JP2024515950A - 異なるａｒｔに対する放射性医薬品 - Google Patents
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Abstract
本発明は、所与の較正時に対して、異なる適用時に実質的に同一の所望活性の放射能を有する放射性核種含有生成物を生成するための方法及び装置に関する。先行技術の手順とは対照的に、本発明の方法は、単一の製造プロセスによって、有効期間内の全ての適用時に、所望の放射性核種標識医薬品の一貫した組成を確保することを可能にする。本発明によれば、例えば、単一の製造ステップで、1週間の各労働日にそれぞれの適用時に一定の活性を有する[n.c.a. Lu-177]Lu-DOTATOCを提供することができる。【選択図】図５
Description
説明
本発明は、請求項1の一般用語に従う所与の較正時点に対して、異なる適用時に、実質的に同一の所望活性の放射能を有する放射性核種含有生成物の製造方法、並びにこの方法を実施するための請求項21に記載の装置に関する。
本発明は、請求項1の一般用語に従う所与の較正時点に対して、異なる適用時に、実質的に同一の所望活性の放射能を有する放射性核種含有生成物の製造方法、並びにこの方法を実施するための請求項21に記載の装置に関する。
放射性医薬品は、核医学に用いられる放射性化合物である。診断用及び治療用医薬品又は治療的にも診断的にも使用可能である、いわゆる「セラノスティクス(theranotics)」に分類される。該医薬品は、直接現場で作られることが非常に多く、特に診断用化合物の場合、それらの短い半減期又は寿命のため必要なようである。2～3年前までは、複雑な治療用放射性医薬品は同様に多くの場合、患者志向に基づいて局所的に少量作られるだけだった。今まではただ単に1つの放射性核種だけ又は単純な放射性核種製剤から成る簡単に表せるあまり複雑でない放射性医薬品が中心的に作られ、核医学の使用者に配給されてきた。該医薬品としては、例えば、[I-131]NaI、[Ra-223]RaCl2、及び[Sm-153]Sm-EDTMPが挙げられる。
その一方で、十分な量及び医薬品質でいくつかの適切な放射性同位元素が当業者に利用可能である。例としては、同位元素Lu-177及びGa-68が注目され、これらは最近重要になってきた。
例えば、本特許出願の出願人は、EP2546839B1に、医学目的で既に特許化された無担体の高純度Lu-177化合物(半減期=6.64日、β-崩壊)の製造方法を記述している。
特に、その特許には該無担体の高純度177Lu化合物の製造のための分取カラムクロマトグラフ法が開示されている。177Lu製造方法は、カチオン交換体及び適切な錯化剤を利用する。上記方法によれば、まず最初に医薬・医学目的で利用可能なミリグラム量の無担体の高純度177Lu化合物を、熱中性子で照射された176Yb化合物から作り出すことができ、この放射性核種177Lu及び176Ybが提供されて約1:102～1:1010の質量比に精製される。
その一方で、十分な量及び医薬品質でいくつかの適切な放射性同位元素が当業者に利用可能である。例としては、同位元素Lu-177及びGa-68が注目され、これらは最近重要になってきた。
例えば、本特許出願の出願人は、EP2546839B1に、医学目的で既に特許化された無担体の高純度Lu-177化合物(半減期=6.64日、β-崩壊)の製造方法を記述している。
特に、その特許には該無担体の高純度177Lu化合物の製造のための分取カラムクロマトグラフ法が開示されている。177Lu製造方法は、カチオン交換体及び適切な錯化剤を利用する。上記方法によれば、まず最初に医薬・医学目的で利用可能なミリグラム量の無担体の高純度177Lu化合物を、熱中性子で照射された176Yb化合物から作り出すことができ、この放射性核種177Lu及び176Ybが提供されて約1:102～1:1010の質量比に精製される。
さらに、本特許出願の出願人のWO/2018/122250A1は、現場で、例えば診療所の核医学研究所で、セラノスティクスの製造に適した医薬品質で、コンスタントに陽電子放出体Ga-68(半減期=67.71分)を生成できる68Ge/68Ga発生装置を開示している。
例えば、US 10596278B2によって、先行技術の安定した濃縮放射性核種錯体溶液の一般的概要が提供されている。
放射性核種用のキレーター成分及び標的成分は、例えば、EP 1 289 571 B1に詳述されているので、当業者に周知である。この指摘文書は、一般的に、放射性金属標識分子のプロキレーター及びキレーターに関するものである。
この文書にはNn系を含有する放射性金属で標識するための大環状ポリアザ化合物が記述されている。ここで、nは、異なる環サイズにより4、5又は6を表し、かつ生物学的に活性なエフェクター分子のアミノ官能基に結合するためのN原子の少なくとも1個がフリーのカルボキシル基で置換されており、この最終分子の合成のために、N原子の全てが、保護された側鎖を保有する。
例えば、US 10596278B2によって、先行技術の安定した濃縮放射性核種錯体溶液の一般的概要が提供されている。
放射性核種用のキレーター成分及び標的成分は、例えば、EP 1 289 571 B1に詳述されているので、当業者に周知である。この指摘文書は、一般的に、放射性金属標識分子のプロキレーター及びキレーターに関するものである。
この文書にはNn系を含有する放射性金属で標識するための大環状ポリアザ化合物が記述されている。ここで、nは、異なる環サイズにより4、5又は6を表し、かつ生物学的に活性なエフェクター分子のアミノ官能基に結合するためのN原子の少なくとも1個がフリーのカルボキシル基で置換されており、この最終分子の合成のために、N原子の全てが、保護された側鎖を保有する。
特に、EP 1 289 571 B1は、下記一般式：
（式中：
