DE60104421T2 - Prochelators von radiometall markierten molekülen - Google Patents

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Klaus Eisenwiener
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine günstige Synthese neuartiger bifunktioneller Chelatbildner-Vorstufen zum Kuppeln an biologisch aktive Peptide zur Markierung mit radioaktiven Metallen und die mit radioaktiven Metallen markierten Peptide, die unter Benutzung dieser neuartigen Chelatbildner-Vorstufen hergestellt werden können.
  • DOTA (1,4,7,10-Tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan) und seine Derivate bilden eine wichtige Klasse von Chelatbildnern für biomedizinische Anwendungen, da sie eine Vielfalt an zwei- und dreiwertigen Metallionen in sehr stabiler Weise aufnehmen. Gd(DOTA)–1 ist ein wichtiges Kontrastmittel in der MRI (bildgebende Kernspintomographie), und DOTA wird in bifunktionellen Varianten in der Radioimmuntherapie benutzt.
  • Ein neu entstehendes Gebiet ist die Benutzung von bioaktiven Peptiden, die mit Chelatbildnern konjugiert sind, zur Markierung mit radioaktiven Metallen in verschiedenen Gebieten der diagnostischen und therapeutischen Nuklearonkologie. Zu ihrer günstigen Synthese mit hohen Ausbeuten sind Chelatbildner-Vorstufen (Verbindungen, die bei Entschützung zu Chelatbildnern werden) erforderlich, die mit den Festphasen- und Lösungsphasen-Peptidsynthesevorgängen kompatibel sind. Bis jetzt sind derartige Chelatbildner-Vorstufen nicht verfügbar gewesen.
  • Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Klasse von Chelatbildner-Vorstufen bereitzustellen, die mit Festphasen- und Lösungsphasen-Peptidsyntheseverfahren kompatibel sind, wobei die Chelatbildner-Vorstufen zum Kuppeln von Chelatbildnern an biologisch aktive Effektormoleküle, wie z.B. Peptide, benutzt werden können.
  • Erfindungsgemäß sind bifunktionelle, makrocyclische Synthone (Chelatbildner-Vorstufen) bereitgestellt, die auf DOTA, TRITA, TETA oder Strukturen basieren, die nicht 4, sondern 5 oder 6 N-Atome umfassen, wobei die Synthone zur Markierung mit radioaktiven Metallen, die harte Lewis-Säuren sind, unterschiedlich geschützt und mit Festphasen-Peptidsyntheseverfahren kompatibel sind.
  • Demgemäß betrifft die Erfindung makrocyclische Polyazaverbindungen zur Markierung mit radioaktiven Metallen, die ein Nn-System umfassen, wobei n für 4, 5 oder 6 steht, mit verschiedenen Ringgrößen, und wobei wenigstens eines der N-Atome für das Kuppeln an eine Aminofunktion in einem biologisch aktiven Effektormolekül mit einer freien Carboxylatgruppe substituiert ist, während alle N-Atome eine geschützte Seitenkette tragen. Nach dem Ankuppeln des biologisch aktiven Effektormoleküls können die geschützten Seitenketten entschützt werden, um die chelatierenden Funktionen zur Markierung freizugeben.
  • Besondere Verbindungen der Erfindung weisen die folgende allgemeine Formel auf:
  • Figure 00020001
  • Ein Beispiel für eine derartige Verbindung ist 1-(1-Carboxy-3-carbo-tert-butoxypropyl)-4,7,10-(carbo-tert- butoxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (DOTAGA(tBu)4).
  • Verbindungen der Erfindung werden wie folgt hergestellt: Ausgehend von einer passenden Aminosäure wird das α-Bromderivat dieser synthetisiert. Dieses Derivat ist orthogonal geschützt (tBu, Bzl). Dieses Alkylierungsmittel wird mit Cyclen, Cyclam usw. zur Reaktion gebracht, um ein 1:1-Addukt zu bilden, gefolgt von der tris-Alkylierung mit Bromessigsäure-tert-butylester und katalytischer Hydrierung mit H2/Pd.
