CN108367083B - 用于放射疗法的方法、装置和系统 - Google Patents

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Abstract

用于体内癌细胞治疗的放射性栓塞的装置和方法。在优选的实施方式中，放射性微球由树脂形成，其中，α发射同位素用于杀肿瘤目的。当α发射体衰变时，α衰变的子体由树脂捕获。在进一步的实施方式中，该装置包含至少两种同位素；其中，第一种同位素用于治疗目的，第二种同位素用于剂量测定目的。第二种同位素为用于基于PET的剂量测定的正电子发射体。在优选的实施方式中，使用本发明对治疗后的放射吸收剂量进行确定，以允许同时得到向癌症患者提供的治疗和治疗效能。

Description

用于放射疗法的方法、装置和系统
技术领域
本发明涉及使用放射性聚合物粒子的癌症成像和治疗。在具体方面，本发明涉及具有放射性核素(radionuclides)的微球的使用。
背景技术
随着每年诊断出～750,000新病例，肝细胞癌(“HCC”)是癌症相关死亡的第三主要原因和第六大流行的癌症，导致全球～700,000人死亡。Axelrod和von Leeuwen报道了，在过去20年中，HCC的发病率“翻了一番还多，从2.6/100,000人群至5.2/100,000人群”，死亡率从2.8/100,000增加至4.7/100,000。80％的HCC病例归因于乙肝和丙肝的早期获得连同高危行为。此外，肥胖的流行造成非酒精性脂肪性肝炎(NASH)增加，其最终可能发展成纤维化、硬化和HCC。
HCC的治疗一直具有挑战性，因为大多数患者呈现晚期阶段。肝癌的症状往往是模糊不清的，并直到癌症进入晚期阶段才出现。在疾病的早期阶段，手术治疗(如切除和移植)提供了最佳的治愈结果。然而，切除的缺点是，患者的剩余肝可能无法支持必要的肝功能需求，并且复发性疾病的可能性高。此外，仅美国每年就有～35,000名被诊断患有HCC的患者，其中～80％有播散性不可切除的肿瘤。其它治疗方式包括：经动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)、索拉非尼化学疗法、外部射束放射(externalbeam radiation)和射频消融。与索拉非尼和外部射束放射相比，更局部的疗法(如射频消融、放射性栓塞(radioembolization，RE)和TACE)能够将所需剂量递送至靶标，对系统的毒性最小。对这一说法的支持，Dezarn等注意到整个肝的最大外部射束可接受剂量35Gy(以1.8Gy/天分数递送)远低于破坏实体瘤病变典型需要的70Gy。正常肝组织对外部射束放射的高敏感性为更局部有效的RE或选择性内部放射疗法(SIRT)技术所替代。
RE(指示用于HCC的有前景的基于导管的肝定向方式)是微球的经导管血管造影递送。经由肝动脉的微球注射提供了优势，因为观察结果已证明，>3mm的转移性肝恶性肿瘤从动脉而非肝门循环获得其～80％-100％的血液供给。正常肝脏组织主要由肝门静脉给养(60％-70％)。在前毛细血管水平上俘获的当前的钇-90(90Y)球发射内部β放射，与外部射束放射相比，提供了相对更局部的较高剂量递送。然而，0.94MeV的90Yβ发射平均能量(向组织递送～49.38Gy/kg/GBq)以及其较长的路径长度(平均组织穿透为2.5mm并且最大范围为1.1cm)导致了正常肝的附带损害。因为～25％的肝还由肝动脉给养，由较长的路径长度造成的放射损害被放大。因此，正常的肝组织可能接受非日常(non-trivial)的剂量，接着产生副作用。由β放射对正常肝的副作用可引起恶心、不适和肝功能障碍。对正常组织的异常高的放射剂量甚至可能导致放射诱发的肝炎，并有潜在的肝衰竭风险。
现有技术90Y微球的其它缺点是它们不能容易地以高质量成像，并且不能与其它目前使用的诊断性同位素一样快速地获取图像。在遵循玻璃微球和树脂微球产品的目前生产商的推荐指南时，90Y放射性栓塞中的剂量测定主要是根据经验。对于在这些治疗中肿瘤和正常肝二者的实际放射吸收剂量知之甚少。因此，现有技术的给药方案对于使正常肝免受伤害的肿瘤杀伤而言是次优的，并且就精确剂量测定而言并未利用较新的量化正电子发射断层成像/计算机断层成像(PET/CT)技术。
发明内容
