ES2221903T3 - Agentes pro-quelantes para la preparacion de moleculas marcadas con metales radiactivos que tienen propiedades biologicas mejoradas. - Google Patents
Agentes pro-quelantes para la preparacion de moleculas marcadas con metales radiactivos que tienen propiedades biologicas mejoradas.Info
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Abstract
¿ Compuestos poliazamacrocíclicos para marcación con metales radiactivos, que comprenden un sistema Nn, en el cual n es 4, 5 ó 6, con tamaño de anillo variable, y en el cual al menos uno de los átomos N está sustituido con un grupo carboxilato libre para copulación a una función amino en una molécula efectora bioactiva, llevando todos los átomos N una cadena lateral protegida.
Description
Agentes pro-quelantes para la
preparación de moléculas marcadas con metales radiactivos que tiene
propiedades biológicas mejoradas.
La presente invención se refiere a una síntesis
conveniente de nuevos agentes pro-quelantes
bifuncionales para copulación a péptidos bioactivos para marcación
con metales radiactivos, y a los péptidos marcados con metales
radiactivos que se pueden preparar con utilización de estos nuevos
agentes pro-quelantes.
DOTA
(1,4,7,10-tetraquis(carboximetil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclo-dodecano)
y sus derivados constituyen una clase importante de agentes
quelantes para aplicaciones biomédicas dado que acomodan de modo
muy estable una diversidad de iones metálicos bi- y trivalentes.
Gd(DOTA)^{-1} es un agente de contraste importante
en MRI (Formación de Imágenes por Resonancia Magnética), y como
versiones bifuncionales DOTA se utiliza en radioinmunoterapia.
Un área emergente es el uso de péptidos
bioactivos conjugados con agentes quelantes para marcación con
metales radiactivos en diferentes campos de la oncología nuclear
diagnóstica y terapéutica. Para su síntesis conveniente y con
rendimiento elevado, son necesarios agentes
pro-quelantes (compuestos que se convierten en
agentes quelantes después de desprotección), que sean compatibles
con los procedimientos de síntesis de péptidos en fase sólida y de
solución. Hasta ahora, no han estado disponibles tales agentes
pro-quelantes.
Por consiguiente, es el objeto de la presente
invención proporcionar una nueva clase de agentes
pro-quelantes que son compatibles con procedimientos
de síntesis de péptidos en fase sólida y de solución, pudiendo
utilizarse dichos agentes pro-quelantes para la
copulación de agentes quelantes a moléculas efectoras bioactivas,
tales como péptidos.
De acuerdo con la invención, se proporcionan
sintones macrocíclicos bifuncionales (agentes
pro-quelantes) basados en DOTA, TRITA, TETA o
estructuras que comprenden no 4, sino 5 ó 6 átomos N, sintones que
están protegidos diferencialmente y son compatibles con
procedimientos de síntesis de péptidos en fase sólida para
marcación con metales radiactivos que son ácidos fuertes de
Lewis.
De acuerdo con ello, la invención se refiere a
compuestos poliazamacrocíclicos para marcación con metales
radiactivos, que comprenden un sistema N_{n}, en el cual n es 4,
5 ó 6, con tamaño de anillo variable, y en el cual al menos uno de
los átomos N está sustituido con un grupo carboxilato libre para
copulación a una función amino en una molécula efectora bioactiva,
mientras que todos los átomos N llevan una cadena lateral
protegida. Después de la copulación de la molécula efectora
bioactiva, las cadenas laterales protegidas pueden desprotegerse
para dejar expuestas las funciones formadoras de quelatos para
marcación.
Compuestos particulares de la invención tienen la
fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
Un ejemplo de un compuesto de este tipo es
1-(1-carboxi-3-carbotercbutoxipropil)-4,7,10(carbotercbutoxi-metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
(DOTAGA(tBu)4).
Los compuestos de la invención se preparan como
sigue. Partiendo de un aminoácido relevante, se sintetiza el
\alpha-bromo-derivado del mismo.
Este derivado está protegido ortogonalmente (tBu, Bzl). Este agente
de alquilación será capaz de reaccionar con cicleno, ciclam, etc.
para formar un aducto 1:1 seguido por
tris-alquilación con éster terc-butílico del
ácido bromoacético e hidrogenación catalítica con H_{2}/Pd.