2つのY基は、示されるように、トランス又はシスのどちらの配置でもよく；
Aは、エフェクター分子、例えばペプチド、特にオクトレオチド、CCK、サブスタンスP若しくはガストリン、タンパク質、特に抗体若しくは酵素、糖又は放射線増感剤、例えばドキソルビシンを表し；
Rは、水素、C1-C3アルキル又はアルコールであり；
Xは、スペーサー、特に(CH2)n-X’であり、ここで、nは、1～10を表し、X’は、COOH、NH2、SH、OH又はO-ハロゲンを表し、このハロゲンは特にBr、I又はClであり、
又は下記式の分子
又は下記式の分子
であり、
Yは、COO-、CH2CONH2又はCH2CH2OHである）
を有する、放射性金属で生物活性分子を標識するためのキレート剤を記述している。
2つのY基は、示されるように、トランス又はシスのどちらの配置でもよく；
Aは、エフェクター分子、例えばペプチド、特にオクトレオチド、CCK、サブスタンスP若しくはガストリン、タンパク質、特に抗体若しくは酵素、糖又は放射線増感剤、例えばドキソルビシンを表し；
Rは、水素、C1-C3アルキル又はアルコールであり；
Xは、スペーサー、特に(CH2)n-X’であり、ここで、nは、1～10を表し、X’は、COOH、NH2、SH、OH又はO-ハロゲンを表し、このハロゲンは特にBr、I又はClであり、
又は下記式の分子
Yは、COO-、CH2CONH2又はCH2CH2OHである）
を有する、放射性金属で生物活性分子を標識するためのキレート剤を記述している。
さらに、BREEMAN (2012) [Wouter A. P. BREEMAN；Practical Aspects of labeling DTPA- and DOTA-Peptides with 90Y, 111In, 177Lu, and 68Ga for Peptide-Receptor Scintigraphy and Peptide-Receptor Radionuculide Therapy in Preclinical and Clinical Applications. The University of New Mexico Health Sciences Center, VOLUME 16, LESSON 5: 11/16/2012]は、前臨床及び臨床応用においてペプチド受容体シンチグラフィー及びペプチド受容体放射性核種治療のためにDTPAペプチド及びDOTAペプチドを90Y、111In、177Lu、及び68Gaで標識するという実施態様の概要を提供している。
HEPPELERら(1999)は、放射性金属標識大環状キレーター成分で誘導体化されたソマトスタチンアナログを開示している[HEPPELER et al.:“Radiometal-labelled macrocyclic chelator-derivatized somatostatin analogue with superb tumour targeting properties and potential for receptor-mediated internal radiotherapy”, Chem.-Eur. J., 1999, 5(7), 1974-1981]。
EISENWIENERら(2001)は、DOTAに基づくプロキレーターの合成及びペプチドカップリングについて開示しており、これはイットリウム-90及びインジウム-111と中性錯体を形成する[Eisenwiener et al：“Synthesis and peptide coupling of a new DOTA-based prochelator forming neutral complexes with yttrium-90 and indium-111”, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, May 2001, vol. 44, No. supplement 1, pp. S694-S696. PRINT. Meeting Info: 14th International symposium on Radiopharmaceutical chemistry Interlaken, Switzerland, June 10-15, 2001]。
ANDREら(1998)は、放射性ガリウム標識生体分子のための二官能性キレーターとしての1,4,7-トリアザシクロノナン-1-コハク酸-4,7-二酢酸(NODASA)を記述している[Andre, J. et al.：“1,4,7-Triazacyclononane-1-succinic acid-4,7-diacetic acid (NODASA): a new bifunctional chelator for radio gallium-labelling of biomolecules”, Chem. Commun, 1998, 12, 1301-1302]。
HEPPELERら(1999)は、放射性金属標識大環状キレーター成分で誘導体化されたソマトスタチンアナログを開示している[HEPPELER et al.:“Radiometal-labelled macrocyclic chelator-derivatized somatostatin analogue with superb tumour targeting properties and potential for receptor-mediated internal radiotherapy”, Chem.-Eur. J., 1999, 5(7), 1974-1981]。