本发明公开了用于体内癌细胞治疗的放射性栓塞的装置和方法。在具体的实施方式中，目标器官是肝，并且正在治疗的疾病状态是肝细胞癌(HCC)。在优选的实施方式中，放射性微球由树脂形成，其中，与所述树脂连接的至少一种同位素用于杀肿瘤疗法。至少一种同位素主要发射α粒子，并且当至少一种同位素衰变时，α衰变的子体放射性核素由树脂捕获。根据优选的实施方式，树脂是多官能的，其中，该树脂具有用于阳离子结合的至少三种不同类型的官能团。在优选的实施方式中，结合至树脂的至少三种官能团包括：羧酸基团、二膦酸基团和磺酸基团。在进一步优选的实施方式中，该装置进一步包含用于剂量测定目的的第二种同位素，其中，所述第二种同位素是用于基于PET的剂量测定的正电子发射体。在具体的实施方式中，第一种同位素是锕-225(225Ac)，第二种同位素是锆-89(89Zr)。根据本发明的优选实施方式，该方法和装置具有高于现有的90Y放射性栓塞技术至少5倍的杀肿瘤效能。在本发明进一步的实施方式中，可在PET扫描开始5分钟内，确定放射性栓塞后肿瘤细胞和正常肝细胞两者吸收的放射剂量的量。在优选实施方式中，将同位素结合至单个树脂微球，并且在每个放射治疗中包含总数约3700万的粒子。在更进一步的实施方式中，将同位素结合至分别的树脂微球，并在植入前混合。
本发明的其它特征和优点将从下面结合附图给出的详细描述中变得显而易见，其以举例的方式说明了本发明的实施方式的多种特征。
附图说明
将参考附图进行本发明的实施方式的详细描述，其中，相同的数字在几个图中指示相应的部分。
图1为根据本发明的优选实施方式的用于RE的放射性微球的示意图；以及
图2为根据本发明的优选实施方式的使用图1的放射性微球的肝窦的说明性截面视图。
具体实施方式
如出于说明目的的附图中所示，本发明体现在用于与放射性栓塞一起使用的新的放射性微球。在本发明的优选实施方式中，新的放射性微球可显著延长患有原发性肝癌(也称为肝细胞癌(HCC))的患者的总存活，同时提供超过现有技术的明显优点和特征。然而，应认识到的是，本发明的进一步实施方式可用于其它疾病状态，包括身体其它部位的癌症。
当使用放射性栓塞(RE)治疗HCC时，现有技术是钇-90(90Y)微球的经导管血管造影递送。90Y RE的缺点是对正常肝的高β放射(附带损害)、对于肿瘤杀伤的次优剂量方案以及缺乏用于精确剂量测定的量化成像。本发明的优选实施方式用新的治疗诊断性(theranostic，即治疗性+诊断性)试剂代替90Y微球，所述新的治疗诊断性试剂被设计成下一代放射性微球。
图1说明了根据本发明的优选实施方式的放射性微球20。放射性微球20是通常使用的RE产品中的第一个治疗诊断性球。在优选的实施方式中，放射性微球20是树脂微球，该树脂微球同时具有诊断性同位素锆-89(89Zr)(用于基于PET的剂量测定的正电子发射体)和治疗性同位素锕-225(225Ac)(用于治疗的α发射体)。创新在于该试剂的双重性质：对于HCC的治疗而言，同时提供了局灶疗法(focal therapy)和量化剂量测定两者。
相对于现有的90Y放射性微球，放射性微球20的优点是以较小量的放射带来较大的杀肿瘤效果(因此附带损害较少)，并提供了有价值的剂量测定和诊断信息。在治疗方面，放射性微球20优于现有的90Y放射性微球，因为由于相比90Yβ粒子来自α粒子的生物学效应大5×-10×，225Acα粒子将以较小量的放射具有较大的杀肿瘤效能。致死剂量由225Ac衰变链中的四个α粒子递送。α粒子导致较大量的双链DNA断裂，与来自β粒子的单链DNA断裂(其更容易修复)不同，双链DNA断裂对于细胞而言是致命事件。另外，由于在组织中其较大的质量和较短的路径长度，α粒子导致较少的“附带损害”。225Acα粒子的估计路径长度为80μm-100μm，而90Yβ粒子为1mm-2.5mm的级别。同时，来自225Ac衰变的两个β具有低得多的能量(444keV、659keV和198keV)和平均路径长度(第一β98％的几率为1.2mm，2％的几率为1.8mm；第二β100％的几率为0.5mm)。当与β发射体相比时，来自α发射体疗法的较少副作用的好的例子是目前临床使用的223Ra(用于治疗前列腺癌骨转移的第一个FDA批准的α发射体)。与它的β发射体前辈(即153Sm和89Sr)相比，223Ra具有温和得多的副作用谱以及较少的骨髓抑制。
Figure GDA0001650322520000051