  • Das Synthon ist monoreaktiv, trägt eine freie Carboxylatgruppe zum Kuppeln an das N-terminale Ende des Peptids und kann an ein beliebiges Biomolekül angekuppelt werden, welches dann nach Entschützung mit einer Vielzahl von radioaktiven Metallen, die dem Fachmann bekannt sind, markiert werden kann.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Chelatbildner zur radioaktiven Markierung von biologisch aktiven Molekülen, wobei die Chelatbildner die folgende allgemeine Formel aufweisen:
    Figure 00030001
    worin
    die beiden Y-Gruppen entweder trans, wie gezeigt, oder cis angeordnet sein können,
    A für ein Effektormolekül, wie z.B. ein Peptid, insbesondere Octreotid, CCK, Substanz P, Gastrin, ein Protein, insbesondere ein Antikörper oder Enzym, Zucker oder radiosensibilisierende Mittel wie Doxorubicin steht,
    R für Wasserstoff, ein C1-C3-Alkyl oder einen Alkohol steht,
    X für einen Spacer, insbesondere (CH2)n-X', steht, wobei n für 1 bis 10 steht und X' für COOH, NH2, SH, OH oder O-Halogen steht, wobei es sich bei dem Halogen insbesondere um Br, I oder Cl handelt,
    oder X für ein Molekül mit der Formel
    Figure 00040001
    steht,
    Y für COO–, CH2CONH2, CH2CH2OH steht.
  • Prinzipiell betrifft die Erfindung jede mögliche Kombination der oben ausgewiesenen Substituenten, gleichgültig, ob sie hierin ausdrücklich in einer bestimmten Kombination beschrieben sind oder nicht.
  • Anstelle eines N4-Systems kann die Verbindung ein N5- oder ein N6-System umfassen und kann für verschiedene. natürlich vorkommende und nicht natürlich vorkommende Aminosäuren, wie z.B. geschütztes Cystein usw., benutzt werden. Die Liste der natürlich vorkommenden und nicht natürlich vorkommenden Aminosäuren ist dem Fachmann bekannt.
  • Eine der neuen auf DOTA basierten, bifunktionellen Chelatbildner-Vorstufen ist 1-(1-Carboxy-3-carbo-tert-butoxypropyl)-4,7,10-(carbo-tert-butoxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (DOTAGA(tBu)4(6d)), die hier als eine Modellverbindung dient. Es sollte beachtet werden, daß andere Verbindungen der Erfindung in einer analogen Weise hergestellt werden können. Die Erfindung ist nicht auf die Verbindung 6d allein eingeschränkt.
  • Andere Ausführungsformen der Erfindung sind in der Tabelle 3 aufgeführt.
  • Die 5-Schritt-Synthese von 6d ist in den Beispielen beschrieben. Sie weist eine Gesamtausbeute von etwa 20 % auf. Das Kuppeln von 6d an ein biologisch aktives Peptid an der Festphase unter Benutzung eines CCK-B-Analogen (Cholecystokinin-Analogen) ist als Beispiel gegeben.
  • Hierin sind die Syntheseschritte in Richtung auf bifunktionelle, orthogonal geschützte Chelatbildner-Vorstufen zum Kuppeln an den N-Terminus von biologisch aktiven Peptiden oder an andere nützliche Aminofunktionen in biomedizinischen Anwendungen beschrieben. Der von DOTA abgeleitete Chelatbildner sollte für ein stabiles und effizientes Binden von Metallionen außer dem makrocyclischen Tetraazacyclododecanring 4 unversehrte Carbonsäurefunktionen und eine Funktion zum Kuppeln von Biomolekülen bereitstellen.
  • Die Strategie schließt die Synthese eines orthogonal geschützten Bromalkyldicarbonsäurediesters zur Monoalkylierung von Cyclen(1,4,7,10-tetraazacyclododecan) ein. Die Synthese der Verbindung 6 (n = 1, 2) ist ein 5-Schritt-Verfahren, das von dem handelsüblichen Asparagin- (1b) oder Glutaminsäure-4-(5)-benzylester (1d) (Schema 1) ausgeht, wobei ein Verfahren benutzt wird, das dem von Holmberg (Chemische Berichte 1927, 60, 2.197 bis 2.205) analog ist, gefolgt von der tert-Butylierung unter Benutzung von tert-Butyltrichloracetimidat (TBTA) als Reagens (Armstrong, A. et al., Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2.483 bis 2.486).
  • Die Monoalkylierung von Cyclen, der entscheidende Schritt, zeigte in Abhängigkeit von dem benutzten Bromalkyldicarbonsäurediester (3a bis d) sehr unterschiedliche Ausbeuten (Tabelle 1).
  • Tabelle 1
  • Ausbeuten bei der Monoalkylierung von Cyclen mit verschiedenen Bromdicarbonsäureestern
  • Figure 00060001
  • Schema 1:
  • Synthese von α-Brombernsteinsäure-1-tert-butylester-4-benzylester (3b) und α-Bromglutarsäure-1-tert-butylester-5-benzylester (3d).