EISENWIENERら(2001)は、DOTAに基づくプロキレーターの合成及びペプチドカップリングについて開示しており、これはイットリウム-90及びインジウム-111と中性錯体を形成する[Eisenwiener et al：“Synthesis and peptide coupling of a new DOTA-based prochelator forming neutral complexes with yttrium-90 and indium-111”, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, May 2001, vol. 44, No. supplement 1, pp. S694-S696. PRINT. Meeting Info: 14th International symposium on Radiopharmaceutical chemistry Interlaken, Switzerland, June 10-15, 2001]。
ANDREら(1998)は、放射性ガリウム標識生体分子のための二官能性キレーターとしての1,4,7-トリアザシクロノナン-1-コハク酸-4,7-二酢酸(NODASA)を記述している[Andre, J. et al.：“1,4,7-Triazacyclononane-1-succinic acid-4,7-diacetic acid (NODASA): a new bifunctional chelator for radio gallium-labelling of biomolecules”, Chem. Commun, 1998, 12, 1301-1302]。
このように、結果として適切な種々多様の異なる放射性核種及びキレーター成分及び標的分子成分のみならす、医学目的の標識技術及び標識分子の使用が当業者に有効である。 上述したように、極端に複雑な製剤及び成分から成る治療用放射性医薬品については、それらの集中型製造に種々の困難が存在する。一般的に短寿命の放射性成分の崩壊は、例えば、較正時(活性基準時(Activity Reference Time)、ART)に対して全ての適用時に医薬品の同一組成を保護することの困難性をもたらす。この問題は現在解決され、これまで適用時におけるいわゆるキット再構成によって解決された。ここでは、医薬品の放射性成分が別々に提供され、再構成又は複雑な合成さえ及び品質管理を適用前に現場で行わなければならない。例としては、オクトレオスキャン(Octreoscan)([In-111]In-ペンテトレオチド)及びゼヴァリン(Zevalin)([Y-90]Y-イブリツモマブチウキセタン)が挙げられる。
この困難を回避する別の可能性は、固定時の適用のための放射性医薬品を製造し、それを使用者が利用できるようにすることである。コンセプトによっては、これは製造者又は使用者のどちらかに不利益をもたらす。1週間の労働時間(月曜日～金曜日)の毎日医薬品を利用可能にするためには、製造者は、注文プロセスに対応する生産計画及び組織的リードタイムで、固定時の適用のために1週間に少なくとも5つの別々の小バッチを予定しなければならないことになる。先行技術の該生産方法を図1に示す。この方法は、使用する放射能の正確な量を検査することに加えて、医薬品のそれぞれ個々の毎日のバッチが集中的な品質管理及び医薬品規制当局によるリリースを必要とするので、特に医薬品の承認の規制理由のため複雑かつコストがかかる。該コンセプトを実施する際には、現存する生産プラントは最大生産能力であり、放射性医薬品の製造のためにほとんど利用できないだろう。
先行技術の代替コンセプトは、1週間に単一の大バッチの製造を提供することである。これは、上記不利益から製造者を救い、製造者がより高いコスト効率をもたらすことを可能にもするだろう。しかしながら、この手順の欠点は、製造者が決めた所定時にしか使用者は放射性医薬品を利用できず、使用者は、自分の全体的な予定を製造者に従属させなければならないことである。この状況は、臨床的使用者に特に不利益であり、結果として、経験から明らかなように、対応する放射性医薬品の受け入れ減少にもつながる。該生産体制を概略的に図2に示す。
別の代替手段は、規定使用時における放射性医薬品の個別化製造である。それぞれに用いられる同位元素の崩壊を計算することによって、活性が目標時刻での活性と一致する使用時の前の規定時点でそれほど多くない溶液を受け取ることができる。しかしながら、このアプローチによれば、放射能濃度もその中に含まれる化合物の濃度も一定でなく、標的生体分子の量も変動する。これは、患者に薬物療法の最適以下の受け取りをもたらす可能性がある。
別の代替手段は、規定使用時における放射性医薬品の個別化製造である。それぞれに用いられる同位元素の崩壊を計算することによって、活性が目標時刻での活性と一致する使用時の前の規定時点でそれほど多くない溶液を受け取ることができる。しかしながら、このアプローチによれば、放射能濃度もその中に含まれる化合物の濃度も一定でなく、標的生体分子の量も変動する。これは、患者に薬物療法の最適以下の受け取りをもたらす可能性がある。
この背景に対して、本発明の目的は、上記不利益を受け入れる必要なく、1週間の労働時間中に、複数の個々のバッチにおいて、較正時に対して特定の適用時に、放射性医薬品に正確かつ等量の放射能を与えることである。
この目的は、請求項1に記載の特徴を含む方法によって解決される。
装置に関しては、請求項21に記載の装置によって目的が解決される。
さらに詳細には、本発明は、所与の較正時(ART)に基づいて、異なる適用時(ART+1、ART+2、ART+3、ART+4)に本質的に同一の所望活性の放射能を有する放射性核種含有生成物の製造方法であって、
－放射性核種含有濃縮物が供給され、この濃縮物は、それぞれ規定数の部分充填物を有する複数の所望バッチを充填時に該濃縮物から得ることができるような活性で所望の放射性核種を含有し、異なる適用時(ART+1、ART+2、ART+3、ART+4)における部分充填物の各バッチは、較正時(ART)に対して、実質的に同一の活性の放射性核種を有し；