α粒子疗法领域众所周知的一个难题是子体放射性核素的遏制(containment)。α粒子具有氦核的质量，因此具有与其来自放射性核素的喷射(ejection)相关的巨大动量。这一动量导致强烈的“α反冲”，这是α粒子衰变的结果。最终的结果是由α衰变产生的子体放射性核素可从其螯合物、肽、抗体或与其连接的任何配体中脱离。然后，子体放射性核素可自由漂浮在循环中，造成不想要的副作用。在锕-225衰变的情况中，这些子体为：221Fr(t1/2＝4.8m；6MeVα粒子和218keVγ发射)、217At(t1/2＝32.3ms；7MeVα粒子)、213Bi(t1/2＝45.6m；6MeVα粒子、444keVβ-粒子和440keVγ发射)、213Po(t1/2＝4.2μs；8MeVα粒子)、209Tl(t1/2＝2.2m；659keVβ-粒子)、209Pb(t1/2＝3.25h；198keVβ-粒子)、和209Bi(稳定同位素，无衰变)。最广为人知的副作用是铋-213引起的肾毒性。在小鼠中，来自225Ac的游离放射性子体的肾辐射导致肾功能时间依赖性降低，表现为苍白和血尿素氮增加。在肾中观察到相应的组织病理学变化。早在10周就观察到肾小球和肾小管细胞核多形性、核碎裂、肾小管细胞损伤和裂解。在治疗后20-30周注意到，由广泛的肾小管裂解引起的皮质渐进式变薄、塌陷的肾小管、肾小球聚集、肾小球细胞性质(cellularity)减少和间质性炎症以及升高的肾小球旁指数。到35-40周时，发生简化肾小管(simplified tubule)的再生，以及肾小管萎缩和损失以及局灶性间质性纤维化。在此期间，还观察到伴随着局灶性细胞质空泡化的较低的肾小球旁细胞指数(表明脱粒增加)。仅在注射后40周，注意到增加的肾小管和间质TGF-β1表达以及细胞外基质沉积的相应增加。这些发现表明，内部递送的α粒子放射诱导的肾小管上皮细胞的损失引发了一系列适应性变化，这些变化导致了渐进式形态学损害并伴随着肾功能的损失(参考文献：Miederer M，Scheinberg D和McDevitt M.Adv Drug Deliv Rev.2008年9月；60(12):1371-1382)。
根据本发明的优选实施方式，放射性微球20中使用的树脂的选择是基于控制由α发射体产生的自由漂浮的子体的能力。我们已经采用了阳离子交换树脂，该阳离子交换树脂目前用于从废水中移除金属、锕系元素分离程序、以及处理来自核电厂和燃料加工厂的放射性废物。树脂由呈球珠形式的聚苯乙烯/二乙烯基苯基质构成。树脂是多官能的，具有用于阳离子结合的3种不同类型的官能团。这些官能团即为结合至聚合物基质的羧酸基团、二膦酸基团和磺酸基团。二膦酸配体通过从溶液中优先移除选择的金属而有助于树脂独特的选择性能力。亲水性磺酸配体增强了金属离子进入聚合物基质的可达性(accessiblity)，并显著改善了交换动力学。此种树脂从一升溶液中移除多至2Ci的能力使其成为结合锕-225及其子体的理想候选物。基于此种特定树脂的选择，Ac-225的子体的捕获和遏制接近100％。在可替代的实施方式中，树脂可包含提供类似优点和结果的不同官能团以及不同聚合物主链。例如，具有特定金属俘获的其它官能团以及限制的使用范围可包括以下的一种或多种：硫醇、氨基膦酸、亚氨基二乙酸和双-吡啶甲基胺(用于pH 2-5下的金属)。然而，使用树脂本身来对由α衰变产生的子体放射性核素的脱离进行控制的方法是新颖且独特的，并且代表了前所未有的技术。该方法解决了可分散在介质中的来自α衰变的游离子体放射性核素的长期且复杂的问题。本发明的实施方式提供了解决方案，该解决方案给出这种特定树脂的效用，同时能够支持双同位素放射性微球装置。
根据本发明的另一优选实施方式，这种放射性微球20构造的独特性是一旦展开治疗，便具有同时获得的诊断性剂量测定信息。PET的量化能力可用于确定肿瘤和正常肝两者的放射吸收剂量。传统上在90Y RE中，治疗后成像不是临床环境中的治疗范例的一部分。尽管在90Y中正电子发射确实发生了，其正电子分支分数(positron branching fraction)极其小(32ppm)(使其成为非理想的成像剂)，并且还需要患者在PET/CT扫描器中静躺20-30分钟以进行图像采集。与其相反，89Zr的正电子分支分数为22.6％，使其成为理想的诊断性试剂。可在3-7分钟的时间跨度内收集来自89Zr的PET/CT扫描，并且由于较高的正电子计数率，它们的质量将优良得多。与治疗同时进行的PET扫描将提供对于了解治疗的效能、剂量以及对正常肝的潜在损害有价值的信息。