JP5623013B2 - 金属イオンと錯体を形成しうる多座アザ配位子ならびに診断および治療におけるその使用 - Google Patents
金属イオンと錯体を形成しうる多座アザ配位子ならびに診断および治療におけるその使用 Download PDFInfo
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Description
本願は、全体として参照することにより本発明に援用される、係属中の2001年7月17日出願のイタリア出願No. MI2001 A001518の優先権を主張する係属中の2002年7月10日出願の国際出願番号PCT/EP02/07658の国内段階の出願である2004年1月15日出願の係属中のU.S.S.N. 10/484,111の一部継続出願であり、その優先権を主張するU.S.S.N. 11/165,793の利益を請求する。
本発明は、金属イオン、特に常磁性イオンと錯体を形成しうる新規なアザ配位子および磁気共鳴画像法(MRI)用の造影剤としての対応する錯体の使用に関する。
緩和能(r1p)は、近接プロトンの核磁気緩和速度を増加させる能力を特徴とする常磁性錯体の固有の特性である。高い緩和速度は、画像のコントラストが増強されるのを確実にし、その結果、短時間で生理学的情報を獲得することができるようになり、画質および経済費用の両方の点から明らかな利点がある。
本発明の配位子は、その高い開始緩和能が、内部配位圏にある2つの水分子の存在および同時の有益なtM値に一致する錯体を形成する。
R2は、水素、カルボキシ、またはC1−C20アルキル、C3−C10シクロアルキル、C4−C20シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、酸性部分を有する基およびアミノ部分を有する基から選ばれる任意に置換された基であり、それらのそれぞれは、生理システムと相互作用しうる適当な分子と複合しうる官能基でさらに任意に置換されうる;
同一または異なりうるR3、R4およびR5は、水素、カルボキシ、またはC1−C20アルキル、C3−C10シクロアルキル、C4−C20シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、酸性部分を有する基およびアミノ部分を有する基から選ばれる任意に置換された基であり、それらのそれぞれは、生理システムと相互作用しうる適当な分子と複合しうる官能基でさらに任意に置換されうる;
同一または異なりうるFGは、カルボキシ、−PO3H2または−RP(O)OH基である(ここで、Rは、水素、またはC1−C20アルキル、C3−C10シクロアルキル、C4−C20シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、酸性部分を有する基およびアミノ部分を有する基から選ばれる任意に置換された基であり、それらのそれぞれは、生理システムと相互作用しうる適当な分子と複合しうる官能基でさらに任意に置換されうる)]
を有する。
上記化合物は、1つ以上の酸(または酸性部分を有する基)またはアミン(またはアミノ部分を有する基)を有することができる。したがって、これらの基の1つ以上が、1つ以上の保護基によって保護されうることが理解され、本発明の範囲内である。
本発明の錯体を塩化するのに適切に用いることができる無機塩基の好ましいカチオンは、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属のイオンを含む。
有機塩基の好ましいカチオンは、とりわけ、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルフォリン、グルカミン、N−メチルグルカミン、N,N−ジメチルグルカミンなどの第一級、第二級および第三級アミンのカチオンを含む。
有機酸の好ましいアニオンは、アセテート、スクシネート、シトレート、フマレート、マレエート、オキサレートなどの塩基性物質を塩化するために製薬技術において慣例的に用いられる酸のアニオンを含む。
アミノ酸の好ましいカチオンおよびアニオンは、たとえば、タウリン、グリシン、リシン、アルギニンまたはオルニチンのカチオンおよびアニオン、またはアスパラギン酸およびグルタミン酸のカチオンおよびアニオンなどを含む。
C3−C10シクロアルキル基は、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり、前述のアルキル基によって、環の部分の1つにおいて任意に順に置換される。
The C4−C20シクロアルキルアルキル基は、好ましくはシクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチルである。
カルボキシ基で置換されたC1−C20アルキルは、好ましくは、カルボキシメチルである。
R2は、好ましくは、分子の構造的完全性を妨げることなく他の化合物との複合部位として用いることができる、任意に保護されたカルボキシ、アミノ、ホルミル、ヒドロキシまたはメルカプトなどの官能基ですべて任意に置換されたメチル、前述のアルキル、アリールまたはアリールアルキルである。
R3は、好ましくは、水素である。
R4は、好ましくは、水素またはメチルである。
R5は、好ましくは、水素である。
二量体の製造は、実施例10のようにR2を介する2つの式(I)で示される化合物の直接連結によって、あるいは、対応するジアミンまたは二酸へのR2におけるアルキルカルボキシルまたはアルキルアミン基のアミド結合形成によって、行うことができる。このアプローチは、R2のアルキル酸またはアルキルアミンの結合のためのポリアミンまたはポリ酸を有することによる多量体の製造に一般化することができる。式(I)で示される化合物から二量体または多量体を製造するためのアミド結合形成ステップを、アルキル化、アシル化、エステル化または還元的アミノ化法によって置き換えることができることが、当業者には理解される。ポリアミンまたはポリ酸を、pHまたは抗体の標的化を可能にするための複合基で任意に置換することができる。1つの分子における2つ以上のGd−キレートの付加は、少なくとも付加的様式によって、緩和能を増加させる。
a)化合物(II):
をホルムアルデヒトとアミン(III):
R1−NH2 III
[式中、R1は前記と同意義である]
と反応させて、式(IV):
b)化合物(IV)のニトロ基をアミノ基に還元して、式(V):
を得、次いで、加水分解して、化合物(I)を得るか、または化合物(V)をホルムアルデヒドおよび亜リン酸または式:
RP(OH)2
[式中、Rは前記と同意義である]
で示される化合物と反応させて、対応するFGが−PO3H2またはRP(O)OHである化合物(I)を得ること、を含む過程で製造することができる。
a)化合物(II)をホルムアルデヒドまたは第一級脂肪族アルデヒドおよび式(VII):
b)たとえば、触媒的水素添加によって、化合物(VIII)からニトロ基を還元し、ベンジル基を除去して、式(IX):
c)(IX)をハロ酢酸エステルと反応させて、化合物(X):
を得るか、またはホルムアルデヒドまたは第一級脂肪族アルデヒドおよび亜リン酸または式:
RP(OH)2
[式中、Rは前記と同意義である]
で示される化合物と反応させて、対応するFGが−PO3H2またはRP(O)OHである化合物(I)を得、
d)カルボキシエステル基を加水分解して、R1基が一緒になって、アルキレンを形成する化合物(I)を得ること、を含む過程で製造することができる。
N−置換ヒドラジンカルボニル化合物で置換されたアミノ酸をもつ、標的化ペプチドまたはそのペプチド類縁体の構造に基づくペプチド(アザアミノ酸としても知られる)もまた、本明細書で用いる用語「類縁体」に包含される。
もう1つの実施態様では、連結基として、一連のアミノ酸(たとえば、ジグリシン、トリグリシン、gly−gly−glu、gly−ser−glyなど)からなる純粋なペプチド連結基が挙げられる。
LP1:リンカーの少なくとも2つの位置に同じ求電子試薬E1または同じ求核試薬Nu1を有するリンカー前駆体;
LP2:求電子試薬E1およびリンカーのもう1つの位置に異なる求電子試薬E2を有するリンカー前駆体;
LP3:求核試薬Nu1およびリンカーのもう1つの位置に異なる求核試薬Nu2を有するリンカー前駆体;または
LP4:求電子試薬E1で官能化された一方の端および求核試薬Nu1で官能化された他方の端を有するリンカー前駆体。
(3β,5β)−3−アミノコラン−24−酸;
(3β,5β,12α)−3−アミノ−12−ヒドロキシコラン−24−酸;
(3β,5β,7α,12α)−3−アミノ−7,12−ジヒドロキシコラン−24−酸;
Lys−(3,6,9)−トリオキサウンデカン−1,11−ジカルボニル−3,7−ジデオキシ−3−アミノコール酸);
(3β,5β,7α)−3−アミノ−7−ヒドロキシ−12−オキソコラン−24−酸;および
(3β,5β,7α)−3−アミノ−7−ヒドロキシコラン−24−酸。
このようなリンカーは、PCT/US03/41656およびUSSN(代理人整理番号RB106C CIP US)、2005年6月23日出願に、より詳細に記載されており、これらは全体として参照することにより本発明に援用される。
8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸;
N−4−アミノエチル−N−1−酢酸;および
式:NH2−(CH2CH2O)n−CH2CO2HまたはNH2−(CH2CH2O)n−CH2CH2CO2H(ここで、n=2〜100)を有するポリエチレングリコール誘導体。
このようなリンカーは、WO 2004/065407およびUSSN(代理人整理番号RB106C CIP US)、2005年6月23日出願に、より詳細に記載されており、これらは全体として参照することにより本発明に援用される。
4−アミノ安息香酸(本明細書において、以降、「Abz4」と称する)
3−アミノ安息香酸
4−アミノメチル 安息香酸8−アミノオクタン酸
trans−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
4−(2−アミノエトキシ)安息香酸
イソニペコ酸
2−アミノメチル安息香酸
4−アミノ−3−ニトロ安息香酸
4−(3−カルボキシメチル−2−ケト−1−ベンズイミダゾリル−ピペリジン
6−(ピペラジン−1−イル)−4−(3H)−キナゾリノン−3−酢酸
(2S,5S)−5−アミノ−1,2,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−アゼピノ[3,21−hi]インドール−4−オン−2−カルボン酸
(4S,7R)−4−アミノ−6−アザ−5−オキソ−9−チアビシクロ[4.3.0]ノナン−7−カルボン酸
3−カルボキシメチル−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
N1−ピペラジン酢酸
N−4−アミノエチル−N−1−ピペラジン酢酸
(3S)−3−アミノ−1−カルボキシメチルカプロラクタム
(2S,6S,9)−6−アミノ−2−カルボキシメチル−3,8−ジアザビシクロ−[4,3,0]−ノナン−1,4−ジオン
3−アミノ−3−デオキシコール酸
4−ヒドロキシ安息香酸
4−アミノフェニル酢酸
3−ヒドロキシ−4−アミノ安息香酸
3−メチル−4−アミノ安息香酸
3−クロロ−4−アミノ安息香酸
3−メトキシ−4−アミノ安息香酸
6−アミノナフトエ酸
N,N'−ビス(2−アミノエチル)−スクシンアミド酸
化合物(I)で示される錯体は、MRI造影剤または放射性医薬品として非経口で投与することができ、pHが、たとえば、6.0〜8.5の範囲にわたる滅菌水性溶液または懸濁液として製剤されるのが好ましい。
該水性溶液または懸濁液は、0.002〜1.0モルの範囲の濃度で投与することができる。
経口投与のために、製薬技術において通常用いられる製造方法にしたがって作用剤を製剤することができ、任意に、通常、胃液の典型的なpH値において起こる、キレートされた金属イオンの放出を阻害する胃の酸性pHからの保護を強化するためにコーティング製剤とすることもできる。
医薬製剤の公知技術にしたがって、甘味料および/または香味料などの他の賦形剤を加えることもできる。
q=2(すなわち、Gd−DO3A−様系)であるいくつかの錯体について、溶液のpHが増加すると緩和能における減少が観察されたことが報告されている。この減少は、ほぼ確実に、ヒドロキシルイオンなどの溶液中に存在するいくつかのアニオンが、Gd(III)における配位部位に対して水分子と競合し、金属キレートとの三重錯体の形成を通して、その緩和能を著しく減少させるという事実によるものである(S.Aime et al、J.Biol.Inorg.Chem.、5、488−497、(2000)。緩和能における減少は、二座配位子が溶液中に存在する場合にも観察される。このような挙動を示す系は、HSAなどのタンパク質への結合の際に、緩和増強が小さいことによって通常特徴付けられる。これは、タンパク質上のドナー原子による水分子の置換によるものである。
この結果は、本発明の錯体化合物の緩和能が、高濃度の二座アニオンが存在しても「低下」しないことを強く示す。
ほぼ確実に、(DO3A)および対応するDO3MA トリメチル−誘導体の配位子構造と比べた場合、配位子構造における実質的変化は、二座アニオンに向かう錯体の完全に異なる挙動が原因である。
1.疾患部位へ放射能をデリバリーするための適切な標的化基の選択;
2.隣接する正常な組織を実質的に損傷することなく疾患部位を損傷するのに十分なエネルギーを放出する適切な放射性核種の選択;および
3.疾患部位で局在化する複合体の能力に悪影響を及ぼさない標的化基および放射性核種の適切な組み合わせの選択。放射性金属については、組み合わせが、標的化基にキレートを連結し、標的組織における取り込みを最大化し、正常な非標的臓器おける取り込みを最小化するように化合物の全体内分布に影響を及ぼすリンカーを組み合わせた、放射性核種に堅固に配位するキレート基を含むことが多い。
適切な放射性核種ならびに好ましくは標的化基およびリンカーと錯形成する場合、本発明のキレーターは、放射線療法に有用である。
a.物理的半減期:これは、放射性金属および複合体からの放射線療法的構築物の合成および精製ならびに注入前の重大な放射性崩壊なしでの注入部位への該構築物のデリバリーを可能にするのに十分長くあるべきである。好ましくは、放射性核種が、約0.5〜8日間の物理的半減期を有するべきである。
Pm:プロメチウム、Sm:サマリウム、Dy:ジスプロシウム、Ho:ホルミウム、Yb:イッテルビウム、Lu:ルテチウム、Y:イットリウム、In:インジウム
a)1,4−ジベンジル−6−メチル−6−ニトロペルヒドロ−1,4−ジアゼピン