－濃縮物の放射性核種は、放射性核種で標識された所望生成物に変換され、このようにして、放射性核種標識生成物に加えて、使用目的に必要とされる全てのさらなる成分を含有するバルク溶液が得られ；
－このバルク溶液中の放射性核種標識生成物の活性が最後の所望適用時(ART+4)に設定され；
－放射性核種標識生成物を含有するバルク溶液から、適用時前の第1の充填時に部分充填物の第1のバッチが抜き取られ、これは、最後の適用時(ART+4)に設定された活性を有し、その実際の適用時には、較正時(ART)の活性と一致し；
－放射性核種標識生成物を除いて、使用目的に必要とされる全ての他の成分を含む希釈溶液が供給され；
－最後の所望適用時(ART+4)に設定された残留バルク溶液は、充填時に、最後の適用時(ART+4)に基づいて低減した所望活性が設定されるように希釈溶液で希釈され、その結果、先行する適用時における使用のため、より早い適用時(ART+3)に設定された活性を有し、その実際の適用時には、較正時(ART)の活性と一致する、部分充填物の第2のバッチが抜き取られ；
－より早い適用時(ART+3)に設定された残留バルク溶液は、適用時が較正時(ART)と一致するまで希釈溶液で段階的に希釈され続け；かつ
－それぞれの適用時(ART+2、ART+1)に設定された活性を有する、部分充填物のさらなるバッチが、それぞれ各さらなる適用時(ART+2、ART+1)に抜き取られ、最後のバッチは、較正時(ART)の活性を有する、方法に関する。
この目的は、請求項1に記載の特徴を含む方法によって解決される。
装置に関しては、請求項21に記載の装置によって目的が解決される。
さらに詳細には、本発明は、所与の較正時(ART)に基づいて、異なる適用時(ART+1、ART+2、ART+3、ART+4)に本質的に同一の所望活性の放射能を有する放射性核種含有生成物の製造方法であって、
－放射性核種含有濃縮物が供給され、この濃縮物は、それぞれ規定数の部分充填物を有する複数の所望バッチを充填時に該濃縮物から得ることができるような活性で所望の放射性核種を含有し、異なる適用時(ART+1、ART+2、ART+3、ART+4)における部分充填物の各バッチは、較正時(ART)に対して、実質的に同一の活性の放射性核種を有し；
－濃縮物の放射性核種は、放射性核種で標識された所望生成物に変換され、このようにして、放射性核種標識生成物に加えて、使用目的に必要とされる全てのさらなる成分を含有するバルク溶液が得られ；
－このバルク溶液中の放射性核種標識生成物の活性が最後の所望適用時(ART+4)に設定され；
－放射性核種標識生成物を含有するバルク溶液から、適用時前の第1の充填時に部分充填物の第1のバッチが抜き取られ、これは、最後の適用時(ART+4)に設定された活性を有し、その実際の適用時には、較正時(ART)の活性と一致し；
－放射性核種標識生成物を除いて、使用目的に必要とされる全ての他の成分を含む希釈溶液が供給され；
－最後の所望適用時(ART+4)に設定された残留バルク溶液は、充填時に、最後の適用時(ART+4)に基づいて低減した所望活性が設定されるように希釈溶液で希釈され、その結果、先行する適用時における使用のため、より早い適用時(ART+3)に設定された活性を有し、その実際の適用時には、較正時(ART)の活性と一致する、部分充填物の第2のバッチが抜き取られ；
－より早い適用時(ART+3)に設定された残留バルク溶液は、適用時が較正時(ART)と一致するまで希釈溶液で段階的に希釈され続け；かつ
－それぞれの適用時(ART+2、ART+1)に設定された活性を有する、部分充填物のさらなるバッチが、それぞれ各さらなる適用時(ART+2、ART+1)に抜き取られ、最後のバッチは、較正時(ART)の活性を有する、方法に関する。
本発明は、小型かつコンパクトなプラントにおける全ての可能なARTに対する充填をも含む単一の製造アプローチでの医薬製剤Solucin(登録商標)(ITM Isotopen Technologien Munchen AGの登録商標)の製造を可能にする。現在の先行技術に比べて、顕著に少ないアプローチが必要とされる(図5参照)。これにより、製造者は、医薬品の有効性を制限することなく、製造、試験及びリリースコストを節約する。さらに、他の製品のための追加の能力が生産プラントで獲得され、これは、生産性及び効率の向上を意味する。このバルクアプローチには理論上の限界がない。代替手段1とは対照的に、本発明の代替手段2で第2の充填単位を分配することができ、順次、投資、維持及び品質認定コストを節約する。
本発明は、さらに、本発明を実施するための装置であって、下記成分：
調節可能加熱要素;
空圧(pneumatics)及びブリードバルブを備える調節可能真空ポンプ；
調節可能不活性ガス空圧；
少なくとも1つの反応器；
反応器に流体様式で連結されている製剤溶液用容器；
希釈溶液用容器；
反応緩衝液容器；
放射化学前駆体用受けタンク；
充填／投薬デバイス；
バルク貯蔵及び混合容器；
通気(vented)無菌フィルター；
エアフィルター；
無菌フィルターの非無菌側と、そこに流体様式で三方弁によって連結されたバルク貯蔵及び混合容器との間のバイパスライン；
充填デバイス；及び
マルチポート弁を有する第1のコックバンク；及び
マルチポート弁を有する第2のコックバンク
が連結されている流体系を含み、
第1のコックバンクは、不活性ガス空圧、容器、無菌フィルター、並びに充填／投薬デバイスと流体連絡しており；かつ
第2のコックバンクは、反応器、受け容器、反応緩衝液容器、バイパスライン、バルク貯蔵及び混合容器、及びエアフィルターと流体連絡し、バルク貯蔵及び混合容器は、真空ポンプと流体連絡している、装置に関する。
調節可能加熱要素;
空圧(pneumatics)及びブリードバルブを備える調節可能真空ポンプ；
調節可能不活性ガス空圧；
少なくとも1つの反応器；
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希釈溶液用容器；
