KR102651776B1 - 방사성 마이크로스피어 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
신체의 암세포의 치료에서 방사선 색전술을 위한 장치 및 방법. 바람직한 실시양태에서, 방사성 마이크로스피어는 수지로부터 형성되고 여기에서 알파 방출 동위원소는 종양치사 목적을 위해 사용된다. 알파 방출체가 붕괴됨에 따라 알파 붕괴의 딸은 수지에 의해 포획된다. 바람직한 실시양태에 따르면, 수지는 다관능성이며, 수지는 양이온 결합을 위한 적어도 세가지의 상이한 유형의 관능기를 갖는다. 바람직한 실시양태에서, 수지에 결합된 세개의 관능기는 카르복실산기, 디포스폰산기 및 술폰산기를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 상기 장치는 적어도 두개의 동위원소를 포함한다; 여기에서 제 1 동위원소는 치료 목적을 위한 것이며 제 2 동위원소는 선량 측정 목적을 위한 것이다. 제 2 동위원소는 PET계 선량 측정을 위한 양전자 방출체이다. 바람직한 실시양태에서, 치료 후 방사선 흡수 선량이 본 발명을 이용해 결정되어, 암 환자에게 치료 및 치료 효능 모두를 제공할 수 있게 된다.
Description
본 발명은 방사성 중합체 입자를 이용한 암의 영상화 및 치료에 관한 것이다. 특정 측면에서, 본 발명은 방사성 핵종을 갖는 마이크로스피어(microsphere)의 사용에 관한 것이다.
간세포 암종("HCC")은 암 관련 사망의 세 번째 주요 원인이며, 매년 ~75 만 건의 새로운 사례가 진단되어 전 세계적으로 ~70 만 명의 사망자가 발생하는 여섯 번째로 널리 퍼져있는 암이다. Axelrod와 von Leeuwen은 HCC의 발병률이 지난 20년 동안 인구 10만 명당 2.6에서 5.2로 두배 이상 증가하였고, 사망률은 10만 명 당 2.8에서 4.7로 증가했다고 보고했다. HCC 환자의 80 %는 위험성이 높은 거동과 함께 B형 간염 및 C형 간염의 조기 포착 (early acquistion)으로 기인한 것이다. 또한, 비만 전염병은 비-알콜성 지방 간염(NASH)의 증가에 기여했으며, 결국 섬유증, 간경변 및 HCC로 진행될 수 있다.
HCC의 치료는 대부분의 환자가 상당히 진행된 단계(advanced stage)에 있기 때문에 어려움이 있었다. 간암의 증상은 종종 막연하여 암이 진행 단계가 될 때까지 나타나지 않는다. 질병의 초기 단계에서, 절제술 및 이식과 같은 외과적 치료가 가장 효과적인 치료 결과를 제공한다. 그러나 절제술의 단점은 환자의 남아있는 간이 필요한 간 기능 요구를 뒷받침하지 못할 수 있고, 재발성 질환의 가능성이 높다는 것이다. 또한, 미국에서만 매년 약 3만 5 천명의 환자가 HCC로 진단되어 ~80 %가 산재한 절제 불가능한 종양 가진다. 다른 치료법으로는 경동맥 화학색전술 (TACE: transarterial chemoembolization), 소라페닙 (sorafenib) 화학 요법, 외부 빔 방사선 및 고주파 열치료가 있다. 소라페닙 및 외부 빔 방사선과 비교하여, 고주파 열치료, 방사선 색전술(RE) 및 TACE와 같은 더 많은 지역적 치료법은 전신에 대한 독성을 최소화하면서 원하는 투여량을 목표물에 전달할 수 있다. 이 진술을 뒷받침하는 Dezarn 등은 1.8 Gy/일 분획으로 전달된 35 Gy의 전체 간에 대한 최대 외부 빔 허용 선량은 고형 종양 병변을 파괴하기 위해 전형적으로 필요한 70 Gy보다 훨씬 낮다는 것에 주목했다. 외부 빔 방사선에 대한 정상적인 간 조직의 높은 민감성은 보다 국부적으로 효과적인 RE 또는 선택적 내부 방사선 요법 (SIRT) 기술에 부여된다.
HCC에 대해 알려진 유망한 카테터 기반의 간-유도성 양상인 RE는 마이크로스피어의 카테터경유 혈관 조영술 (transcatheter angiographic) 전달이다. 간동맥을 통한 마이크로스피어의 이식은 3 mm 초과 전이성 간 악성 종양이 간문맥 간 혈류보다 동맥으로부터 혈액 공급의 ~80-100 %를 유도한다는 것에서 증명된 것과 같이 이점이 있다. 정상적인 간 조직은 문맥에 의해 주로 공급을 받는다 (60-70%). 전모세 혈관 수준에 포획된 현재의 이트륨-90 (90Y) 스피어 (sphere)는 내부 β 방사선을 방출하여, 외부 광선 방사선에 비해 비교적 더 국부적인 높은 선량을 전달한다. 그러나, 조직에 약 49.38Gy/kg/GBq를 전달하는 90Y β 방출의 0.94 MeV의 평균 에너지, 및 이의 길어진 경로 길이 (2.5mm의 평균 조직 침투 및 1.1cm의 최대 범위)는 정상 간에 부수적인 피해를 초래한다. 간의 약 25%가 또한 간 동맥에 의해 공급되기 때문에 더 긴 경로 길이로 인한 방사선 손상이 증폭된다. 따라서, 정상적인 간 조직은 부작용이 거의 없는 선량을 받을 수 있다. β 방사선에서 정상 간으로의 부작용은 메스꺼움, 불편함 및 간 기능 장애를 일으킬 수 있다. 정상 조직에 비정상적으로 높은 방사선량은 간부전의 잠재적 위험과 함께 방사선-유도된 간염마저 초래할 수 있다.
(특허문헌 1) 미국 특허출원공개공보 US2004/0258614호
(특허문헌 1) 미국 특허출원공개공보 US2004/0258614호
종래 기술의 90Y 마이크로스피어의 또 다른 단점은 다른 현재 사용되는 진단 동위원소와 비슷한 고품질 및 신속하게 획득된 영상으로 쉽게 영상화 될 수 없다는 것이다. 유리 및 수지 마이크로스피어 제품 둘 모두에 대한 현재 제조업체의 권장 지침에 따르면 90Y 라디오 색전 형성이 주로 경험적이다. 이들 치료에서 종양 및 정상 간 모두에 대한 실제 방사선 흡수 용량에 대해서는 거의 알려지지 않았다. 따라서, 종래의 투여법은 종양 살상, 정상 간 보호를 위한 차선책이며, 정확한 선량 측정을 위한 정량적 양전자 방출 단층 촬영/컴퓨터 단층 촬영 (PET/CT)의 새로운 기술을 이용하지 못한다.