250 mLの丸底フラスコにて、N,N'−ジベンジルエチレンジアミンジアセテート(18.4 g、51.0 mmol)およびニトロエタン(3.66 mL、50.9 mmol)をエタノール(80 mL)に溶解する。パラホルムアルデヒド(5.00 g、166.5 mmol)を溶液に少しずつ加え、得られる懸濁液を還流する。混合物は、約60℃にて均質になり(パラホルムアルデヒドの溶解)、僅かに発熱性の反応が起こる。3時間還流した後、混合物を蒸発し、水性飽和Na2CO3溶液に溶解し、有機生成物を塩化メチレンで繰り返し抽出する。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。濾過し、塩化メチレンを蒸発した後、ロウ様残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製する。
塩化メチレンで溶離して、純粋な標記化合物(15.65 g、90.6%)を得る。溶離液(CH2Cl2/MeOH 9:1)の極性を増加させると、非環式誘導体N,N'−ジベンジル−N−(2−ニトロプロピル)エタンジアミン(0.350 g、2.1%)が得られる。
ロウ様白色固体、m.p.49.5−50℃(n−ヘキサン)
1H−NMR(CDCl3)
7.32(m、10H)、3.78(d、2H、J=13.2 Hz)、3.65(d、2H、J=13.2 Hz)、3.60(d、2H、J=14.1 Hz)、2.96(d、2H、J=14.1 Hz)、2.60(m、4H)、1.35(s、3H)。
13C−NMR(CDCl3)
139.0(s)、128.8(d)、128.1(d)、127.1(d)、91.5(s)、63.7(t)、63.4(t)、58.1(t)、24.2(q)。
MS(CI)340(MH+)。
元素分析:計算値:C20H25N3O2(339.43):C、70.77;H、7.42;N、12.38。実測値:C、70.57;H、7.60;N、12.27。
エタノール(45 mL)および水(5 mL)の混合物中のa)で得られる化合物(6.00 g、17.7 mmol)の溶液に、10%パラジウム/炭素からなる触媒(1.0 g)を加える。混合物をParr装置に導入し、28気圧(2.84 MPa)および室温にて水素添加する。2時間後、水素はもはや吸収されない。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過する。路液を蒸発して、次の段階にとって十分に純粋な標記化合物(2.25 g、98.3%)を無色油状物の形体で得る。
1H−NMR(CDCl3)
2.82(m、4H)、2.63(d、2H、J=13.6 Hz)、2.57(d、2H、J=13.6 Hz)、1.86(bs、4H、D2Oと交換)、0.96(s、3H)。
13C−NMR(CDCl3)
62.2(t)、53.8(s)、51.7(t)、26.5(q)。
MS(CI)130(MH+)。
元素分析:計算値:C6H15N3(129.21):C、55.78;H、11.70;N、32.52。実測値:C、55.56;H、11.91;N、32.29。
無水アセトニトリル(25 mL)中のb)で得られる化合物(0.909 g、7.04 mmol)の溶液に、粉末炭酸カリウム(6.53 g、47.24 mmol)および硫酸ナトリウム(およそ3 g)を加える。0−5℃(氷浴)に冷却した後、ブロモ酢酸t−ブチル(4.50 mL、30.45 mmol)を10分間で加え、混合物をこの温度で15分間放置する。次いで、反応混合物を4時間還流し、次いで、室温に冷却し、無機苑を濾去し、路液を減圧蒸発する。得られる残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。n−ヘキサン/酢酸エチル 8:2で溶離して、純粋な化合物(3.15 g、76.4%)を無色油状物で得る。
1H−NMR(CDCl3)
3.68(s、4H)、3.27(s、4H)、3.03(d、2H、J=14.1 Hz)、2.72(m、4H)、2.61(d、2H、J=14.1 Hz)、1.44(s、36H)、1.09(s、3H)。
13C−NMR(CDCl3)
172.6(s)、170.8(s)、80.6(s)、80.1(s)、66.1(t)、62.3(t)、60.6(s)、59.1(t)、51.5(t)、28.1(q)、28.0(q)、24.1(q)。
MS(CI)586(MH+)。
元素分析:計算値:C30H55N3O8(585.78):C、61.51;H、9.46;N、7.17。実測値:C、61.42;H、9.62;N、6.98。
50 mLの丸底フラスコにて、c)で得られるエステル(3.03 g、5.17 mmol)をトリフルオロ酢酸(10 mL)に溶解する。得られる溶液を室温にて一夜放置し、次いで、減圧蒸発し、濃HClを加え、蒸発乾固する。固体残渣をアンバーライト(登録商標) XAD1600樹脂カラム(3cm ID x 30 cm)に通す。水/アセトン(100/0→70/30)で溶離して、純粋な標記化合物(1.33 g、71.1%)を白色結晶で得る。m.p.178−181℃(分解)(H2O)。
1H−NMR(D2O)
3.65(s、8H)、3.51(m、4H)、3.38(m、4H)、1.06(s、3H)
13C−NMR(D2O)
175.9(s)、173.3(s)、65.7(s)、61.2(t)、61.1(t)、56.1(t)、54.3(t)、19.5(q)。
MS(FAB+)362(MH+)。
元素分析:計算値:C14H23N3O8(361.35):C、46.53;H、6.42;N、11.63。実測値:C、46.56;H、6.70;N、11.39。
100 mLの丸底フラスコにて、d)からの配位子(3.61 g、10 mmol)を、30 mLのH2Oに懸濁し、1N NaOH(10 mL)を加えて、透明な溶液を得、Gd2O3(1.81 g、5 mmol)を加え、50℃にて15時間加熱する。室温に冷却した後、溶液を濾過し、蒸発乾固して、白色固体を得る。
元素分析:計算値:C14H19GdN3NaO8(537.56):C、31.28;H、3.56;N、7.82;Na 4.28;Gd 29.25。実測値:C、30.98;H、3.71;N、7.99;Na 4.01;Gd 29.59。
この手順(ならびに当業者に公知のいずれかの変更)を用いて、本発明化合物のいずれかをガドリニウムなどの常磁性金属で標識する。
N,N”−ジイソプロピル−2−メチル−1,2,3−プロパントリアミノ−N,N',N',N”−四酢酸
イソプロピルアミン(20.6 g、349 mmol)を入れた250 mLの丸底フラスコを氷浴で3−5℃に冷却し、37%水性ホルムアルデヒド溶液(26.3 mL、350 mmol)を、反応温度が10℃を越えないように約30分間で加える。添加完了後、混合物を15分間撹拌し、次いで、ニトロエタン(13.1 g、174.5 mmol)を1回で加える。混合物を放置して室温まで温め、次いで、溶解を完了させるために撹拌しながらNa2SO4(20 g)を加える。形成された2つの相を分離し、下部水性層を捨てる。有機相に、さらなるNa2SO4(20 g)を加え、60時間静置する。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで繰り返し洗浄する。濾液および洗液を合わせ、減圧蒸発する。残渣を減圧蒸留し、標記生成物に対応する、3 mmHg下88−90℃にて蒸留される画分(25.9 g、68.2%)を無色油状物で集める、p.eb.88−90℃(3 mmHg)。
1H−NMR(CDCl3)
1.01(d、12H、J=6.2 Hz)、1.50(bs、2H、D2Oと交換)、1.55(s、3H)、2.73(sept、2H、J=6.2 Hz)、2.99(AB、4H、J=12.8 Hz)。
13C−NMR(CDCl3)
20.7(q)、22.8(q)、48.9(t)、52.5(d)、91.9(s)。
MS(CI)218(MH+)。
元素分析:計算値:C10H23N3O2(217.31):C、55.27;H、10.67;N 19.34。実測値:C、55.11;H、10.81;N、19.39。
CH3OH(100 mL)中のa)で得られる化合物(18.50 g、85.1 mmol)の溶液に、ラニーニッケル50%/H2O(3.5 g)を加える。混合物をParr装置に置き、60気圧および室温にて水素添加する。約3時間後、もはや水素の吸収は観察されない。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、残渣をCH3OH(2x15 mL)で洗浄する。濾液および洗液を合わせ、蒸発する。残渣を減圧蒸留し、標記生成物に対応する、僅かに黄色い透明油状物である、3 mmHg下98−100℃にて蒸留される画分(15.15 g、95.0%)を集める、p.eb.88−90℃(3 mmHg)。
1H−NMR(CDCl3)
1.02(s、3H)、1.03(d、12H、J=6.2 Hz)、1.40(bs、4H、D2Oと交換)、2.46(AB、4H、J=11.6 Hz)、2.71(sept、2H、J=6.2 Hz)。
13C−NMR(CDCl3)
22.9(q)、25.4(q)、49.2(t)、51.6(s)、56.9(d)。
MS(CI)188(MH+)。
元素分析:計算値:C10H25N3(187.33):C、64.12;H、13.45;N、22.43。実測値:C、63.89;H、13.61;N、22.49。
アセトニトリル(10 mL)中のb)からのトリアミン(1.25 g、6.67 mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(11.6 mL、66.6 mmol)を加える。撹拌しながら、ブロモ酢酸t−ブチル(5.90 mL、36.5 mmol)を30分間かけて滴下し、氷浴で冷却し、添加完了後、氷浴を除去し、混合物を室温にてさらに30分間放置し、15時間還流する。その後、混合物を冷却し、減圧蒸発する。得られる残渣をCH2Cl2および10%水性Na2CO3溶液に分配し、水性相をCH2Cl2(2x20 mL)でさらに抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧蒸発する。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/Et2O勾配 100/0→50/50、30 mL画分)によって精製して、純粋な標記テトラエステル(3.57 g、83.0%)を僅かに黄色い透明油状物で得る。
Rf(SiO2、CHCl3)0.70。
1H−NMR(CDCl3)
0.91(d、6H、J=6.6 Hz)、0.96(d、6H、J=6.8 Hz)、1.16(s、3H)、1.41(s、36H)、2.57(AB、4H、J=14.3 Hz)、2.87(sept、2H、J=6.6 Hz)、3.38(s、4H)、3.52(s、4H)。
13C−NMR(CDCl3)
17.7(q)、19.8(q)、19.9(q)、27.9(q)、51.2(s)、53.9(t)、54.0(t)、55.0(t)、63.1(d)、79.7(d)、80.0(s)、172.0(s)、172.9(s)。
MS(EI)645、644(MH+)、530、457、343、287、231、186、160、130、112、88、70。
元素分析:計算値:C34H65N3O8(643.91):C、63.42;H、10.18;N、6.53。実測値:C、63.29;H、10.33;N、6.39。
c)からのエステル(5.96 g、9.10 mmol)を100 mLの丸底フラスコに入れ、濃塩酸(20 mL)を加える。混合物を7時間還流し、次いで、冷却し、H2O(20 mL)で希釈して、CH2Cl2(3x15 mL)で抽出する。水性相を蒸発乾固し、残渣を濃HCl/エタノールから再結晶して、標記配位子(4.08 g、91.0%)を二塩酸塩で得る。
1H−NMR(CDCl3)
1.14(d、6H、J=6.3 Hz)、1.17(d、6H、J=6.3 Hz)、1.33(s、3H)、3.21(AB、4H、J=15.1 Hz)、3.57(sept、2H、J=6.3 Hz)、3.68(s、8H)。
MS(FAB+)420(MH+)、442(MNa+)、458(MK+)[計算値:C18H33N3O8:419.47]。
元素分析:計算値:C18H33N3O8・2HCl(492.39):C、43.91;H、7.16;N、8.57。実測値:C、43.66;H、7.30;N、8.41。
MS(FAB+)420(MH+)、442(MNa+)、458(MK+)[計算値:C18H33N3O8:419.47]。
元素分析:計算値:C18H33N3O8・2HCl(492.39):C、43.91;H、7.16;N、8.57。実測値:C、43.66;H、7.30;N、8.41。
実施例1のGd(III)錯体の安定性特性
電位差測定
pH電極と組み合わせてMetrohm 6.0203.100を備えたMetrohm 670 Titroprocessorを用いることによって、脱気した0.1 mol dm−3 NMe4NO3溶液中で、298.1 Kにて、すべてのpH計量測定(pH=−log [H+])を行った。各電位差滴定に先立って、既知量のHClを無CO2NMe4OH溶液と滴定し、標準電位Eoおよび水のイオン積を決定することを可能にするGranの方法により当量点を決定することによって、組み合わせた電極を水素濃度プローブとして較正した。錯形成実験において、金属イオン濃度は、配位子濃度の約80%であった。pH範囲2.5−10.5において、各系に対して少なくとも3回の測定(それぞれ1回につき約100個のデータポイント)を行い、関連するe.m.f.データを、プロトン化定数および錯形成定数を提供するコンピュータプログラムSUPERQUADおよびHYPERQUADの方法によって処理した。
該錯体について、25℃、pH 7および20 MHzにて測定した緩和能は、7.1 mM−1 s−1である。
実施例1のGd(III)錯体の交換時間(tM)の値を、前述の参考文献中のAimeらによって記載された手順にしたがって、種々の温度にて横行水17O NMR緩和時間を測定することによって評価した。結果を図1に示す。
得られる値を298 Kにてns(ナノ秒)にした。最適値(約30 ns)は到達されなかったが、この交換速度は、特に、もし、tM値が160 nsである、内圏における、参照のGd(III)錯体(Gd−DO3A)の水分子との速度と比較するならば、かなり速いとみなすことができる。
この錯体の緩和能を、pHの関数としてさらに試験した。図3は、得られた結果を示す。