这种量化信息可指导患者的未来管理，提醒临床医生何时可能需要后续治疗或密切监测肝功能。此外，基于PET的剂量测定的量化能力可显示肿瘤是否对此类放射治疗有响应。已发现，即使在接受被认为是杀肿瘤剂量的放射之后，许多肿瘤没有响应。此处提出的剂量测定方法也是新颖的。可在知晓α发射体的分布后，由已开发的模型计算α粒子放射吸收剂量。由于Zr-89将与Ac-225共同标记在同一放射性微球上，这允许我们将Zr-89分布用作Ac-225分布的代用品。此外，因为在每个微球上Zr-89和Ac-225将具有预定比例的活性，能够测量关于89Zr PET/CT扫描的计数将允许容易地转化成Ac-225计数的数字。然后，关于Ac-225的量化信息来自在所定义的感兴趣的体积内，将活性(以Bq计)转化为实际放射吸收剂量(以Gy计)。所提出的使用正电子发射体(Zr-89)作为用于α发射体(Ac-225)的数量和分布的代用品的方法是独特且新颖的剂量测定方法。可采用使用MIRD剂量测定或卷积核的局部沉积法(两种公认的方法)，来将活性转化为放射吸收剂量。这种扫描将给出肿瘤和正常肝组织的剂量的宏观信息。
正电子发射断层成像术(PET)是强有力的技术。该技术提供了两类信息：1)重建的PET图像可告知你在特定的位置中是否存在或不存在正电子发射同位素。该技术提供的图像是被成像的同位素的存在分布图。所有不同的成像方式都取决于它们创建对比的能力。然后，所创建的图像具有基于其技术的图案，医生可识别并使用该图案进行诊断。2)第二类信息是PET技术所特有的，这是因为它是半定量的。存在可从该信息中获得的数字，可将该数字用于其它目的。在PET的情况中，该数字指所定义的感兴趣的体积(VOI)内的放射性计数的数字。然后，该数字可再次用于多种用途。在连接至微球的Zr-89的优选实施方式中，我们提出了如下能力：获得关于放射性微球存在的数量的剂量测定信息，并反过来计算以戈瑞(Gy)计量的放射吸收剂量。由于Zr-89和Ac-225共处于单个放射性微球上，可使用合适的数学转换(即局部沉积法)，将存在的来自Zr-89的放射性计数转换为以Gy计的放射吸收剂量。因此，在我们的构造中，正电子发射体不是用于成像的目的，而是用于剂量测定的目的。存在或不存在关于图像的正电子发射体不是所期待的技术，反而是该正电子发射体的数量产生剂量测定信息。成像和剂量测定是分开且独立的目标，并且以任何手段，二者都不是彼此同义的。
在本发明的可替代的实施方式中，可替代的同位素可被替换，其并未脱离本发明的精神。可替代的同位素的实例包括：
α发射体：
铽-149(Tb-149)
砹-211(At-211)
铋-212(Bi-212)
铋-213(Bi-213)
镭-223(Ra-223)
镭-224(Ra-224)
钍-227(Th-227)
钍-228(Th-228)
镄-255(Fm-255)
正电子发射体：
氟-18(F-18)
钪-44(Sc-44)
铜-64(Cu-64)
镓-68(Ga-68)
钇-86(Y-86)
碘-124(I-124)
铽-152(Tb-152)。
在进一步可替代的实施方式中，可仅用α发射体标记放射性微球20，或者可仅用正电子发射体来标记。在此类情况下，用α发射体标记的微球和用正电子发射体标记的微球的混合物能够提供与用α发射体和正电子发射体双标记的微球20类似的结果。换言之，在植入目标治疗区域之前，将α发射体标记的树脂微球群与正电子发射体标记的第二树脂微球群混合。可替代地，可将α发射体标记的树脂微球群与正电子发射体标记的树脂微球群同时植入相同的目标治疗区域，而没有事先混合。在另外的可替代的实施方式中，一些应用可能仅需要用α发射体标记的微球或用正电子发射体标记的微球。在更进一步的实施方式中，出于不同的成像或剂量测定目的，可用不同的同位素共同标记具有α发射体的微球，或者可用β发射体共同标记具有正电子发射体的微球。
图2是根据本发明的优选实施方式，使用图1的放射性微球20的肝窦的说明性截面视图(高度放大，未按比例)。按照RE技术，将放射性微球20动脉内注射到肝的目标区域附近的肝小动脉30中，以治疗肝细胞癌(HCC)10。下面将对RE程序的更详细描述进行说明。出于参考的目的，图2标有肝的部分，包括正常肝细胞40、门小静脉50、胆小管60和中心静脉70。如图2所示，示出了α粒子路径80，来说明更局部化且集中在HCC肿瘤10周围的平均自由程(mean free path)。同时，示出了β粒子路径90，来说明在肝中β粒子具有的较长的平均自由程。
