RU2807899C1 - Способ автоматизированного синтеза радиофармпрепаратов на основе полимерных микрочастиц с использованием устройства для его осуществления - Google Patents
Способ автоматизированного синтеза радиофармпрепаратов на основе полимерных микрочастиц с использованием устройства для его осуществления Download PDFInfo
- Publication number
- RU2807899C1 RU2807899C1 RU2023108620A RU2023108620A RU2807899C1 RU 2807899 C1 RU2807899 C1 RU 2807899C1 RU 2023108620 A RU2023108620 A RU 2023108620A RU 2023108620 A RU2023108620 A RU 2023108620A RU 2807899 C1 RU2807899 C1 RU 2807899C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bottle
- solution
- microparticles
- disposable
- mixing
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 87
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 57
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title claims abstract description 40
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 84
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 57
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 28
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 16
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 16
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 14
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 13
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 13
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 13
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 10
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims description 10
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 8
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 claims description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 4
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 28
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 21
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 description 20
- WUAPFZMCVAUBPE-NJFSPNSNSA-N 188Re Chemical compound [188Re] WUAPFZMCVAUBPE-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 16
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- GYHNNYVSQQEPJS-YPZZEJLDSA-N Gallium-68 Chemical compound [68Ga] GYHNNYVSQQEPJS-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 12
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 12
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 10
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 9
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 8
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 108010013207 macro aggregates of albumin Proteins 0.000 description 6
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 6
- 230000010110 radioembolization Effects 0.000 description 6
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- LBDSXVIYZYSRII-IGMARMGPSA-N alpha-particle Chemical compound [4He+2] LBDSXVIYZYSRII-IGMARMGPSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000011362 radionuclide therapy Methods 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N radium-223 Chemical compound [223Ra] HCWPIIXVSYCSAN-OIOBTWANSA-N 0.000 description 3
- 229960005562 radium-223 Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 3
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 108010069494 gallium macroaggregated human serum albumin Proteins 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 2
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 2
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DECCZIUVGMLHKQ-UHFFFAOYSA-N rhenium tungsten Chemical compound [W].[Re] DECCZIUVGMLHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-FTXFMUIASA-N Germanium-68 Chemical compound [68Ge] GNPVGFCGXDBREM-FTXFMUIASA-N 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010051676 Metastases to peritoneum Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-RNFDNDRNSA-N bismuth-213 Chemical compound [213Bi] JCXGWMGPZLAOME-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940127043 diagnostic radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000005253 gamme decay Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N holmium atom Chemical compound [Ho] KJZYNXUDTRRSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-OUBTZVSYSA-N holmium-166 Chemical compound [166Ho] KJZYNXUDTRRSPN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011463 hyperthermic intraperitoneal chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000052 myelotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002556 myelotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000003642 osteotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-OIOBTWANSA-N palladium-103 Chemical compound [103Pd] KDLHZDBZIXYQEI-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 208000010918 peritoneal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-YPZZEJLDSA-N radium-224 Chemical compound [224Ra] HCWPIIXVSYCSAN-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 230000002105 relative biological effectiveness Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011361 targeted radionuclide therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к способу автоматизированного синтеза радиофармпрепаратов на основе полимерных микрочастиц с использованием устройства и также относится к устройству для автоматизированного синтеза радиофармпрепаратов на основе биоразлагаемых микрочастиц. Группа изобретений обеспечивает создание автоматизированного способа синтеза радиофармпрепаратов на основе полимерных микрочастиц с использованием устройства для его осуществления, устраняющего недостатки аналогов и, таким образом, значительно повышающего воспроизводимость получения радиофармацевтических лекарственных препаратов надлежащего качества. 2 н.п. ф-лы, 2 пр., 3 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения радиофармпрепаратов (РФЛП) пролонгированного действия, на основе инкапсулированных радионуклидов с использованием устройства для его осуществления, позволяющий обеспечить удержание радиоизотопов и продуктов их распада, и может быть применено в радионуклидной терапии и визуализации онкологических заболеваний.
Микрочастицы органического, неорганического состава и комплексного состава на сегодняшний день являются одним из самых перспективных типов носителей для доставки радионуклидов. Существует ряд разработок по использованию микросфер для направленной доставки радионуклидов. Под ними подразумеваются сферические структуры от 20 до 100 микрон, в полость которых помещается радионуклид. на данный момент зарегистрировано всего два препарата, допущенных к клиническому применению: TheraSphere и SIR-Sphere [Allison C. Yttrium-90 microspheres (TheraSphere and SIR-Spheres) for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. Issues in Emerging Health Technologies, 2007, 102, 1-6].
Одними из наиболее перспективных медицинских радионуклидов являются изотопы, получаемые из радионуклидных генераторов - радиохимических устройств для разделения распадающегося родительского и накапливающегося дочернего радионуклида. К таким дочерним радиоизотопам относятся радионуклиды, характеризующиеся преимущественно альфа (213Bi, 223Ra, 224Ra) или бета (90Y, 188Re. 166Ho, 44Sc, 68Ga) распадом, а также изотопы, претерпевающие гамма-распад (99mTc).
Наиболее предпочтительными радионуклидами являются β-излучатели, излучение которых после инъекции лишь ограниченно проникает в окружающие ткани. Оптимальными физико-химическими свойствами, к примеру, обладает 188Re. Средняя длина пробега частиц в ткани составляет 3,1 мм, максимальное проникновение - 10,4 мм. Это позволяет проводить радиосиновэктомию суставов средних и крупных размеров, а также использовать данный радионуклид для радиоэмболизации. Кроме того, наличие оптимального гамма-спектра (155 кэВ) дает возможность использовать 188Re для получения сцинтиграфической изображений с целью оценки распределения радиофармпрепарата без дополнительного введения диагностических радиофармацевтических лекарственных средств. Короткий период полураспада рения-188 (17 часов) позволяет избежать различных миелотоксических осложнений [Lepareur N. et al. Rhenium-188 Labeled Radiopharmaceuticals: Current Clinical Applications in Oncology and Promising Perspectives // Frontiers in Medicine. 2019. Vol. 6;. К. Лиепе и соавт. радионуклидная терапия препаратами 188Re в онкологии // Онкологический журнал. 2018. Том 1. No 4. С. 34-42]. Кроме того, 188Re можно получить с помощью генератора 188W/188Re непосредственно в медицинском учреждении. Все вышеперечисленные достоинства высокоэнергетического радионуклида рения-188 делают его перспективным кандидатом для создания полимерных микрочастиц.
90Y обладает сопоставимой с 188Re величиной пробега в тканях (максимальное значение - 11.3 мм). Период полураспада радионуклида составляет 64.2 часа. Эти показатели являются оптимальными для использования данного изотопа в виде радиофармпрепаратов на основе микросфер с целью проведения радиосиновэктомии средних и крупных суставов, а также радиоэмболизации новообразований печени [C L. Wright, Theranostic Imaging of Yttrium-90 // Biomed Res Int. 2015; 2015: 481279.; W.U. Kampen et al. The EANM guideline for radiosynoviorthesis // European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2021) 49:681-708. Радионуклид 90Y получают из 90Sr/90Y генератора.
Радионуклид 166Ho также используется для радиоэмболизации и радиосиновэктомии. К преимуществам данного изотопа можно отнести возможность оценки распределения препаратов на основе его лекарственных форм в виде микрокапсул с помощью магнитно-резонансной томографии (гольмий обладает свойствами парамагнетика), а также сцинтиграфии (благодаря испускаемой энергии гамма-квантов 81 кэВ). Максимальный пробег электронов в среде 8.7 мм обеспечивает минимизацию повреждений интактных тканей [Klaassen N.J.M. The various therapeutic applications of the medical isotope holmium-166: a narrative review. // EJNMMI Radiopharm Chem. 2019. 4(1):19].
Преимуществом альфа-эмиттеров по сравнению с радионуклидами, излучающими бета-частицы, являются: значительно больший вес относительно β-частицам, и, в связи с этим, больший потенциал для деструкции опухолевых клеток и меньший пробег в тканях; высокая относительная биологическая эффективность (в 3-7 раз выше по сравнению с β-частицами) вследствие высокой линейной передачи энергии; низкий коэффициент усиления кислорода (свойство молекулярного кислорода, присутствующего в клетках и тканях, усиливать биологическое действие ионизирующих излучений); независимость от клеточного цикла; высокая эффективность при небольших очагах поражения. Высокая относительная биологическая эффективность альфа-излучателей, таких как 223Ra, 224Ra, 213Bi позволяет использовать дозу препаратов, меченных этими изотопами, в десятки и сотни раз меньшую по сравнению с бета-эмиттерами. Одной из нерешенных проблем применения альфа-эмиттеров в клинической практике является образование при радиоактивном распаде так называемых ядер отдачи, которые негативно влияют на стабильность радиофармпрепарата и увеличивают их радиотоксичность. Одним из способов снижения данного эффекта является инкапсуляция альфа-эмиттеров [R.M. de Kruijff, et al. A Critical Review of Alpha Radionuclide Therapy-How to Deal with Recoiling Daughters? // Pharmaceuticals 2015, 8, 321-336].