El sintón es monorreactivo, llevando un grupo
carboxilato libre para copulación al extremo
N-terminal del péptido, y puede copularse a
cualquier biomolécula que posteriormente, después de desprotección,
puede marcarse con una multitud de metales radiactivos conocidos
por las personas expertas en la técnica.
La invención se refiere de un modo más particular
a compuestos quelantes para marcación radiactiva de moléculas
bioactivas, teniendo dichos compuestos quelantes la fórmula
general:
en la
cual:
ambos grupos Y pueden estar posicionados en
trans, como se muestra, o cis;
A es una molécula efectora, tal como un péptido,
en particular octreotido, CCK, sustancia P, gastrina, una proteína,
en particular un anticuerpo o enzima, azúcares o agentes
radiosensibilizadores, como doxorrubicina;
R es un hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{3} o un alcohol;
X es un separador, en particular
(CH_{2})_{n}-X', en el cual n es
1-10 y X' es COOH, NH_{2}, SH, OH u
O-halógeno, en el cual halógeno es en particular Br,
I o Cl
o X es una molécula de la fórmula
Y es COO^{-}, CH_{2}CONH_{2},
CH_{2}CH_{2}OH.
En principio, la invención se refiere a cualquier
combinación posible de los sustituyentes arriba identificados, se
describan o no explícitamente los mismos en esta memoria en una
combinación específica o no.
En lugar de un sistema N_{4}, el compuesto
puede comprender un sistema N_{5} o N_{6} y puede utilizarse
para aminoácidos diferentes naturales y no naturales, tales como
cisteína protegida, etc. La lista de aminoácidos naturales y no
naturales es conocida por las personas expertas en la técnica.
Uno de los nuevos agentes
pro-quelantes bifuncionales basados en DOTA, es
1-(1-carboxi-3-carbotercbutoxipropil)-4,7,10(carbotercbutoximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
(DOTAGA(tBu)4 (6d)), que sirve en esta memoria como
un compuesto modelo. Debería indicarse que otros compuestos de la
invención pueden prepararse de manera análoga. La invención no se
limita al compuesto 6d exclusivamente.
Otras realizaciones de la invención se enumeran
en la Tabla 3.
La síntesis en 5 pasos de 6d se describe en los
Ejemplos. La misma tiene un rendimiento global de aproximadamente
20%. La copulación de 6d a un péptido bioactivo en fase sólida se
ilustra con el uso de un análogo de CCK-B
(colecistoquinina).
En esta memoria se describen los pasos de
síntesis hacia agentes pro-quelantes bifuncionales
protegidos ortogonalmente para copulación al término N de péptidos
bioactivos u otras funciones amino útiles en aplicaciones
biomédicas. El agente quelante derivado de DOTA debería
proporcionar 4 funciones ácido carboxílico intactas además del
anillo macrocíclico tetraazaciclododecano para una fijación estable
y eficiente de los iones metálicos y una función para copulación de
biomoléculas.
La estrategia incluye la síntesis de un diéster
de ácido bromo-alquil-dicarboxílico
protegido ortogonalmente para la monoalquilación de cicleno
(1,4,7,10-tetraazaciclododecano). La síntesis del
compuesto 6 (n=1, 2) es un procedimiento de 5 pasos que parte del
éster bencílico comercialmente disponible del ácido aspártico (1b)
o del ácido glutámico-4-(5) (1d) (Esquema 1)
utilizando un método análogo al de Holmberg (Chemische Berichte
1927, 60, 2197-2205) seguido por
terc-butilación utilizando tricloroacetimidato de
terc-butilo (TBTA) como reactivo (Armstrong, A. et
al., Tetrahedron Lett. 1988, 29,
2483-2486).
La monoalquilación de cicleno, el paso crucial,
presentaba rendimientos notablemente diferentes dependiendo del
diéster de ácido
bromo-alquil-dicarboxílico
(3a-d) utilizado (Tabla 1).
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En estudios anteriores (André et al.,
Chem. Eur. J. 1999, 5, 2977-2982) la estrategia
consistió en utilizar metales como grupos protectores. En dicho
trabajo, se intentó introducir éster di-terc-butílico del
ácido succínico (3c) y se encontraron rendimientos inferiores a 5%
para la monoalquilación con el producto de eliminación éster
di-terc-butílico del ácido fumárico como producto principal.