본 발명은 체내 암세포의 치료에 있어서 방사선 색전술을 위한 장치 및 방법을 개시한다. 특정 실시양태에서, 표적 기관은 간이고, 치료되는 질환 상태는 간세포 암종(HCC)이다. 바람직한 실시양태에서, 방사성 마이크로스피어는 수지로부터 형성되고, 여기에서 수지에 부착된 적어도 하나의 동위원소는 종양치사 요법을 위한 것이다. 적어도 하나의 동위원소는 주로 알파 입자를 방출하고, 적어도 하나의 동위원소가 붕괴될 때, 알파 붕괴의 딸 방사성 핵종은 수지에 의해 포획된다. 바람직한 실시양태에 따르면, 수지는 다관능성이며, 여기에서 수지는 양이온 결합을 위한 적어도 세가지의 상이한 유형의 관능기를 갖는다. 바람직한 실시양태에서, 수지에 결합된 적어도 세개의 관능기는 카르복실산기, 디포스폰산기 및 술폰산기를 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 장치는 선량 측정 목적을 위한 제 2 동위원소를 추가로 포함하며, 여기에서 제 2 동위원소는 PET계 선량 측정을 위한 양전자 방출체이다. 특정 실시양태에서, 제 1 동위원소는 악티늄-225(225Ac)이고, 제 2 동위원소는 지르코늄-89(89Zr)이다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 방법 및 장치는 현존하는 90Y 방사선 색전술 기술보다 적어도 5배 더 큰 종양치사 효능을 갖는다. 본 발명의 추가의 실시양태에서, 방사선 색전술 후 종양 세포 및 정상 간 세포 모두에 흡수된 방사선량은 PET 스캔 시작 후 5 분 이내에 측정될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 동위원소는 단일 수지 마이크로스피어에 결합되고, 각 방사선 처리에서 약 3,700만 총 개의 입자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 동위원소는 수지 마이크로스피어를 분리하기 위해 결합되고 이식 (implantation) 전에 혼합된다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 본 발명의 실시양태의 다양한 특징을 예시로서 나타내는 첨부된 도면과 관련하여 취해진 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 실시양태에 대한 상세한 설명은 첨부된 도면을 참조하여 이루어질 것이고, 여기에서 동일한 도면 부호는 여러 도면에서 대응하는 부분을 나타낸다.
도 1은 본 발명의 바람직한 실시양태에 따른 RE 용으로 사용된 방사성 마이크로스피어의 개략도이다; 그리고
도 2는 본 발명의 바람직한 실시양태에 따른 도 1의 방사성 마이크로스피어를 사용하는 간 시누소이드(liver sinusoid)의 예시적인 단면도이다.
도 1은 본 발명의 바람직한 실시양태에 따른 RE 용으로 사용된 방사성 마이크로스피어의 개략도이다; 그리고
도 2는 본 발명의 바람직한 실시양태에 따른 도 1의 방사성 마이크로스피어를 사용하는 간 시누소이드(liver sinusoid)의 예시적인 단면도이다.
설명의 목적으로 도면에 도시된 바와 같이, 본 발명은 방사선 색전술과 함께 사용하기 위한 새로운 방사성 마이크로스피어에서 구체화된다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 새로운 방사성 마이크로스피어는 간세포 암종(HCC)으로도 알려진 원발성 간암 환자에 대한 전반적인 생존 기간을 현저히 연장시킬 수 있으면서, 종래 기술에 비해 뚜렷한 이점 및 특징을 제공한다. 그러나, 본 발명의 추가의 실시양태는 신체의 다른 부위의 암을 비롯한 다른 질병 상태에 사용될 수 있음을 인식 할 것이다,
방사선 색전술(RE)을 사용하여 HCC를 치료하는 경우 현재의 선행 기술은 이트륨-90 (90Y) 마이크로스피어의 카테터경유 혈관조영술 전달이다. 90Y RE의 단점은 정상적인 간 (부수적인 손상)에 대한 높은 베타 방사선, 종양 살상을 위한 차선의 투약 요법 및 정확한 선량 측정을 위한 정량적 영상화의 부족이다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 90Y 마이크로스피어를 방사성 마이크로스피어의 차세대가 되도록 설계된 새로운 치료제(즉, 치료 + 진단)제로 대체한다.
도 1은 본 발명의 바람직한 실시양태에 따른 방사성 마이크로스피어 (20)를 도시한다. 방사성 마이크로스피어 (20)는 일반적으로 사용되는 RE 제품의 첫 번째 치료 진단 스피어이다. 바람직한 실시양태에서, 방사성 마이크로스피어 (20)는 진단용 동위원소, 지르코늄-89 (89Zr), PET계 선량 측정을 위한 양전자 방출체, 및 치료용 동위원소, 악티늄-225 (225Ac), 알파 방출체를 모두 갖는 수지 마이크로스피어이다. HCC의 치료를 위해 집중 요법과 양적 선량 측정 둘 모두를 동시에 제공하는 약제의 이중 성질에 혁신성이 있다.
기존의 90Y 방사성 마이크로스피어에 비해 방사성 마이크로스피어의 장점은 더 적은 양의 방사선 (따라서 부수적 손상이 적음)을 이용하는 더 큰 종양치사 효과뿐만 아니라, 귀중한 선량 및 진단 정보를 제공한다는 점이다. 치료 측면에서, 225Ac 알파 입자는 알파 입자 대 90Y 베타 입자로부터 5x-10x 더 큰 생물학적 효과로 인해 더 적은 양의 방사선으로 더 큰 종양치사 효능을 나타낼 것이기 때문에, 방사성 마이크로스피어 (20)는 현존하는 90Y 방사성 마이크로스피어보다 유리하다. 치사량은 225Ac의 붕괴 사슬에서 4개의 알파 입자에 의해 전달된다. 더 쉽게 복구할 수 있는 베타 입자로부터 단일 가닥 DNA가 절단되는 것과는 대조적으로 알파 입자는 세포에 치명적인 사건인 이중 나선 DNA 절단을 더 많이 초래한다. 또한, 알파 입자는 조직의 질량이 크고 경로 길이가 짧아서 "부수적인 손상"을 덜 초래한다. 225Ac 알파 입자의 예상 경로 길이는 80-100㎛이며, 여기에서 90Y 베타 입자는 대략 1-2.5mm 정도이다. 또한, 225Ac 붕괴로부터의 두 베타는 훨씬 낮은 에너지 (444 keV, 659 keV, 198 keV) 및 평균 경로 길이 (1.2 mm의 제 1 β 98% 확률; 1.8mm의 2%의 확률; 0.5mm의 제 2 β 100% 확률)를 갖는다. 베타 방출체와 비교하는 경우 알파 방출체 요법으로 인한 부작용이 덜한 좋은 예는 전립선 암의 골전이를 치료하는 최초의 FDA 승인 알파 방출체인인 223Ra의 현재 임상적 사용이다. 223Ra는, 153Sm 및 89Sr로 명명된 베타 방출체 전임자 보다 골수 억제가 적은 훨씬 더 좋은 부작용 프로필을 가진다.