反応緩衝液容器；
放射化学前駆体用受けタンク；
充填／投薬デバイス；
バルク貯蔵及び混合容器；
通気(vented)無菌フィルター；
エアフィルター；
無菌フィルターの非無菌側と、そこに流体様式で三方弁によって連結されたバルク貯蔵及び混合容器との間のバイパスライン；
充填デバイス；及び
マルチポート弁を有する第1のコックバンク；及び
マルチポート弁を有する第2のコックバンク
が連結されている流体系を含み、
第1のコックバンクは、不活性ガス空圧、容器、無菌フィルター、並びに充填／投薬デバイスと流体連絡しており；かつ
第2のコックバンクは、反応器、受け容器、反応緩衝液容器、バイパスライン、バルク貯蔵及び混合容器、及びエアフィルターと流体連絡し、バルク貯蔵及び混合容器は、真空ポンプと流体連絡している、装置に関する。
原理上は、代替手段1に従って以下のように異なる適用時のための放射性医薬品を製造することができるだろう。
濃縮物が最後の較正時(ART+4)に調製される。この濃縮物から、ART+4はそのまま100%まで充填される。さらに、この濃縮物から、希釈溶液を用いて、対応してより少ない量の濃縮物をそれぞれのバイアルに充填し、それらを規格に準拠する容積まで希釈溶液で満たすことによって、全ての他のART(ART1～3)を等価にすることができる。しかしながら、これは、充填ラインに2つの対応する充填ユニット、すなわち1つの充填ラインは濃縮物用で、1つは希釈溶液用のものを必要とするだろう。これの欠点は、医薬品の立法の側面で又はGMPによれば、各バイアルが唯一の試料となり、特に薬務に必要とされる品質管理において典型的でないサンプリングをもたらす可能性があることである。さらに、それぞれのバイアルでは均質化が遂行されなければならない。これは、上記医薬品の立法の側面では、充填プロセスのための多大な検証努力を意味し、コストがかかり、かなり非現実的であろう。先行技術の代替手段1の充填スキームを図3に示す。
濃縮物が最後の較正時(ART+4)に調製される。この濃縮物から、ART+4はそのまま100%まで充填される。さらに、この濃縮物から、希釈溶液を用いて、対応してより少ない量の濃縮物をそれぞれのバイアルに充填し、それらを規格に準拠する容積まで希釈溶液で満たすことによって、全ての他のART(ART1～3)を等価にすることができる。しかしながら、これは、充填ラインに2つの対応する充填ユニット、すなわち1つの充填ラインは濃縮物用で、1つは希釈溶液用のものを必要とするだろう。これの欠点は、医薬品の立法の側面で又はGMPによれば、各バイアルが唯一の試料となり、特に薬務に必要とされる品質管理において典型的でないサンプリングをもたらす可能性があることである。さらに、それぞれのバイアルでは均質化が遂行されなければならない。これは、上記医薬品の立法の側面では、充填プロセスのための多大な検証努力を意味し、コストがかかり、かなり非現実的であろう。先行技術の代替手段1の充填スキームを図3に示す。
この点が、本発明(代替手段2)の得意なところである。
本発明によれば、最後の較正時(ART+4)に濃縮物が調製される。この濃縮物から、ART+4はそのまま100%まで充填される。さらに、この濃縮物から、希釈溶液を用いて、全ての他のART(ART1～3)を等価にすることができる。この目的のため、全てのART+4がまず最初にバルク容器から充填される。その後に、上記バイアル中の個々の希釈充填物とは対照的に、バルクバッチが同一の逐次充填でArt+3まで希釈される。最後に、ART+2及びART+1等が追従することになる。本発明のコンセプトの利点は、充填ラインに単一の充填ユニットだけから成る著しく小型のプラントにある。さらに、個々の充填物は均質なバルクバッチから調製される。これが、品質管理の観点からサンプリングにとって著しく均質なイメージをもたらす。代替手段2に従う本発明の方法の充填スキームを図4に示す。
本発明によれば、最後の較正時(ART+4)に濃縮物が調製される。この濃縮物から、ART+4はそのまま100%まで充填される。さらに、この濃縮物から、希釈溶液を用いて、全ての他のART(ART1～3)を等価にすることができる。この目的のため、全てのART+4がまず最初にバルク容器から充填される。その後に、上記バイアル中の個々の希釈充填物とは対照的に、バルクバッチが同一の逐次充填でArt+3まで希釈される。最後に、ART+2及びART+1等が追従することになる。本発明のコンセプトの利点は、充填ラインに単一の充填ユニットだけから成る著しく小型のプラントにある。さらに、個々の充填物は均質なバルクバッチから調製される。これが、品質管理の観点からサンプリングにとって著しく均質なイメージをもたらす。代替手段2に従う本発明の方法の充填スキームを図4に示す。
以下に、本発明の好ましい実施形態を記述する。
特に有利には、本発明の方法は、全て現在関係のある放射性核種を用いて実施することができる。これらは、例えば、ガリウム-68、イットリウム-90、モリブデン-99、インジウム-111、ガドリニウム-146、ガドリニウム-147、ホルミウム-166、ルテチウム-177、タングステン-188、レニウム-188、ビスマス-205、ビスマス-206、及びトリウム-227から成る群より選択されるものである。
上記短寿命放射性核種、すなわち、治療的及び／又は診断的に適用可能な物質に基づいて生産されたセラノスティクスは、核医学で既に十分に立証されており、本発明の方法を使用すれば、1週間の労働時間内の全ての適用時間にわたって、それぞれ正確に較正された活性で、十分な量及び一貫して高品質の状態で臨床使用者が利用できるようにする。
特に有利には、本発明の方法は、全て現在関係のある放射性核種を用いて実施することができる。これらは、例えば、ガリウム-68、イットリウム-90、モリブデン-99、インジウム-111、ガドリニウム-146、ガドリニウム-147、ホルミウム-166、ルテチウム-177、タングステン-188、レニウム-188、ビスマス-205、ビスマス-206、及びトリウム-227から成る群より選択されるものである。