Одним из наиболее перспективных альфа-эмиттеров является радионуклид 213Bi (T1/2 = 45,6 мин, Eα = 8,4 МэВ, γ = 440 кэВ, пробег α-частиц = 40-80 мкм). Это изотоп получают из 225Ac/213Bi генератора. В тканях человека α-частица, испускаемая дочерним радионуклидом 213Po (Eα = 8,375 МэВ), имеет длину пути 85 мкм. Именно этот радионуклид производит >98% энергии α-частиц, выделяемой при распаде 213Bi, и может рассматриваться в качестве основной причины цитотоксического воздействия 213Bi [S. Ahenkorah Bismuth-213 for Targeted Radionuclide Therapy: From Atom to Bedside // Pharmaceutics. 2021 May; 13(5): 599].
Изотопы Ra (223Ra, 224Ra) в настоящее время достаточно широко применяются в клинической практике. Эти радионуклиды при своем распаде испускаю большое число α-частиц и имеют оптимальный период полураспада (3,6 дня для 224Ra и 11,4 дней - для 223Ra). Вследствие того, что изотопы Ra не формируют устойчивых комплексов с известными хелаторами, получение стабильных соединений с полипептидными последовательностями (пептидами, антителами и их фрагментами, наноантителами и др.) в настоящее время не представляется возможным. Это заметно ограничивает применение радиоизотопов радия исключительно для остеотропной системной лучевой терапии кастрационно-резистентного рака предстательной железы. При этом накопление изотопа радия в очагах поражения костной ткани обусловлено физико-химическими свойствами данного химического элемента, обеспечивающими участием его в процессе костеообразования. [Kim van der Zande et al. Radium-223 Treatment of Patients with Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer: Biomarkers for Stratification and Response Evaluation // Cancers (Basel) 2021 Aug 27; 13(17)]. Поиск альтернативных систем доставки 224Ra и 223Ra в зоны интереса представляют значительный интерес. В частности, в одном из исследований микрокапсулы карбоната кальция были предложены в качестве носителей для 224Ra с целью проведения местной (внутриполостной) терапии карциноматоза брюшины [Westrøm S. Ra-224 labeling of calcium carbonate microparticles for internal α-therapy: Preparation, stability, and biodistribution in mice // J Label Compd Radiopharm. 2018;61:472-486.].
Генераторные радионуклиды 68Ga и 44Sc являются позитронными эмиттерами и могут использоваться с целью создания широкого спектра радиофармацевтических лекарственных препаратов для позитронно-эмиссионной томографии [Hernandez R. 44Sc: An Attractive Isotope for Peptide-Based PET Imaging // Mol Pharm. 2014 Aug 4; 11(8): 2954-2961.; Tanzey S.S. Gallium-68: methodology and novel radiotracers for positron emission tomography (2012-2017) // Pharm Pat Anal 2018 Sep; 7(5):193-227].
99mTc-радионуклид - эмиттер гамма-квантов генераторного происхождения с периодом полураспада 6,0 ч. Известно множество фармацевтических препаратов с этим изотопом для исследования разнообразных органов и систем. Оптимальная энергия гамма-квантов (140 кэВ) позволяет получать сцинтиграфические изображения и выполнять однофотонную эмиссионную компьютерную томографию. При этом описан радиофармпрепарат на основе нанокапсул из полилактита с 99mTc-HMPAO для диагностики воспаления [Pereira M.A., Biodistribution study and identification of inflammatory sites using nanocapsules labeled with (99m)Tc-HMPAO // Nucl Med Commun. 2009 Sep; 30(9):749-55.doi: 10.1097/MNM.0b013e32832f2b59.]
Очень часто для улучшения фармакокинетических свойств отдельных лекарственных средств используются различные лекарственные формы, обладающие адресной доставкой [Colombo F. et al. Targeting CD34+ cells of the inflamed synovial endothelium by guided nanoparticles for the treatment of rheumatoid arthritis // Journal of Autoimmunity. 2019. Vol. 103. P. 102288]. Эта стратегия уменьшает нецелевые эффекты, которые важны для эффективности терапии воспалительных заболеваний [Nogueira E. et al. Folate-targeted nanoparticles for rheumatoid arthritis therapy // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. 2016. Vol. 12, №4. P. 1113-1126].
При этом, при подборе системы доставки, учитываются определенные требования, предъявляемые к радиофармацевтическим лекарственным препаратам. Так, для радиосиновэктомии размеры меченной частицы должны быть достаточно малы (2-10 мкм), чтобы быть фагоцитированной макрофагами, но не настолько малы (<2 мкм), чтобы способствовать быстрому биологическому выведению из сустава, приводящему за счет диффузии к выходу радионуклида из пораженного сустава в системный кровоток в течение первых 12 часов. Для радиоэмболизации оптимальный диаметр микросфер варьирует от 13 до 75 мкм [Turner JH et al. 166Ho-microsphere liver radiotherapy: a preclinical SPECT dosimetry study in the pig. Nucl. Med. Comm.1994; 15:545-553.; Burton MA et al. Selective internal radiation therapy: distribution of radiation in the liver. Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1989; 25:1487-91], для внутриполостного введения - 3-21.мкм [S.G. Larsen First experience with 224Radium-labeled microparticles (Radspherin®) after CRS-HIPEC for peritoneal metastasis in colorectal cancer (a phase 1 study) // Front Med (Lausanne). 2023 Mar 1; 10:1070362].
Существует несколько примеров успешного использования подобных нано- и микрочастиц для инкапсуляции.
В патенте [Patent №2008219923 United States, Int. Cl. A6II 5L/08 (2006.01), Method and kit for the production of particles labeled with Rhenium-188, Gerd Wunderlich, Pub. Date: 11.09. 2008, Appl. No.: 10/597,092] описывается способ получения микрочастиц сывороточного человеческого альбумина с инкапсулированным изотопом рений-188 для использования в терапии злокачественных образований. Описанная система доставки имеет схожие характеристики с предлагаемым изобретением, включая сферическую морфологию частиц и методику радиомечения. Однако, способ включения изотопа в данной методике включает этап нагрева смеси до 70-80°C, что осложняет процесс автоматизации процесса. Также описанные микрочастицы имеют размеры в диапазоне 10-30 мкм, что не соответствует требованиям к системы доставки для РСЭ.
В патенте [Patent №1796737B1 European patent certification, Int Cl.: A61K 51/12 (2006.01), Microspheres capable of binding radioisotopes, optionally comprising metallic microparticles as well as methods of use thereof, Pub. Date: 19.07.2005, Appl. No: 05773819.7] описывается композиция на основе микросфер, содержащих гидрофильный полимер, и имеющих в составе бета-излучающий изотоп. Изобретение рассматривает в качестве потенциального изотопа включения рений-188. Микросферы в данной работе биосовместимые, могут быть модифицированы и содержать маркирующий агент для визуализации. Однако, при синтезе микросфер использовали процедуры процеживания и длительной многоповторной отмывки микрочастиц (в среднем 7 раз за цикл синтеза) от надосадочной жидкости, что приводит к неоправданно усложненной автоматизации процесса.
В патенте [Патент №2698111 Российская Федерация, МПК A61K 51/04 (2006.01), Зверев А.В.; заявитель и правообладатель "Федеральный центр по проектированию и развитию объектов ядерной медицины", №2017135839, заявл.: 04.07.2018, опубл. 22.08.2019, Бюл. №24] описывается радиофармацевтический препарат для терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы и метастатических образований в печень. Данное изобретение схоже с предлагаемым использованием метода восстановления рения-188 при радиомечении. Однако, согласно описанию, микросферы РФЛП содержит в своем составе высокую концентрацию полисорбата 80 (около 5% от общей массы реагентов) при рекомендованных FDA 0.2-1%, а также изготовление препарата предполагает нагревание флакона до 99°C, что является усложнением процесса и препятствует автоматизации синтеза и радиомечения.