알파 입자 치료 분야에서 잘 알려진 어려움 중 하나는 딸 방사성 핵종의 격납(containment)이다. 알파 입자는 헬륨 핵의 질량을 가지므로 방사성 핵으로부터 방출되는 것과 관련된 많은 운동량을 가진다. 이 운동량은 알파 입자 붕괴의 결과인 강력한 "알파 반동"을 초래한다. 결과적으로 알파 붕괴로 초래된 딸 방사성 핵 종이 킬레이터, 펩티드, 항체 또는 결합된 임의의 리간드로부터 자유로울 수 있다. 그 후 딸 방사성 핵종은 순환계에 자유롭게 떠다니고 원하지 않는 부작용을 일으킬 수 있다. 악티늄-225 붕괴의 경우, 이들 딸은 221Fr (t1/2 = 4.8 m; 6 MeV α 입자 및 218 keV γ 방출), 217At (t1/2 = 32.3 ms; 7 MeV α 입자), 213Bi (t1/2 = 45.6 m; 6 MeV α 입자, 444 keV β- 입자 및 440 keV γ 방출), 213Po (t1/2 = 4.2 μs; 8 MeV α 입자), 209Tl (t1/2 = 2.2 m; 659 keV β-입자), 209Pb (t1/2 = 3.25h; 198 keV β- 입자) 및 209Bi (안정한 동위원소, 붕괴 없음)이다. 가장 잘 알려진 부작용은 신장 독성을 유발하는 비스무트-213이다. 마우스에서, 225Ac의 자유, 방사성 딸로부터의 신장 방사선조사는 창백함으로 드러나는 신장 기능의 시간 의존적 감소와 혈액 요소성 질소의 증가를 초래했다. 상응하는 조직 병리학적 변화가 신장에서 관찰되었다. 사구체 및 관상 세포의 핵형 다형성, 핵붕괴, 관상 세포 손상 및 용해가 10 주 정도 빨리 관찰되었다. 처리 후 20-30 주에 광범위한 튜불로시스 (tubulolysis), 붕괴된 관상, 사구체 군집, 사구체 세포질의 감소 및 간질 염증 및 증가된 병태 전성 굴절률로 인한 피질의 점진적인 감소가 관찰되었다. 35-40 주까지, 관상 위축과 손실 및 국소 간질 섬유증을 동반한 단순 세뇨관의 재생이 발생했다. 이 시점에서 초점 세포질 공포증을 동반한 점막하 세포 지수가 낮아서 탈과립화가 증가한 것을 또한 확인할 수 있었다. 증가된 관상 및 간질 TGF-β1 발현 및 세포외 매트릭스 침착의 상응하는 증가는 주사 후 40 주에서만 관찰되었다. 이러한 결과는 내부적으로 전달된 알파 입자 방사선에 의한 관상피 세포의 손실이 신장 기능의 상실과 함께 수반된 진행성 형태학적 손상을 초래하는 일련의 적응적 변화를 촉발시킨다는 것을 시사한다[Miederer M, Scheinberg D, McDevitt M. Adv. Drug Deliv Rev. 2008 Sep; 60 (12) : 1371-1382].
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 방사성 마이크로스피어 (20)에 사용되는 수지의 선택은 알파 방출체에 의해 생성된 자유 유동성 딸을 제어하는 능력에 기초한다. 본 발명자들은 현재 폐수에서 금속을 제거하고 악티늄족 원소 분리 절차를 수행하고 원자력 발전소 및 연료 처리 시설에서 방사성 폐기물을 처리하는데 사용되는 양이온 교환 수지를 사용해왔다. 수지는 구형 비드 형태의 폴리스티렌/디비닐벤젠 매트릭스로 구성된다. 수지는 양이온 결합을 위한 세가지 상이한 유형의 관능기를 갖는 다관능성이다. 이들은 즉, 중합체 매트릭스에 결합된 카르복실산기, 디포스폰산기 및 술폰산 기이다. 디포스폰산 리간드는 용액으로부터 선택된 금속을 우선적으로 제거함으로써 수지의 독특한 선택 능력에 기여한다. 친수성 술폰산 리간드는 중합체 매트릭스 내로의 금속 이온 접근성을 향상시키고 교환 동역학을 상당히 개선시킨다. 1 리터의 용액에서 2Ci까지 제거할 수 있는 이러한 수지의 능력은 액티늄-225 및 이의 딸을 결합시키는데 이상적인 후보 물질이 되게한다. 이러한 특정 수지의 선택에 따라, Ac-225 딸의 포획 및 봉쇄는 거의 100 %이다. 대안적인 실시양태에서, 수지는 상이한 중합체 주쇄뿐만 아니라 유사한 이점 및 결과를 제공하는 상이한 관능기를 함유할 수 있다. 예를 들어, 특정 금속 트래핑(trapping) 및 제한된 사용 범위를 갖는 다른 관능기는 티올, 아미노포스폰산, 이미노디아세트산 및 비스-피콜릴 아민 (금속의 경우 pH 2 내지 5에서) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 그러나 수지 자체를 사용하여 알파 붕괴로 인한 딸 방사성 핵종의 분리를 제어하는 방법은 새롭고 독특하며, 전례가 없는 기술을 대표한다. 이 방법은 매질에서 분산될 수 있는 알파 붕괴로부터의 자유 딸 방사성 핵종의 오래되고 복잡한 문제를 해결한다. 본 발명의 실시양태는 이 특정 수지에 유용성을 부여하면서 이중 동위원소 방사성 마이크로스피어 장치를 지원할 수 있는 해결책을 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 이러한 방사성 마이크로스피어 (20) 구조물의 유일성은 치료가 전개되면 동시에 진단 선량 측정 정보를 얻는 것이다. PET의 정량적인 힘은 종양 및 정상 간 모두에 대한 방사선 흡수 선량을 결정하는데 이용될 수 있다. 전통적으로 90Y RE에서, 치료 후 영상화는 임상 환경에서 치료 패러다임의 일부가 아니다. 양전자 방출은 90Y에서 발생하지만, 이의 양전자 분지 분율은 극히 적어 (32ppm), 비-이상적 영상화제가 되며 환자는 PET/CT 스캐너에서 영상 수집을 위해 20-30 분간 정지해 누워있어야 한다. 대조적으로 22.6 % 양전자 분지 분율을 갖는 89Zr로의 약제는 이상적인 진단제가 된다. 89Zr로부터의 PET/CT 스캔은 3-7분 시간 간격으로 수집할 수 있고, 더 높은 양전자 계수율로 인해 품질이 훨씬 더 우수하다. 치료의 병행 PET 스캔은 효능, 치료 용량, 및 정상 간에 대한 잠재적 손상을 이해하는 데 유용한 정보를 제공한다. 이 정량적 정보는 환자의 향후 관리를 안내하고, 추적 치료 또는 간 기능을 면밀히 감시하는 것이 필요한 경우 임상의에게 경고할 수 있다. 또한, PET계 선량 측정의 정량적인 힘은 종양이 이러한 방사선 치료에 반응하는지 여부를 나타낼 수 있다. 종양 치사성 방사선량이라고 고려되는 용량을 받은 후에 조차 많은 종양이 반응하지 않는다는 것이 밝혀졌다. 여기에 제안된 선량 측정 방법은 또한 신규한 것이다. 알파 입자 방사선 흡수 선량은 알파 방출체 분포가 알려진 후에 개발된 모델로부터 계산될 수 있다. Zr-89는 Ac-225와 동일한 방사성 마이크로스피어에 공동 표지될 것이기 때문에, 이는 Ac-225 분포의 대용물로서 Zr-89 분포를 사용할 수 있게 한다. 또한, Zr-89 및 Ac-225는 각 마이크로스피어에 대해 소정 비율의 활성을 가지므로, 89Zr PET/CT 스캔에서 계수를 측정할 수 있어, 다수의 Ac-225 계수로의 전환을 용이하게 할 수 있을 것이다. 그후 Ac-225에 대한 정량적인 정보는 정의된 부피의 관심 범위 내에서 Bq의 활성을 Gy의 실제 방사선 흡수 선량으로 변화함으로써 발생한다. 알파 방출체(Ac-225)의 양 및 분포에 대한 대용물로서 양전자 방출체(Zr-89)를 사용하는 이 제안된 방법은 선략 측정의 독창적이고 새로운 방법이다. 활성을 방사선 흡수 선량으로 변환하기 위해 MIRD 선량 측정 또는 회선 커널을 사용하는 국부적인 증착 방법이 채택될 수 있다. 이 스캔은 종양 및 정상적인 간 조직에 대한 선량에 대하여 거시적인 정보를 제공할 것이다.