上記短寿命放射性核種、すなわち、治療的及び／又は診断的に適用可能な物質に基づいて生産されたセラノスティクスは、核医学で既に十分に立証されており、本発明の方法を使用すれば、1週間の労働時間内の全ての適用時間にわたって、それぞれ正確に較正された活性で、十分な量及び一貫して高品質の状態で臨床使用者が利用できるようにする。
典型的に、本発明の範囲内では、少なくとも1種のキレーター成分及び少なくとも1種の標的分子成分を含有する放射性核種標識生成物が使用され、標的分子成分は、標的細胞の中又は上にある特定の標的と結合する能力があり、キレーター成分及び標的分子成分は互いに共有結合してキレーター-標的分子単位を形成し、放射性核種はキレーター成分に配位結合している。これが、各放射性核種及び標的についてそれぞれ最適な化学構造をもたらす。
好ましくは、4～8個のN原子を有する環状ポリアザ系がキレーター成分として使用される生成物が利用される。該キレーターは、いくつかの遷移金属に有利であることが立証されている。錯体生成物の合成中に、望ましくない副反応を回避するための保護基の問題なしでそれらを可逆的に供給することもできる。
好ましい医薬的に許容されるキレーター成分は、商業的に入手可能な1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸[DOTA]又はそのイオン形態の一つ若しくは医薬的に許容される塩である。
本発明の範囲内で用いられる標的分子成分は、原則的に意図した医学用途に従う。
例えば、ソマトスタチンアナログペプチドは、腫瘍の治療及び診断に有用であることが立証されている。ペプチド、特に少なくとも1つのアミノ酸がD-アミノ酸、特にD-フェニルアラニンである4～20個のアミノ酸を有する環状ペプチド；及びタンパク質、特に受容体タンパク質、好ましくはPSMAから成る群より選択される標的分子成分が特に好ましい。
標的分子成分におけるL-アミノ酸のD-アミノ酸エナンチオマーによる置換は、これが、プロテアーゼ又はペプチダーゼのインビボ攻撃にあまり曝露されない共役標的ペプチドをもたらすという事実のためである。なぜならば、これらは、典型的に中性基質として作用し、生理的に生じるL-アミノ酸ペプチド及びタンパク質を劣化させるからである。D-アミノ酸を標識分子成分に組み込むことによって、タンパク質分解による劣化が著しく遅延されるので生物学的半減期がかなり延長される。
好ましくは、4～8個のN原子を有する環状ポリアザ系がキレーター成分として使用される生成物が利用される。該キレーターは、いくつかの遷移金属に有利であることが立証されている。錯体生成物の合成中に、望ましくない副反応を回避するための保護基の問題なしでそれらを可逆的に供給することもできる。
好ましい医薬的に許容されるキレーター成分は、商業的に入手可能な1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸[DOTA]又はそのイオン形態の一つ若しくは医薬的に許容される塩である。
本発明の範囲内で用いられる標的分子成分は、原則的に意図した医学用途に従う。
例えば、ソマトスタチンアナログペプチドは、腫瘍の治療及び診断に有用であることが立証されている。ペプチド、特に少なくとも1つのアミノ酸がD-アミノ酸、特にD-フェニルアラニンである4～20個のアミノ酸を有する環状ペプチド；及びタンパク質、特に受容体タンパク質、好ましくはPSMAから成る群より選択される標的分子成分が特に好ましい。
標的分子成分におけるL-アミノ酸のD-アミノ酸エナンチオマーによる置換は、これが、プロテアーゼ又はペプチダーゼのインビボ攻撃にあまり曝露されない共役標的ペプチドをもたらすという事実のためである。なぜならば、これらは、典型的に中性基質として作用し、生理的に生じるL-アミノ酸ペプチド及びタンパク質を劣化させるからである。D-アミノ酸を標識分子成分に組み込むことによって、タンパク質分解による劣化が著しく遅延されるので生物学的半減期がかなり延長される。
ソマトスタチンアナログ化合物として、オクトレオチド又はオクトレオチドアナログ、特にTOCが標的分子として現れた。
特に好ましい系は、エドトレオチド(Edotreotide)(DOTATOC)又はその医薬的に許容される塩をキレーター-標的分子単位として使用することである。本発明の脈絡の範囲内では、[n.c.a. Lu-177]Lu-DOTATOCを放射性核種含有生成物として使用することが特に好ましい。本発明の方法で生成され得るこの生成物は、いわゆるGEP-NETの腫瘍組織と選択的に結合し、細胞傷害性イオン化放射線量を送達することによってそれを破壊する。胃腸膵管系(gastoenteropancreatic system)(GEP)の神経内分泌腫瘍(NET)[GEP-NET]には、それらの成長及びホルモンの挙動が広範に異なる一群の腫瘍が含まれる。臨床経過のスペクトルは同様に広範であり；一方で、外科的標本の画像処理又は組織学的再処理の偶発所見として診断され得る良性腫瘍があり；他方で、急速に成長する腫瘍のため臨床的に好ましくない経過がある。
本発明は、このタイプの腫瘍に特に臨床的意義がある。
本発明の方法によって提供される[n.c.a. Lu-177]Lu-DOTATOCは、いわゆる競合研究においてGEP-Netの治療用のSolucin(登録商標)として臨床フェーズIIIで(2021年2月の時点で)本発明の出願人によって現在試験されている。製剤Solucin(登録商標)は、2つの分子成分：一方で、標的分子エドトレオチド(DOTATOC)、ソマトスタチンアナログ、及び他方で、EMA承認β放射体EndolucinBeta(登録商標)(担体無添加ルテチウム-177、ITM Isotopen Technologien Munchen AGの登録商標)から成る。