  • Figure 00070001
  • Bei früheren Untersuchungen (Andre et al., Chem. Eur. J. 1999, 5, 2.977 bis 2.982) war die Strategie, Metalle als Schutzgruppen zu benutzen. Bei diesen Arbeiten wurde versucht, Bernsteinsäure-di-tert-butylester (3c) einzuführen, und für die Monoalkylierung mit dem Eliminierungsprodukt Fumarsäure-di-tert-butylester als dem Hauptprodukt wurden Ausbeuten von weniger als 5 festgestellt. Interessanterweise ergab der entsprechende Diphenylmethyldiester (3a) hohe Monoalkylierungsausbeuten und vernachlässigbare Eliminierung. Mit dem homologen 2-Bromglutarsäure-1-tert-butyl-5-benzylester (3d) wurde kein Eliminierungsprodukt festgestellt, offensichtlich weil kein konjugiertes pi-System gebildet werden konnte.
  • Die verbliebenen Stickstoffatome wurden unter Benutzung von drei Äquivalenten Bromessigsäure-tert-butylester in CHCl3/K2CO3 alkyliert.
  • Figure 00070002
  • Die Entschützung der Benzylestergruppe wurde mit H2/Pd/C durchgeführt.
  • Figure 00080001
  • Die Gesamtausbeute an 1-(1-Carboxy-3-carbo-tert-butoxypropyl)-4,7,10-(carbo-tert-butoxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (DOTAGA(tBu)4) (6d) über 5 Schritte hinweg betrug etwa 20 % und diejenige an 1-(1-Carboxy-2-carbo-tert-butoxyethyl)-4,7,10-(carbo-tert-butoxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (DOTASA(tBu)4) (6b) betrug nur etwa 2 %.
  • Die günstige Benutzung von 6d ist anhand ihres Kuppelns an das CCK-B-Analoge D-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH2 (7), gebunden an Rink-Amidharz, unter Benutzung von HATU (O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) als Kupplungsmittel als Beispiel dargestellt. Nach der Entschützung (18 h, RT, TFA : Phenol : Thioanisol : Wasser 85 : 5 : 5 : 5) wurde DOTAGA-7 in hoher Ausbeute erhalten und zeigte im Vergleich zu anderen radioaktiv markierten CCK-B-Analogen überlegene Eigenschaften.
  • Erfindungsgemäß wurde somit festgestellt, daß der neue Typ von Chelatbildner-Vorstufen allgemein und insbesondere die Chelatbildner-Vorstufe 6d in dem Gebiet der Metalloradiopeptide, anderer radioaktiv markierter Biomoleküle und zur Synthese von MRI-Kontrastmitteln auf Basis von Gd3+ umfassenden Nutzen aufweisen. DOTAGA wird ermöglichen, sowohl für diagnostische (111In, 67/68Ga) als auch für innere radiotherapeutische Anwendungen (90Y, 177Lu) mit verschiedenen radioaktiven Metallen zu markieren.
  • Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen weiter veranschaulicht. Synthesewege zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung sind in den 1 bis 3 angegeben.
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL 1
  • Typische Verfahrensweise für die Reaktion von 1 zu 2
  • Zu einer Lösung von 6 g (25,9 mmol) L-Glutaminsäure-5-benzylester (1d) und 9,1 g (88,5 mmol) Natriumbromid in 45 ml wäßriger 1 N Bromwasserstoffsäure (46 mmol), gekühlt auf 0 °C, wurden portionsweise 3,175 g (46 mmol) Natriumnitrit gegeben. Nach dem Rühren für 2 h bei 0 °C wurden 2,25 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben, gefolgt von Diethylether.
  • Die Wasserphase wurde 3mal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 4mal mit Sole extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt.
  • Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie gereinigt (Silikagel 60, Hexan/EtOAc 3 : 1 bis 2 : 1) und als ein gelbes Öl in einer Ausbeute von 4,8 g (63 %) erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, SiMe4) : 10,1 (1H, COOH; 7,3 (m, 5H, Ar); 5,15 (s, 2H, CH2-Ph); 4,4 (dd, 3J = 5,7, 1H, CHBr); 2,6 (t, 3J = 6,8, 2H, CH2-COOBzl); 2,5 – 2,2 (m, 2H, CHBr-CH2-CH2); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3, SiMe4): 174,5 (COOH); 171,9 (COOBzl); 135,5 (CH2C(Ar)); 128,6, 128,4, 128,3 C(Ar)); 66,8 (O-CH2-Ar); 44,1 (HCBr) ; 31,4 (HCBr-CH2); 29,4 (CH2COOBzl; EI-MS m/z (Intensität) 302, 300 (12, [M]+); 91 (100, [Bzl]+).
