制。
5.填充完成后，可以任选地进行另一次采样，或者也可以使用注射泵7或N2气动装置3进行过滤器完整性测试。
6.使用填充注射器9用于使用稀释溶液(充填溶液)将批量ART+4天稀释至ART+3天(或ART+4-X天)。
7.然后，与第3点中描述的过程类似，对批次装料进行均质化并冲洗旁路管线13。
8.然后以与上述相同的方式填充批量装料ART+3天等。
根据图7的流程图给出了关于根据本发明的利用根据图6的流体逻辑的特定ART填充的生产过程的示意性概述。
稀释溶液的组成以及各ART的添加量可以根据放射性药物的规格容易地计算出。对于表1中的示例([n.c.a.177Lu]Lu-DOTATOC)，数据如表2和表3所示：
表2：最终放射性药物和稀释溶液的组成。
| 成份 | 在ART的指定浓度 | 稀释溶液的浓度 |
| 镥(177Lu) | 0.64GBq/mL±10％ | - |
| 依多曲肽 | 最大8.33μg/mL | 最大8.33μg/mL |
| 抗坏血酸钠 | 0.1M | 0.1M |
表3：Art+4天配制与相应ART+4-X天配制的比例。
使用根据本发明的方法，通过适当的订单计划和通过可容易验证的电子表格，可以容易地实施生产计划。
对于本发明的实施非常关键的是经由旁路管线13从无菌过滤器11回到批量容器10的旁路。通过在填充线/无菌过滤器和批量容器之间循环溶液，可以以具有经济且废品经济意义的方式在一个设施中实施所有特定ART的无损失灌装。为了以一种装料制备特定的ART，或者如替代方案1中那样需要两条填充线，或者必须在每个ART后将填充线清空并再次冲洗，从而在很长的管线的情况下(这是预料之中的，因为由于新规定，洁净室等级从C更改为A)，因此会发生高损耗和额外的放射性废品。因此，旁路对于提出的问题的技术方案具有特别的优势。
图8示出了批量溶液的循环和通过虚线所示的管路的冲洗过程。通过该冲洗过程可确保在设置特定ART后实现无损失填充和均质的填充溶液。对于本示例性方法，特别是通过在无菌过滤器11之前的返回到批量容器10中的旁路管线13，可以实现也将管路冲洗并以均质溶液填充。所述旁路管线13在冲洗时由第一接头组16的阀打开并且在填充时关闭。当旁路管线13打开时，无菌过滤器11的自然阻力防止液体经由无菌过滤器11逸出并引导介质流向批量容器10中。
Claims (21)
1.一种用于生产含放射性核素的产品的方法，所述产品基于给定的校准时间(ART)在不同的使用时间(ART+1、ART+2、ART+3、ART+4)具有基本相同的所需放射性活性，
其特征在于：
-提供含放射性核素的浓缩物，其含有的所需放射性核素具有这样的活性，使得可以从所述浓缩物中获得多个所需的批次，其各自在填充时间具有限定数量的部分填充，其中每批次的部分填充基于校准时间(ART)，在不同应用时间(ART+1、ART+2、ART+3、ART+4)各自具有基本相同的放射性核素活度；
-将所述浓缩物的放射性核素转化为所需的用放射性核素标记的产品，并由此获得储备溶液，其除了用所述放射性核素标记的产品外，还含有预期用途所需的所有其他组分；
-将所述储备溶液中放射性核素标记的产品的活性设置为最晚的期望应用时间(ART+4)；
-将第一批次的部分填充在所述应用时间之前的第一填充时间从含有所述放射性核素标记的产品的储备溶液中移除，其具有设置为最晚应用时间(ART+4)的活性，其在其实际应用时间对应于校准时间(ART)的活性；
-提供稀释溶液，其中除所述放射性核素标记的产品外，含有预期用途所需的所有其他成分；
-将剩余的设置为最晚的所需应用时间(ART+4)的储备溶液用所述稀释溶液进行稀释，使得基于最晚的应用时间(ART+4)，在填充时间设置为所需的降低的活性，以便在前次应用时间移除第二批次的部分填充用于使用，其具有设置为较早应用时间(ART+3)的活性，其在其实际应用时间对应于校准时间(ART)的活性；
-将设置为较早应用时间(ART+3)的剩余储备液用所述稀释溶液逐渐地进一步稀释，直至应用时间对应于校准时间(ART)；和
-在每个进一步的应用时间(ART+2、ART+1)相应移除更多批次的部分填充，其具有设置为相应应用时间(ART+2、ART+1)的活性，其中最后批次具有校准时间(ART)的活性。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述放射性核素选自由以下组成的组：镓-68、钇-90、钼-99、铟-111、钆-146、钆-147、钬-166、镥-177、钨-188、铼-188、铋-205、铋-206和钍-227。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，使用所述用放射性核素标记的产品，其含有至少一种螯合剂组分和至少一种靶分子组分，其中所述靶分子组分能够与目标细胞内或目标细胞上的特定靶标结合，并且其中所述螯合剂组分与所述靶分子组分相互共价结合形成螯合剂-靶分子单元并且所述放射性核素与所述螯合剂组分配位结合。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，使用其中使用具有4至8个N原子的环状多氮杂体系作为螯合剂组分的产品。