Es interesante que el diéster difenilmetílico correspondiente (3a)
daba rendimientos de monoalquilación altos y eliminación
insignificante. Con el éster
1-terc-butil-5-bencílico-2-bromoglutárico
homólogo (3d), no se encontró producto de eliminación alguno,
debido evidentemente a que no podía formarse ningún sistema pi
conjugado.
Los nitrógenos restantes se alquilaron por el uso
de tres equivalentes de éster tercbutílico del ácido
bromoacético en CHCl_{3}/K_{2}CO_{3}.
La desprotección del grupo éster bencílico se
realizó con H_{2}/Pd/C.
El rendimiento global de
1-(1-carboxi-3-carboterc-butoxipropil)
-4,7,10(carbotercbutoximetil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano
(DOTAGA(tBu)_{4}) (6d) en 5 pasos a lo largo de los
5 pasos fue aproximadamente 20%, y el de
1-(1-carboxi-2-carbotercbutoxietil)-4,7,10(carbotercbutoximetil)
-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
(DOTASA(tBu)_{4}) (6b) sólo aproximadamente 2%.
El uso conveniente de 6d se ilustra por su
copulación al análogo de CCK-B
D-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH_{2}
(7) do a la resina amídica de Rink utilizando HATU
(hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio)
como agente de copulación. Después de desprotección, (18 h, TA,
TFA:fenol:tioanisol:agua 85:5:5:5) se obtuvo
DOTAGA-7 con alto rendimiento y exhibía propiedades
superiores en comparación con otros análogos de
CCK-B radiomarcados.
De acuerdo con la invención, se encontró así que
el nuevo tipo de agentes pro-quelantes en general y
el agente pro-quelante 6d en particular, tienen
utilidad muy extendida en el campo de los radiopéptidos metálicos,
otras biomoléculas radiomarcadas y para la síntesis de agentes de
contraste MRI basados en Gd^{3+}. DOTAGA permitirá marcar con
metales radiactivos diferentes para aplicaciones radioterapéuticas
tanto diagnósticas (^{111}In, ^{67/68}Ga) como
radioterapéuticas internas (^{90}Y, ^{177}Lu).
La presente invención se ilustrará adicionalmente
en los ejemplos que siguen. Las rutas de síntesis para la
preparación de los compuestos de la invención se dan en las Figuras
1-3.
A una solución de 6 g (25,9 mmol) de
5-benciléster del ácido L-glutámico
(1d) y 9,1 g (88,5 mmol) de bromuro de sodio en 45 ml de ácido
bromhídrico 1N acuoso (46 mmol) enfriada a 0ºC se añadieron poco a
poco 3,175 g (46 mmol) de nitrito de sodio. Después de agitar
durante 2 h a 0ºC se añadieron 2,25 ml de ácido sulfúrico
concentrado, seguido por dietil-éter.
La fase acuosa se extrajo 3 veces con
dietil-éter. Las fases orgánicas reunidas se extrajeron 4 veces con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron.
El producto bruto se purificó por cromatografía
(gel de sílice 60; hexano/EtOAc 3:1 a 2:1) y se obtuvo como un
aceite amarillo con un rendimiento de 4,8 g (63%).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
SiMe_{4}): 10,1 (1H, COOH); 7,3 (m, 5H, Ar); 5,15 (s, 2H,
CH_{2}-Ph); 4,4 (dd, ^{3}J=5,7, 1H,
CHBr); 2,6 (t, ^{3}J=6,8, 2H,
CH_{2}-COOBzl); 2,5-2,2 (m,
2H, CHBr-CH_{2}- CH_{2});
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}, SiMe_{4}): 174,5
(COOH); 171,9 (COOBzl); 135,5 (CH_{2}C(Ar));
128,6, 128,4, 128,3 (C(Ar)); 66,8 (O-CH_{2}Ar);
44,1 (HCBr); 31,4 (HCBr-CH_{2}); 29,4
(CH_{2}COOBzl); EI-MS m/z (intensidad):
302, 300 (12, [M]^{+}); 91 (100, [Bzl]^{+}).
A una solución de 4,8 g (15,9 mmol) de 2d en 20
ml de CHCl_{3} se añadió gota a gota una solución de 6,26 ml
(34,1 mmol) de TBTA (tricloroacetimidato de terc-butilo) en
20 ml de ciclohexano durante 20 min. Durante la adición de formó un
precipitado blanco, que se disolvió por la adición de 3,5 ml de DMA
seguido por 320 \mul de trifluoruro de
boro-eterato de etilo como catalizador. La mezcla
de reacción se agitó durante 3 días a la temperatura ambiente
(TA).