В патенте [Патент №2698101 Российская Федерация, МПК A61K 51/04 (2006.01), Дороватовский С. А.; заявитель и правообладатель "Федеральный центр по проектированию и развитию объектов ядерной медицины", №2018119372, заявл.: 06.08.2018, опубл. 22.08.2019, Бюл. №24] описывается радиофармацевтическая композиция для терапии воспалительных заболеваний суставов на основе радионуклида рений-188 и микрочастиц альбумина крови человека и способ ее получения. Данное изобретение, как и предлагаемое, представляет собой микрочастицы, обладающие размерами в диапазоне 2-10 мкм, и является потенциальным лекарственным средством для терапии суставных заболеваний. Однако, в составе заявленной композиции присутствует полисорбат 80 в количестве 1-3% от массы компонент при рекомендованных FDA 0.2-1%. Также описанное изготовление препарата предполагает нагревание флакона до 99°C, что является усложнением процесса и препятствует автоматизации синтеза и радиомечения.
Из патента РФ №2485059 известен способ получения микросфер для радионуклидной терапии. Способ включает формирование микросфер, получение суспензии, промывание суспензии и последующее облучение тепловыми нейтронами в реакторе, включающий формирование микросфер в виде стеклянных частиц сплавлением оксидов кремния, иттрия и алюминия. Недостаток известного способа состоит в необходимости использования для мечения микросфер только короткоживущих изотопов с высоким значением сечения активации.
Патент РФ №2359702 «Способ получения меченных радионуклидом микросфер» включает эмульгирование альбумина в растительном масле тепловую обработку эмульсии и фильтрацию образовавшихся микросфер альбумина, смешивание стабильного изотопа палладия и радионуклида палладия-103 в виде хлористого палладия в 0,1 М растворе соляной кислоты с микросферами альбумина, обработку полученной смеси ультразвуком для получения гомогенной суспензии, выдержку полученной гомогенной суспензии при комнатной температуре в течение 18÷24 часов, выделение меченных радионуклидом микросферы из суспензии центрифугированием, последующее восстановление палладия гидросульфидом натрия. Недостаток предлагаемого авторами технического решения состоит в необходимости использования для мечения микросфер только изотопов благородных металлов.
Перспективными носителями для радионуклида являются микрочастицы на основе полимолочной кислоты (ПМК). Полилактидные носители являются одними из самых известных полимеров, обладающими хорошей способностью к биологическому разложению, биосовместимостью, возможностью варьирования размеров, нетоксичностью. Носители на основе ПМК успешно используются для доставки широкого спектра лекарственных средств, включая цитостатики, противовоспалительные средства, пептиды, гормоны [Lassalle V., Ferreira M.L. PLA Nano- and Microparticles for Drug Delivery: An Overview of the Methods of Preparation // Macromolecular Bioscience. 2007. Vol. 7, №6. P. 767-783].
Исследование [Häfeli U.O et al. Stability of biodegradable radioactive rhenium (Re-186 and Re-188) microspheres after neutron-activation // Applied Radiation and Isotopes. 2001. Vol 54, Issue 6. P. 869-879] представляет использование микрочастиц ПМК в качестве основы для РФЛП, включающими изотопы рения. Данные микрочастицы обладают необходимыми характеристиками, включая их размер (3-8 мкм) и биосовместимость. Однако, для получения препарата с терапевтически-подходящей активностью, микрочастицы подвергают нейтронному облучению при высоких температурах, что ограничивает использование препарата наличием реактора для облучения, а также увеличивает трудоемкость и стоимость производства.
В работе [La Vega J.C.D. et al. Radioembolization of Hepatocellular Carcinoma with Built-In Dosimetry: First in vivo Results with Uniformly-Sized, Biodegradable Microspheres Labeled with 188Re // Theranostics. 2019. Vol. 9, №3. P. 868-883] представлено использование микрочастиц ПМК, меченных рением-188, в качестве препарата для радиоэмболизации гепатоцеллюлярной карциномы. Описанные микрочастицы обладают сферической морфологией, являются биосовместимыми, а радиомечение микрочастиц описывается как легкореализуемое. Однако, в отличии от заявленных полимерных микрочастиц, синтез данных частиц является многостадийным, так как требует предварительного синтеза особых хелатирующих и пегилированных полимеров. Кроме того, радиомечение микрочастиц осуществляется методом хелатирования, что ограничивает выбор потенциальных радионуклидов.
При всех перечисленных достоинствах системы доставки радионуклида с использованием ПМК носителей, важно добиться устойчивости микрочастиц для радиомечения и дальнейшего лечения.
Автоматизация синтеза необходима для производства почти всех РФЛП, предназначенных для клинического применения. РФЛП должны производиться в контролируемых условиях в соответствие с правилами надлежащей производственной практики (НПП, GMP), которая описывает требуемые минимальные стандарты в процессах производства лекарственных средств. В дополнение к соответствию правилам GMP, автоматизация обеспечивает радиационную защиту персонала, когда модуль синтеза расположен внутри защитного оборудования ("горячей камеры"), что позволяет проводить синтезы с очень большими активностями радионуклидов, достаточными для выполнения клинических процедур.
Полимерные микрочастицы, ввиду природы и физического размера, не могут быть простерилизованы методом автоклавирования или с использованием мембранных фильтров (размер пор 0.22 мкм). В результате, наиболее оптимальным методом синтеза РФЛП на основе полимерных частиц является использование "холодных наборов", где к стерильному лиофилизату добавляют стерильный изотонический раствор радионуклида как, например, это реализовано при синтезе РФПЛ на основе макроагрегатов альбумина с изотопами технеций-99м (МАКРОТЕХ, 99mTc) и рений-188 [Патент №2698111 Российская Федерация, МПК A61K 51/04 (2006.01), Зверев А. В.; заявитель и правообладатель "Федеральный центр по проектированию и развитию объектов ядерной медицины", №2017135839, заявл.: 04.07.2018, опубл. 22.08.2019, Бюл. №24; Патент №2698101 Российская Федерация, МПК A61K 51/04 (2006.01), Дороватовский С. А.; заявитель и правообладатель "Федеральный центр по проектированию и развитию объектов ядерной медицины", №2018119372, заявл.: 06.08.2018, опубл. 22.08.2019, Бюл. №24]. В частности, метод приготовления микросфер альбумина, меченных изотопом рений-188 представляет собой последовательный "ручной" трехэтапный процесс добавления и переноса реагентов из одного стерильного флакона в другой. Кроме того, в процессе приготовления требуется ряд дополнительного оборудования (устройство перемешивания, нагревательный блок), что делает процесс приближенным к классическому варианту синтеза РФЛП в автоматическом модуле синтеза, но выполняемом вручную.
Единственные примеры автоматизированного синтеза меченых радионуклидами полимерных микросфер относятся к синтезу макроагрегатов альбумина с радионуклидом галлий-68. В отличие от генератора 99Mo/99mTc, в котором радионуклид технеций-99м элюируется раствором 0.9% NaCl, в генераторе 68Ge/68Ga радионуклид галлий-68 элюируется раствором соляной кислоты, который не подходит для внутривенного введения. Кроме того, элюат может содержать свободные примеси металлов и долгоживущий материнский радионуклид германий-68, присутствие которых недопустимо в РФЛП, что усложняет процесс в целом.
В работе 2017 года [Mueller D. et al. Rapid Synthesis of 68Ga-labeled macroaggregated human serum albumin (MAA) for routine application in perfusion imaging using PET/CT // Applied Radiation and Isotopes. 2017. Vol. 122. P. 72-77] авторы предложили автоматизированный синтез меченых галлием-68 макроагрегатов альбумина на автоматическом модуле синтеза ModularLab EAZY производства компании Eckert & Ziegler GmbH (Германия). Данный модуль синтеза является кассетным. Установка кассетного блока проводилась в условиях класса А (асептических условиях), что позволяет асептически подготовить макроагрегаты альбумина, меченные галлием-68, для клинического использования. Кассета устанавливается непосредственно на флакон конечного продукта без стерильного фильтра. Автоматизированный синтез выполняется в течение 14 минут с высоким радиохимическим выходом (75% от общей радиоактивности) с радиохимической чистотой РФЛП свыше 95%. Следует отметить, что данный вариант синтеза не предусматривает никаких стадий очистки ни элюата (происходит лишь концентрирования элюата перед синтезом) ни готового продукта, что, потенциально, может привести к нестабильным показателям радиохимической чистоты РФЛП.