对于肝癌患者而言，典型的事件顺序如下：患者通常表现出怀疑肝肿瘤的症状或实验异常。患者将进行CT或MRI成像以证明病变的存在。对该病变进行活检以确认癌症。取决于癌症的阶段，手术可能不是一个选项(大约80％的时间)。患者将被转介给介入放射科医师以进行放射性栓塞治疗。可获得进一步的专门成像(即PET/CT、奥曲肽SPECT、三相肝CT或MRI)，以更好地表征肿瘤的程度。然后，介入放射科医师将进行患者的肝脉管系统(vasculature)的解剖映射。这实质上是对肝内脉管系统的探究，并发现哪条血管是用于递送放射性微球20的最佳方法途径。
一旦介入放射科医师将导管放置在他认为对递送是最佳的位置，立即通过注射锝-99m标签的大颗粒白蛋白(macroaggregated albumin，MAA)(Tc99m-MAA)作为前体进行对预定RE疗法的模拟。该试剂的优点在于，当与放射性微球20相比时，MAA具有相似的尺寸(～30微米直径)，因此MAA分布是对所注射的放射性微球20的最终分布的良好模拟。利用混合成像所带来的解剖标志，标签有Tc99m的MAA容易进行SPECT/CT成像。MAA(作为蛋白)被酶消化，因此肿瘤脉管系统的MAA栓塞是瞬时的，仅够成像。一旦获取图像，MAA被降解，为将在另一血管造影疗程中跟进的放射性微球20让路。有时，MAA扫描可揭示血液从肝血管到其它正常器官的一些分流。这可表现为在胃、十二指肠中的吸收，或者有时表现为过度肺分流。通常可在RE治疗之前，用弹簧圈栓塞(coil embolization)截断那些脉管通路，来阻止此类不期望的吸收。在过度肺分流的情况中，会减少放射性微球20的剂量。
当患者在实际治疗日返回时，放射性的授权用户(放射肿瘤科专家、有资格的介入放射科医师或核医学医师)已经计算出患者的合适剂量，并通过被放置在与MAA模拟程序中所执行的位置相同的位置后的介入放射科医师的导管，将该剂量给予患者。将在治疗后立即对患者进行确证性治疗后扫描(PET/CT)以确认放射性微球20的分布，并获得剂量测定信息。通常在治疗后约3个月，通过监测患者的任何症状并通过常规成像来进行患者的随访。
因此，本发明中改善的放射性栓塞技术提供了不可估量的方法来延长本来几乎没有选择的患者的总存活，并保持了可接受的生活质量，而且具有更少的常规化学疗法和目前的RE方法经常遇到的副作用。
放射性微球的制造
根据本发明的优选实施方式，放射性微球的制造由以下构成：使225Ac(α发射体)和89Zr(正电子发射体)两者结合至树脂微球，并验证其在生理pH和温度下的稳定性。接受标准是同位素与树脂的结合效率为97％以上(即，<3％的游离同位素)。
在本发明的优选实施方式中，选择225Ac和89Zr，因为它们已独立用于人受试者中(以各种形式，作为单一同位素标记的产品)。将每剂量中的粒子总数设计为3700万(±10％)。选择这一数字是因为它使得剂量具有大于目前市售的玻璃微球同时小于目前市售的树脂微球的栓塞性，专家认为这两种产品均具有相应的缺点。基于用225Ac标记的抗体的多种研究，我们将针对以下具体活性：100mBq 225Ac&10Bq 89Zr(每球)＝总计100μCi 225Ac&10mCi 89Zr。
放射性微球的基本结构具有结合至微球的放射性同位素元素，所述微球通常为玻璃或树脂，具有其它基材也是可能的。对于我们的基于树脂的放射性微球20的合成，采用并提出了以下四种制备程序。第一种详细说明了由Ac-225α发射同位素和树脂微球构成的放射性微球。第二种详细说明了由Zr-89正电子发射同位素和树脂微球构成的放射性微球。第三种详细说明了具有同时标记在树脂微球上的双同位素Ac-225和Zr-89的放射性微球。根据本发明的优选实施方式，这种在同一树脂微球上具有两种同位素的共同标记方法是优选的配置。第四种详细说明了两种放射性微球群的混合物，即约一半用Ac-225标记、一半用Zr-89标记的树脂微球。
实施例
实施例1：Ac-225标记的微球的合成程序
材料和化学品：
1)225Ac(处于0.01M HCl中，100μCi，体积约＝50μl-60μl)
2)阳离子交换树脂(～30微米直径)，0.01M HCl溶液
3)玻璃器皿，磁力搅拌器，实验室器皿，注射用无菌水(SWFI)，无菌pH 7.4缓冲溶液(优选无磷酸盐)