驚いたことに、試験した錯体化合物の緩和速度は、すべての調査したpH範囲にわたって実質的に一定であることがわかった。この結果は、本発明の配位子をもつGd錯体が、塩基性pHで溶液中に存在するヒドロキシルおよびカルバメートアニオンに対して低い親和性を示すことを明らかに示す。対照的に、それらは、測定された緩和能を著しく減少した。
逆に言えば、ラクテートイオンをもつGd−DO3AおよびGd−DO3MA(両者は、q=2を与える)の類似した滴定は、そっれぞれ150 M−1および110 M−1のKA値をもたらした。
いずれの測定可能な会合定数を示さない配位子1のGd錯体は、確実に、このアニオンに対して親和性の低い錯体である。
さらに、配位した水の高い交換速度は、いったんそれらの分子運動が、たとえば、巨大分子への結合を介して遅くなると、高緩和能(r1および/またはr2)の獲得にとって、このタイプの常磁性錯体を特に興味深いものにする。それは当業者によって知られているので、当該の分子との配位子および/またはその金属錯体(共有および非共有の両方)の結合(共有および非共有の両方)を行うための多くの手順が利用可能である。
エタノール(80 mL)中のN、N−ジベンジルエチレンジアミン(12.18 g、50.6 mmol)の溶液に、酢酸(6.0 mL)を加え、溶液を60 ℃にて10分間撹拌する(形成した固体は80 ℃に加熱すると溶解する)。N−(3−ニトロプロピル)フタルイミド1(11.7 g、50.0 mmol)を加え、80 ℃にて撹拌を継続して、透明な溶液を得る。パラホルムアルデヒド(5.0 g、166 mmol)を30分間にわたって少しずつこの溶液に加え、80 ℃にて5時間撹拌を継続する。反応混合物を冷却し、形成した固体を濾過し、例エタノールで洗浄し、減圧乾燥する。収量22.0 g(88%)。
MS:499.5(M+H)。
CH3NH2/THF(40.0 mL)CH3NH2/H2O(80 mL)の混合物に、フタルイミド誘導体1(21.0 g、42.0 mmol)を加え、室温にて48時間撹拌する。窒素気流を通して過剰のメチルアミンを除去し、溶媒を減圧除去する。得られる固体をテトラヒドロフラン(100 mL)および水(10 mL)の混合物に溶解する。重炭酸ジ−tert−ブチル(19.0 g、87.0 mmol)をTHF−水溶液に加え、16時間撹拌する。溶媒を除去し、得られるペースト状固体を酢酸エチル(400 mL)に溶解し、塩化ナトリウム溶液(2 x 200 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)する。酢酸エチルを蒸発して、黄色油状物を得、ヘキサン−酢酸エチル(7:3)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。UV可視画分を集め、蒸発して、2を油状物で得る。収量18.20 g(92%)。
MS:469.2(M+H)。
メタノール(40 mL)中のニトロ化合物2(2.0 g、4.27 mmol)の溶液に、Pd−C 10%(750 mg)を加え、混合物を45 psiにて24時間水素添加する。触媒を濾去し、メタノールを回転蒸発器にて除去して、アミン3を濃厚な油状物で得る。収量1.0 g(91%)。
MS:259.2(M+H)。
DMF(4 mL)中のアミン3(1.0 g、3.87 mmol)および炭酸カリウム(2.69 g、19.5 mmol)の混合物に、ブロモ酢酸tert−ブチル(3.8 g、2.88 mL、19.5 mmol)を加え、混合物を40 ℃にて12時間撹拌する。DMFを減圧除去し、得られる油状物を酢酸エチル(150.0 mL)に溶解し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)する。酢酸エチルを蒸発して、油状物を得、ヘキサン−酢酸エチル(7:3)を用いる化合物句によって精製する。生成物含有画分(Rf 0.7)を集め、蒸発して、濃厚な油状物を得る。収量1.10 g(40%)。
MS:715.5(M+H)、737.4(M+Na)。
塩化メチレン(5 mL)、酢酸t−ブチル(15 mL)およびTFA(4 mL)の混合物に、Boc誘導体4(0.82 g 1.15 mmol)を加え、混合物を10分間撹拌する。塩化メチレン(1 mL)中のメタンスルホン酸(300 μL)を10分間にわたって少しずつ加え、12時間撹拌する。重炭酸ナトリウム溶液によって溶液を中和し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)する。酢酸エチルを蒸発して、油状物を得、減圧乾燥して、泡状固体を得る。収量0.7 g(99%)。
MS:615.4(M+H)。
ブロモ−エステル2 6(0.8 g、2.24 mmol)をアセトニトリル(4 mL)中のアミン3(0.26 g、1.0 mmol)および炭酸カリウム(0.5 g、3.62 mmol)の混合物に加え、混合物を8時間撹拌する。反応混合物を濾過し、アセトニトリルを減圧蒸発する。得られる濃厚な油状物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)する。酢酸エチルを蒸発して、油状物を塩化ナトリウム、塩化メチレン−メタノール(95:5)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。画分(Rf 0.5)を集め、蒸発して、エステル7を油状物で得る。収量0.3 g(37%)。
MS:811.4(M+H)、849.3(M+K)。
アセトニトリル(3 mL)中のアミン7(0.3 g、0.37 mmol)および炭酸カリウム(0.2 g、1.45 mmol)の混合物に、ブロモ酢酸tert−ブチル(0.29 g、0.22 mL、1.4 mmol)を加え、混合物を70 ℃にて24時間撹拌する。反応混合物に、アセトニトリル(15 mL)を加え、濾過する。アセトニトリルを除去し、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、水(2 x 10 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)する。溶媒を蒸発して、褐色油状物を得、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル、7:3)によって精製する。
UV可視画分(Rf 0.45)を集め、蒸発して、8を油状物で得、静置して固化する。収量 0.27g(70%)。
MS:1040.4(M+H)。
最終化合物またはたとえば、標的化部分を含む誘導体化バージョンを脱保護し、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。
R2における誘導体化を可能にするR1にてシクロヘキシルを有する化合物
化合物13は、抗体標的化部分を結合するのに特に有用である(たとえば、Boc基を除去し、イソチオシアネートを用いて抗体を結合する)。
臭化p−アミノフェニルエチル臭化水素酸塩3(36.0 g、128 mmol)およびトリエチルアミン(10 mL)の氷冷混合物に、重炭酸ジ−tert−ブチル(30.0 g 138 mmol)を加え、室温にて24時間攪拌する。溶媒を除去し、ペースト状固体をで処理し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルを蒸発して、固体を得、ヘキサン−酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製する。UV可視画分を集め、蒸発して、白色固体を得る白色固体。収量34.2 g(88%)
MS:324.2(M+Na)。
DMSO(5 mL)中の亜硝酸ナトリウム(1.4 g、20.0 mmol)の混合物に、化合物9(3.0 g、10.0 mmol)を加え、混合物を2時間攪拌する。30分後に半固体が形成する。反応後、混合物に水を注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。酢酸エチルを蒸発して、黄色固体を得、ヘキサン−酢酸エチル(7:3)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製する。UV可視画分を集め、蒸発して、黄色固体を得る。収量1.29 g(48.5%)。
MS:289.2(M+Na)。
エタノール(5.0 mL)中のtrans−N、N−ジベンジル−1,2−ジアミノシクロヘキサン4(1.43 g、4.85 mmol)の溶液に酢酸(0.6 mL)を加え、60 ℃にて10分間撹拌する。この溶液に、化合物10(1.29 g、4.84 mmol)を加え、60 ℃にてさらに10分間攪拌を継続する。パラホルムアルデヒド(0.5 g、16.6 mmol)を30分間にわたって少しずつ加え、反応混合物を80 ℃にて5時間撹拌する。エタノールを除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥する。酢酸エチルを蒸発して、油状物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 7:3)によって精製する。UV可視画分を集め、蒸発して、油状物を得る。収量2.2 g(76%)。
MS:585.3(M+H),
メタノール(40 mL)中の化合物10(2.1 g、3.6 mmol)の温かいスラリーに、Pd−C 10%(1.0 g)を加え、混合物を45 psiで室温にて24時間水素添加する。触媒を濾去し、溶媒を減圧除去して、油状物をエタノール、さらに精製することなく次のステップに用いる。収量1.28 g(95%)。
MS:375.3(M+H)、389.4(M+Na)。
DMF(4 mL)中のアミン12(0.75 g、2.0 mmol)および炭酸カリウム(1.66 g、12.0 mmol)の溶液に、ブロモ酢酸tert−ブチル (2.34 g、1.78 mL、12 mmol)を加え、混合物を70 ℃にて24時間撹拌する。反応混合物に、塩化メチレン(10.0 mL)を加え、濾過する。溶媒を除去し、得られる褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH、95:5)によって精製する。UV可視画分(Rf 0.48)を集め、蒸発して、油状物を得、静置して固化する。収量0.75 g、(45%)。
MS :831.5(M+H)。
最終化合物またはたとえば、標的化部分を含む誘導体化バージョンを脱保護し、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。
エタノール(60 mL)中のtrans−N、N−ジベンジル−1,2−ジアミノシクロヘキサン(8.82 g、30.0 mmol)の溶液に、酢酸(3.60 mL)を加え、溶液を60 ℃にて10分間撹拌する。N−(3−ニトロプロピル)フタルイミド(7.1 g、30.3 mmol)を加え、60 ℃にてさらに30分間撹拌を継続する。この溶液に、パラホルムアルデヒド(3.75 g、126 mmol)を30分間にわたって少しずつ加え、80 ℃にて5時間撹拌を継続する。エタノールを除去し、得られる濃厚な油状物を酢酸エチル(200 mL)に溶解し、酢酸エチル溶液を重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。酢酸エチル溶液を濃縮し、得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(7:3)によって精製する。画分(Rf 0.48)を集め、蒸発して、濃厚な黄色油状物を得、減圧乾燥して、泡状固体を得る。得られる泡状固体をメタノール(50.0 mL)に溶解し、30分間静置する。形成する固体を濾過し、冷エタノールで洗浄し、減圧乾燥する。収量 8.3 g(50.0%)。
MS:553.3(M+H)。
THF(75 mL)中のCH3NH2の2 M溶液およびH2O(30 mL)中のCH3NH2の40%溶液の混合物に、フタルイミド誘導体14(8.0 g、14.5 mmol)を加え、混合物を室温にて48時間撹拌する。窒素気流を通して過剰のメチルアミンを除去し、溶媒を減圧除去する。得られる黄色固体をテトラヒドロフラン(100 mL)および水(10 mL)の混合物に溶解する。THF溶液に、重炭酸ジ−tert−ブチル(8.72 g、40.0 mmol)を加え、6時間攪拌する。THFを除去し、得られるペースト状固体を酢酸エチル(300 mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、塩化ナトリウム溶液(2 x 200 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。酢酸エチルを蒸発して、黄色油状物を得、ヘキサン−酢酸エチル(9:1および8:2)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。UV可視画分を集め、蒸発して、14を油状物で得る。得られる油状物をメタノール(50 mL)に溶解し、1時間静置する。形成する白色固体を濾過し、減圧乾燥する。収量5.1 g(67.5%)。
MS :523.3(M+H)。
メタノール(50 mL)中の化合物14(4.80 g、9.2 mmol)を、Pd−C 10%(2.0 g)の存在下、45 psiで72時間水素添加する。触媒を濾去し、メタノールを減圧除去して、2.6 g(90%)のアミン16を得る。
MS:313.2(M+H)。
DMF(4 mL)中の炭酸カリウム(2.5 g、18.0 mmol)およびアミン16(0.93 g、3.0 mmol)のスラリーに、ブロモ酢酸tert−ブチル (3.51 g、2.65 mL、18.0 mmol)を加え、混合物を70 ℃にて24時間撹拌する。次いで、反応混合物に塩化メチレン(10 mL)を加え、濾過する。溶媒を除去し、得られる褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 7:3)によって精製する。画分(Rf 0.48)を集め、蒸発して、油状物を得、静置して固化する。収量1.1 g、(48.0%)。
MS :769.5(M+H)。
塩化メチレン(5 mL)、酢酸t−ブチル(25 mL)およびTFA(5 mL)の混合物に、Boc誘導体4(1.1 g 1.43 mmol)を加え、混合物を10分間攪拌する。塩化メチレン(1 mL)中のメタンスルホン酸(400 μL)を10分間にわたって少しずつ加え、反応物を3時間攪拌する。重炭酸ナトリウム溶液で溶液を中和し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。酢酸エチルを蒸発して、油状物を得、減圧乾燥して、泡状固体を得る。収量0.82 g(99%).