В литературе было предложено несколько вариантов увеличения радиохимической чистоты радиомеченных макроагрегатов альбумина. Во-первых, поскольку зачастую для мечения используются наборы для приготовления макроагрегатов меченых технецием-99м, то перед синтезом возможно проведение стадии центрифугирования для удаления свободного альбумина из наборов [Hofman M.S. et al. 68Ga PET/CT Ventilation-Perfusion Imaging for Pulmonary Embolism: A Pilot Study with Comparison to Conventional Scintigraphy // Journal of Nuclear Medicine. 2011. Vol. 52, №10. P. 1513-1519; Ament S.J. et al. PET Lung Ventilation/Perfusion Imaging Using 68Ga Aerosol (Galligas) and 68Ga-Labeled Macroaggregated Albumin. 2013. P. 395-423; Maus S. et al. Labeling of commercially available human serum albumin kits with 68Ga as surrogates for 99mTc-MAA microspheres // Applied Radiation and Isotopes. 2011. Vol. 69, №1. P. 171-175; Mathias C.J., Green M.A. A convenient route to [68Ga]Ga-MAA for use as a particulate PET perfusion tracer // Applied Radiation and Isotopes. 2008. Vol. 66, №12. P. 1910-1912; Amor-Coarasa A., Milera A., Carvajal D., Gulec S., McGoron A. J. Lyophilized Kit for the Preparation of the PET Perfusion Agent [68Ga]-MAA // International Journal of Molecular Imaging. 2014. Vol. 2014 10.1155/2014/269365]. Во-вторых, в работах некоторых групп [Hofman M.S. et al. 68Ga PET/CT Ventilation-Perfusion Imaging for Pulmonary Embolism: A Pilot Study with Comparison to Conventional Scintigraphy // Journal of Nuclear Medicine. 2011. Vol. 52, №10. P. 1513-1519; Persico M.G. et al. 99mTc- 68Ga-ICG-Labelled Macroaggregates and Nanocolloids of Human Serum Albumin: Synthesis Procedures of a Trimodal Imaging Agent Using Commercial Kits // Contrast Media Mol Imaging. 2020. Vol. 2020. P. 1-11] было отмечено, что предварительная очистка элюата, содержащего галлий-68, улучшала выход и чистоту готового продукта. Тем не менее, наиболее оптимальным является очистка готового продукта в конце синтеза для отделения меченных макроагрегатов от любых других химических веществ и примесей, включая непрореагировавший радионуклид. Было протестировано использование картриджа Sep-Pak C18 [Maus S. et al. Labelling of commercially available human serum albumin kits with 68Ga as surrogates for 99mTc-MAA microspheres // Applied Radiation and Isotopes. 2011. Vol. 69, №1. P. 171-175] или центрифугирования [Ament S.J. et al. PET Lung Ventilation/Perfusion Imaging Using 68Ga Aerosol (Galligas) and 68Ga-Labeled Macroaggregated Albumin. 2013. P. 395-423; Mathias C.J., Green M.A. A convenient route to [68Ga]Ga-MAA for use as a particulate PET perfusion tracer // Applied Radiation and Isotopes. 2008. Vol. 66, №12. P. 1910-1912]. Основные недостатки этих процессов заключаются в том, что они занимают много времени, увеличивают дозу облучения для операторов и увеличивают риск бактериального заражения РФЛП. Кроме того, при использовании картриджа Sep-Pak C18 существенно снижается выход радиоактивного мечения, а центрифугирование это стадия технологического процесса, не поддающаяся автоматизации.
В работе [Blanc-Béguin F. et al. Fully Automated 68Ga-Labeling and Purification of Macroaggregated Albumin Particles for Lung Perfusion PET Imaging // Frontiers in Nuclear Medicine. 2021. Vol. 1] авторы предложили вариант очистки меченных галлием-68 макроагрегатов альбумина с использованием шприцевых фильтров. Состав мембраны, диаметр и размер пор были подобраны таким образом, чтобы микрочастицы удерживались на фильтре, в то время как примеси из реакционной смеси нет (металлические примеси, свободный галлий-68 и хлорида двухвалентного олова). Элюирование полимерных микрочастиц из шприцевого фильтра проводилось с использованием физиологического раствора, проходящего через шприцевой фильтр в направлении, противоположном движению нанесения частиц на фильтр, и подаче конечного раствора во флакон. Лучшие результаты извлечения были получены с использованием вентилируемых фильтров. Причиной может быть то, что использование вентилируемого фильтра ограничивало давление при прохождении через фильтр раствора микрочастиц. Таким образом, микрочастицы только осаждались на фильтре и не задерживались в нем. При таком способе на фильтре остается низкий процент активности (менее 3.5%), что приводит к высокому выходу синтеза (93-98%). Еще одним преимуществом этого метода является то, что это полностью автоматизированный процесс (модуль синтеза Trasis miniAIO, Бельгия), который снижает лучевую нагрузку на оператора. У данного метода имеется ряд ограничений. Во-первых, процесс был разработан только для использования 68Ge/68Ga генератора производства Eckert and Ziegler GmbH (Германия), поэтому при использовании другого коммерчески доступного 68Ge/68Ga генератора потребуется адаптировать автоматический процесс заново. Во-вторых, несмотря на высокие выходы, во время синтеза происходят побочные процессы разрушения и аггрегатообразования микросфер. Так, в исходном наборе более 90% частиц находятся в размере от 10 до 40 микрон, в то время как в меченных галлием-68 частиц не более 50%, практически половина частиц увеличилась в размерах до 40-75 микрон. Таким образом, заявленный синтез не позволяет синтезировать РФПЛ пригодных, для выполнения РСЭ.
Наиболее близкими к предлагаемым являются способ автоматизированного синтеза РФЛП на основе полимерных микрочастиц и устройство его осуществления [Постовалова А.С., Карпов Т.Е., Ахметова Д.Р., Родимова С.А., Кузнецова Д.С., Антуганов Д.О., Сысоев Д.С., Муслимов А.Р., Станжевский А.А., Зюзин М.В., Тимин А.С. Preclinical studies of automated radiolabeled microcarriers for radiosynovectomy of inflammatory joint disease Elsevier, Applied Materials Today 29 (2022) 101571], выбранные в качестве прототипа.
Согласно прототипу, для автоматизации стадии приготовления инъекционной формы готового РФЛП на основе полимерных частиц и радионуклида (рений-188), использовался модифицированный кассетный модуль синтеза. Технологическая схема указанного модуля включает 2 блока поворотных клапанов (кассет), по 5 клапанов в каждом блоке, 2 шприцевых насоса, реакционный сосуд с нагревательным блоком, флаконы для реагентов, блок регулирования газовых потоков. Компоненты технологической схемы соединены одноразовыми трубками. Перемещение необходимых реагентов обеспечивалось шприцевыми насосами и током инертного газа. Переключение потоков реагентов обеспечивалось актуаторами поворотных клапанов, поворачивающимися краники поворотных клапанов. Модуль синтеза поддерживал работу в автоматическом режиме по т.н. тайм-листам (спискам инструкций для исполнительных компонентов).
Согласно прототипу, холодный (нерадиоактивный) синтез полимерных микрочастиц включает в себя следующие этапы:
1. приготовление 2% (40 мг) раствора ПВС (поливиниловый спирт) в воде (2 мл);
2. приготовление раствора ПМК (полимолочная кислота) с концентрацией 50 мг/мл в хлороформе (0.5 мл);
3. смешивание растворов, приготовленных по п. 1 и п. 2 в соотношении 1:4 по объему;
4. тщательное перемешивание реагентов до получения мутной, белой жидкости;
5. помещение полученного раствора в химический стакан и установка на устройство магнитного перемешивания, нагрев и перемешивание раствора в течение 10 минут;
6. перенос раствора в центрифужный эппендорф на 2 мл, перемещение центрифужного эппендорфа в штатив на 5 минут для седиментации фракции микрочастиц с диаметром выше 8 мкм, которые под собственным весом опускаются на дно;
7. перенос в новый эппендорф оставшейся надосадочной жидкости, содержащей микрочастицы необходимых размеров (2-8 мкм), центрифугирование и удаление надосадочной жидкости.
Состав набора для приготовления РФЛП, согласно прототипу, состоит из трех флаконов. Флакон №1 содержит стерильный лиофилизат смеси восстановителя - дихлорида олова дигидрата (SnCl2×2H2O, 8.5 мг). Олова дихлорид дигидрат является восстановителем семивалентного перренат иона до катиона более низкого валентного состояния (II). Во флаконе для перемешивания содержится стерильный лиофилизат смеси полимерных микрочастиц ПМК, радионуклида и эмульгатора - полисорбата 80. Носители представляют собой сферические монолитные микрочастицы (2-10 мкм) с зеркальной поверхностью, плотность их составляет (1,26±0,12) г/см3. В 10 мг содержится (28 500 000±545 000) частиц, полисорбат 80 в составе компонентов для приготовления суспензии используется для улучшения смачиваемости, так как их поверхность обладает гидрофобными свойствами. Во флаконе №3 содержится элюированный раствор, содержащий рений-188.