4)适当配备放射防护的实验室
5)剂量校准器和锗伽马能谱系统
程序：
1)将0.5g阳离子交换树脂(～30微米直径)添加到处于适当容器中的0.01M HCl溶液中(开始5mL，如果需要以1mL的增量添加)，并使用磁力搅拌棒搅拌以形成合适的浆料悬浮液(30分钟)，来确保树脂完全润湿。
2)将锕-225溶液(活性＝100μCi，处于0.01M HCl中，体积约50μl-60μl)添加到悬浮液中。检查溶液的pH(预计为约pH 2.0)，重新开始搅拌90分钟以确保微球中放射性的均匀分布。
3)通过移取100uL等分部分，在样品离心后检查游离的Ac-225。
4)然后使用适当的过滤装备(即22微米过滤器)过滤这些标记的微球，并用SWFI洗涤(5ml×6次)。分别存储每次洗涤液，以用于α计数。检查最后一次洗涤溶液的pH(预计在6.5-7.0之间)。
5)使球重新悬浮在无菌pH7.4缓冲溶液(5mL)中，以制成悬浮液。将该悬浮液转移至适当的钳口加盖的小瓶中。使用适当的方法测量微球的放射性，以确定标记的量。
6)按照以下进行关于锕的浸出试验：使含有微球的上述小瓶在37℃下的水浴中摇动(振动台)20分钟。摇动后，应在37℃下使小瓶保持无摇动。离心后，从小瓶中取100μL样品，测量并记录上清液的Ac活性。同时，测量并记录树脂的Ac活性。在浸出试验期间，样品应保持在37℃。在第1天、第2天和第3天进行此项测试。如果结果是可接受的，测量第7天、第10天和第20天的浸出活性。
实施例2：Zr-89标记的微球的合成程序
材料和化学品：
1)89Zr(处于pH 8缓冲剂中，约10mCi)
2)阳离子交换树脂(～30微米直径)，pH 8缓冲溶液(优选无磷酸盐)，无菌pH 7.4缓冲溶液
3)玻璃器皿，磁力搅拌器，实验室器皿，注射用无菌水(SWFI)
4)适当配备放射防护的实验室
5)剂量校准器和锗伽马能谱系统
程序：
1)将0.5g阳离子交换树脂(～30微米直径)添加到处于适当容器中的pH 8缓冲剂中(开始5mL，如果需要以1mL的增量添加)，并使用磁力搅拌棒搅拌以形成合适的浆料悬浮液(30分钟)，来确保树脂完全润湿。
2)向悬浮液中添加处于pH 8缓冲剂中的Zr-89溶液，并继续搅拌20分钟。
3)预计该程序的Zr-89标记效率为约70％。
4)然后使用适当的过滤装备(即22微米过滤器)过滤这些标记的微球，并用SWFI洗涤(5ml×6次)。将所有洗涤液收集在不同的容器中，以测量关于每种同位素的标记效率。
5)收集标记的微球，并用5ml无菌pH 7.4缓冲溶液重新悬浮于小瓶中。
6)如关于Ac-225的浸出试验中所述，以规定时间间隔，进行关于Zr-89的浸出试验。
实施例3：Ac-225和Zr-89双标记的微球的合成程序
材料和化学品：
1)225Ac(处于0.01M HCl中，100μCi，体积约＝50μl-60μl)，89Zr(处于无菌pH 7.4缓冲剂中，10mCi)
2)阳离子交换树脂(～30微米直径)，0.01M HCl溶液，无菌pH 7.4缓冲溶液(优选无磷酸盐)
3)玻璃器皿，磁力搅拌器，实验室器皿，注射用无菌水(SWFI)
4)适当配备放射防护的实验室
5)剂量校准器和锗伽马能谱系统
程序：
1)将0.5g阳离子交换树脂(～30微米直径)添加到处于适当容器中的0.01M HCl溶液中(开始5mL，如果需要以1mL的增量添加)，并使用磁力搅拌棒搅拌以形成合适的浆料悬浮液(30分钟)，来确保树脂完全润湿。
2)将锕-225溶液(活性＝100μCi，处于0.01M HCl中，体积约50μl-60μl)添加到悬浮液中。检查溶液的pH(预计为约pH 2.0)，重新开始搅拌90分钟以确保微球中放射性的均匀分布。
3)通过移取100uL等分部分，在样品离心后检查游离的Ac-225。
4)然后使用适当的过滤装备(即22微米过滤器)过滤这些标记的微球，并用SWFI洗涤(5ml×6次)。
5)将这些Ac-225标记的球重新悬浮在处于适当容器中的无菌pH 7.4缓冲剂中，并使用小的磁力搅拌棒搅拌以形成合适的浆料悬浮液(15分钟)。
6)向悬浮液中添加Zr-89溶液，并继续搅拌20分钟。
7)预计该程序的Zr-89标记效率为约60％。
8)然后使用适当的过滤装备(即22微米过滤器)过滤这些标记的微球，并用无菌pH7.4缓冲溶液洗涤(5ml×6次)。将所有洗涤液收集在不同的容器中，以测量关于每种同位素的标记效率。