MS:669(M+H)。
最終化合物またはたとえば、標的化部分を含む誘導体化バージョンを脱保護し、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。
エタノール(40 mL)中のN、N'−ジベンジルエチレンジアミン(6.0 g、25 mmol)の溶液に、酢酸(3 mL)を加え、混合物を60 ℃にて10分間撹拌する。次いで、反応混合物に、4−ニトロ酪酸t−ブチルエステル(4.73 g、25 mmol)を加え、60 ℃にてさらに10分間撹拌を継続する。反応混合物に、パラホルムアルデヒド(2.5 g、83 mmol)を少しずつ加え、懸濁液を80℃にて5時間および室温にて一夜撹拌する。暗色の反応混合物を濃縮し、残渣を重炭酸ナトリウムの溶液で処理し、酢酸エチル(400 mL)で抽出する。酢酸エチル溶液を水(2 x 200 mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。酢酸エチルを蒸発して、暗色の濃厚な油状物を得る。それを、塩化メチレンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。UV可視画分を集め、蒸発して、明黄色油状物を得、静置して固化する。収量8.9 g(86.5%)。
MS:454.3(M+H)。
メタノール(25 mL)中のニトロ化合物19 (4.5 g、10 mmol)の溶液にPd−C 10%(2.0 g)を加え、混合物を50 psiで24時間水素添加する。触媒を濾去し、メタノールを回転蒸発器で除去する。得られる油状物を24時間減圧乾燥して、アミン20を得る。収量2.2 g(92%)。
MS:244.2(M+H)。
塩化メチレン(25.0 mL)中のアミン20(3.5 g、14.4 mmol)の溶液に、ピリジン(15.0 mL)を加え、混合物を−10 ℃に冷却する。塩化メチレン(25.0 mL)中のトリフルオロ酢酸無水物(22.7 g、 15.25 mL 、108 mmol)を30分間にわたって滴下する。反応混合物を0 ℃にて3時間および室温にて12時間撹拌する。溶媒を除去し、得られるペースト状塊を酢酸エチル(200 mL)に溶解し、水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。酢酸エチルを蒸発して、黄色油状物を得、減圧乾燥して、泡状固体を得る。収量6.92 g(90%)。
塩化メチレン(10 mL)中のt−ブチルエステル(5.0 g、9.4 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(15 mL)を加え、溶液を6時間撹拌する。溶媒を蒸発し、得られる褐色油状物を酢酸エチルに溶解し、、水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。酢酸エチル溶液を濃縮し、残渣を減圧乾燥して、21を黄色泡状固体で得る。収量4.23 g(95%)。
MS:474.1(M−H)。
アセトニトリル(15 mL)中の酸21(4.2 g、8.8 mmol)の溶液に、炭酸銀(3.43 g、12.4 mmol)を加え、混合物を10分間攪拌する。次いで、反応混合物に、臭化ベンジル(3.42 g、2.4 mL、12.4 mmol)を加え、5時間撹拌を継続する。反応混合物に、塩化メチレン(25 mL)を加え、濾過する。濾過ケーキを塩化メチレン(15.0 mL)で洗浄する。濾液を濃縮し、得られる褐色油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル、7:3)によって精製する。画分(Rf 0.45)を集め、蒸発して、明黄色油状物を得、減圧乾燥して、明黄色固体を得る。収量4.2 g(84%)。
MS :588.1(M+Na)。
無水エタノール(5 mL)中のトリフルオロアセトアミド 22(0.57 g、1.0 mmol)の冷スラリーに、水素化ホウ素ナトリウム(0.23 g、6.0 mmol)を2回にわけて加える。反応混合物を10 ℃にて30分間および室温にて30分間撹拌する。次いで、反応混合物に、エタノール性HClを加え、溶媒を除去して、0.72 gの粗生成物を得る。それをさらに精製することなく次のステップに用いる。
MS :278.2(M+H)、300.1(M+Na)。
DMF(1 mL)中の塩酸塩23(0.72 g、1.0 mmol)および炭酸カリウム(0.83 g、6.0 mmol)のスラリーに、ブロモ酢酸tert−ブチル(1.17 g、 0.89 mL、6.0 mmol)を加え、混合物を40 ℃にて24時間撹拌する。反応混合物に、塩化メチレン(5 mL)を加え、濾過する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。酢酸エチルを蒸発して、油状物をエタノール、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、7:3)によって精製する。画分(Rf 0.5)を集め、蒸発して、ベンジルエステル24を明黄色油状物で得る。収量0.12 g(17%)。
MS :734.4(M+H)、756.4(M+Na)。
メタノール(5 mL)中のベンジルエステル24(0.15 g、0.2 mmol)をPd−C 10%(150 mg)の存在下、45 psiで6時間水素添加する。触媒を濾去し、メタノール性溶液を濃縮して、油状物を得る。それを減圧乾燥して、泡状固体を得る。収量0.11 g(83%)。
MS:644.4(M+H)。
最終化合物またはたとえば、標的化部分を含む誘導体化バージョンを脱保護し、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。
エタノール(50 mL)中のtrans−N,N−ジベンジル−1,2−ジアミノシクロヘキサン(10.87 g、0.037 mmol)の溶液に、酢酸(4.5 mL、75 mmol)を加え、60 ℃にて10分間にて撹拌する。次いで、4−ニトロ酪酸−t−ブチルエステル(7.1 g、37.5 mmol)を加え、さらに10分間撹拌を継続する。パラホルムアルデヒド(3.37 g、125 mmol)を30分間にわたって少しずつ加え、80 ℃にて6時間撹拌する。反応混合物を冷却し、形成する固体を濾過し、エタノールで洗浄し、減圧乾燥する。収量9.2 g(49%)。
MS:508(M+H)。
メタノール(50 mL)中のニトロ化合物26(5.1 g、10 mmol)の温かい溶液に、Pd−C 10%(2.0 g)を加え、混合物を50 psiで24時間水素添加する。触媒を濾去し、メタノールを除去して、2.92 g(98%)のアミン27を得る。
MS:298(M+H)。
ベンジルアルコール(20 mL)中のt−ブチルエステル27(1.0 g、3.37 mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(1.0 mL)を加え、混合物を24時間攪拌する。反応混合物に、THF(100 mL)を加え、形成する固体を濾過し、THF(2 x 50 mL)でトリチュレートし、濾過する。
得られる粗ベンジルエステルを次のステップに用いる。収量1.2 g(57%)。
MS:332.3(M+H)。
DMF(4 mL)中の28(0.15 g、0.45 mmol)および炭酸カリウム(0.5 g、3.7 mmol)の混合物に、ブロモ酢酸tert−ブチル(0.51 g、0.39 mL、2.6 mmol)を加え、混合物を48時間攪拌する。反応混合物に、塩化メチレン(10 mL)を加え、溶媒を除去して、油状物を得る。得られる油状物を、塩化メチレン、次いで塩化メチレン−メタノール(95:5)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付す。生成物含有画分(Rf 0.4)を集め、蒸発して、油状物を得る。収量0.15 g(43%)。
MS:788.6(M+H)、826.4(M+K)。
メタノール(10 mL)中のベンジルエステル(0.4 g、0.19 mmol)の溶液に、Pd−C 10%(250 mg)を加え、混合物を45 psiで6時間水素添加する。触媒を濾去し、メタノール性溶液を濃縮して、油状物を得、減圧乾燥して、泡状固体を得る。収量0.32 g(92%)。
MS: 698.4(M+H),
最終化合物またはたとえば、標的化部分を含む誘導体化バージョンを脱保護し、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。
エタノール(40 mL)中のN、N−ジベンジルエチレンジアミン(6.0 g、25.3 mmol)の溶液に、酢酸(3 mL)を加ええ、溶液を60 ℃にて10分間撹拌する。形成する白色固体を80 ℃に加熱して溶解する。1,5−ジニトロペンタン(2.03 g、12.5 mmol)を加え、60 ℃にてさらに10分間撹拌を継続する。この溶液に、パラホルムアルデヒド(5.0 g、166 mmol)を30分間にわたって少しずつ加え、懸濁液を80 ℃にて5時間撹拌する。反応混合物を冷却し、形成する固体を濾過し、冷エタノールで洗浄し、減圧乾燥する。収量6.0 g(70%)。
MS :691.4(M+H)。
メタノール(50 mL)中のニトロ化合物31(1.0 g、1.45 mmol)の熱いスラリーに、Pd−C 10%(750 mg)を加え、混合物を45 psiで24時間水素添加する。触媒を濾去し、メタノールを回転蒸発器で除去して、アミン32を濃厚な油状物で得る。収量0.38 g(97%)。
MS :271.3(M+H)。
DMF(4 mL)中のアミン32(0.45 g、1.66 mmol)および炭酸カリウム(2.69 g、16.6 mmol)の混合物に、2−ブロモ酢酸ベンジル(3.76 g、2.2 mL、16.6 mmol)を加え、混合物を70 ℃にて18時間撹拌する。DMFを減圧除去し、得られる油状物を酢酸エチル(150.0 mL)に溶解し、水で洗浄し、乾燥する(Na2SO4)。酢酸エチルを蒸発して、油状物を得、ヘキサン−酢酸エチル(7:3)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物含有画分(Rf 0.7)を集め、蒸発して、濃厚な油状物を得る。得られる濃厚な油状物を、プレパラティブHPLC(CH3CN/H2O/0.1% TFA)によってさらに精製する。純粋な生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、33をガラス状固体で得る。収量0.42 g(17.0%)。
MS:1455.7(M+H)、1477.6(M+Na)。
メタノール(50 mL)中のベンジルエステル31(0.3 g、0.2 mmol)の溶液に、Pd−C 10%(750 mg)を加え、混合物を45 psiで24時間水素添加する。触媒を濾去し、メタノールを除去して、アミン32を濃厚な油状物で得る。得られる油状物をアセトニトリルおよび水の混合物に溶解し、凍結乾燥して、化合物34を白色固体で得る。収量0.11 g(75%)。
MS:733.3(M−H)、366.2(M−2H/2)。
最終化合物、二量体を脱保護し、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。標的化分子の結合を可能にするために、必要に応じて、2つの式(I)で示される化合物の間のアルキルリンカーを、標的化部分の結合を可能にするアミノアルキルまたはカルボキシアルキル基でさらに置換することができる。