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于使用1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸[DOTA]或其离子形式之一作为螯合剂组分。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述靶分子组分选自由以下组成的组：肽，特别是具有4至20个氨基酸的环肽，其中至少一个氨基酸是D-氨基酸，特别是D-苯丙氨酸；和蛋白质，特别是受体蛋白质，优选PSMA。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，使用生长抑素类似物化合物，特别是奥曲肽或奥曲肽类似物，特别是TOC作为靶分子。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，使用依多曲肽(DOTATOC)或其药学上可接受的盐作为所述螯合剂靶分子单元。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，使用[Lu-177]Lu-DOTATOC或[Lu-177]Lu-PSMA作为所述含有放射性核素的产品。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，除了活性药物成分(API)之外，在所述储备溶液和所述稀释溶液中还使用助剂，例如通常的赋形剂和/或缓冲体系。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，使用抗坏血酸/抗坏血酸盐缓冲剂作为缓冲体系。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，使用负压下的无泄漏流体逻辑系统来执行所述方法。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，使用前体将所述放射性核素转化为标记的产品，所述前体通过循环进入所述流体逻辑系统中的温控反应器(4)与所述含有放射性核素的浓缩物反应。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述反应器(4)中的反应取决于产物在20℃至100℃的温度下进行5分钟至数小时的时间。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，每次部分填充在进入药学上可接受的小瓶(14)之前都经过无菌过滤器(11)。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，使用孔直径为220nm的通气无菌过滤器或第一层孔直径为450nm且第二层孔直径为220nm的多层过滤器作为无菌过滤器(11)。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，在所述无菌过滤器(11)的非无菌侧上使用回到批量容器(10)中的旁路管线(13)，为下一批次填充和/或部分填充做准备。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，在各个批次之间，经由所述旁路管线(13)对填充管线和所述无菌过滤器(11)的非无菌侧进行基本上无损失的冲洗。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，从每个批次中取样用于质量控制。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，[镥
-177]Lu-DOTATOC被生产为含有放射性核素的产品，其中使用浓缩物，其基于校准时间(ART)具有以下活性和成分：
-镥-177 7.5±0.7GBq
-依多曲肽(DOTATOC)150±15μm
-抗坏血酸20±2mg
-抗坏血酸钠80±8mg
-超纯水1.00±0.01ml
-0.1M抗坏血酸钠稀释溶液18.0±2ml。
21.用于执行根据权利要求1至20中至少一项所述的方法的设备，其具有连接有以下组件的流体逻辑系统：
可调节加热元件(1)；
带有气动装置和排气阀的可调节真空泵(2)；
可调节惰性气体气动装置(3)；
至少一个反应器(4)
与反应器(4)流体连接的用于配制溶液的容器(5)；
用于稀释溶液的容器(6)；
反应缓冲剂容器(7)；
用于放射化学前体的接收容器(8)；
填充定量装置(9)；
批量保存和混合容器(10)；
通气无菌过滤器(11)；
空气过滤器(12,15)；
无菌过滤器(11)的非无菌侧和通过三通接头与其流体连接的批量保存和混合容器(10)之间的旁路管线(13)；
填充装置(14)；以及
带有多路阀的第一接头组(16)；和
带有多路阀的第二接头组(17)；
其中，第一接头组(16)与惰性气体气动装置(3)、容器(6)、无菌过滤器(11)和填充计量装置(9)流体连接；并且
其中第二接头组(17)与反应器(4)、接收容器(8)、反应缓冲剂容器(7)、旁路管线(13)、批量保存和混合容器(10)以及空气过滤器(12)流体连接，其中批量保存和混合容器(10)与真空泵(2)流体连接。
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