本発明に従って使用可能な他の製品-ペプチドの組み合わせとしては、例えば、前立腺癌の治療及び診断用の[Lu-177]Lu-PSMAが挙げられる。
特に好ましい系は、エドトレオチド(Edotreotide)(DOTATOC)又はその医薬的に許容される塩をキレーター-標的分子単位として使用することである。本発明の脈絡の範囲内では、[n.c.a. Lu-177]Lu-DOTATOCを放射性核種含有生成物として使用することが特に好ましい。本発明の方法で生成され得るこの生成物は、いわゆるGEP-NETの腫瘍組織と選択的に結合し、細胞傷害性イオン化放射線量を送達することによってそれを破壊する。胃腸膵管系(gastoenteropancreatic system)(GEP)の神経内分泌腫瘍(NET)[GEP-NET]には、それらの成長及びホルモンの挙動が広範に異なる一群の腫瘍が含まれる。臨床経過のスペクトルは同様に広範であり；一方で、外科的標本の画像処理又は組織学的再処理の偶発所見として診断され得る良性腫瘍があり；他方で、急速に成長する腫瘍のため臨床的に好ましくない経過がある。
本発明は、このタイプの腫瘍に特に臨床的意義がある。
本発明の方法によって提供される[n.c.a. Lu-177]Lu-DOTATOCは、いわゆる競合研究においてGEP-Netの治療用のSolucin(登録商標)として臨床フェーズIIIで(2021年2月の時点で)本発明の出願人によって現在試験されている。製剤Solucin(登録商標)は、2つの分子成分：一方で、標的分子エドトレオチド(DOTATOC)、ソマトスタチンアナログ、及び他方で、EMA承認β放射体EndolucinBeta(登録商標)(担体無添加ルテチウム-177、ITM Isotopen Technologien Munchen AGの登録商標)から成る。
本発明に従って使用可能な他の製品-ペプチドの組み合わせとしては、例えば、前立腺癌の治療及び診断用の[Lu-177]Lu-PSMAが挙げられる。
好ましくは、活性医薬成分(API)に加えて、バルク溶液及び希釈溶液に賦形剤及び／又は緩衝系が利用される。
有利には、実際に試験を頻繁に経験したことがあるアスコルビン酸／アスコルビン酸塩緩衝液を緩衝系と使用することができる。
本発明の方法を実施するためには、負圧下で漏出のない流体系が、これは完全に放射能汚染を回避するので利用される。
好ましい実施形態では、放射性核種の標識生成物への変換は、前駆体を経て行われ、これが流体系中にループ状にされた温度制御反応器を用いて放射性核種含有濃縮物と混合される。温度制御を手段として、それぞれの化学系に必要とされる様々な反応条件を実現することができる。例えば、20℃～100℃の温度で、反応器内で5分～数時間の時間にわたって生成物特異的に所望の反応が起こり得る。
GMPに従う衛生基準を満たすため、各部分充填物は、それが医薬的に許容されるバイアルに入る前に無菌フィルターを通して導かれる。この目的では、商業的に入手可能な220nmの孔径を有する通気(ventilated)無菌フィルター又は第1の層の450nmの孔径及び第2の層の220nmの孔径を有する多層フィルターが利用される。
典型的に、バルク容器に戻るバイパスラインが使用無菌フィルターの非無菌側に設けら、それによって、一方で、次のバッチ充填物及び／又は部分充填物が調製され、他方で、個々のバッチ間のバイパスラインを経て有利な様式で充填ライン及び無菌フィルターの非無菌側の無菌フィルターの実質的に損失のないパージングを行うことができ、その結果として、放射能が非制御様式で次の充填に持ち込まれず、ARTに対する較正もその後の充填に適している。
有利には、実際に試験を頻繁に経験したことがあるアスコルビン酸／アスコルビン酸塩緩衝液を緩衝系と使用することができる。
本発明の方法を実施するためには、負圧下で漏出のない流体系が、これは完全に放射能汚染を回避するので利用される。
好ましい実施形態では、放射性核種の標識生成物への変換は、前駆体を経て行われ、これが流体系中にループ状にされた温度制御反応器を用いて放射性核種含有濃縮物と混合される。温度制御を手段として、それぞれの化学系に必要とされる様々な反応条件を実現することができる。例えば、20℃～100℃の温度で、反応器内で5分～数時間の時間にわたって生成物特異的に所望の反応が起こり得る。
GMPに従う衛生基準を満たすため、各部分充填物は、それが医薬的に許容されるバイアルに入る前に無菌フィルターを通して導かれる。この目的では、商業的に入手可能な220nmの孔径を有する通気(ventilated)無菌フィルター又は第1の層の450nmの孔径及び第2の層の220nmの孔径を有する多層フィルターが利用される。
典型的に、バルク容器に戻るバイパスラインが使用無菌フィルターの非無菌側に設けら、それによって、一方で、次のバッチ充填物及び／又は部分充填物が調製され、他方で、個々のバッチ間のバイパスラインを経て有利な様式で充填ライン及び無菌フィルターの非無菌側の無菌フィルターの実質的に損失のないパージングを行うことができ、その結果として、放射能が非制御様式で次の充填に持ち込まれず、ARTに対する較正もその後の充填に適している。
品質を保証するため、各バッチからGMP準拠のサンプルが品質管理用に採取される。個々に採取されたバッチのそれぞれが均質な画像を示すことが判明した。
好ましくは、本発明の方法を用いて放射性核種含有生成物として[ルテニウム-177]Lu-DOTATOC(SOLUCIN(登録商標))が生成され、これは、較正時(ART)に関して、下記活性及び成分を含む。
－ルテニウム-177 7.5±0.7GBq
－エドトレオチド(DOTATOC) 150±15μm
－アスコルビン酸 20±2mg
－アスコルビン酸Na 80±8mg
－超純水 1.00±0.01ml