FastMocプロトコルを備えたABI 433 Aシンセサイザー(Applied Biosystems Inc.)を用い、0.25 mmolスケールでペプチドの合成を行う。このプロトコルの各サイクルにおいて、カートリッジ内の1.0 mmolの無水保護アミノ酸を、DMF中の0.9 mmolのHBTU、2 mmolのDIEAおよび0.9 mmolのHOBtの溶液に溶解し、さらなるNMPを加える。0.1 mmolのFmoc−PAL−PEG−PS樹脂樹脂を用いて、ペプチドを作製する(樹脂置換0.18 mmol/g)。このプロトコルにおけるカップリング時間は、21分間である。NMP中の20%ピペリジンでFmoc脱保護を行う。ペプチド結合樹脂を洗浄し、乾燥し、さらなる操作のために樹脂から切断する(試薬B:TFA/トリイソプロピルシラン/フェノール/H20 8.6 mL、0.4 mL、0.5 g、0.5 mLを用いる)か、または切断されたペプチドをDMSO中、pH 7.5−8.0にて環化させ、CH3CN/水含有0.1% カラム:Water's X Terra、50 mm x 250 mm i.d.;C18、粒子サイズ:10 ミクロン;溶離液:A:水(0.1% TFA)、B:アセトニトリル(0.1% TFA);溶離:開始条件:10 % B、70分間にわたる直線勾配10−70% B;流速:100 mL/分;検出:UV220 nmを用いるプレパラティブHPLCによって精製する。
グルタル酸ジスクシンイミジル(50.0 mg. 0.153 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(100 μL)の混合物に、DMF(0.5 mL)中のペプチド35(69.0 mg、0.03 mmol)の溶液を加え、混合物を30.0分間攪拌する。DMFを除去し、残渣を酢酸エチル(4 x 5 mL)でトリチュレートし、酢酸エチル溶液を捨てる。得られる固体をDMF(0.4 mL)に溶解し、化合物5(30.5 mg、0.5 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(100 μL)を加え、16時間撹拌する。DMFを除去し、得られる油状物を試薬B(5 mL)で室温にて8時間処理する。TFAを除去し、得られるペースト状固体をエーテルでトリチュレートして、明黄色固体を得る。粗ペプチド36を、CH3CN/0.1%TFA含有水を用いるプレパラティブHPLCによって精製する。純粋な生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、28 mgの生成物を得る。
MS:1394.8(M−2H/2)、929.5(M−3H/3)、696.9(M−4H/4)。
最終化合物を、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。
DMF(0.4 mL)中のグルタル酸ジスクシンイミジル(69.0 mg. 0.21 mmol)の溶液に、DMF(0.5 mL)中のペプチド37(110 mg、0.042 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(100 μL)の溶液を加え、混合物を1時間撹拌する。DMFを除去し、残渣を酢酸エチル(4 x 5 mL)でトリチュレートし、酢酸エチル溶液を捨てる。得られる固体をDMF(0.6 mL)に溶解し、化合物5(78.0 mg、0.13 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(50 μL)を加え、16時間撹拌する。DMFを除去し、残渣を試薬B(5 mL)で処理し、室温にて8時間撹拌する。TFAを除去し、得られるペースト状固体をエーテルでトリチュレートして、固体を得、CH3CN/0.1%TFA含有水を用いるプレパラティブHPLCによって精製する。純粋な生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、38 mgの生成物を得る。
MS:1540.7(M−2H/2)、875.3(M−3H/3)。
最終化合物を、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。
DMF(0.4 mL)中のグルタル酸ジスクシンイミジル(50.0 mg. 0.15 mmol)の溶液に、DMF(0.5 mL)中のペプチド(90 mg、0.035 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(50 μL)の溶液を加え、混合物を1時間撹拌する。DMFを除去し、残渣を酢酸エチル(4 x 5 mL)でトリチュレートし、酢酸エチル溶液を捨てる。得られる固体をDMF(0.6 mL)に溶解し、化合物18(100 mg、0.15 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(100 μL)を加え、16時間撹拌する。DMFを除去し、得られる油状物をCH3CN/0.1%TFA含有水を用いるプレパラティブHPLCによって精製する。純粋な画分を集め、凍結乾燥して、テトラt−ブチルエステルを白色固体で得る。収量53 mg(45%)。得られるテトラt−ブチルエステルを2 mLの試薬Bで処理し、8時間撹拌する。TFAを除去し、得られるペースト状固体をエーテルでトリチュレートして、固体を得、CH3CN/0.1%TFA含有水を用いるプレパラティブHPLCによって精製する。純粋な生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、35 mgの39を得る。 MS:1567.1(M−2H/2)。
最終化合物を、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。
DMF(1 mL)中の酸25(0.19 g、0.3 mmol)およびHATU(0.12 g、0.32 mmol)の冷溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(150 μL)を加え、5分間撹拌する。次いで、反応混合物に、精製ペプチド40(0.11 g、0.1 mmol)を加え、18時間撹拌する。DMFを除去し、得られる油状物をDMF/CH3CNの混合物に溶解し、プレパラティブHPLC によって精製する。テトラ−t−ブチルエステルを含有する純粋な画分を集め、凍結乾燥して、テトラ−t−ブチルエステルを白色固体で得る。収量80 mg(32%)。得られるテトラ−t−ブチルエステルを試薬Bに溶解し、8時間撹拌する。TFA を除去し得られるペースト状固体をCH3CN/水/0.1% TFAを用いるHPLCによって精製する。純粋な画分を集め、凍結乾燥して、白色固体を得る。収量23 mg(38%)
MS: 1515.7(M−H)、757.4(M−2H)/2。
最終化合物を、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。
GRP標的化ペプチドを含む本発明化合物
DMF(1 mL)中の30(0.278 g、0.4 mmol)およびHATU(0.152 g、0.4 mmol)の冷混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(150 μL)を加え、5分間撹拌する。反応混合物に、精製ペプチド40(0.12 g .0.11 mmol)を加え、18時間撹拌する。DMFを除去し、得られる油状物をDMF/CH3CNの混合物に溶解し、プレパラティブHPLCによって精製する。テトラ−t−ブチルエステルを含む純粋な画分を集め、凍結乾燥して、テトラ−t−ブチルエステルを得る。収量62 mg(32%)。テトラ t−ブチルエステル(36.0 mg、0.02 mmol)を試薬Bに溶解し、8時間攪拌する。TFAを除去し、得られる濃厚な油状物をCH3CN/水/0.1% TFAを用いるHPLCによって精製する。純粋な画分を集め、凍結乾燥して、42を白色固体で得る。収量12 mg(38%)。
MS:1569.7(M−H)、784.4(M−2H/2)、803.3(M+K−2H)/2。
最終化合物を、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。
エタノール(60 mL)中のN,N'−ジベンジル−trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(10.0g、34 mmol)の溶液に、酢酸(4.1 mL、68 mol)を加え、混合物を60 ℃にて10分間撹拌する。次いで、反応混合物に、ニトロエタン(2.5 mL、33 mol)を加える。反応混合物に、パラホルムアルデヒド(3.4 g、167 mol)を30分間にわたって少しずつ加える。4時間還流した後、反応混合物を0 ℃に冷却すると、反応混合物から明黄色固体が分離し始める。沈澱する固体を濾過し、氷冷エタノールで洗浄し、減圧乾燥する。収量8.2 g、63%。
MS:394.1(M+H)。
メタノール(40 mL)中のニトロ化合物55(4.0 g、10 mmol)の溶液に、Pd−C 10%(2.0 g)を加え、混合物を50 psiで12時間水素添加する。触媒を濾去し、メタノールを蒸発して、アミンを濃厚な明黄色油状物で得る。収量1.75 g(96%)。
MS:184.1(M+H)。
DMF(30.0 mL)中の炭酸カリウム(6.9 g、50 mol)およびベンジル−2−ブロモ酢酸(11.45 g、7.92 mL、50 mmol)の混合物に、DMF(25 mL)中のアミン56(1.83 g、10 mmol)を4−5時間にわたって加える。添加中、反応混合物を60 ℃にて撹拌し、70 ℃にてさらに12時間撹拌する。固体を濾去し、濾過ケーキをDMF(25 mL)で洗浄する。濾液および洗液を合わせ、DMFを減圧除去する。残渣に酢酸エチル(400 mL)を加え、水(2 x 200 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)する。酢酸エチルを蒸発して、油状物を得る。次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 7:3に2回付して、生成物57を得る。これをシリカゲル(ヘキサン:酢酸エチル 7:3)で再精製する。生成物含有純粋画分を集め、蒸発して、ベンジルエステルを濃厚な油状物で得る。収量2.8 g(36%)。
MS:776.3(M+H)。
メタノール(25 mL)中のテトラ ベンジルエステル57(0.39 g、0.5 mmol)の溶液に、Pd−C−10%(150 mg)を加え、混合物を50 psiで24時間水素添加する。触媒を濾去し、溶媒を除去して、テトラ酸を得、アセトニトリルおよび水に溶解し、凍結乾燥して、58を白色固体で得る。収量0.18 g(87%)。
MS:416.2(M+H)。
最終化合物を、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。もし、標的化部分の連結が望ましいならば、CyAaztaコア上のメチル基をアミノアルキルまたはカルボキシアルキル基で置換して、標的化部分を連結することができる。
1)Alston、T. A.;Porter、D. J. T.;Bright、H. J. J. Enzyme Inhibition. 1987、212−222 。
2)Eisenwiener、K.−P.;Powell、P.;Macke、H. R. Bioorg.,Med.Chem.Lett. 2000、10、2133−2135.