  • BEISPIEL 2
  • Typische Verfahrensweise für die Reaktion von 2 zu 3
  • Zu einer Lösung von 4,8 g (15,9 mmol) 2d in 20 ml CHCl3 wurde während 20 min tropfenweise eine Lösung von 6,26 ml (34,1 mmol) TBTA (tert-Butyltrichloracetimidat) in 20 ml Cyclohexan gegeben. Während der Zugabe bildete sich ein weißer Niederschlag, der durch Zugabe von 3,5 ml DMA, gefolgt von 320 μl Bortrifluoridethyletherat als Katalysator, aufgelöst wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur (RT) gerührt.
  • Die Mischung wurde eingeengt und die verbliebene DMA-Phase 3mal mit 30 ml Hexan extrahiert. Die Hexanphase wurde verdampft und der Rückstand über Silikagel 60 chromatographiert (Hexan/EtOAc 20 : 1, später 9 : 1), was 3,5 g (61 %) einer farblosen Flüssikgeit lieferte.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3, SiMe4): 7,4 (m, 5H, Ar); 5,15 (s, 2H, CH2-Ph); 4,35 (dd, 1H, CHBr); 2,6 (td, 2H, CH2-COOBzl); 2,5 – 2,2 (m, 2H, CHBr-CH2-CH2); 1,5 (s, 9H, C(CH3)3), 13C-NMR (75 MHz, CDCl3, SiMe4): 172,4 COOBzl); 168,7 (COOtBu); 136,1 (CH2C(Ar)); 129,0, 128,8, 128,7 (C(Ar)); 83,1 (C(CH3)3); 67,0 (OCH2-Ar); 47,1 (HCBr); 32,0 (HCBr-CH2); 30,1 (CH2COOBzl); 28,1 (CCH3)3); EI-MS m/z (Intensität): 302, 300 (18, [M-C4H9]+); 57 (100, [C4H9]+).
  • BEISPIEL 3
  • Allgemeine Verfahrensweise zur Monoalkylierung von Cyclen
  • Eine Lösung von 870 mg (2,44 mmol) α-Bromglutarsäure-1-tert-butylester-5-benzylester (3d) in CHCl3 wurde während eines Zeitraumes von 1 h tropfenweise zu einer Lösung. von 885 mg (4,9 mmol) Cyclen in 4 ml CHCl3 gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt und zu einem braunen Öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Silikagel 60, Ethanol/NH3 95 : 5), Ausbeute 920 mg (83 %) eines farblosen Öls:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3, SiMe4): 7,35 (m, 5H, Ar); 5,1 (s, 2H, CH2-Ph); 3,25 (dd, 1H, CHBr); 2,9 – 2,5 (m, 18H, NCH2, CH2COOBzl); 2,2 – 1,85 (m, 2H, CHN-CH2-CH2); 1,45 (s, 9H, C(CH3)3); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3, SiMe4) 173,1 (COOBzl); 171,5 (COOtBu); 135,8 (CH2C(Ar)); 128,5, 128,3, 128,2 (C(Ar)); 81,4 (C(CH3)3); 66,2 (O-CH2-Ar); 63,5 (HCNCH2); 48,8, 48,0, 46,5, 45,6 (NCH2CH2N); 30,6 (CH2COOBzl); 28,2 (C(CH3)3); 24,5 (HCN-CH2); EI-MS m/z: (Intensität): 449,3 (56, [M+H]+; 245,8 (100, [M+CH3CN+2H]++).
  • BEISPIEL 4
  • Synthese von 1-(1-Carbobenzyloxy-3-carbo-tert-butoxypropyl)-4,7,10-(carbo-tert-butoxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (5d)
  • Eine Suspension von 1,1 g (5,6 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester, 1,02 g (2,27 mmol) 1-(1-Carbobenzyloxy-3-carbo-tert-butoxypropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (4d) und 2,63 g (19,1 mmol) trockenes Kaliumcarbonat in 10 ml trockenem Acetonitril wurde 18 h lang bei RT gerührt und anschließend über Celite filtriert und zur Trockne eingedampft.
  • Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Silikagel 60, CH2Cl2/EtOH 9 : 1, gefolgt von EtOH/NH3 95 : 5), Ausbeute 1,3 g (73 %) eines gelben Öls (5d). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, SiMe4): 7,35 (m, 5H, Ar); 5,1 (s, 2H, CH2-Ph); 3,6 – 1,9 (m, 27H, CHN, NCH2, CH2COOBzl, CHNCH2-CH2, CH2COOC(CH3)3); 1,45 (s, 36H, C (CH3)3); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3, SiMe4): 174,6 (COOBzl); 172,9, 172,8, 172,6 (COOtBu); 135,6 (CH2C(Ar)); 128,5, 128,3, 128,2 (C(Ar)); 82,4, 81,8, 81,8 (C(CH3)3); 66,3 (O-CH2-Ar); 55,8, 55,7, 55,4, 52,6, 52,3, 50,3, 48,5, 48,1, 47,1, 44,3 (13C, HCNCH2, NCH2CH2N, CH2COOtBu, CH2COOBzl); (NCHCH2CH2); 28,0, 28,0, 27,8, 27,6 (C(CH3)3); EI-MS m/z (Intensität): 813,6 (22, [M+Na]+); 791,6 (38, [M+H]+; 396,5 (100, [M+2H]---).
  • BEISPIEL 5
  • Synthese von DOTAGA(tBu)4 (6d)
  • 600 mg (0,76 mmol) 5d wurden in Methanol gelöst und 30 mg Pd/C, suspendiert in 1 ml H2O, wurde zugegeben. Die Mischung wurde 2 Tage lang hydriert, über Celite filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf Silikagel 60 chromatographiert (EtOH/NH3 95 : 5); 470 mg (84,6 %) eines weißen Feststoffes (6d) wurden erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3, SiMe4): 6,5 (br, 1H, COOH); 3,6 – 2,0 (m, 27H, CHN, NCH2, CH2COOH, CHN-CH2-CH2, CH2COOC(CH3)3); 1,45 (s, 36H, C(CH3)3); 13C-NMR (75 MHz), CDCl3, SiMe4): 175,2 (COOH); 175,0, 172,9, 172,8, 172,6 (COOtBu); 82,4, 82,1, 81,9 (C(CH3)3); 55,8, 60,1 (NCHCOOtBu); 55,9, 55,8, 55,6, 52,7, 52,6, 52,5, 48,6, 48,5, 48,2, 47,1, 44,3 (12C, NCH2CH2N, CH2COOtBu, CH2COOH); 33,4 (NCHCH2CH2); 27,9, 27,8 (C(CH3)3); EI-MS m/z (Intensität): 723,5 (27, [M+Na]+); 701,5 (68, [M+H]+); 351,4 (100, [M+2H]++).
  • BEISPIEL 6
  • Herstellung von DOTAGA-7
  • Die Verbindung 6d wurde unter Benutzung von HATU (O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) als Kupplungsreagens an das CCK-8-Analoge D-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH2 (7), gebunden an Rink-Amidharz, gekuppelt.
  • Nach der Entschützung (18 h, RT, TFA : Phenol : Thioanisol : Wasser 85 : 5 : 5 : 5) wurde DOTAGA-7 in hoher Ausbeute erhalten und zeigte im Vergleich zu anderen radioaktiv markierten CCK-B-Analogen überlegene Eigenschaften.
  • Die Daten des DOTAGA-CCK-B-Analogen (DOTAGA-7) waren wie folgt: Ausbeute: 12,7 mg, HPLC-Reinheit > 95 %, (+) EI-MS m/z (Intensität): 1.486,1 (48, [M+H]+); 743,7 (60, [M+2H]++); (-) EI-MS m/z (Intensität): 1.484,0 (28, [M+H]–); 741,8 (90, [M+2H]--).
  • BEISPIEL 7
  • Biologische Eigenschaften
  • Es ist festgestellt worden, daß, wenn die Chelatbildner-Vorstufen der Erfindung zum Herstellen von biologisch aktiven Molekülen benutzt werden, diese Moleküle bessere biologische Eigenschaften als Moleküle aufweisen, die mit anderen Chelatbildnern bzw. -Vorstufen hergestellt sind. Die Vorteile sind z.B. eine bessere Markierungsausbeute entsprechend der folgenden Tabelle 2:
  • Tabelle 2
    Figure 00130001
  • Außerdem ist die Stabilität größer. Die Reaktion von 90Y-DOTATOC oder 90Y-DOTAGA bei 37 °C mit dem Chelatbildner DTPA führt zu 90Y-DTPA. Die Halbwertszeit dieser Reaktion beträgt 23 Stunden für DOTATOC und 79 Stunden für DOTAGA.