Согласно прототипу, стадия приготовления инъекционной формы готового РФЛП на основе полимерных частиц и радионуклида (рений-188) включает в себя этапы:
1. ручное помещение 8.5 мг дихлорида олова дигидрата (SnCl2×2H2O) во флакон №1;
2. ручное добавление 0.1 мл 1 М HCl и 0.75 мл 0.9% NaCl во флакон №1 для растворения дихлорида олова дигидрата, ручной перенос содержимого флакона №1 с помощью стерильного шприца в реакционный сосуд;
3. ручное добавление во флакон для перемешивания, содержащий микрочастицы, 6 мкл раствора полисорбата 80, подключение флакона для перемешивания посредством трубки для переноса реагентов к блоку одноразовых переключателей потоков и помещение флакона для перемешивания в устройство орбитального перемешивания;
4. ручное элюирование сорбционного генератора 5 мл 0.9% NaCl во флакон №3, ручное подключение флакона №3 к блоку одноразовых переключателей потоков посредством трубки для переноса реагентов;
5. автоматизированный перенос содержимого флакона №3 в реакционный сосуд;
6. автоматизированный перенос полученного раствора во флакон для перемешивания, автоматизированное перемешивание раствора в течение 2 часа при комнатной температуре при помощи устройства орбитального перемешивания;
7. автоматизированное добавление 2.8 мл 0.25 М раствора гидроксида натрия (NaOH) во флакон для перемешивания для доведения рН до 5.5-6.5;
8. автоматизированный перенос раствора, содержащего радиомеченные микрочастицы во флакон для препарата.
Метод, описанный в данной статье, и система для его реализации позволяют эффективно выполнять автоматизированный синтез РФЛП на основе микрочастиц. Однако, на наш взгляд, метод и система имеют ряд ограничений. Во-первых, предлагаемый способ ограничивается узким спектром используемых радионуклидов, а именно ренний 188. Во-вторых, доведение рН до 5.5-6.5 с использованием раствора гидроксида натрия (NaOH, 1 мг/мл, этап №7) приводит к нестабильному показателю pH реакционной смеси, что приводит к падению выхода реакции радиомечения микрочастиц, следовательно, к падению радиохимической чистоты РФЛП, что не удовлетворяет требованиям Государственной Фармакопеи Российской Федерации. В-третьих, описанный метод синтеза РФЛП не включает очистку РФЛП от несвязанного радионуклида, что может приводить к получению РФЛП с радиохимической чистотой, не соответствующей требованиям (более 95%) Государственной Фармакопеи Российской Федерации. Также, стоит отметить, что в предложенном авторами способе синтеза, выполняется ручной перенос флакона с раствором, содержащим радионуклид, а это небезопасно и приводит к дополнительной радиационной нагрузке на персонал.
Таким образом, отмеченные недостатки приводят к нестабильности параметров синтеза РФЛП и увеличению вероятности получения РФЛП с параметрами качества, не удовлетворяющими требованиям Государственной Фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ). В связи с этим, существует острая необходимость создания новых способов автоматизированного синтеза радиофармпрепаратов на основе полимерных микрочастиц с использованием этих устройств.
Технический результат, обеспечиваемый настоящим изобретением, заключается в создании автоматизированного способа синтеза радиофармпрепаратов на основе полимерных микрочастиц с использованием устройства для его осуществления, устраняющего недостатки аналогов и, таким образом, значительно повышающего воспроизводимость получения радиофармацевтических лекарственных препаратов надлежащего качества.
Технический результат обеспечивается предложенным способом автоматизированного синтеза радиофармпрепаратов на основе полимерных микрочастиц с использованием предложенного устройства, в ходе которого выполняют нерадиоктивный синтез полимерных микрочастиц, для чего готовят раствор поливинилового спирта в воде и раствор полимолочной кислоты в хлороформе, после чего эти растворы перемешивают и помещают на устройство магнитного перемешивания для нагрева и перемешивания раствора, после чего его фасуют по центрифужным эппендорфам и выполняют седиментации фракции микрочастиц с диаметром выше 8 мкм в штативе, затем полученную надосадочную жидкость переносят в эппендорфы, центрифугируют и удаляют надосадочную жидкость, затем выполняют приготовление инъекционной формы готового радиофармацевтического лекарственного препарата на основе полимерных частиц и радионуклида, для чего хлорид олова (SnCl2×2H2O) помещают во флакон №1, затем в него добавляют HCl, после чего содержимое флакона №1 при помощи стерильного шприца переносят в реакционный сосуд, во флакон для перемешивания, содержащий микрочастицы, добавляют раствор полисорбата 80, затем его подключают посредством трубки для переноса реагентов к блоку одноразовых переключателей потоков и помещают в устройство орбитального перемешивания, далее выполняют элюирование сорбционного генератора со сбором элюата, переносят его в реакционный сосуд с содержимым флакона №1, перемешивают и полученный раствор переносят во флакон для перемешивания, после чего выполняют радиомечение микрочастиц путем перемешивания полученного раствора в этом флаконе в течение 2 часов при комнатной температуре при помощи устройства орбитального перемешивания, после чего добавляют раствор гидроксида натрия для нейтрализации рН и выполняют перенос готового раствора с радиомеченными микрочастицами во флакон для препарата,согласно изобретению, во флакон №1 добавляют от 9 до 16 мг дихлорида олова дигидрата (SnCl2×2H2O), элюирование сорбционного генератора и сбор элюата выполняют шприцевым насосом, затем полученный элюат переносят в реакционный сосуд с содержимым флакона №1, после орбитального перемешивания раствора во флакон для перемешивания добавляют буферный раствор, а перед переносом готового раствора с радиомеченными микрочастицами во флакон для препарата выполняют его пропускание через мембранный фильтр в прямом направлении, после чего выполняют элюирование последнего раствором 0,9% NaCl в обратном направлении и полученный элюат переносят шприцевым насосом во флакон для препарата.
Использование раствора буфера при реакции нейтрализации приводит к стабильному показателю pH реакционной смеси, позволяет получать воспроизводимо высокий выход реакции радиомечения микрочастиц и позволяет воспроизводимо получать РФЛП надлежащего качества. В качестве буферного раствора могут быть использованы натрий-фосфатный, натрий ацетатный, натрий-аскорбатный, натрий-цитратный, натрий-гидрокарбонатный буферный раствор или их смеси.
Добавление не менее 9 мг и не более 16 мг дихлорида олова дигидрата (SnCl2×2H2O) для соосаждения радионуклида приводит к повышению радиохимического выхода реакции радиомечения микрочастиц, повышению радиохимической стабильности препарата и позволяет воспроизводимо получать РФЛП надлежащего качества.
Также технический результат обеспечивается устройством для синтеза радиофармпрепаратов на основе полимерных микрочастиц по п.1 включающем два актуатора блоков одноразовых переключателей потоков с установленными в них блоками одноразовых переключателей потоков, одноразовый реакционный сосуд установленный в нагревательном блоке, два шприцевых насоса с одноразовыми шприцами, одноразовые соединительные трубки для переноса реагентов, одноразовые флаконы для реагентов, одноразовый флакон для препарата, блок распределения и регулирования газовых потоков, включающий четыре мембранных клапана, регулятор потока газа с цифровым управлением и два датчика давления, устройство орбитального перемешивания с цифровым управлением, в которое устанавливается флакон для перемешивания, соединенный с блоком одноразовых переключателей потоков посредством трубки для переноса реагентов, согласно изобретению, дополнительно к блокам одноразовых переключателей потоков посредством трубки для переноса реагентов подсоединен сорбционный генератор с флаконом для элюента, посредством трубки для переноса реагентов подсоединен флакон для отходов, подсоединен одноразовый мембранный фильтр и флакон с раствором 0,9% NaCl.
Подсоединение к блоку одноразовых переключателей потоков посредством трубки для переноса реагентов сорбционного вольфрам-рениевого генератора с флаконом для элюента позволяет выполнять элюирование генератора при помощи шприцевого насоса устройства и избавиться от необходимости ручных манипуляций с раствором, содержащим радионуклид, что приводит к снижению радиационной нагрузки на персонал.
Подсоединение к блоку одноразовых переключателей потоков одноразового мембранного фильтра позволяет отделять радиомеченные микрочастицы отрадионуклида, не вступившего в реакцию с микрочастицами и, таким образом, это снижает вероятность получения РФЛП с параметрами качества, не удовлетворяющими требованиям Государственной Фармакопеи Российской Федерации и обеспечивает воспроизводимость синтеза РФЛП с надлежащими параметрами качества.