양전자 방출 단층촬영술 (PET: Positron Emission Tomography)은 강력한 기술이다. 이는 다음의 두 가지 유형의 정보를 제공한다: 1) 재구성된 PET 영상은 양전자 방출 동위원소가 특정 위치에 존재하는지 또는 존재하지 않는지를 알려줄 수 있다. 이것이 제공하는 영상은 영상화되는 동위원소의 존재에 대한 분포도이다. 모든 다른 영상화 양식은 대조를 만드는 능력에 달려 있다. 그후 생성된 이미지는 의사가 인식하고 진단하는데 사용될 수 있는 기술에 기반한 패턴을 가지고 있다. 2) 두 번째 유형의 정보는 반-정량적이라는 점에서 PET 기술에만 고유하다. 정보에서 얻을 수 있는 숫자가 있으며, 다른 목적으로 사용될 수 있다. PET의 경우, 이 숫자는 정의된 관심 부피 (VOI) 내의 방사능 계수의 수를 나타낸다. 다시 이 숫자는 그후 다양한 용도로 활용될 수 있다. 마이크로스피어에 부착된 Zr-89의 바람직한 실시양태에서, 본 발명자들은 존재하는 방사성 마이크로스피어의 양에 관한 선량 정보를 얻는 능력을 제안하고, 이어서 회색(Gy)으로 측정된 방사선 흡수 선량을 계산한다. Zr-89와 Ac-225는 단일 방사 현미경에서 함께 위치할 것이기 때문에, Zr-89로부터의 방사능 계수의 존재는 적절한 수학적 변환 (즉, 국소 증착법)을 사용하여 Gy에서 방사선 흡수 선량으로 변환될 수 있다. 그러므로, 본 발명자들의 구조에서, 양전자 방출체는 영상화의 목적을 위한 것이 아니라, 선량 측정의 목적을 위한 것이다. 영상에 양전자 방출체의 존재 여부는 목적한 기술은 아니지만, 대신에 양전자 방출체의 양이 선량 측정 정보를 발생시킨다. 영상화 및 선량 측정은 별도의 독립적인 목표이며 어떠한 수단으로도 서로 동의어가 아니다.
본 발명의 대안적인 실시양태에서, 본 발명의 사상을 벗어나지 않고 대안적인 동위원소는 치환될 수 있다. 대안적인 동위원소의 예는 다음을 포함한다:
알파 방출체:
테르븀-149 (Tb-149)
아스타틴-211 (At-211)
비스무트-212 (Bi-212)
비스무트-213 (Bi-213)
라듐-223 (Ra-223)
라듐-224 (Ra-224)
토륨-227 (Th-227)
토륨-228 (Th-228)
페르뮴-255 (Fm-255)
양전자 방출체:
불소-18 (F-18)
스칸듐-44 (Sc-44)
구리-64 (Cu-64)
갈륨-68 (Ga-68)
이트륨-86 (Y-86)
요오드-124 (I-124)
테르븀-152 (Tb-152)
다른 대안적인 실시양태에서, 방사성 마이크로스피어 (20)는 단지 알파 방출체로 표지될 수 있거나 또는 단지 양전자 방출체로 표지될 수 있다. 이러한 경우, 알파 방출체로 표지된 마이크로스피어와 양전자 방출체로 표지된 마이크로스피어의 혼합물은 알파 방출체 및 양전자 방출체 둘 모두를 갖는 이중 표지된 마이크로스피어 (20)와 유사한 결과를 제공할 수 있다. 즉, 알파 방출체 표지된 수지 마이크로스피어의 집단은 표적 치료 영역에 이식 전에 양전자 방출체 표지된 수지 마이크로스피어의 제 2 집단과 혼합된다. 대안적으로, 알파 방출체 표지된 수지 마이크로스피어의 집단은 사전 혼합없이 동시적으로 양전자 방출체 표지된 수지 마이크로스피어의 집단과 동일한 표적 치료 영역에 이식될 수 있다. 추가의 대안적인 실시양태에서, 특정 용도는 알파 방출체로 표지된 마이크로스피어 또는 양전자 방출체로 표지된 마이크로스피어만을 필요로할 수 있다. 더 추가적인 실시양태에서, 알파 방출체를 갖는 마이크로스피어는 상이한 영상화 또는 선량 측정 목적을 위해 상이한 동위원소로 공동 표지될 수 있거나 또는 양전자 방출체를 갖는 마이크로스피어는 베타 방출체와 공동 표지될 수 있다.
도 2는 본 발명의 바람직한 실시양태에 따른 도 1의 방사성 마이크로스피어 (20)의 사용에 의한 간의 시누소이드의 예시적인 단면도(고배율, 척도에 의하지 않음)이다. RE 기술에 따라, 방사성 마이크로스피어 (20)는 간세포 암종 (HCC)(10)을 치료하기 위해 간에 표적 영역 근처의 간동맥 (30)에 동맥 내 주사된다. RE 절차에 대한 보다 상세한 설명은 이하에서 설명될 것이다. 참고로, 도 2는 정상 간세포 (40), 간문맥 세정맥 (50), 담세관 (60) 및 중심 정맥 (70)을 포함하는 간의 일부로서 표시된다. 도 2에 도시된 바와 같이, 알파 입자 경로 (80)는 HCC 종양 (10) 주위에 더 국소화되고 집중된 평균 자유 경로를 설명하기 위해 도시된다. 또한, 베타 입자 경로 (90)는 베타 입자가 간에서 가질 보다 긴 평균 자유 경로를 설명하기 위해 도시된다.