3)Tamai、T.;Tanaka、M.;Mukaiyama、H.;Hirabayashi、A.;Muranaka、H.;Sato. M.;Akahane、M。US 6353025
4)Tye、H.;Eldred、C.;Wills、M. Tetrahedron Lett. 44、155−158(2002)
連結のもう1つの方法として有用であり、より強いUV発色団も提供する、芳香族基で官能基化されたAazta誘導体
温度計と均圧滴下ロートを備えた二口フラスコ中で、p−メトキシベンズアルデヒド(11.19 g、82.2 mmol)およびニトロメタン(5.0 g、82.2 mmol)をメタノール(20 mL)に溶解する。温度を15℃以下に保ちながら、溶液に、氷/水(10 mL)中のNaOH(4.27 g、0.107 mol)を滴下する。滴下中に微細なスラリーが形成し、さらにメタノールを加えて、十分に撹拌できるようにする。添加後、反応混合物を氷/水で希釈し、得られる透明な溶液をHCl/H2O(40mL/60mL)の溶液に滴下する;添加中に黄色の沈澱が形成する。沈澱をブフナーロートで濾過し、メタノールから結晶化して、4−メトキシ−β−ニトロスチレン(10.66 g、72%)を得る。黄色針状物。M.p. 57−58℃。ESI−MS:180(MH+);(計算値:C9H9NO3:179 u.m.a.)。
温度計と均圧滴下ロートを備えた500 mLの二口フラスコ中で、NaBH4(4.73 g、59.5 mmol)を1,4−ジオキサン/エタノール(100/30 mL)に懸濁する。温度を30℃以下に保ちながら、溶液に、1,4−ジオキサン(100 mL)中の4−メトキシ−β−ニトロスチレン(10.6 g、0.125 mol)を45分間にわたって滴下する。滴下中に微細なスラリーが形成する。添加後、反応混合物を一夜攪拌し、次いで、氷/水(100 mL)を加え、酢酸の50%水溶液を加えて、過剰のNaBH4を中和する;得られる透明な溶液を減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2/H2Oに溶解する。有機相を水(2 x 30 mL)および食塩水(1 x 30 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮して、4(10.78 g 、94%)を黄色油状物で得る。ESI−MS:182(MH+);(計算値:C9H11NO3:181 u.m.a.)。
500 mLの丸底フラスコ中で、N'−ジベンジルエチレンジアミンジアセテート(20.14 g、55.9 mmol)および4−メトキシ−2'−ニトロエチルベンゼン(10.12 g、55.9 mmol)を1:1 トルエン/メタノール(150 mL)に溶解する。溶液に、パラホルムアルデヒド(5.87 g、0.196 mol)を少しずつ加え、得られる懸濁液を還流する。混合物が、均質になり(パラホルムアルデヒドの溶解)、3時間還流した後、混合物を冷却し、減圧蒸発する。残渣をメタノールから再結晶して、純粋な生成物(18.84 g、76%)を明黄色固体で得る。M.p. 100−102℃(MeOH)。ESI−MS:468(MNa+)、446(MH+);(計算値:C27H31N3O3:445 u.m.a.)。
100 mLのフラスコ中で、メタノール(10 mL)に、化合物5(1.0 g、2.24 mmol)を溶解する;10% Pd/C(400 mg、0.1 mLの水で湿らせたもの)、次いで、ギ酸アンモニウム(2.83 g、44.9 mmol)を加える。混合物を撹拌し、3時間加熱還流する。反応が完了(TLC PET/AcOEt 9/1)したら、触媒をセライト(登録商標)で濾去し、濾液を減圧蒸発する。残渣をジクロロメタンに溶解し、5%水性NaOHで洗浄する。次いで、有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧蒸発して、純粋なトリアミン(518 mg、98%)を明黄色油状物で得る。ESI−MS:258(MNa+)、236(MH+);(計算値:C13H21N3O:235 u.m.a.)。
25 mLの丸底フラスコ中で、アセトニトリル(10 mL)に、トリアミン(500 mg、2.12 mmol)を溶解し、K2CO3(2.3 g、17.0 mmol)を加える。温度を<10 ℃に保ちながら(氷浴)、撹拌均質混合物に、ブロモ酢酸t−ブチル(2.07 g、10.6 mmol)をゆっくりと滴下する。添加後、TLCが変換の完了を示すまで、混合物を撹拌しながら60℃に加熱する。沈澱を濾過し、ジクロロメタンで洗浄する;濾液および洗液を合わせ、減圧蒸発して、粗生成物を得る。半固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 9.3/0.7)によって精製して、純粋な生成物を淡黄色油状物(500 mg、34%)で得る。ESI−MS:714(MNa+)、692(MH+);(計算値:C37H61N3O9:691 u.m.a.)。
25 mLの丸底フラスコ中で、トリフルオロ酢酸(4 mL)に、テトラエステル(250mg、0.361 mmol)を溶解し、室温にて一夜撹拌する。次いで、溶液を減圧蒸発し、残渣をメタノール(1 mL)に溶解する。次いで、過剰のジエチルエーテルで生成物を沈澱させ、遠心分離により単離し、ジエチルエーテルで完全に洗浄し、減圧乾燥して、純粋な配位子(169 mg、95%)を白色固体で得る。M.p. 186−189℃(分解)。ESI−MS:490(MNa+)、468(MH+);(計算値:C21H29N3O9:467 u.m.a.)。
最終化合物を、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。
連結のもう1つの方法として有用であり、より強いUV発色団も提供する、芳香族基で官能基化されたAazta誘導体
温度計と均圧滴下ロートを備えた二口フラスコ中で、ベンズアルデヒド(2、52.35 g、0.493 mol)およびニトロメタン(30.11 g、0.493 mol)をメタノール(100 mL)に溶解する。温度を15℃以下に保ちながら、溶液に、氷/水(50 mL)中のNaOH(25.6 g、0.641 mol)を滴下する。滴下中に微細なスラリーが形成し、さらにメタノールを加えて、十分に撹拌できるようにする。添加後、スラリーを氷/水で希釈し、得られる透明な溶液をHCl/H2O(200/300ml)の溶液に滴下する;添加中に黄色の沈澱が形成する。沈澱をブフナーロートで濾過し、水で洗浄し、メタノールから結晶化して、純粋な3(58.78 g、80%)を得る。黄色針状物。M.p. 57−58℃。
温度計と均圧滴下ロートを備えた500 mLの二口フラスコ中で、NaBH4(5.33 g、0.140 mol)を1,4−ジオキサン/エタノール(100 mL/30 ml)に懸濁する。温度を30℃以下に保ちながら、溶液に、1,4−ジオキサン(100 mL)中のβ−ニトロスチレン(3、10.0 g 、67.0 mmol)を45分間にわたって滴下する。滴下中に微細なスラリーが形成する。添加後、反応混合物を一夜攪拌し、次いで、氷/水(125 mL)を加え、酢酸の50%水溶液を加えて、過剰のNaBH4を中和する;次いで、得られる透明な溶液を減圧濃縮し、残渣を水に溶解し、CH2Cl2で2回抽出する。有機相を水(2 x 30 mL)および食塩水(1 x 30 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮して、4(8.40 g 、83%)を黄色油状物で得る。ESI−MS:152(MH+)(計算値:C8H9NO2:151)。
250 mLの丸底フラスコ中で、N,N'−ジベンジルエチレンジアミンジアセテート(19.67g、54.6 mmol)および2−ニトロエチルベンゼン(4、8.28 g、54.6 mmol)を1:1 トルエン/メタノール(100 mL)に溶解する。溶液に、パラホルムアルデヒド(5.74 g、0.191 mol)を少しずつ加え、得られる懸濁液を還流する。混合物が、均質になり(パラホルムアルデヒドの溶解)、3時間還流した後、混合物を冷却し、減圧蒸発する。残渣をメタノールから再結晶して、純粋な5(20.29 g、89%)を明黄色固体で得る。M.p. 83−85℃.(EtOH)、ESI−MS:438(MNa+)、416(MH+);(計算値:C26H29N3O2:415 u.m.a.)。
500 mLのフラスコ中で、メタノール(100 mL)に、化合物5(16.0 g、38.5 mmol)を溶解する;Pd/C(10%、3.0g、0.5 mLの水で湿らせたもの)を一度に加え、次いで、ギ酸アンモニウム(24.0 g、0.385 mol)を加える。混合物を撹拌し、3時間加熱還流する。反応が完了(TLC PET/AcOEt 9/1)したら、触媒をセライト(登録商標)で濾去し、濾液を減圧蒸発する。残渣をジクロロメタンに再溶解し、5%水性NaOHで洗浄する。次いで、有機相を乾燥(Na2SO4)して、6(5.98 g、76%)を明黄色油状物で得る。M.p.:。ESI−MS:206(MH+);(計算値:C12H19N3:205 u.m.a.)。
100 mLの丸底フラスコ中で、アセトニトリル(25 mL)に、アミン6(1.80 g、8.77 mmol)を溶解し、K2CO3(9.69 g、70.1 mmol)を加える。温度を<10 ℃に保ちながら(氷浴)、撹拌均質混合物に、ブロモ酢酸t−ブチル(8.55 g、43.8 mmol)をゆっくりと滴下する。添加後、TLCが変換の完了を示すまで、混合物を撹拌しながら60℃に加熱する。沈澱を濾過し、ジクロロメタンで洗浄する;濾液および洗液を合わせ、減圧蒸発して、粗生成物を得る。半固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 9.3/0.7)によって精製して、純粋な7を淡黄色油状物(1.91 g、33%)で得る。ESI−MS:662(MH+);(計算値:C36H59N3O8:661 u.m.a.)。
50 mLの丸底フラスコ中で、トリフルオロ酢酸(10 mL)に、エステル7(1.85g、2.8 mmol)を溶解し、室温にて一夜撹拌する。次いで、溶液を減圧蒸発し、残渣をメタノール(2 mL)に溶解する。過剰のジエチルエーテルで生成物を沈澱させ、遠心分離により単離し、ジエチルエーテルで完全に洗浄し、減圧乾燥して、純粋な1(1.045 g、86%)を非晶質白色固体で得る。M.p. 105−107℃。ESI−MS:460(MNa+)、438(MH+);(計算値:C20H27N3O8:437 u.m.a.)。
最終化合物を、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。
CH2Cl2(60mL)中の11−ブロモウンデカン酸(10.0 g、37.7 mmol)、2−メチル−2−プロパノール(8.38 g、0.113 mol)およびDMAP(0.50 g、3.77 mmol)の溶液に、DCC(8.90 g、43.4 mmol)を加える。反応混合物を室温にて2日間撹拌し、沈澱したジシクロヘキシルウレアを濾去し、CH2Cl2で洗浄する。濾液および合わせた洗液を合わせ、水(2 x 50mL)、HCl 1M(2 x 50mL)、NaHCO3 5%(2 x 50mL)および食塩水(2 x 50ml)で洗浄する。有機相を乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PET/エーテル 98/2)によって精製して、無色油状物3(6.37 g、60%)を得る。ESI−MS:323−321(MH+);(計算値:C15H29BrO2:320 u.m.a.)。
100mlの二口丸底フラスコ中で、DMF(10 ml)中のNaNO2(2.60g、38.0 mmol)およびフロログルシノール(3.10g、19.0 mmol)の撹拌溶液に、11−ブロモウンデカン酸t−ブチルエステル(6.10 g、19.0 mmol)を滴下する。反応混合物を50℃にて温め、24時間攪拌し、次いで、40 mLの氷/水および40 mLのPETの混合物を注ぎ入れる。分離後、水性相を PET(3 x 30mL)でさらに抽出し、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PET/ジエチルエーテル 95/5)によって精製して、明黄色固体(2.29 g、42%)を得る。M.p. 39−42 ℃。ESI−MS:288(MH+);(計算値:C15H29NO4:287 u.m.a.)。
250 mLの丸底フラスコ中で、N,N'−ジベンジルエチレンジアミンジアセテート(2.76 g、7.65 mmol)および11−ニトロウンデカン酸tert−ブチルエステル(2.20 g、7.65 mmol)を1:1 トルエン/メタノール(100 mL)に溶解する。溶液に、パラホルムアルデヒド(800 mg、26.8 mmol)を少しずつ加え、得られる懸濁液を還流する。混合物が、均質になり(パラホルムアルデヒドの溶解)、3時間還流した後、混合物を冷却し、減圧蒸発する。残渣をカラムクロマトグラフィー(PET/ジエチルエーテル 95/5)によって精製して、無色油状物(2.90 g、69%)を得る。ESI−MS:552(MH+);(計算値:C33H49N3O4:551 u.m.a.)。
50 mLのフラスコ中で、メタノール(20 mL)に、1,4−ジベンジル−6−(10−tert−ブトキシカルボニルデシル)−6−ニトロ−1,4−ジアゼパン(500 mg、0.906 mmol)を溶解する。Pd/C 10%(200 mg、0.2 mLの水で湿らせたもの)を加え、次いで、ギ酸アンモニウム(1.14 g、18.1 mmol)を加える。混合物を撹拌し、出発物質が完全に消失するまで加熱還流する。次いで、触媒を濾去し、濾液を減圧蒸発する。残渣をジクロロメタンに再溶解し、水(2 x 10mL)で洗浄する。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧蒸発して、所望のトリアミノエステル(308 mg、99.5%)を無色油状物で得る。ESI−MS:364(MNa+)、342(MH+);(計算値:C19H39N3O2:341 u.m.a.)。
100 mLの丸底フラスコ中で、アセトニトリル(20 mL)に、トリアミノエステル(1.16 g、3.4 mmol)を溶解し、K2CO3(3.76 g、27.2 mmol)を加える。温度を<10 ℃に保ちながら(氷浴)、撹拌均質混合物に、ブロモ酢酸t−ブチル(3.31 g、17.0 mmol)をゆっくりと滴下する。添加後、TLCが変換の完了を示すまで、混合物を撹拌しながら60℃に加熱する。沈澱を濾過し、ジクロロメタンで洗浄する;濾液および洗液を合わせ、減圧蒸発して、粗生成物を得る。半固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/エーテル 8.5/1.5)によって精製して、純粋なペンタエステル(2.71g、37%)を淡黄色油状物で得る。ESI−MS:820(MNa+)、798(MH+)、742(MH+−tBu);(計算値:C43H79N3O10:797 u.m.a.)。
50 mLの丸底フラスコ中で、トリフルオロ酢酸(15 mL)に、ペンタエステル(1.00 g、1.25 mmol)を溶解し、室温にて一夜撹拌する。次いで、溶液を減圧蒸発し、残渣をメタノール(2 mL)に溶解する。過剰のジエチルエーテルで生成物を沈澱させ、遠心分離により単離し、ジエチルエーテルで完全に洗浄し、減圧乾燥して、純粋な1(641 mg、99%)を非晶質白色固体で得る。M.p. 187−190℃(分解)。ESI−MS:540(MNa+)、518(MH+);(計算値:C23H39N3O10:517 u.m.a.)。