Подсоединение к блоку одноразовых переключателей потоков сосуда для отходов позволяет при отделении радиомеченных микрочастиц от радионуклида, собирать раствор, содержащийрадионуклид, не вступивший в реакцию с микросферами.
Подсоединение к блоку одноразовых переключателей потоков дополнительного флакона с раствором 0.9% хлорида натрия позволяет элюировать указанным раствором радиомеченные микрочастицы, отделенные от радионуклида, не вступившего в реакцию с микрочастицами и, таким образом, воспроизводимо получать РФЛП надлежащего качества.
А для радиомечения микрочастиц могут быть использованы следующие радионуклиды, получаемые из радионуклидных сорбционных генераторов - 213Bi, 223Ra, 224Ra, 90Y, 188Re. 166Ho, 44Sc, 68Ga,99mTc.
Для лучшего понимания приводим технологическую схему устройства на фиг. 1, где 1-10 - десять одноразовых переключателей потока, 11 - два блока одноразовых переключателей потоков, 12 - сорбционный генератор с флаконом для элюента, 13 - два одноразовых шприца, 14 - одноразовый реакционный сосуд установленный в нагревательном блоке, 15 - одноразовый флакон с 0.9% раствором хлорида натрия (NaCl), 16 - одноразовый флакон с раствором буфера, 17 - одноразовый мембранный фильтр, 18 - устройство орбитального перемешивания, 19 - флакон для перемешивания, 20 - флакон для отходов, 21 - флакон для препарата, 22 - трубки для переноса реагентов.
Для лучшего понимания приводим также его схему на фиг. 2, где 11 - два блока одноразовых переключателей потоков, 12 - сорбционный вольфрам-рениевый генератор с флаконом для элюента, 13 - два одноразовых шприца, 14 - одноразовый реакционный сосуд установленный в нагревательном блоке, 15 - одноразовый флакон с 0.9% раствором хлорида натрия (NaCl), 16 - одноразовый флакон с раствором буфера, 17 - одноразовый мембранный фильтр, 18 - устройство орбитального перемешивания, 19 - флакон для перемешивания, 23 - два актуатора блоков одноразовых переключателей потоков, 24 - шприцевой насос №1, 25 - шприцевой насос №2, 26 - проходные фитинги.
На Фиг. 3 приводим схему блока распределения и регулирования газовых потоков, где 27 - четыре мембранных клапана, 28 - регулятор потока газа с цифровым управлением, 29 - два датчика давления.
Приводим примеры конкретного применения автоматизированного синтеза радиофармпрепаратов на основе полимерных микрочастиц с использованием устройства.
Пример 1.
Полимерные микрочастицы получаются методом водно-эмульсионной экстракции, для этого последовательно выполняются действия:
1. приготовление 2% (240 мг) раствора ПВС (поливиниловый спирт) в воде (12 мл) при нагреве;
2. приготовление раствора ПМК (полимолочная кислота) с концентрацией 50 мг/мл в хлороформе (3 мл) при нагреве;
3. смешивание растворов, приготовленных по п. 1 и п. 2 в соотношении 1:4 по объему;
4. тщательное перемешивание реагентов до получения мутной, белой жидкости;
5. помещение полученного раствора в химический стакан и установка на устройство магнитного перемешивания, постепенный плавный нагрев и перемешивание раствора в течение 20 минут;
6. перенос раствора в центрифужную пробирку на 15 мл, центрифугирование в течение 5 минут, удаление надосадочной жидкости, добавление 10 мл дистиллированной воды, тщательное перемешивание раствора, перенос центрифужной пробирки в штатив на 3 минуты для седиментации фракции микрочастиц с диаметром выше 8 мкм, которые под собственным весом опускаются на дно;
7. перенос в стерильный флакон оставшейся надосадочной жидкости, содержащей микрочастицы необходимых размеров (2-8 мкм), лиофилизирование микрочастиц, запаивание флакона.
Состав набора для приготовления РФЛП состоит из двух флаконов. Флакон №1 содержит стерильный лиофилизат восстановителя - дихлорида олова дигидрата (SnCl2×2H2O, 9 мг). Олова дихлорид дигидрат является восстановителем семивалентного перренат иона до катиона более низкого валентного состояния (II). Во флаконе для перемешивания содержится стерильный лиофилизат смеси полимерных микрочастиц ПМК, радионуклида и эмульгатора - полисорбата 80. Носители представляют собой сферические монолитные микрочастицы (2-10 мкм) с зеркальной поверхностью, плотность их составляет (1,26±0,12) г/см3. В 10 мг содержится (28 500 000±545 000) частиц, полисорбат 80 в составе компонентов для приготовления суспензии используется для улучшения смачиваемости, так как их поверхность обладает гидрофобными свойствами.
Способ приготовления инъекционной формы готового РФЛП на основе полимерных частиц и радионуклида (рений-188) состоит в следующем:
1. ручное помещение 9 мг дихлорида олова дигидрата (SnCl2×2H2O) во флакон №1;
2. ручное добавление 0.1 мл 1 М HCl во флакон №1 для растворения дихлорида олова дигидрата, ручной перенос содержимого флакона №1 с помощью стерильного шприца в реакционный сосуд (Фиг. 1, 2 (14));
3. ручное добавление во флакон для перемешивания (Фиг. 1, 2 (19)), содержащий лиофилизированные частицы, 5 мкл раствора полисорбата 80, подключение флакона для перемешивания (Фиг. 1, 2 (19)) посредством трубки для переноса реагентов (Фиг. 1 (22)) к блоку одноразовых переключателей потоков (Фиг. 1, 2 (11)) и помещение флакона для перемешивания (Фиг. 1, 2 (19)) в устройство орбитального перемешивания (Фиг. 1, 2 (18));
4. автоматизированное элюирование сорбционного генератора (Фиг. 1, 2 (12)) 4,9 мл 0.9% NaCl, для чего разворачиваются переключатели потоков (Фиг. 1 (1, 2)), шприцевой насос №1 (Фиг. 2 (24)) набирает элюент в шприц (Фиг. 1, 2 (13)) через сорбционный генератор (Фиг. 1, 2 (12));
5. автоматизированное дозирование элюата в реакционный сосуд (Фиг. 1, 2 (14)), для чего разворачиваются переключатели потоков (Фиг. 1, 2 (1, 2, 3)), шприцевой насос №1 (Фиг. 2 (24)) дозирует жидкость;
6. автоматизированный перенос полученного раствора во флакон для перемешивания (Фиг. 1, 2 (19)), для чего разворачиваются переключатели потоков (Фиг. 1 (3, 4, 5)) раствор отбирается из реакционного сосуда (Фиг. 1, 2 (14)) в шприц (Фиг. 1, 2 (13)) шприцевым насосом №2, разворачиваются переключатели потоков (Фиг. 1 (4, 6, 7)), раствор дозируется во флакон для перемешивания (Фиг. 1, 2 (19)), автоматизированное перемешивание раствора в течение 1 часа при комнатной температуре при помощи устройства орбитального перемешивания (Фиг. 1, 2 (18));
7. автоматизированное добавление 10 мл 4.5 мг/мл раствора фосфатного буфера (NaH2PO4) во флакон для перемешивания (Фиг. 1, 2 (19)) для доведения рН до 5.5-6.5, для чего разворачиваются переключатели потоков (Фиг. 1 (4, 5, 6, 7, 8)), жидкость из флакона для буфера (Фиг. 1, 2 (16)) отбирается в шприц (Фиг. 1, 2 (13)) шприцевым насосом №2 (Фиг. 2 (25)), разворачивается переключатель потоков (Фиг. 1 (7)), жидкость дозируется шприцевым насосом №2 (Фиг. 2 (25));
8. автоматизированное пропускание раствора из флакона для перемешивания (Фиг. 1, 2 (19)) через мембранный фильтр (Фиг. 1, 2 (17)) со сбором отходов, прошедших через фильтр во флакон для отходов (Фиг. 1 (20)) и удерживанием радиомеченных микрочастиц на мембранном фильтре (Фиг. 1, 2 (17)), для чего жидкость из флакона для перемешивания (Фиг. 1, 2 (19)) отбирается в шприц (Фиг. 1, 2 (13)) шприцевым насосом №2 (Фиг. 2 (25)), разворачиваются переключатели потоков (Фиг. 1 (5, 10)), жидкость дозируется шприцевым насосом №2 (Фиг. 2 (25)) во флакон для отходов (Фиг. 1 (20));
9. автоматизированное элюирование радиомеченных микрочастиц с мембранного фильтра (Фиг. 1, 2 (17)) пропусканием раствора 0.9% хлорида натрия противотоком и перенос раствора, содержащего радиомеченные микрочастицы во флакон для препарата (Фиг. 1 (21)), для чего разворачиваются переключатели потоков (Фиг. 1 (6, 7, 8, 9, 10)), жидкость из флакона с раствором 0.9% хлорида натрия (Фиг. 1, 2 (15)) отбирается в шприц (Фиг. 1, 2 (13)) шприцевым насосом №2 (Фиг. 2 (25)), разворачиваются переключатели потоков (Фиг. 1 (4, 5, 6, 7, 8, 9)), жидкость дозируется шприцевым насосом №2 (Фиг. 2 (25)) во флакон для препарата (Фиг. 1 (21)).