간암 환자에 대한 전형적인 일련의 사건은 다음과 같다: 환자는 보통 간 종양에 대해 의심스러운 증상 또는 검사실 이상을 나타낼 것이다. 환자는 병변의 존재를 기록하기 위해 CT 또는 MRI 영상화할 것이다. 이 병변은 암 확인을 위해 생검될 것이다. 암의 병기에 따라, 수술이 선택되지 않을 수 있다 (대략 80 %의 경우). 환자는 방사선 색전술 치료를 위해 중재적 방사선 전문의에게 의뢰될 것이다. 종양의 범위를 더 잘 특성화하기 위해 더 전문화된 영상을 얻을 수 있다 (즉, PET/ CT, 옥트레오타이드(octreotide) SPECT, 3위상 간 CT 또는 MRI). 그후 중재적 방사선 전문의는 환자의 간 혈관계의 해부학적 매핑 (mapping)을 수행할 것이다. 이는 본질적으로 간 내의 혈관을 탐구하고 어느 관(들)이 방사성 마이크로스피어 (20)의 전달을 위해 최적의 접근 경로인지를 발견하는 것이다.
일단 중재적 방사선 전문의가 전달에 최적이라고 생각되는 위치에 카테터를 배치하면, 의도된 RE 요법의 전구체로서 거대응집된 알부민 (Tc99m-MAA)에 표지된 테크네튬-99m을 이식하여 시뮬레이션이 수행된다. 이 약제의 장점은 MAA가 방사성 마이크로스피어 (20)와 비교할 때 크기가 유사하여 (약 30 마이크론), MAA 분포가 이식된 방사성 마이크로스피어 (20)의 최종 분포에 대한 좋은 시뮬레이션이라는 것이다. Tc99m로 표지되는 MAA는 하이브리드 영상과 함께 제공되는 해부학적 랜드마크를 활용하여, SPECT/CT 영상에 쉽게 처리될 수 있다. (단백질인) MAA는 효소에 의해 소화되기 때문에, 종양 혈관계의 색전술은 영상화를 위해 충분할 정도로만 일시적이다. 일단 영상이 획득되면, MAA는 다른 혈관조영 세션에서 따라야 할 방사성 마이크로스피어 (20)에 대해 방해가 된다. 경우에 따라, MAA 스캔은 간 혈관으로부터 다른 정상적인 기관으로의 혈액의 일부 단락 션트(shunting)을 나타낼 수 있다. 이는 위, 십이지장에서의 섭취, 또는 때때로 과도한 폐순환으로 나타날 수 있다. 이러한 바람직하지 않은 흡수는 일반적으로 RE 치료 전에 이들 혈관 경로를 차단하는 코일 색전술로 예방할 수 있다. 과도한 폐 션트의 경우, 방사성 마이크로스피어 (20) 용량이 감소될 것이다.
환자가 실제 치료 요일에 복귀하면, 방사선 종사자 (방사선 종양 전문의, 자격을 갖춘 중재 방사선 의사, 또는 핵 의학 의사)가 환자에게 적절한 용량을 계산할 것이며, 중재적 방사선 의사가 이를 MAA 시뮬레이션 중에 수행된 것과 동일한 위치에 놓여진 후 카테터를 통해 환자에게 투여할 것이다. 환자는 치료 직후에 방사성 마이크로스피어 (20)의 분포를 확인하고 선량 측정 정보를 얻기 위해 확진적인 처치 후 스캔 (PET/CT)을 하게될 것이다. 환자의 추적 관찰은 일반적으로 임의의 증상에 대해 환자를 모니터링하고 치료 후 약 3개월 후에 통상적인 영상화로 수행된다.
따라서, 본 발명의 향상된 방사선 색전술 기술은 기존의 화학 요법 및 현재의 RE 방법에서 일반적으로 발생하는 부작용을 최소화하면서, 달리 선택의 여지가 거의없고 허용가능한 삶의 질을 유지하는 환자의 전반적인 생존 기간을 연장하는 매우 중요한 접근법을 제공한다.
방사성 마이크로스피어의 제조
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 방사성 마이크로스피어의 제조는 수지 마이크로스피어에 결합된 225Ac (알파 방출체) 및 89Zr (양전자 방출체) 및 생리 학적 pH 및 온도에서의 이의 안정성의 검증으로 구성된다. 혀용 기준은 수지에 대한 동위원소의 97% 이상의 결합 효율 (즉, 3 % 미만의 자유 동위원소)이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 225Ac 및 89Zr은 인간 피험자에서 독립적으로 (다양한 형태로, 단일 동위원소 표지된 생성물로서) 사용되었기 때문에 선택되었다. 총 입자 수는 각 용량에서 3700 만 (± 10 %)이 되도록 설계될 것이다. 이 수치는 현재 상업적으로 시판중인 유리 마이크로스피어 보다 색전량이 더 많고, 현재 상업적으로 시판중인 수지 마이크로스피어보다 색전이 적어 전문가가 두 제품 둘 모두 각각의 단점이 있다고 생각하기 때문에 선택되었다. 225Ac 표지된 항체에 대한 다양한 연구를 바탕으로, 본 발명자들은 스피어 당 100 mBq 225Ac 및 10 Bq 89Zr = 총 100 μCi 225Ac 및 10 mCi 89Zr의 특정 활성을 목표로 할 것이다.
방사성 마이크로스피어의 기본 구조는 일반적으로 유리 또는 수지와 같은 마이크로스피어에 결합된 방사성 동위원소 요소를 가지며, 다른 기판도 사용 가능하다. 다음 네 가지 준비 절차가 사용되어 본 발명의 방사성 마이크로스피어 (20)의 합성을 위해 제안된다. 첫 번째는 Ac-225 알파 방출 동위원소 및 수지 마이크로스피어로 구성된 방사성 마이크로스피어를 상세히 기술한다. 두 번째는 Zr-89 양전자 방출 동위원소 및 수지 마이크로스피어로 구성된 방사성 마이크로스피어를 상세히 기술한다. 세 번째는 수지 마이크로스피어에 표지된 이중 동위원소 Ac-225와 Zr-89 둘 모두를 갖는 방사성 마이크로스피어를 상세히 기술한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 동일한 수지 마이크로스피어 상에 둘 모두의 동위원소를 갖는 이러한 공동-표지 방법이 바람직한 구성이다. 네 번째는 방사성 마이크로스피어의 두 집단의 혼합물, 즉 대략 절반 Ac-225로 표지되고 Zr-89로 절반 표지된 수지 마이크로스피어의에 대해 상세히 기술한다.