最終化合物またはたとえば、標的化部分を含む誘導体化バージョンを脱保護し、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。
R2がC17アルキルである本発明化合物
温度計と均圧滴下ロートを備えた二口フラスコ中で、
1,2−ジクロロエタン(200 ml)に、m−クロロペルオキシ安息香酸(12.84 g、74.4 mol、純度85%)を溶解する。還流溶液に、1,2−ジクロロエタン(100 mL)中のオクタデシルアミン(2、5.0 g、18.6 mmol)を滴下する。添加後、還流を30分間継続する;次いで、反応混合物を冷却し、濾過し、10%水性Na2CO3(3x100 ml)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)する。溶媒を減圧除去して、 1−ニトロオクタデカン 3(3.9 g 71%)を得る。無色固体。M.p. 47−50℃。ESI−MS:300(MH+);(計算値:C18H37NO2:299 u.m.a.)。
500 mLの丸底フラスコ中で、N,N'−ジベンジルエチレンジアミンジアセテート(4.78 g、13 mmol)および1−ニトロオクタデカン(3、3.97 g、13 mmol)を1:1 トルエン/メタノール(100 mL)に溶解する。溶液に、パラホルムアルデヒド(1.39 g、46.5 mmol)を少しずつ加え、得られる懸濁液を還流する。混合物が、均質になり(パラホルムアルデヒドの溶解)、3時間還流した後、混合物を冷却し、減圧蒸発する。残渣をエタノールから再結晶して、純粋な4(4.38 g、61%)を無色固体で得る。M.p. 70−72℃ (EtOH)、ESI−MS:586(MNa+)、564(MH+);(計算値:C36H57N3O2:563 u.m.a.)。
250 mLのフラスコ中で、メタノール(100 mL)に、化合物4(4.3 g、7.6 mmol)を溶解する。10% Pd/C(1.0 g、0.5 mLの水で湿らせたもの)を加え、次いで、ギ酸アンモニウム(4.8 g、76 mmol)を加える。混合物を撹拌し、3時間加熱還流する。次いで、触媒を濾去し、濾液を減圧蒸発する。残渣をジクロロメタンに再溶解し、5%水性NaOHで洗浄する。次いで、有機相を乾燥(Na2SO4)し、5(2.6 g、91%)を無色ロウ物で得る。M.p. 66−69℃。ESI−MS:376(MNa+)、354(MH+);(計算値:C22H47N3:353 u.m.a.)。
50 mLの丸底フラスコ中で、アセトニトリル(15 mL)に、アミン5(1.65 g 4.7 mmol)を溶解し、K2CO3(5.16 g、37 mmol)を加える。温度を<10 ℃に保ちながら(氷浴)、撹拌均質混合物に、ブロモ酢酸t−ブチル(4.55g、23.4 mmol)をゆっくりと滴下する。添加後、TLCが変換の完了を示すまで、混合物を撹拌しながら60℃に加熱する。沈澱を濾過し、ジクロロメタンで洗浄する;濾液および洗液を合わせ、減圧蒸発して、粗生成物を得る。半固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル 9.3/0.7)によって精製して、純粋な6(1.35g、36%)を淡黄色油状物で得る。ESI−MS:832(MNa+)、810(MH+);(計算値:C46H87N3O8:809 u.m.a.)。
50 mLの丸底フラスコ中で、トリフルオロ酢酸(20 mL)に、エステル6(1.354 g 1.7 mmol)を溶解し、室温にて一夜撹拌する。次いで、溶液を減圧蒸発し、残渣をメタノール(2 mL)に溶解する。過剰のジエチルエーテルで生成物を沈澱させ、遠心分離により単離し、ジエチルエーテルで完全に洗浄し、減圧乾燥して、純粋な1(795 mg、81%)を非晶質白色固体で得る。M.p. 185−187℃(分解)。ESI−MS:608(MNa+)、586(MH+);(計算値:C30H55N3O8:585 u.m.a.)。
最終化合物を、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。
化合物36(実施例11)、化合物41(実施例14)、化合物42(実施例15)および化合物58(実施例16)の177Lu錯体の放射標識およびHPLC分析
放射標識手順:
典型的には、0.2 M酢酸ナトリウム緩衝液(pH 4.8)中で、配位子の1 mg/mL溶液を製造する。100〜200 μLの0.2 M、pH 4.8 NaOAc緩衝液に、この溶液のアリコート(2 to 5 μl)および6〜10 mCiの177LuCl3(0.05 N HCl中、比放射能2.8−4.09 Ci/μmol)を加え、2:1の配位子対Luモル比を達成する。室温にて5分間インキュベートした後、10 μLの10 mM Na2EDTA・2H2Oを加えて、反応を終結させ、溶液中の残留遊離177Luを除去する。次いで、静菌性0.9%塩化ナトリウム注射液USP/ASCOR L500(登録商標)アスコルビン酸注射液USP(0.2 mL)の9:1(v/v)混合物を加えて、得られる放射性錯体の放射線分解を阻止する。放射化学的純度(RCP)をHPLCによって決定する。試験したすべての配位子について、室温におけるインキュベーションから5分以内に、Lu−177の完全な配位が認められる。
生体内分布試験のために、すべての出発配位子の完全なキレート化を保証するために配位子:LUのモル比1:1を用いる以外は、上述の記載にしたがって、放射標識化合物を製造する。1 mLの9:1静菌性生理食塩水/0.1 % HSA含有ASCOR L500(登録商標)溶液中に、得られる177Lu錯体を含むHPLCピークを集め、高速真空装置を用いて、有機溶媒を除去する。9:1[v/v])比で混合した静菌性生理食塩水/ASCOR L500(登録商標)アスコルビン酸注射液USPを用いて、残りの溶液をさらに希釈して、必要な放射線濃度にする。すべてのサンプルの放射化学的純度は、≧95%である。
1.177Lu化合物36(実施例11)
HPLCカラム:リゲルC8アストロシル、5 μm、150 mm x 4.6 mm(Stellar Phase,Inc.、ラングホーン、PA)。
移動相:以下の溶離勾配を用いる;A=水;B=30 mM(NH4)2SO4含有水;C=アセトニトリル。
保持時間:177Lu−化合物36(実施例11)=13.6分間。
HPLCカラム:ゾルバックス・ボーナス−RP、5 μm、孔径80オングストローム、250 mm x 4.6 mm(Agilent)。
移動相:以下の溶離勾配を用いる;A=水;B=30 mM(NH4)2SO4含有水;C=メタノール;D=アセトニトリル。
保持時間:177Lu化合物41(実施例14)=25.5分間。
HPLCカラム:ゾルバックス・ボーナス−RP、5 μm、孔径80オングストローム、250 mm x 4.6 mm(Agilent)。
移動相:以下の溶離勾配を用いる;A=水;B=30 mM(NH4)2SO4含有水;C=メタノール;D=アセトニトリル。
保持時間:177Lu−化合物42(実施例15)=23.1分間。
HPLCカラム:ゾルバックス・ボーナス−RP、5 μm、孔径80オングストローム、250 mm x 4.6 mm(Agilent)。
移動相:A=水;B=30 mM(NH4)2SO4含有水。
勾配:40% A/ 60% Bでイソクラティク。
保持時間:177Lu−化合物58(実施例16)=9.3分間。
0℃に冷却した1 N HBr(200 mL)中のL−アスパラギン酸β ベンジルエステル65(市販品)(10.0 g;44.8 mmol)およびNaBr(17.1 g;165.8 mmol)の混合物に、水(60 mL)中のNaNO2(5.88 g;85.2 mmol)の溶液を30分間にわたって滴下する。3時間後、0℃にて、濃H2SO4(4.4 mL)を加え、溶液をEt2O(3 x 200 mL)で抽出する。有機相を合わせ、食塩水(2 x 200 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、66(9.3 g)を無色油状物で得る。収量73%。
酢酸t−ブチル(100 mL)および70% HClO4(0.08 mL)中の化合物66(9.3 g;27.1 mmol)の溶液を室温にて12時間攪拌する。水(300 mL)を加え、溶液をEtOAc(3 x 100 mL)で抽出する。有機相を合わせ、5%水性Na2CO3(200 mL)、水(200 mL)で洗浄し、次いで、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、67(8.4 g)を無色油状物で得る。収量90%。
MeCN(50 mL)中の67(5.98 g;17.4 mmol)、6−アミノ−6−メチル−ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン68(Aime、S.ら Inorg.Chem.2004、43、7588)(0.5 g;3.9 mmol)およびK2CO3(2.4 g;17.4 mmol)の混合物を24時間攪拌する。溶液を減圧蒸発し、次いで、水(100 mL)およびCHCl3(100 mL)を加える。有機相を乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、69(1.3 g)を淡黄色油状物で得る。収量37%。
0℃に冷却したMeCN(8 mL)中の69(0.80 g;0.87 mmol)、K2CO3(0.46 g;3.32 mmol)およびNa2SO4(0.22 g)の撹拌溶液に、ブロモ酢酸t−ブチル(0.32 mL;2.18 mmol)を加える。室温にて30分後、溶液を5時間30分還流する。室温にて14時間後、溶液を蒸発し、8:2 石油エーテル/EtOAc(20 mL)で処理する。沈澱を捨て、液体相を蒸発して、粗物質(0.90 g)を得、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、70(0.66 g)を黄色油状物で得る収量86%。
無水EtOH(50 mL)中の化合物70(0.60 g;0.68 mmol)の溶液に、5% Pd/C(0.18 g)を加える。反応混合物を水素雰囲気下、1時間攪拌する。混合物をミリポア(登録商標)(FH 0.5 μm)装置で濾過し、蒸発して、71(0.41 g)を白色固体で得る。収量89%。
最終化合物またはたとえば、1つ以上の標的化部分を含む誘導体化バージョンを、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。
0℃に冷却した1 N HBr(45 mL)中のL−グルタミン酸 5−tブチルエステル72(市販品)(2.0 g;9.8 mmol)およびKBr(4.31 g;36.0 mmol)の混合物に、水(15 mL)中のNaNO2(1.35 g;19.6 mmol)の溶液を30分間にわたって滴下する。0℃にて3時間後、溶液をEtOAc(3x100 mL)で抽出する。有機相を合わせ、食塩水(80 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、73(0.53 g)を無色油状物で得る。収量20%。
CH2Cl2(25 mL)中の化合物73(1.38 g;5.2 mmol)、ベンジルアルコール(0.58 mL;5.7 mmol)、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(1.18 g;5.7 mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.06 g;0.52 mmol)の溶液を室温にて3時間攪拌する。沈澱したジシクロヘキシルウレアを濾去し、濾液を5%水性AcOH(20 mL)および水(3 x 20 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、74(1.31 g)を無色油状物で得る。収量71%。
0℃に冷却したMeCN(13 mL)中の6−アミノ−ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−6−プロピオン酸 1,1−ジメチルエチルエステル75(Aime、S.ら Inorg.Chem.2004、43、7588)(0.40 g;1.66 mmol)およびK2CO3(0.57 g;4.15 mmol)の混合物に、MeCN(2 mL)中の74(1.30 g;3.65 mmol)の溶液を5分間にわたって滴下する。反応混合物を放置して室温まで温め、29時間撹拌する。塩を濾去し、濾液を減圧蒸発する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、76(0.91 g)を黄色油状物で得る。収量69%。
0℃に冷却したMeCN(5 mL)中の76(0.83 g;1.05 mmol)、K2CO3(0.41 g;2.80 mmol)およびNa2SO4(0.22 g)の混合物に、ブロモ酢酸ベンジル(0.41 mL;2.60 mmol)を加える。添加後、反応混合物を放置して室温まで温め、6時間還流する。さらにブロモ酢酸ベンジル(0.05 g;0.30 mmol)およびK2CO3(0.04 g;0.28 mmol)を混合物に加え、さらに8時間還流する。混合物を濾過し、蒸発し、残渣にCH2Cl2(10 mL)を加える。有機相を水(2 x 10 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発する。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、77(0.22 g)を黄色油状物で得る。収量19 %。
CF3COOH(2.5 mL)中の化合物77(0.22 g;0.20 mmol)の溶液を室温にて60時間攪拌する。次いで、混合物を蒸発し、残渣にCH2Cl2(10 mL)を加え、溶液を減圧蒸発する。操作を2回以上繰り返して、粗物質を得、カラムクロマトグラフィーによって精製して、78(0.12 g)を淡黄色油状物で得る。収量65 %。
最終化合物またはたとえば、1つ以上の標的化部分を含む誘導体化バージョンを、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。
1M HBr(400 mL)中の L−グルタミン酸γ―ベンジルエステル79(市販品)(20 g、84.3 mmol)の溶液を機械的に撹拌しながら−7℃に冷却し、次いで、NaBr(32.1g、311.9 mmol)を加える。反応溶液に、水(40 mL)中のNaNO2(11.05 g、160.2 mmol)の溶液を35分間で滴下する。1時間後、濃H2SO4(10 mL)を加え、混合物をEt2O(4 x 200 mL)で抽出する;有機相を合わせ、食塩水(2 x 150 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発する。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物80(13.79 g)を得る。収率:54 %。