9)收集双标记的微球，并用5ml无菌pH 7.4缓冲溶液重新悬浮于小瓶中。以规定时间间隔，进行关于两种放射性同位素的浸出试验。
实施例4：制备Ac-225标记的微球和Zr-89标记的微球的混合物的程序
第1部分)制做具有2×比活性的Ac-225标记的微球
材料和化学品：
1)225Ac(处于0.01M HCl中，200μCi，体积约＝60μl)
2)阳离子交换树脂(～30微米直径)，0.01M HCl溶液
3)玻璃器皿，磁力搅拌器，实验室器皿，注射用无菌水(SWFI)，无菌pH 7.4缓冲溶液(优选无磷酸盐)
4)适当配备放射防护的实验室
5)剂量校准器和锗伽马能谱系统
程序：
1)将0.5g阳离子交换树脂(～30微米直径)添加到处于适当容器中的0.01M HCl溶液中(开始5mL，如果需要以1mL的增量添加)，并使用磁力搅拌棒搅拌以形成合适的浆料悬浮液(30分钟)，来确保树脂完全润湿。
2)将锕-225溶液(活性＝200μCi，处于0.01M HCl中，体积约60μl)添加到悬浮液中。检查溶液的pH(预计为约pH 2.0)，重新开始搅拌90分钟以确保微球中放射性的均匀分布。
3)通过移取100uL等分部分，在样品离心后检查游离的Ac-225。
4)然后使用适当的过滤装备(即22微米过滤器)过滤这些标记的微球，并用SWFI洗涤(5ml×6次)。分别存储每次洗涤液，以用于α计数。检查最后一次洗涤溶液的pH(预计在6.5-7.0之间)。
5)将Ac-225标记的微球转移至10ml小瓶中，并将其重新悬浮于无菌pH 7.4缓冲溶液(3mL)中以制成悬浮液。使用适当方法测量微球的放射性，以确定标记的量。将该小瓶标记为1号Ac小瓶。
第2部分)制做具有2×比活性的Zr-89标记的微球
材料和化学品：
1)89Zr(处于pH 8缓冲剂中，20mCi)
2)阳离子交换树脂(～30微米直径)，pH 8缓冲溶液(优选无磷酸盐)，无菌pH 7.4缓冲溶液
3)玻璃器皿，磁力搅拌器，实验室器皿，注射用无菌水(SWFI)
4)适当配备放射防护的实验室
5)剂量校准器和锗伽马能谱系统
程序：
1)将0.5g阳离子交换树脂(～30微米直径)添加到处于适当容器中的pH 8的缓冲剂中(开始5mL，如果需要以1mL的增量添加)，并使用磁力搅拌棒搅拌以形成合适的浆料悬浮液(30分钟)，来确保树脂完全润湿。
2)向悬浮液中添加处于pH 8缓冲剂中的Zr-89溶液(20mCi)，并继续搅拌20分钟。
3)预计该程序的Zr-89标记效率为约70％。
4)然后使用适当的过滤装备(即22微米过滤器)过滤这些标记的微球，并用SWFI洗涤(5ml×6次)。将所有洗涤液收集在不同的容器中，以测量关于每种同位素的标记效率。
5)收集标记的微球，并用5ml无菌pH 7.4缓冲溶液重新悬浮于20ml小瓶中。将该小瓶标记为2号小瓶。给小瓶加盖。
第3部分)制备混合物
使用适当的注射器装备，移取1号Ac小瓶中的所有内容物，并将它们转移到2号小瓶中。用1ml无菌pH 7.4缓冲溶液冲洗1号Ac小瓶两次，以确保将所有Ac-225标记的微球转移到2号小瓶中。
一旦混合完成，在记录Ac-225和Zr-89活性后，将最终产品小瓶标记贴到2号小瓶上。在剂量绘制(dose drawing)之前将球重新悬浮之后，该最终产品小瓶可用于制做2剂量的(Ac-225+Zr-89混合微球)。
虽然以上描述在优选的实施方式中对放射性微球20的核心概念进行了说明，可对上述装置做出多种修改以添加额外的功能，或者使用可替代的步骤简单地执行所述方法。如所提及的，由于其它同位素被批准用于人的使用，所述同位素可替换优选实施方式中的同位素。此外，在可替代的实施方式中，可使用其它已知的制造技术来制作放射性微球20。在更进一步的实施方式中，放射性微球20可用于治疗HCC以外的其它类型的癌症。在可替代的实施方式中，可将放射性微球20修改为具有β发射体与剂量测定同位素的联合。
因此，尽管以上描述涉及本发明的具体实施方式，但应理解的是，可做出许多修改而不脱离本发明的精神。所附权利要求旨在覆盖落入本发明的真实范围和精神内的此类修改。因此，在所有方面来看，当前公开的实施方式都被认为是说明性的而非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而非前面的描述来表明，因此，意图将包含在权利要求的的含义及等同物的范围内的所有变化都包含在其中。