실시예 1: Ac-225 표지된 마이크로스피어 합성을 위한 절차
재료 및 화학물질:
1) 225Ac (0.01M HCl 중 100 μCi, 대략 부피 = 50-60 ㎕)
2) 양이온 교환 수지 (~30 마이크론 직경), 0.01M HCl 용액
3) 유리 제품, 자기 교반기, 실험기구, 주사용 멸균 수 (SWFI), 멸균 pH 7.4 완충액 (바람직하게는 인산염 불포함)
4) 방사선 보호를 위해 적절하게 장착된 실험실.
5) 선량 교정기 및 Ge 감마 분광 시스템
절차:
1) 0.5 g의 양이온 교환 수지 (~30 마이크론 직경)을 0.01M HCl 용액 (처음에는 5 mL를 첨가하고 필요할 경우 1 mL 씩 증량)에 첨가하여 적당한 용기에 넣고 자기 교반봉을 사용하여 수지의 완전한 습윤을 보장하기 위해 30분 동안 적정한(reasonable) 슬러리 현탁액을 형성시킨다.
2) 악티늄-225 용액 (0.01M HCl 중, 활성 = 100 μCi, 대략 부피 50-60 ㎕)을 플라스크에 첨가한다. 용액의 pH (약 pH 2.0일 것으로 예상됨)를 확인하고 마이크로스피어에서 방사능의 균질한 분포를 보장하기 위해 90분 동안 교반시킨다.
3) 100 uL 분취량을 제거하여 시료를 원심분리한 후 자유 Ac-225를 확인한다.
4) 이어서 이들 표지된 마이크로스피어를 적절한 여과 장치 (즉, 22 마이크론 필터)를 이용하여 여과하고 5 ㎖ x 6 회 SWFI로 세척한다. 알파 카운팅을 위해 각 세척물을 분리 보관한다. 마지막 세척 용액의 pH를 확인한다 (6.5-7.0 사이일 것으로 예상됨).
5) 멸균의 pH 7.4 완충액 (5 mL)에 스피어를 재현탁하여 현탁액을 만든다. 적합한 크림프 (crimp) 캡을 씌운 바이알로 옮긴다. 적절한 방법을 사용하여 표지된 양을 결정하기 위해 마이크로스피어의 방사능을 측정한다.
6) 다음과 같이 악티늄의 침출 시험을 수행한다: 상기의 마이크로스피어가 담긴 바이알을 37℃의 수조에서 20분 동안 교반한다 (쉐이크 테이블). 교반한 후 바이알은 37℃에서 미교반 상태로 남아야 한다. 원심분리 후, 100 μL 시료를 바이알로부터 취하고 상청액의 Ac 활성을 측정하고 기록한다. 수지의 Ac 활성도 또한 측정하고 기록한다. 시료는 침출 시험 기간 동안 37℃에서 보관해야 한다. 1, 2, 3 일째에 이 시험을 수행한다. 결과가 용인되는 경우, 7, 10, 20 일째에 침출 활성을 측정한다.
실시예 2: Zr-89 표지된 마이크로스피어 합성을 위한 절차
재료 및 화학물질:
1) 89Zr (pH 8 완충액 중 대략 10 mCi)
2) 양이온 교환 수지 (~30 마이크론 직경), pH 8 완충액 (바람직하게는 인산염 불포함), 멸균의 pH 7.4 완충액
3) 유리 제품, 자기 교반기, 실험기구, 주사용 멸균 수 (SWFI)
4) 방사선 보호를 위해 적절하게 장착된 실험실.
5) 선량 교정기 및 Ge 감마 분광 시스템
절차:
1) 0.5 g의 양이온 교환 수지 (~30 마이크론 직경)을 pH 8 완충액 (처음에는 5 mL를 첨가하고 필요할 경우 1 mL 씩 증량)에 첨가하여 적당한 용기에 넣고 자기 교반봉을 사용하여 수지의 완전한 습윤을 보장하기 위해 30분 동안 적정한 슬러리 현탁액을 형성시킨다.
2) 상청액에 pH 8 완충액 중 Zr-89 용액을 첨가하고 20분 동안 계속 교반시킨다.
3) Zr-89 표지화 효율은 이 절차로 약 70%일 것으로 예상된다.
4) 이들 표지된 마이크로스피어를 적절한 여과 셋업 (즉, 22 마이크론 필터)을 이용하여 여과하고 5 ㎖ x 6 회 SWFI로 세척한다. 모든 세척물을 분리된 용기에 수집하여 각 동위원소에 대한 표지화 효능을 측정한다.
5) 이중 표지된 마이크로스피어를 수집하고 5 ㎖ 멸균의 pH 7.4 완충액을 포함하는 바이알에서 재현탁시킨다.
6) Ac-225을 위한 침출 시험에 기술된 바와 같이 정의된 시간 간격으로 Zr-89에 대한 침출 시험을 수행한다.
실시예 3: Ac-225 및 Zr-89 이중 표지된 마이크로스피어 합성을 위한 절차
재료 및 화학물질:
1) 225Ac (0.01M HCl 중 100 μCi, 대략 부피 = 50-60 ㎕), 89Zr (멸균의 pH 7.4 완충액 중 10 mCi)
2) 양이온 교환 수지 (~30 마이크론 직경), 0.01M HCl 용액, 멸균 pH 7.4 완충액 (바람직하게는 인산염 불포함)
3) 유리 제품, 자기 교반기, 실험기구, 주사용 멸균 수 (SWFI)
4) 방사선 보호를 위해 적절하게 장착된 실험실.
5) 선량 교정기 및 Ge 감마 분광 시스템
절차:
1) 0.5 g의 양이온 교환 수지 (~30 마이크론 직경)을 0.01M HCl 용액 (처음에는 5 mL를 첨가하고 필요할 경우 1 mL 씩 증량)에 첨가하여 적당한 용기에 넣고 자기 교반봉을 사용하여 수지의 완전한 습윤을 보장하기 위해 30분 동안 적정한 슬러리 현탁액을 형성시킨다.
2) 악티늄-225 용액 (활성 = 100 μCi, 0.01M HCl 중, 대략 부피 50-60 ㎕)을 플라스크에 첨가한다. 용액의 pH (약 pH 2.0일 것으로 예상됨)를 확인하고 마이크로스피어에서 방사능의 균질한 분포를 보장하기 위해 90분 동안 교반을 재개한다.
3) 100 uL 분취량을 제거하여 시료를 원심분리한 후 자유 Ac-225를 확인한다.
4) 그후 이들 표지된 마이크로스피어를 적절한 여과 셋업 (즉, 22 마이크론 필터)을 이용하여 여과하고 5 ㎖ x 6 회 SWFI로 세척한다.
5) 이들 Ac-225 표지된 스피어를 적절한 용기에서 명균 pH 7.4 완충액 중 재현탁시키고 작은 자기 교반봉을 사용해 15분 동안 합리적인 슬러리 현탁액을 형성시킨다.
6) 현탁액에 Zr-89 용액을 첨가하고 20분 동안 계속 교반시킨다.