При дозировании жидкостей шприцевыми насосами (Фиг. 1, 2 (24, 25)) коммуникации дополнительно продуваются инертным газом при помощи блока распределения и регулирования газовых потоков (Фиг. 3), который находится внутри корпуса устройства и соединяется с блоками одноразовых переключателей потоков (Фиг. 1, 2 (11)) и реакционным сосудом (Фиг. 1, 2 (14)) через проходные фитинги (Фиг. 2 (26)). Регулирование потока газа осуществляется при помощи цифрового регулятора расхода газа (Фиг. 3 (28)), распределение потоков газа осуществляется при помощи четырех мембранных клапанов (Фиг. 3 (27)), измерение давления газа осуществляется при помощи двух датчиков давления (Фиг. 3 (29)).
Компоненты технологической схемы соединены одноразовыми трубками для переноса реагентов (Фиг. 1 (22)) в соответствии с технологической схемой.
Поворот переключателей поток обеспечивается двумя актуаторами блоков одноразовых переключателей потоков (Фиг. 2 (23)).
Пример 2.
Полимерные микрочастицы получаются методом водно-эмульсионной экстракции, для этого последовательно выполняются действия:
1. приготовление 2% (240 мг) раствора ПВС (поливиниловый спирт) в воде (12 мл) при нагреве;
2. приготовление раствора ПМК (полимолочная кислота) с концентрацией 50 мг/мл в хлороформе (3 мл) при нагреве;
3. смешивание растворов, приготовленных по п. 1 и п. 2 в соотношении 1:4 по объему;
4. тщательное перемешивание реагентов до получения мутной, белой жидкости;
5. помещение полученного раствора в химический стакан и установка на устройство магнитного перемешивания, постепенный плавный нагрев и перемешивание раствора в течение 20 минут;
6. перенос раствора в центрифужную пробирку на 15 мл, центрифугирование в течение 5 минут, удаление надосадочной жидкости, добавление 10 мл дистиллированной воды, тщательное перемешивание раствора, перенос центрифужной пробирки в штатив на 3 минуты для седиментации фракции микрочастиц с диаметром выше 8 мкм, которые под собственным весом опускаются на дно;
7. перенос в стерильный флакон оставшейся надосадочной жидкости, содержащей микрочастицы необходимых размеров (2-8 мкм), лиофилизирование микрочастиц, запаивание флакона.
Состав набора для приготовления РФЛП состоит из двух флаконов. Флакон №1 содержит стерильный лиофилизат восстановителя - дихлорида олова дигидрата (SnCl2×2H2O, 16 мг). Олова дихлорид дигидрат является восстановителем семивалентного перренат иона до катиона более низкого валентного состояния (II). Во флаконе для перемешивания содержится стерильный лиофилизат смеси полимерных микрочастиц ПМК, радионуклида и эмульгатора - полисорбата 80. Носители представляют собой сферические монолитные микрочастицы (2-10 мкм) с зеркальной поверхностью, плотность их составляет (1,26±0,12) г/см3. В 10 мг содержится (28 500 000±545 000) частиц, полисорбат 80 в составе компонентов для приготовления суспензии используется для улучшения смачиваемости, так как их поверхность обладает гидрофобными свойствами.
Способ приготовления инъекционной формы готового РФЛП на основе полимерных частиц и радионуклида (радий-223) состоит в следующем:
1. ручное помещение 16 мг дихлорида олова дигидрата (SnCl2×2H2O) во флакон №1;
2. ручное добавление 0.1 мл 1 М HCl во флакон №1 для растворения дихлорида олова дигидрата, ручной перенос содержимого флакона №1 с помощью стерильного шприца в реакционный сосуд (Фиг. 1, 2 (14));
3. ручное добавление во флакон для перемешивания (Фиг. 1, 2 (19)), содержащий лиофилизированные частицы, 5 мкл раствора полисорбата 80, подключение флакона для перемешивания (Фиг. 1, 2 (19)) посредством трубки для переноса реагентов (Фиг. 1 (22)) к блоку одноразовых переключателей потоков (Фиг. 1, 2 (11)) и помещение флакона для перемешивания (Фиг. 1, 2 (19)) в устройство орбитального перемешивания (Фиг. 1, 2 (18));
4. автоматизированное элюирование сорбционного генератора (Фиг. 1, 2 (12)) 4,9 мл 0.9% NaCl, для чего разворачиваются переключатели потоков (Фиг. 1 (1, 2)), шприцевой насос №1 (Фиг. 2 (24)) набирает элюент в шприц (Фиг. 1, 2 (13)) через сорбционный генератор (Фиг. 1, 2 (12));
5. автоматизированное дозирование элюата в реакционный сосуд (Фиг. 1, 2 (14)), для чего разворачиваются переключатели потоков (Фиг. 1, 2 (1, 2, 3)), шприцевой насос №1 (Фиг. 2 (24)) дозирует жидкость;
6. автоматизированный перенос полученного раствора во флакон для перемешивания (Фиг. 1, 2 (19)), для чего разворачиваются переключатели потоков (Фиг. 1 (3, 4, 5)) раствор отбирается из реакционного сосуда (Фиг. 1, 2 (14)) в шприц (Фиг. 1, 2 (13)) шприцевым насосом №2, разворачиваются переключатели потоков (Фиг. 1 (4, 6, 7)), раствор дозируется во флакон для перемешивания (Фиг. 1, 2 (19)), автоматизированное перемешивание раствора в течение 1 часа при комнатной температуре при помощи устройства орбитального перемешивания (Фиг. 1, 2 (18));
7. автоматизированное добавление 10 мл 5 мг/мл раствора натрий-аскорбатного буфера (C6H7NaO6) во флакон для перемешивания (Фиг. 1, 2 (19)) для доведения рН до 5.5-6.5, для чего разворачиваются переключатели потоков (Фиг. 1 (4, 5, 6, 7, 8)), жидкость из флакона для буфера (Фиг. 1, 2 (16)) отбирается в шприц (Фиг. 1, 2 (13)) шприцевым насосом №2 (Фиг. 2 (25)), разворачивается переключатель потоков (Фиг. 1 (7)), жидкость дозируется шприцевым насосом №2 (Фиг. 2 (25));
8. автоматизированное пропускание раствора из флакона для перемешивания (Фиг. 1, 2 (19)) через мембранный фильтр (Фиг. 1, 2 (17)) со сбором отходов, прошедших через фильтр во флакон для отходов (Фиг. 1 (20)) и удерживанием радиомеченных микрочастиц на мембранном фильтре (Фиг. 1, 2 (17)), для чего жидкость из флакона для перемешивания (Фиг. 1, 2 (19)) отбирается в шприц (Фиг. 1, 2 (13)) шприцевым насосом №2 (Фиг. 2 (25)), разворачиваются переключатели потоков (Фиг. 1 (5, 10)), жидкость дозируется шприцевым насосом №2 (Фиг. 2 (25)) во флакон для отходов (Фиг. 1 (20));
9. автоматизированное элюирование радиомеченных микрочастиц с мембранного фильтра (Фиг. 1, 2 (17)) пропусканием раствора 0.9% хлорида натрия противотоком и перенос раствора, содержащего радиомеченные микрочастицы во флакон для препарата (Фиг. 1 (21)), для чего разворачиваются переключатели потоков (Фиг. 1 (6, 7, 8, 9, 10)), жидкость из флакона с раствором 0.9% хлорида натрия (Фиг. 1, 2 (15)) отбирается в шприц (Фиг. 1, 2 (13)) шприцевым насосом №2 (Фиг. 2 (25)), разворачиваются переключатели потоков (Фиг. 1 (4, 5, 6, 7, 8, 9)), жидкость дозируется шприцевым насосом №2 (Фиг. 2 (25)) во флакон для препарата (Фиг. 1 (21)).