  • Die Tabelle 3 zeigt verschiedene biologische Eigenschaften der Verbindung der Erfindung Y-DOTA3TOC und Y-DOTAta.13TOC. Das radioaktive Metall ist nicht gezeigt.
  • Biologische Ergebnisse von mit Yttrium markierten Peptiden
    Figure 00150001
    Tabelle 3

Claims (14)

  1. Makrocyclische Polyazaverbindungen zur Markierung mit radioaktiven Metallen, enthaltend ein Nn-System, wobei n für 4, 5 oder 6 steht, mit verschiedenen Ringgrößen, und wobei wenigstens eines der N-Atome für die Kupplung an eine Aminofunktion in einem biologisch aktiven Effektormolekül durch eine freie Carboxylatgruppe substituiert ist, während alle N-Atome eine geschützte Seitenkette tragen.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel:
    Figure 00160001
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, bei der es sich um 1-(1-Carboxy-3-carbo-tert.-butoxypropyl)-4,7,10-tri(carbo-tert.-butoxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (DOTAGA (tBu)4) handelt.
  4. Chelatbildner zur Markierung von biologisch aktiven Molekülen mit einem radioaktiven Metall, mit der allgemeinen Formel:
    Figure 00170001
    wobei: die beiden Y-Gruppen entweder, wie gezeigt, trans oder cis angeordnet sein können; A für ein Effektormolekül wie ein Peptid, insbesondere Octreotid, CCK, Substanz P oder Gastrin, ein Protein, insbesondere einen Antikörper oder ein Enzym, einen Zucker oder ein radiosensibilisierendes Mittel wie Doxorubicin steht; R für Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder einen Alkohol steht; X für einen Spacer, insbesondere (CH2)n-X , steht, wobei n für 1–10 steht und X für COOH, NH2, SH, OH oder O-Halogen steht, wobei es sich bei dem Halogen insbesondere um Br, I oder Cl handelt, oder ein Molekül der Formel
    Figure 00170002
    oder der Formel
    Figure 00180001
    steht, Y für COO–, CH2CONH2 oder CH2CH2OH steht, gegebenenfalls komplexiert mit einem radioaktiven Metall.
  5. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R für Wasserstoff steht, n für 1 steht, X für COOH steht, Y für COO– steht und A wie in Anspruch 3 definiert ist.
  6. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei R für Wasserstoff steht, n für 1 steht, X für COOH steht, Y für COO– steht und A für Octreotid oder Octreotat steht.
  7. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei R für COOH steht, n für 1 steht, X für COOH steht, Y für COO– steht und A wie in Anspruch 3 definiert ist.
  8. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei R für COOH steht, n für 1 steht, X für COOH steht, Y für COO– steht und A für Octreotid oder Octreotat steht.
  9. Verbindungen nach Anspruch 4, ausgewählt aus der aus DOTAtyr3-Octreotid, DOTAtyr3-Octreotat, DOTA3tyr3-Octreotid, DOTA3tyr3-Octreotat, DOTAt3tyr3-Octreotid und DOTAta.13tyr3-Octreotat bestehenden Gruppe.
  10. Verwendung von Verbindungen nach Ansprüchen 1–3 zur Herstellung von Verbindungen nach Ansprüchen 4–9.
  11. Verfahren zur Herstellung von mit radioaktiven Metallen markierten biologisch aktiven Molekülen, bei dem man: a) Verbindungen nach Ansprüchen 1–3 mit geschützten Seitenketten an den N-Atomen und einer freien Carboxylatgruppe synthetisiert; b) ein biologisch aktives Molekül an die freie Carboxylatgruppe kuppelt; c) die geschützten Seitenketten entschützt und d) die so erhaltene chelatbildende Struktur mit einem gewünschten radioaktiven Metall markiert.
  12. Verbindungen nach Ansprüchen 4–9, markiert mit einem radioaktiven Metall zur Verwendung in der Diagnose und Therapie.
  13. Verwendung von mit einem radioaktiven Metall markierten Verbindungen nach Ansprüchen 4–9 zur Herstellung einer diagnostischen oder therapeutischen Zusammensetzung zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei es sich bei der radioaktiven Metallmarkierung um 90Y handelt.
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