酢酸tert−ブチル(179 mL)に、化合物79(13.46 g、44.7 mmol)を溶解し、次いで、70 % HClO4(193 μL)を加え、溶液を室温にて撹拌する。24時間後、水(180 mL)を加え、有機相を分離し、水(130 mL)、5 %水性NaHCO3(130 mL)および再度水 (130 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、減圧蒸発する。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物81(10.75 g)を得る。収率:67 %。
氷浴で冷却したMeCN(130 mL)中の6−アミノ−6−メチル−ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン68(Aime、S.ら Inorg.Chem.2004、43、7588)(6.62 g;51.3 mmol)およびK2CO3(2.13 g;15.4 mmol)の懸濁液に、MeCN(30 mL)中のブロモ誘導体81(5.5 g;15.4 mmol)の溶液を35分間で滴下する。この後で、冷却浴を除去し、反応混合物を室温にて撹拌する。4時間後、混合物を濾過し、溶媒を減圧蒸発する。粗物質をEtOAc(150 mL)に溶解し、水(3 x 100 mL)で洗浄する。有機相を希釈したHBrで洗浄し、25 % NH4OHで水性相をpH9にし、次いで、EtOAc(4 x 70 mL)で抽出する。有機相を合わせ、水(100 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発して、生成物82(4.8 g)を得る。収率:77 %。
MeCN(80 mL)中の化合物82(4.65 g、11.5 mmol)、K2CO3(6.36 g、46 mmol)およびNa2SO4(1.5 g、10.6 mmol)の懸濁液に、ブロモ酢酸t−ブチル(7.86 g、40.3 mmol)を加え、混合物を加熱還流する。16時間後、混合物を濾過し、減圧蒸発する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物83(7.24 g)を得る。収率:84 %。
EtOH(50 mL)に、化合物83(572 mg、0.77 mmol)を溶解し、大気圧にて10 % Pd/C(100 mg)で水素添加する。混合物をミリポア(登録商標)装置(FH 0.5 μm)で濾過し、減圧蒸発して、生成物84(430 mg)を得る。収率:85 %。
最終化合物またはたとえば、標的化部分を含む誘導体化バージョンを脱保護し、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。
MeCN(10 mL)中の81(実施例3を参照)(1.7 g;4.8 mmol)、6−アミノ−6−メチル−ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン 68(Aime、S.ら Inorg.Chem.2004、43、7588)(0.25 g;1.9 mmol)およびK2CO3(0.67 g;4.8 mmol)の混合物を72時間攪拌する。を懸濁液濾過し、減圧蒸発する。残渣をCH2Cl2(30 mL)に溶解し、次いで、水(2 x 20 mL)および食塩水(2x20 mL)で洗浄する。分離後、有機相を乾燥(Na2SO4)し、蒸発する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、85(1.1 g)を黄色油状物で得る。収量85%。
0℃に冷却したMeCN(20 mL)中の85(0.76 g;1.11 mmol)、K2CO3(0.54 g;3.90 mmol)およびNa2SO4(0.3 g)の撹拌溶液に、ブロモ酢酸t−ブチル(0.41 mL;2.79 mmol)を加える。添加後、懸濁液を窒素下で15時間還流し、次いで、60℃にてさらに15時間撹拌する。さらなるブロモ酢酸t−ブチル(0.41 mL;2,79 mmol)を加え、反応混合物を8時間還流撹拌し、次いで60℃にて15時間撹拌する。懸濁液を室温に冷却し、濾過し、溶媒を蒸発する。残渣をCH2Cl2(20 mL)に溶解し、H2O(2x10 mL)および5%水性NaHCO3(2x10 mL)で洗浄する。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発する。粗オレンジ色油状物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、86(0.65 g)を黄色油状物で得る。収量64%。
MeOH(20 mL)中の化合物86(0.5 g;0.55 mmol)の溶液に、10% Pd/C(100 mg)を加える。反応混合物を水素雰囲気下で5時間攪拌する。混合物をミリポア(登録商標)装置(FH 0.5 μm)で濾過し、蒸発して、87(0.4 g)を黄色固体で得る。収量99%。
最終化合物またはたとえば、1つ以上の標的化部分を含む誘導体化バージョンを脱保護し、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。
6M HBr(45mL)に、Nε−カルボベンジルオキシ−L−リシン88(市販品)(15g;0.052 mol)を0℃にて溶解する。NaNO2(3.97 g;0.057mol)を30分間にわたって少しずつ加える。反応溶液を室温にて2時間撹拌し、酢酸エチル(3x100mL)で抽出する。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧蒸発する。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物89(14.06 g)をオレンジ色油状物で得る。収量79%。
酢酸tert−ブチル(160mL)中の化合物89(13 g;0.0377 mol)の溶液に、70%水性HClO4(1.5mL)を滴下する。反応混合物を室温にて24時間撹拌する。次いで、水(2x200mL)および5%水性NaHCO3(2 x 150 mL)で洗浄する。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧蒸発する。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物90(9.66g)を黄色油状物で得る。収量64%。
0℃にて、MeCN(25 mL)中の6−アミノ−6−メチル−ペルヒドロ−1,4−ジアゼピン68(Aime、S.ら Inorg.Chem.2004、43、7588)(5 g;0.039 mol)およびK2CO3(1.59g;0.0115 mol)の混合物に、MeCN(25 mL)中の化合物90(4.6 g;0。115 mol)の溶液を30分間にわたって滴下する。混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、減圧蒸発する。粗物質をEtOAc(25 mL)に溶解し、水(3x25 mL)で洗浄する。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧蒸発する。粗物質をEtOAc(25 mL)に溶解し、水性HBrで洗浄する。水性相を集め、水性NH4OHを添加してpHを9にして、酢酸エチル(3x100 mL)で抽出する。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発して、生成物91(3.3 g)を得る。収量64%。
0℃にて、MeCN(30mL)中の化合物91(3.28 g;7.3 mmol)、K2CO3(3.6 g)およびNa2SO4(0.5 g)の撹拌懸濁液に、MeCN(20 mL)中のブロモ酢酸t−ブチル(3.8 mL)の溶液を滴下する。添加終了後、混合物を14時間加熱還流する。次いで、濾過し、減圧蒸発する。粗物質をCH2Cl2(50mL)に溶解し、水(50 mL)および5%水性NaHCO3(2x50mL)で洗浄する;有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧蒸発する。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物92(3.32 g )を黄色油状物で得る。収量58%。
MeOH(20 mL)中の化合物92(3.32 g;4.2 mmol)の溶液に、10% Pd/C(400 mg)を加える。反応混合物を水素雰囲気下で2時間攪拌する。混合物をミリポア(登録商標)装置(FH 0.5 μm)で濾過し、蒸発して、化合物93(2.42 g)を黄色油状物で得る。収量90%。
最終化合物またはたとえば、1つ以上の標的化部分を含む誘導体化バージョンを脱保護し、当業界で公知あるいは本明細書に記載の手順を用いて、たとえば、Gdまたは177Luで標識することができる。
GRP受容体を標的とする、実施例14の化合物41および実施例15の化合物42を用いる生体内分布および腫瘍標的化実験
ヒトPC−3ヌードマウスモデルにおいて、GRP受容体を標的とする標的化部分を含む2つの本発明化合物(実施例14の177Lu−化合物41および実施例15の177Lu−化合物42)の腫瘍標的化能力、生体内分布および薬物動態ならびに標的化部分を含まない1つの本発明化合物(化合物94)を評価する(PC−3腫瘍細胞は、GRP受容体を発現する)。本発明化合物を、化合物41および42と同じ標的化部分を含み、放射線療法の目的のためにPC−3腫瘍に放射能をデリバリーするのに効力があることを実証している化合物である177Lu−AMBAとも比較する。
Claims (17)
- 一般式(I):
R2は、カルボキシ、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリール、アリールアルキルから選ばれる基であり、それらのそれぞれは、任意に保護されたカルボキシまたはアミノ基で任意に置換されうる;
R3は、水素、カルボキシ、または任意に保護されたカルボキシまたはアミノ基を有するメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる基である;但し、少なくとも1つのR3は、カルボキシ、または任意に保護されたカルボキシまたはアミノ基を有するメチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる基である;
同一または異なりうるR4およびR5は、水素、カルボキシ、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリール、アリールアルキルから選ばれる基であり、それらのそれぞれは、任意に置換されたカルボン酸、アミンから選ばれる、生理システムと相互作用しうる適当な分子と複合しうる官能基で任意に置換されうる;
同一または異なりうるFGは、任意に保護されたカルボキシ基である]
で示される化合物または生理的適合性塩基または酸とのその塩であって、
該生理的適合性塩基または酸のイオンは、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムから選ばれるアルカリまたはアルカリ土類金属のイオンから選ばれる無機塩基のカチオン;エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルフォリン、グルカミン、N−メチルグルカミン、N,N−ジメチルグルカミンから選ばれる第一級、第二級および第三級アミンから選ばれる有機塩基のカチオン;塩化物、臭化物、ヨウ化物から選ばれるハロ酸のイオンまたはスルフェートから選ばれる無機酸のアニオン;アセテート、スクシネート、シトレート、フマレート、マレエート、オキサレートから選ばれる有機酸のアニオン;およびタウリン、グリシン、リシン、アルギニンまたはオルニチンのカチオンおよびアニオン、またはアスパラギン酸およびグルタミン酸のカチオンおよびアニオンから選ばれるアミノ酸のカチオンおよびアニオンから選ばれる。 - 請求項1に記載の式(I)で示される化合物および20〜31、39、42、43、44、49および57〜83の範囲の原子番号を有する金属元素および203Pb、67Ga、68Ga、72As、111In、113In、90Y、97Ru、62Cu、64Cu、52Fe、52mMn、140La、175Yb、153Sm、166Ho、149Pm、177Lu、142Pr、159Gd、212Bi、47Sc、149Pm、67Cu、111Ag、199Au、161Tb、51Cr、167Tm、141Ce、168Yb、88Y、165Dy、166Dy、97Ru、103Ru、186Re、188Re、99mTc、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、105Rh、109Pd、117mSn、177Snおよび199Auから選ばれる放射性同位体から選ばれる金属から形成される錯体。
- 請求項1に記載の式(I)で示される化合物およびFe(2+)、Fe(3+)、Cu(2+)、Cr(3+)、Gd(3+)、Eu(3+)、Dy(3+)、La(3+)、Yb(3+)およびMn(2+)から選ばれる常磁性イオンまたは請求項2に記載の放射性同位体から形成される錯体。
- 請求項1に記載の式(I)で示される化合物およびガドリニウムまたは請求項2に記載の放射性同位体から形成される錯体。
- 2つのR1基が一緒になって、エチレン基を形成する請求項1に記載の式(I)で示される化合物。
- R2が、生理システムと相互作用しうる分子と複合する、請求項1に記載の式(I)で示される化合物から形成される複合体であって、生理システムと相互作用しうる分子が、胆汁酸、ペプチド、タンパク質、ホルモン、オリゴヌクレオチド、抗生物質、抗体、酵素、成長因子のいずれかである、複合体。
- 生理システムと相互作用しうる分子が、ペプチドである、請求項6に記載の複合体。
- ペプチドが、フィブリン結合標的化ペプチドまたはガストリン放出ペプチドである、請求項7に記載の複合体。
- 診断薬または治療薬として用いるための請求項2に記載の錯体。
- MRI造影剤として用いるための、請求項1に記載の式(I)で示される化合物および請求項3に記載の常磁性金属イオンから形成される錯体。
- 放射性造影剤として用いるための、請求項1に記載の式(I)で示される化合物および請求項2に記載の放射性同位体から形成される錯体。
- 放射線療法剤として用いるための、請求項1に記載の式(I)で示される化合物および請求項2に記載の放射性同位体から形成される錯体。
- 抗腫瘍剤として用いるための、R2、R3、R4、R5またはFGの1つ以上が腫瘍の受容体に選択的に結合しうるペプチドを含む標的分子と複合する請求項1に記載の式(I)で示される化合物、および64Cu、90Y、105Rh、111In、117mSn、149Pm、153Sm、161Tb、166Dy、166Ho、175Yb、177Lu、186Re、188Reおよび199Auから選ばれる、腫瘍に対して治療的に有効な放射性金属イオンから形成されるキレート錯体。
- 診断または治療薬の製造における、請求項2に記載の錯体の使用。
- いずれかの薬理学的に許容しうる担体または賦形剤と混合して、有効量の請求項2に記載の錯体を含む治療または診断用組成物。
- 化合物がそのR2置換基を介して、任意にアミドまたはポリアミド結合形成を介して連結する、2つ以上の請求項1に記載の式(I)で示される化合物を含む二量体または多量体。
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