При дозировании жидкостей шприцевыми насосами (Фиг. 1, 2 (24, 25)) коммуникации дополнительно продуваются инертным газом при помощи блока распределения и регулирования газовых потоков (Фиг. 3), который находится внутри корпуса устройства и соединяется с блоками одноразовых переключателей потоков (Фиг. 1, 2 (11)) и реакционным сосудом (Фиг. 1, 2 (14)) через проходные фитинги (Фиг. 2 (26)). Регулирование потока газа осуществляется при помощи цифрового регулятора расхода газа (Фиг. 3 (28)), распределение потоков газа осуществляется при помощи четырех мембранных клапанов (Фиг. 3 (27)), измерение давления газа осуществляется при помощи двух датчиков давления (Фиг. 3 (29)).
Компоненты технологической схемы соединены одноразовыми трубками для переноса реагентов (Фиг. 1 (22)) в соответствии с технологической схемой.
Поворот переключателей поток обеспечивается двумя актуаторами блоков одноразовых переключателей потоков (Фиг. 2 (23)).
Аналогичным способом может быть осуществлен синтез с указанными выше генераторными радионуклидами.
Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд существенных преимуществ:
1. высокая воспроизводимость получения РФЛП с необходимыми параметрами качества;
2. полная автоматизация процессов с радиоактивными веществами.
3. расширение ассортимента получаемых меченных радионуклидами микросфер.
Предлагаемый способ автоматизированного синтеза радиофармпрепаратов на основе полимерных микрочастиц с использованием устройства для его осуществления разработан группой разработки и производства приборов для ядерной медицины, группой нанофармакологии, группой синтеза РФЛП ФГБУ «РНЦРХТ им. ак. А.М. Гранова» Минздрава России и прошли апробацию при 20 циклах синтеза РФЛП с положительным результатом.
Claims (2)
1. Способ автоматизированного синтеза радиофармпрепаратов на основе полимерных микрочастиц с использованием устройства, в ходе которого выполняют нерадиоактивный синтез полимерных микрочастиц, для чего готовят раствор поливинилового спирта в воде и раствор полимолочной кислоты в хлороформе, после чего эти растворы перемешивают и помещают на устройство магнитного перемешивания для нагрева и перемешивания раствора, после чего его фасуют по центрифужным эппендорфам и выполняют седиментации фракции микрочастиц с диаметром выше 8 мкм в штативе, затем полученную надосадочную жидкость переносят в эппендорфы, центрифугируют и удаляют надосадочную жидкость, затем выполняют приготовление инъекционной формы готового радиофармацевтического лекарственного препарата на основе полимерных частиц и радионуклида, для чего хлорид олова (SnCl2×2H2O) помещают во флакон №1, затем в него добавляют HCl, после чего содержимое флакона №1 при помощи стерильного шприца переносят в реакционный сосуд, во флакон для перемешивания, содержащий микрочастицы, добавляют раствор полисорбата 80, затем его подключают посредством трубки для переноса реагентов к блоку одноразовых переключателей потоков и помещают в устройство орбитального перемешивания, далее выполняют элюирование сорбционного генератора со сбором элюата, переносят его в реакционный сосуд с содержимым флакона №1, перемешивают и полученный раствор переносят во флакон для перемешивания, после чего выполняют радиомечение микрочастиц путем перемешивания полученного раствора в этом флаконе в течение 2 часов при комнатной температуре при помощи устройства орбитального перемешивания, после чего добавляют раствор гидроксида натрия для нейтрализации рН и выполняют перенос готового раствора с радиомеченными микрочастицами во флакон для препарата, отличающийся тем, что во флакон №1 добавляют от 9 до 16 мг хлорида олова (SnCl2×2H2O), элюирование сорбционного генератора и сбор элюата выполняют шприцевым насосом, затем полученный элюат переносят в реакционный сосуд с содержимым флакона №1, после орбитального перемешивания раствора во флакон для перемешивания добавляют буферный раствор, а перед переносом готового раствора с радиомеченными микрочастицами во флакон для препарата выполняют его пропускание через мембранный фильтр в прямом направлении, после чего выполняют элюирование последнего раствором 0,9% NaCl в обратном направлении и полученный элюат переносят шприцевым насосом во флакон для препарата.
2. Устройство для автоматизированного синтеза радиофармпрепаратов на основе биоразлагаемых микрочастиц по п.1, включающее два актуатора блоков одноразовых переключателей потоков с установленными в них блоками одноразовых переключателей потоков, одноразовый реакционный сосуд, установленный в нагревательном блоке, два шприцевых насоса с одноразовыми шприцами, одноразовые соединительные трубки для переноса реагентов, одноразовые флаконы для реагентов, одноразовый флакон для препарата, блок распределения и регулирования газовых потоков, включающий четыре мембранных клапана, регулятор потока газа с цифровым управлением и два датчика давления, устройство орбитального перемешивания с цифровым управлением, в которое устанавливается флакон для перемешивания, соединенный с блоком одноразовых переключателей потоков посредством трубки для переноса реагентов, отличающееся тем, что дополнительно к блокам одноразовых переключателей потоков посредством трубки для переноса реагентов подсоединен сорбционный генератор с флаконом для элюента, посредством трубки для переноса реагентов подсоединен флакон для отходов, подсоединен одноразовый мембранный фильтр и флакон с раствором 0,9% NaCl.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2807899C1 true RU2807899C1 (ru) | 2023-11-21 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006114433A2 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Comecer S.P.A. | System for automatically producing radioisotopes |
| RU199965U1 (ru) * | 2020-05-22 | 2020-09-29 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Устройства для синтеза радиофармпрепаратов на основе изотопа 68Ga |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006114433A2 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Comecer S.P.A. | System for automatically producing radioisotopes |
| RU199965U1 (ru) * | 2020-05-22 | 2020-09-29 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Устройства для синтеза радиофармпрепаратов на основе изотопа 68Ga |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Alisa S. Postovalova et al., Preclinical studies of automated radiolabeled microcarriers for radiosynovectomy of inflammatory joint disease / 25 June 2022, Applied Materials Today, Vol. 29. Stefano Boschi et al., Development of a modular system for the synthesis of PET [(11)C]labelled radiopharmaceuticals / 2009, Appl Radiat Isot, Vol.67, N.10, pp.1869-1873. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2555435C (en) | Alpha-emitting hydroxyapatite particles | |
| CA2520144C (en) | Microspheres comprising therapeutic and diagnostic radioactive isotopes | |
| KR102651776B1 (ko) | 방사성 마이크로스피어 및 이를 포함하는 조성물 | |
| Häfeli | Radioactive microspheres for medical applications | |
| Vimalnath et al. | Radiochemistry, pre-clinical studies and first clinical investigation of 90Y-labeled hydroxyapatite (HA) particles prepared utilizing 90Y produced by (n, γ) route | |
| CA2553235C (en) | Method and kit for the production of particles labelled with rhenium-188 | |
| RU2807899C1 (ru) | Способ автоматизированного синтеза радиофармпрепаратов на основе полимерных микрочастиц с использованием устройства для его осуществления | |
| JP7017511B2 (ja) | 同位体精製方法 | |
| Debnath et al. | Radiopharmaceuticals and their therapeutic applications in health care system | |
| Ni et al. | Preparation and imaging of rhenium-188 labeled human serum albumin microsphere in orthotopic hepatoma rats | |
| Ma et al. | Production of radiolanthanides and radiotherapy research at MURR | |
| Couto et al. | In vivo comparative study of hydroxyapatite labeled with different radioisotopes: evaluation of the scintigraphic images | |
| JP2019509327A (ja) | 同位体精製方法 | |
| NZ549080A (en) | Alpha-emitting hydroxyapatite particles | |
| EP2609936A1 (en) | Method for making rhenium-186/188 labeled human serum albumin microspheres and kit for making the same and method for using the kit | |
| TW201726178A (zh) | 純化方法 | |
| WO1999038884A2 (en) | Method and means for site directed therapy | |
| US20110280770A1 (en) | Nanogenerator | |
| Couto et al. | Hydroxyapatite labelled with yttrium-90 or lutetium 177 for radiation synovectomy | |
| US12016937B2 (en) | Composition of radioactive and non-radioactive microparticles | |
| US20240076248A1 (en) | Method for purification of radiolabeled macroaggregated human serum albumin | |
| Cuoto et al. | Hydroxyapatite labeled with Y-90 or Lu-177 for radiosynovectomy | |
| Ehrhardt et al. | Radioisotope radiotherapy research and achievements at the University of Missouri Research Reactor | |
| JP2019510809A (ja) | 同位体調製方法 | |
| Liberal et al. | In Vitro Radiobiological Effects of Radium-223 |