Claims (21)

1.用于与治疗生物组织的放射性栓塞一起使用的装置，所述装置包含：
由树脂形成的放射性微球；
用于杀肿瘤作用的至少一种同位素，所述同位素与所述树脂连接，当所述至少一种同位素衰变时，所述至少一种同位素主要发射α粒子；
其特征在于，所述至少一种同位素衰变的子体放射性核素由所述树脂捕获；
所述树脂是多官能的并且为阳离子交换树脂，并具有用于阳离子结合的至少三种不同类型的官能团；并且
结合至所述树脂的所述至少三种不同类型的官能团包括：羧酸基团、二膦酸基团和磺酸基团，
其中，所述至少一种同位素是锕-225（225Ac）。
2.如权利要求1所述的装置，所述装置进一步包含与所述放射性微球连接的第二种同位素，所述第二种同位素用于术后剂量测定。
3.如权利要求2所述的装置，其中，所述第二种同位素为用于PET剂量测定的正电子发射体。
4.如权利要求3所述的装置，其中，所述第二种同位素为锆-89（89Zr）。
5.如权利要求2所述的装置，其中，能够在PET剂量测定扫描开始5分钟内，由所述装置确定放射性栓塞后肿瘤细胞和正常肝细胞吸收的放射剂量的量。
6.如权利要求2所述的装置，其中，每个放射治疗包含总数3700万的放射性微球。
7.放射性微球在制备用于使用放射性栓塞治疗生物组织中的癌细胞的试剂中的用途，其中：
所述放射性微球群用于植入目标治疗区域，由树脂形成的每个放射性微球具有与所述树脂连接的、用于杀肿瘤疗法的至少一种同位素，其中，当所述至少一种同位素衰变时，所述至少一种同位素主要发射α粒子；
其特征在于，所述至少一种同位素衰变时产生的子体放射性核素被捕获；
所述树脂是多官能的并且为阳离子交换树脂，并具有用于阳离子结合的至少三种不同类型的官能团；并且
结合至所述树脂的所述至少三种不同类型的官能团包括：羧酸基团、二膦酸基团和磺酸基团，
其中，所述至少一种同位素是锕-225（225Ac）。
8.如权利要求7所述的用途，其中，每个微球进一步包含与所述放射性微球连接的第二种同位素，所述第二种同位素用于术后剂量测定。
9.如权利要求8所述的用途，其中，所述第二种同位素是用于PET剂量测定的正电子发射体。
10.如权利要求9所述的用途，其中，所述第二种同位素是锆-89（89Zr）。
11.如权利要求8所述的用途，其中，术后使用PET扫描，确定肿瘤细胞和正常肝细胞的放射吸收剂量的量。
12.如权利要求7所述的用途，其中，在每次放射治疗中，在所述目标治疗区域中的放射性微球群具有3700万放射性微球。
13.如权利要求9所述的用途，其中，所述第二种同位素充当所述α发射同位素的代用品，以精确确定存在的α同位素的分布和数量，用于计算放射吸收剂量。
14.如权利要求7所述的用途，其中，将第二种放射性微球群植入相同目标治疗区域，每个放射性微球具有与所述放射性微球连接的正电子发射体，用于术后剂量测定。
15.如权利要求14所述的用途，其中，在植入所述目标治疗区域之前，将α发射体标记的树脂微球群与正电子发射体标记的第二种树脂微球群混合。
16.如权利要求15所述的用途，其中，在所述目标治疗区域中的放射性微球的组合群具有3700万放射性微球。
17.放射性微球在制备用于使用放射性栓塞治疗生物组织中的癌细胞的试剂中的用途，其中：
所述放射性微球用于以多个放射性微球的形式植入目标治疗区域，其中，由树脂形成的每个放射性微球包含第一种同位素和第二种同位素，所述第一种同位素是杀肿瘤的，所述第二种同位素用于在进行放射性栓塞程序之后，确定放射吸收剂量，
其中，所述树脂是多官能的并且为阳离子交换树脂，并具有用于阳离子结合的至少三种不同类型的官能团；并且
结合至所述树脂的所述至少三种不同类型的官能团包括：羧酸基团、二膦酸基团和磺酸基团，
其中，所述第一种同位素是锕-225（225Ac）。
18.如权利要求17所述的用途，其中，所述第一种同位素是用于治疗的α发射体，其特征在于，所述α发射体衰变时产生的子体放射性核素被捕获。
19.如权利要求17所述的用途，其中，所述第二种同位素是用于PET剂量测定的正电子发射体。
20.如权利要求17所述的用途，其中，能够在PET扫描开始5分钟内，确定放射性栓塞后肿瘤细胞和正常肝细胞的放射吸收剂量。
21.如权利要求19所述的用途，其中，所述第二种同位素是锆-89（89Zr）。
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