7) Zr-89 표지 효능은 이 절차로 약 60%일 것으로 예상된다.
8) 이들 표지된 마이크로스피어는 그후 적절한 여과 셋업 (즉, 22 마이크론 필터)를 이용하여 여과하고 멸균 pH 7.4 완충액으로 5 ㎖ x 6 회 SWFI로 세척한다. 각 동위원소에 대한 표지화 효능을 측정하기 위해 모든 세척물을 분리된 용기에 수집한다.
9) 이중 표지된 마이크로스피어를 수집하고 5 ㎖ 멸균의 pH 7.4 완충액으로 바이알에서 재현탁시킨다. 방사성 동위원소 둘 모두에 대한 침출 시험을 정의된 시간 간경으로 수행한다.
실시예 4: Ac-225 표지 및 Zr-89 표지된 마이크로스피어의 혼합물을 제조하기 위한 절차
1 부
) 2x 특이적 활성을 갖는 Ac-225 표지된
마이크로스피어
만들기
재료 및 화학물질:
1) 225Ac (0.01M HCl 중 200 μCi, 대략 부피 = 60 ㎕)
2) 양이온 교환 수지 (~30 마이크론 직경), 0.01M HCl 용액
3) 유리 제품, 자기 교반기, 실험기구, 주사용 멸균 수 (SWFI), 멸균 pH 7.4 완충액 (바람직하게는 인삼염 불포함)
4) 방사선 보호를 위해 적절하게 장착된 실험실.
5) 선량 교정기 및 Ge 감마 분광 시스템
절차:
1) 0.5g의 양이온 교환 수지 (~30 마이크론 직경)를 0.01M HCl 용액 (처음에는 5 mL를 첨가하고 필요할 경우 1 mL 씩 증량)에 첨가하여 적당한 용기에 넣고 자기 교반봉을 사용하여 수지의 완전한 습윤을 보장하기 위해 30분 동안 적정한 슬러리 현탁액 형성시킨다.
2) 악티늄-225 용액 (활성 = 200 μCi, 0.01M HCl 중, 대략 부피 60 ㎕)을 플라스크에 첨가한다. 용액의 pH (약 pH 2.0일 것으로 예상됨)를 확인하고 마이크로스피어에서 방사능의 균질한 분포를 보장하기 위해 90분 동안 교반을 재개한다.
3) 100 uL 분취량을 제거하여 시료를 원심분리한 후 유리된 Ac-225를 확인한다.
4) 이들 표지된 마이크로스피어를 적절한 여과 셋업 (즉, 22 마이크론 필터)을 이용하여 여과하고 5 ㎖ x 6 회 SWFI로 세척한다. 알파 카운팅을 위해 각 세척물을 분리 보관한다. 마지막 세척 용액의 pH를 확인한다 (6.5-7.0 사이일 것으로 예상됨).
5) 10 ml 바이알에 Ac-225 표지된 마이크로스피어를 옮기고, 현탁액을 만들기 위해 이를 멸균의 pH 7.4 완충액 (3 mL) 중 재현탁시켰다. 적절한 방법을 사용하여 표지된 양을 결정하기 위해 마이크로스피어의 방사능을 측정한다. 바이알 1번으로 바이알을 표지한다.
2 부
) 2x 특이적 활성을 갖는 Ac-225 표지된
마이크로스피어
만들기
재료 및 화학물질:
1) 89Zr (pH 8 완충액 중 20 mCi)
2) 양이온 교환 수지 (~30 마이크론 직경), pH 8 완충액 (바람직하게는 인산염 불포함, 멸균의 pH 7.4 완충액
4) 방사선 보호를 위해 적절하게 장착된 실험실.
5) 선량 교정기 및 Ge 감마 분광 시스템
절차:
1) 적당한 용기에 0.5g의 양이온 교환 수지 (~30 마이크론 직경)를 pH 8 완충액 (처음에는 5 mL를 첨가하고 필요할 경우 1 mL 씩 증량)에 첨가하고 적당한 용기에 넣고 자기 교반봉을 사용하여 수지의 완전한 습윤을 보장하기 위해 30분 동안 적정한 슬러리 현탁액 형성시킨다.
2) 현탁액에 pH 8 완충액 중 Zr-89 용액 (20 mCi) 을 첨가하고 20분 동안 계속 교반시킨다.
3) Zr-89 표지화 효율은 이 절차로 약 70 %가 될 것으로 예상된다.
4) 이들 표지된 마이크로스피어를 적절한 여과 장치 (즉, 22 마이크론 필터)를 사용하여 여과하고 5 ㎖ x 6 회 SWFI로 세척한다. 각 동위원소에 대한 표지화 효능을 측정하기 위해 별도의 용기에 모든 세척액을 수집한다.
5) 이중 표지 마이크로스피어를 수집하고 5 ㎖ 멸균의 pH 7.4 완충액을 포함하는 20 ml 바이알에서 재현탁시킨다. 바이알에 2번 바이알로서 표지한다. 바이알을 밀봉한다.
3 부
) 혼합물의 제조
적절한 시린지 셋업을 사용해, 바이알 1번 Ac의 모든 내용물을 제거하여 바이알 2번으로 옮긴다. 바이알 1번 Ac를 1 ml 멸균의 pH 7.4 완충액으로 2회 세척하여 모든 Ac-225 표지된 마이크로스피어가 바이얼 2번으로 이동되었음을 확인한다.
일단 혼합이 완료되면, Ac-225 및 Zr-89 활동을 기록한 후, 바이알 2에 최종 제품 바이알 표지를 부착한다. 이 최종 제품 바이알은 선량 드로잉(drawing) 직전에 스피어를 재-현탁시킨 후 2 선량 (Ac-225 + Zr-89 혼합된 마이크로스피어)을 만들기 위해 사용할 수 있다.
상기 설명은 바람직한 실시양태에서 방사성 마이크로스피어 (20)의 핵심 개념을 기술하였지만, 추가적인 기능을 추가하거나 대안적인 단계를 사용하여 설명된 방법을 간단히 수행하기 위해 상기 설명된 장치에 많은 수정이 이루어질 수 있다. 언급된 바와 같이, 다른 동위원소가 인간의 사용을 위해 승인됨에 따라, 동위원소가 바람직한 실시양태에서 동위원소로 치환될 수 있다. 또한, 대안적인 실시양태에서, 다른 알려진 제조 방법이 방사성 마이크로스피어 (20)을 제조하기 위해 적용될 수 있다. 다른 추가적인 실시양태에서, 방사성 마이크로스피어 (20)은 HCC 이외의 다른 유형의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 방사성 마이크로스피어 (20)는 베타 방출체가 선량 측정 동위원소와 결합되도록 변형될 수있다.