La mezcla se concentró y la fase de DMA restante
se extrajo 3 veces con 30 ml de hexano. La fase de hexano se evaporó
y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice 60 (hexano/EtOAc
20:1, más tarde 9:1) proporcionando 3,5 g (61%) de un líquido
incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
SiMe_{4}): 7,4 (m, 5H, Ar); 5,15 (s, 2H,
CH_{2}-Ph); 4,35 (dd, 1H, CHBr); 2,6
(td, 2H, CH_{2}-COOBzl);
2,5-2,2 (m, 2H,
CHBr-CH_{2}-CH_{2}); 1,5
(s, 9H, C(CH_{3})_{3}).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}, SiMe_{4}): 172,4
(COOBzl); 168,7 (COOtBu); 136,1
(CH_{2}C(Ar)); 129,0, 128,8, 128,7 (C(Ar)); 83,1
(C(CH_{3})_{3}); 67,0 (OCH_{2}Ar); 47,1
(HCBr); 32,0 (HCBr- CH_{2}); 30,1
(CH_{2}COOBzl); 28,1 (CCH_{3})_{3});
EI-MS m/z (intensidad): 302, 300 (18,
[M-C_{4}H_{9}]^{+}); 57 (100,
[C_{4}H_{9}]^{+}).
Una solución de 870 mg (2,44 mmol) de
1-terc-butiléster-5-benciléster
del ácido \alpha-bromoglutárico (3d) en
CHCl_{3} se añadió gota a gota durante un periodo de 1 h a una
solución de 885 mg (4,9 mmol) de cicleno en 4 ml de CHCl_{3}. La
mezcla se agitó durante 2 días a la temperatura ambiente y se
concentró para dar un aceite pardo. El producto bruto se purificó
por cromatografía en columna (gel de sílice 60; etanol/NH_{3}
95:5), obteniéndose un rendimiento de 920 mg (83%) de un aceite
incoloro.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
SiMe_{4}): 7,35 (m, 5H, Ar); 5,1 (s, 2H,
CH_{2}-Ph); 3,25 (dd, 1H, CHBr);
2,9-2,5 (m, 18H, NCH_{2}, CH_{2}COOBzl);
2,2-1,85 (m, 2H,
CHN-CH_{2}-CH_{2}); 1,45
(s, 9H, C(CH_{3})_{3}).
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}, SiMe_{4}): 173,1
(COOBzl); 171,5 (COOtBu); 135,8
(CH_{2}C(Ar)); 128,5, 128,3, 128,2 (C(Ar)); 81,4
(C(CH_{3})_{3}); 66,2 (O-CH_{2}Ar); 63,5
(HCNCH_{2}); 48,8, 48,0, 46,5, 45,6 (NCH_{2}CH_{2}N);
30,6 (CH_{2}COOBzl); 28,2
(C(CH_{3})_{3}); 24,5 (HCN-CH_{2}); EI-
MS m/z: (intensidad): 449,3 (56, [M+H]^{+}; 245,8 (100,
[M+CH_{3}CN+2H]^{++}).
Una suspensión de 1,1 g (5,6 mmol) de
terc-butiléster del ácido bromoacético, 1,02 g (2,27 mmol) de
1-(1-carbobenciloxi-3-carbotercbutoxipropil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano
(4d), y 2,63 g (19,1 mmol) de carbonato de potasio seco en 10 ml de
acetonitrilo seco se agitó durante 18 h a TA y se filtró después de
ello sobre Celite, después de lo cual se evaporó a sequedad.
El producto bruto se purificó por cromatografía
en columna (gel de sílice 60; CH_{2}Cl_{2}/EtOH 9:1 seguido por
EtOH/NH_{3} 95:5); rendimiento 1,3 g (73%) de un aceite amarillo
(5d).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3},
SiMe_{4}): 7,35 (m, 5H, Ar); 5,1 (s, 2H,
CH_{2}-Ph); 3,6-1,9 (m,
27H, CHN, NCH_{2},
CH_{2}COOBzl, CHNCH_{2}-CH_{2}, CH_{2}COOC(CH_{3})_{3}); 1,45 (s, 36H, C(CH_{3})_{3}). ^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}, SiMe_{4}): 174,6 (COOBzl); 172,9, 172,8, 172,6 (COOtBu); 135,6 (CH_{2}C(Ar)); 128,5, 128,3, 128,2 (C(Ar)); 82,4, 81,8, 81,8 (C(CH_{3})_{3}); 66,3 (O- CH_{2}-Ar); 55,8, 55,7, 55,4, 52,6, 52,3, 50,3, 48,5, 48,1, 47,1, 44,3 (13C, HCNCH_{2}, NCH_{2}CH2_{N}, H_{2}COOtBu, CH_{2}COOBzl); (NCHCH_{2}CH_{2}); 28,0, 28,0, 27,8, 27,6 (C(CH_{3})_{3}); EI-MS m/z: (intensidad): 813,6, [22, M+Na]^{+}); 791,6 (38, [M+H]^{+}); 396,5 (100, [M+2H]^{++}).