따라서, 상기 설명은 본 발명의 특정 실시양태를 언급하고 있지만, 본 발명의 사상을 벗어나지 않고 많은 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 첨부된 특허청구범위는 본 발명의 진정한 범위 및 사상 내에 있는 이러한 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 현재 개시된 실시양태는 모든 측면에서 예시적인 것으로서 제한적이지는 않으며, 본 발명의 범위는 전술한 설명보다는 첨부된 청구 범위에 의해 나타내고, 따라서 청구 범위와 균등한 의미 및 범위 내에서의 모든 변경이 여기에 포함되도록 의도된다.
Claims (30)
- 방사선 색전술에 의한 암의 치료에 사용하기 위한 방사성 마이크로스피어로서,
상기 방사성 마이크로스피어가,
수지로부터 형성된 방사성 마이크로스피어; 및
붕괴됨에 따라 알파 입자를 방출하는, 종양치사 효과를 위해 상기 수지에 부착된 적어도 하나의 동위원소;를 포함하고,
상기 적어도 하나의 동위원소 붕괴의 딸 방사성 핵종이 상기 수지에 의해 포획되며,
상기 방사성 마이크로스피어는 양이온 교환 수지를 포함하고, 상기 수지는 다관능성이며, 양이온 결합을 위한 적어도 세 가지 상이한 유형의 관능기를 갖는 것이고, 상기 적어도 세 가지 관능기가 카르복실산기, 디포스폰산기 및 술폰산기를 포함하는 것이며,
상기 적어도 하나의 동위원소가 악티늄-225 (225Ac)인,
방사성 마이크로스피어. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 상기 방사성 마이크로스피어에 부착된 제 2 동위원소를 더 포함하고, 상기 제2 동위원소가 처치 후 선량 측정(post-procedure dosimetry)을 위해 사용되는 것인 방사성 마이크로스피어.
- 제 6 항에 있어서, 상기 제 2 동위원소가 PET 선량 측정을 위한 양전자 방출체인 것인 방사성 마이크로스피어.
- 제 7 항에 있어서, 상기 제 2 동위원소가 지르코늄-89 (89Zr)인 것인 방사성 마이크로스피어.
- 제 6 항에 있어서, 방사선 색전술 후 종양 세포 및 정상 간세포 모두에 흡수된 방사선 선량이 PET 선량 측정 스캔 시작 5 분 이내에 상기 방사성 마이크로스피어로부터 결정될 수 있는 것인 방사성 마이크로스피어.
- 제 6 항에 있어서, 각 방사선 치료가 총 3,700 만 개의 방사성 마이크로스피어를 함유하는 것인 방사성 마이크로스피어.
- 수지에 부착된 종양치사 요법을 위한 적어도 하나의 동위원소를 가지는, 수지로부터 형성된 각각의 방사성 마이크로스피어를 포함하는, 방사선 색전술을 사용해 생물학적 조직에서 암 세포를 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한 조성물로서,
상기 방법이, 표적 치료 영역에 방사성 마이크로스피어의 집단을 이식하는 단계를 포함하며, 상기 적어도 하나의 동위원소가 붕괴됨에 따라 알파 입자를 방출하며; 상기 적어도 하나의 동위원소가 붕괴됨에 따른 결과로서의 딸 방사성 핵종을 포획하는 것이며,
상기 방사성 마이크로스피어는 양이온 교환 수지를 포함하고, 상기 수지는 다관능성이며, 양이온 결합을 위한 적어도 세 가지 상이한 유형의 관능기를 갖는 것이고, 상기 적어도 세 가지 관능기가 카르복실산기, 디포스폰산기 및 술폰산기를 포함하는 것이며,
상기 적어도 하나의 동위원소가 악티늄-225 (225Ac)인,
조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 11 항에 있어서, 각 마이크로스피어가 방사성 마이크로스피어에 부착된 제 2 동위원소를 더 포함하는 것이며, 상기 제2 동위원소는 처치 후 선량 측정을 위해 사용되는 것인 조성물.
- 제 16 항에 있어서, 상기 제 2 동위원소가 PET 선량 측정을 위한 양전자 방출체인 것인 조성물.
- 제 17 항에 있어서, 상기 제 2 동위원소가 지르코늄-89 (89Zr)인 것인 조성물.
- 제 16 항에 있어서, 상기 방법이, 처치 후 PET 스캔을 이용하여 종양 세포 및 정상 간세포 모두에 대한 방사선 흡수 선량을 결정하는 단계를 더 포함하는 것인, 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 상기 표적 치료 영역에서의 상기 방사성 마이크로스피어의 집단이 각 방사선 치료에서 3,700만 개인 것인 조성물.
- 제 17 항에 있어서, 상기 제 2 동위원소가 방사선 흡수 선량의 계산을 위해 존재하는 알파 동위원소의 분포 및 양을 정확하게 결정하기 위해, 알파 방출성 동위원소의 대용물로서 작용하는 것인 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 상기 방법이, 동일한 표적 치료 영역에 방사성 마이크로스피어의 제 2 집단을 이식하는 단계를 더 포함하고, 각 방사성 마이크로스피어가 그 방사성 마이크로스피어에 부착된 양전자 방출체를 갖는 것이고, 상기 양전자 방출체는 처치 후 선량 측정에 사용되는 것인, 조성물.
- 제 22 항에 있어서, 알파 방출체 표지된 수지 마이크로스피어의 집단이 표적 치료 영역에 이식되기 전에 양전자 방출체 표지된 수지 마이크로스피어의 제 2 집단과 혼합되는 것인 조성물.
- 제 23 항에 있어서, 상기 표적 치료 영역에서의 상기 방사성 마이크로스피어의 조합된 집단이 3700 만인 것인 조성물.
- 제 1 동위원소 및 제 2 동위원소를 함유하는 각각의 방사성 마이크로스피어를 포함하고, 상기 제 1 동위원소는 종양치사성이며, 상기 제 2 동위원소는 처치 후 선량 측정에 사용되는 것인, 방사선 색전술을 사용해 생물학적 조직에서 암 세포를 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물로서,
상기 방법이, 표적 치료 영역에 복수의 상기 방사성 마이크로스피어를 이식하는 단계; 및
상기 방사선 색전술 처치가 수행된 후 방사선 흡수 선량을 결정하는 단계를 포함하는 것이고,
상기 방사성 마이크로스피어는 양이온 교환 수지를 포함하고, 상기 수지는 다관능성이며, 양이온 결합을 위한 적어도 세 가지 상이한 유형의 관능기를 갖는 것이고, 상기 적어도 세 가지 관능기가 카르복실산기, 디포스폰산기 및 술폰산기를 포함하는 것이며,
상기 제 1 동위원소가 악티늄-225 (225Ac)이고,
상기 제 2 동위원소가 지르코늄-89 (89Zr)인 것인,
조성물. - 삭제
- 삭제
- 제 25 항에 있어서, 상기 방사선 색전술 후 종양 세포 및 정상 간 세포 모두에 대한 방사선 흡수 선량이 PET 스캔 시작 5분 이내에 결정될 수 있는 것인 조성물.
- 삭제
- 삭제
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