CH_{2}COOBzl, CHNCH_{2}-CH_{2}, CH_{2}COOC(CH_{3})_{3}); 1,45 (s, 36H, C(CH_{3})_{3}). ^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}, SiMe_{4}): 174,6 (COOBzl); 172,9, 172,8, 172,6 (COOtBu); 135,6 (CH_{2}C(Ar)); 128,5, 128,3, 128,2 (C(Ar)); 82,4, 81,8, 81,8 (C(CH_{3})_{3}); 66,3 (O- CH_{2}-Ar); 55,8, 55,7, 55,4, 52,6, 52,3, 50,3, 48,5, 48,1, 47,1, 44,3 (13C, HCNCH_{2}, NCH_{2}CH2_{N}, H_{2}COOtBu, CH_{2}COOBzl); (NCHCH_{2}CH_{2}); 28,0, 28,0, 27,8, 27,6 (C(CH_{3})_{3}); EI-MS m/z: (intensidad): 813,6, [22, M+Na]^{+}); 791,6 (38, [M+H]^{+}); 396,5 (100, [M+2H]^{++}).
Se disolvieron 600 mg (0,76 mmol) de 5d en
metanol, y se añadieron 30 mg de Pd/C suspendido en 1 ml de
H_{2}O. La mezcla se hidrogenó durante 2 días, se filtró sobre
Celite y se evaporó a sequedad. El producto bruto se cromatografió
sobre gel de sílice 60 (EtOH/NH_{3} 95:5) para obtener 470 mg
(84,6%) de un sólido blanco (6d). ^{1}H-NMR (300
MHz, CDCl_{3}, SiMe_{4}): 6,5 (br, 1H, COOH);
3,6-2,0 (m, 27H, CHN, NCH_{2},
CH_{2}COOH, CHN-CH_{2}- CH_{2},
CH_{2}COOC(CH_{3})_{3}); 1,45 (s, 36H,
C(CH_{3})_{3});
^{13}C-NMR (75 MHz, CDCl_{3}, SiMe_{4}): 175,2
(COOH); 175,0, 172,9, 172,8, 172,6 (COOtBu); 82,4,
82,1 81,9 (C(CH_{3})_{3}); 55,8, 60,1
(NCHCOOtBu); 55,9, 55,8, 55,6, 52,7, 52,6, 52,5, 48,6, 48,5,
48,2, 47,1, 44,3 (12C, NCH_{2}CH_{2}N,
CH_{2}COOtBu, CH_{2}COOH); 33,4
(NCHCH_{2}CH_{2}); 27,9, 27,8,
(C(CH_{3})_{3}); EI-MS m/z:
(intensidad): 723,5 (27, [M+Na]^{+}); 701,5 (68,
[M+H]^{+}); 351,4 (100, [M+2H]^{++}).
El compuesto 6d se copuló al análogo de
CCK-B
D-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH_{2}
(7) unido a resina amídica de Rink utilizando HATU
(hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio)
como agente de copulación.
Después de la desprotección, (18 h, TA,
TFE:fenol:tioanisol:agua 85:5:5:5) se obtuvo
DOTAGA-7 con alto rendimiento y exhibía propiedades
superiores en comparación con otros análogos de
CCK-B radiomarcados.
Los datos del análogo de CCK-B
DOTAGA (DOTAGA-7) eran como sigue: Rendimiento:
12,7 mg, pureza por HPLC > 95%, (+) EI-MS m/z
(intensidad): 1486,1 (48, [M+H]^{+}); 743,7 (60,
[M+2H]^{++}); (-) EI-MS m/z (intensidad):
1484,0 (28, [M+H]^{-}); 741,8 (90,
[M+2H]^{--}).
Se ha encontrado que, cuando se utilizan los
agentes pro-quelantes de la invención para preparar
moléculas biológicamente activas, estas moléculas tienen mejores
propiedades biológicas que las moléculas preparadas con otros
agentes (pro)quelantes. Las ventajas son, por ejemplo, un
mejor rendimiento de marcación de acuerdo con la Tabla 2
siguiente:
Adicionalmente, la estabilidad es mayor. La
reacción de ^{90}Y-DOTATOC o
^{90}Y-DOTAGA a 37ºC con el agente quelante DTPA
da como resultado ^{90}Y-DTPA. La
semi-vida de esta reacción es 23 horas para DOTATOC
y 79 horas para DOTAGA.
La Tabla 3 muestra diversas propiedades
biológicas del compuesto de la invención Y-DOTA3DOC
e Y-DOTA-ta.13TOC. El metal
radiactivo no se indica.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (14)
1. Compuestos poliazamacrocíclicos para marcación
con metales radiactivos, que comprenden un sistema N_{n}, en el
cual n es 4, 5 ó 6, con tamaño de anillo variable, y en el cual al
menos uno de los átomos N está sustituido con un grupo carboxilato
libre para copulación a una función amino en una molécula efectora
bioactiva, llevando todos los átomos N una cadena lateral
protegida.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1
que tiene la fórmula general:
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, compuesto que es
1-(1-carboxi-3-carbotercbutoxi-propil)-4,7,10-(carbotercbutoximetil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano
(DOTAGA(tBu)4).
4. Compuestos quelantes para marcación de
moléculas bioactivas con un metal radiactivo, que tienen la fórmula
general:
en la
cual:
ambos grupos Y pueden estar posicionados en
trans, como se muestra, o en cis;
A es una molécula efectora, tal como un péptido,
en particular octreotido, CCK, sustancia P, gastrina, una proteína,
en particular un anticuerpo o enzima, azúcares o agentes
radiosensibilizadores, como doxorrubicina;
R es un hidrógeno, un alquilo
C_{1}-C_{3} o un alcohol;
X es un separador, en particular
(CH_{2})_{n}-X', en el cual n es
1-10 y X' es COOH, NH_{2}, SH, OH u
O-halógeno, en el cual halógeno es en particular Br,
I o Cl
o es una molécula de la fórmula
o de la
fórmula
Y es COO^{-}, CH_{2}CONH_{2},
CH_{2}CH_{2}OH,
complejada opcionalmente con un metal
radiactivo.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 4,
en la cual R es hidrógeno, n es 1, X' es COOH, Y es COO^{-} y A es
como se define en la reivindicación 3.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el cual R es hidrógeno, n es 1, X' es COOH, Y es COO^{-} y A
es octreotido u octreotato.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el cual R es COOH, n es 1, X' es COOH, Y es COO^{-} y A es
como se define en la reivindicación 3.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en el cual R es COOH, n es 1, X' es COOH, Y es COO^{-} y A es
octreotido u octreotato.
9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 4,
seleccionados del grupo constituido por DOTAtyr^{3}octreotido,
DOTAtyr^{3}octreotato, DOTA3tyr^{3}octreotido,
DOTA3tyr^{3}octreotato, DOTAt3tyr^{3}octreotido,
DOTAta.13tyr^{3}octreotato.
10. Uso de compuestos de acuerdo con las
reivindicaciones 1-3 para la preparación de
compuestos de acuerdo con las reivindicaciones
4-9.
11. Método para la preparación de moléculas
bioactivas marcadas con metales radiactivos, que comprende los pasos
de:
a) sintetizar compuestos de acuerdo con las
reivindicaciones 1-3 que tienen cadenas laterales
protegidas en los átomos N y un grupo carboxilato libre;
b) copular una molécula bioactiva con el grupo
carboxilato libre;
c) desproteger las cadenas laterales protegidas;
y
d) marcar la estructura del agente quelante así
obtenido con un metal radiactivo deseado.
12. Compuestos de acuerdo con las
reivindicaciones 4-9 marcados con un metal
radiactivo para uso en diagnóstico y terapia.
13. Uso de compuestos de acuerdo con las
reivindicaciones 4-9 marcados con un metal
radiactivo para la preparación de una composición diagnóstica o
terapéutica para tratamiento de diversas enfermedades.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en
el cual el marcador metálico radiactivo es ^{90}Y.
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