－0.1Mのアスコルビン酸Na希釈溶液 18.0±2ml
実施形態の説明に基づいて、並びに下記図面によって、本発明のさらなる利点及び特徴が明らかになるだろう。
好ましくは、本発明の方法を用いて放射性核種含有生成物として[ルテニウム-177]Lu-DOTATOC(SOLUCIN(登録商標))が生成され、これは、較正時(ART)に関して、下記活性及び成分を含む。
－ルテニウム-177 7.5±0.7GBq
－エドトレオチド(DOTATOC) 150±15μm
－アスコルビン酸 20±2mg
－アスコルビン酸Na 80±8mg
－超純水 1.00±0.01ml
－0.1Mのアスコルビン酸Na希釈溶液 18.0±2ml
実施形態の説明に基づいて、並びに下記図面によって、本発明のさらなる利点及び特徴が明らかになるだろう。
実施形態の例
Solucin(登録商標)(ITM Isotopen Technologien Munchen AGの登録商標)の製造方法の例によって、これに限定することなく、本発明を説明する。医薬製剤Solucin(登録商標)の活性成分は[n.c.a. Lu-177]Lu-DOTATOCである。
当然ながら、本発明の原理を他の放射標識医薬品、例えば[Lu-177]Lu-PSMAに移行することもできる。同じことが他の短寿命放射性核種との使用に当てはまる。
図1は、先行技術に従う1週間の労働時間内の任意の適用時における一製造者による医薬品の少なくとも5バッチによる放射性医薬品の提供を模式的に示す。図1Aは、毎日製造の場合の状況を示し、一方で図1Bはプール型生産による状況を示す。ARTは「活性基準時(Activity Reference Time)」、すなわち較正時である。
図2は、放射性医薬品が、1週間の労働時間内の特定の時、この場合は水曜日に1回だけ製造者によって提供される製造状況の概略図を示す。
先行技術の方法とは対照的に、本発明の方法は、単一の製造プロセスによって、有効期間内の全ての適用時に所望の放射性核種標識医薬品の一貫した組成(表1)の保護を可能にする。本発明の充填スキームを図4に示し、本発明の単合成アプローチによって1週間の労働時間内の複数の適用時に放射性医薬品を提供する状況を図5に示す。
Solucin(登録商標)(ITM Isotopen Technologien Munchen AGの登録商標)の製造方法の例によって、これに限定することなく、本発明を説明する。医薬製剤Solucin(登録商標)の活性成分は[n.c.a. Lu-177]Lu-DOTATOCである。
当然ながら、本発明の原理を他の放射標識医薬品、例えば[Lu-177]Lu-PSMAに移行することもできる。同じことが他の短寿命放射性核種との使用に当てはまる。
図1は、先行技術に従う1週間の労働時間内の任意の適用時における一製造者による医薬品の少なくとも5バッチによる放射性医薬品の提供を模式的に示す。図1Aは、毎日製造の場合の状況を示し、一方で図1Bはプール型生産による状況を示す。ARTは「活性基準時(Activity Reference Time)」、すなわち較正時である。
図2は、放射性医薬品が、1週間の労働時間内の特定の時、この場合は水曜日に1回だけ製造者によって提供される製造状況の概略図を示す。
先行技術の方法とは対照的に、本発明の方法は、単一の製造プロセスによって、有効期間内の全ての適用時に所望の放射性核種標識医薬品の一貫した組成(表1)の保護を可能にする。本発明の充填スキームを図4に示し、本発明の単合成アプローチによって1週間の労働時間内の複数の適用時に放射性医薬品を提供する状況を図5に示す。
表1：較正時点(ART)でのSolucin(登録商標)の例示規格
用いたプロセス流体工学の特殊なコンフィギュレーション及び試薬の組成が、コンパクトで容易に拡張可能かつ移動可能な合成を確実にする。このことが、製造を単一バルクバッチに減らすことを可能にし、毎日利用できるという利点を保証する。
図6は、下記：
5分以内で100℃まで加熱するための制御可能な温度要素1；
空圧及びブリードバルブで200mbarまで上昇させるための制御可能な真空ポンプ2；
6barまでの圧力を供給する調節可能な窒素空圧系3；
2～3個のコネクションを有するガラス又はプラスチック製反応器4；
製剤溶液用の容器5又はバッグ；
希釈溶液用の容器6又はバッグ；
シリンジ7、バイアル又は容器中の反応緩衝液；
放射化学前駆体用テンプレート8、例の場合はLu-177；
1～20mlの充填シリンジ；
バルク貯蔵及び混合容器10；
0.22μmの通気(vented)無菌フィルター又は0.45μm、0.22μmの多層フィルター；
0.22μmのエアフィルター；
無菌コネクターを有するバイパスライン；
オープン又はクローズドバイアル充填テーション14；
0.22μmのエアフィルター；
2～3ポート弁を有する第1のコックバンク16；
2～3ポート弁を有する第2のコックバンク17
を含む、流体系の模式的構造、並びに合成のためのさらなるデバイス及び配置を示す。
図6は、下記：
5分以内で100℃まで加熱するための制御可能な温度要素1；
空圧及びブリードバルブで200mbarまで上昇させるための制御可能な真空ポンプ2；
6barまでの圧力を供給する調節可能な窒素空圧系3；
2～3個のコネクションを有するガラス又はプラスチック製反応器4；
製剤溶液用の容器5又はバッグ；
希釈溶液用の容器6又はバッグ；
シリンジ7、バイアル又は容器中の反応緩衝液；
放射化学前駆体用テンプレート8、例の場合はLu-177；
1～20mlの充填シリンジ；
バルク貯蔵及び混合容器10；
0.22μmの通気(vented)無菌フィルター又は0.45μm、0.22μmの多層フィルター；
0.22μmのエアフィルター；
無菌コネクターを有するバイパスライン；
オープン又はクローズドバイアル充填テーション14；
0.22μmのエアフィルター；
2～3ポート弁を有する第1のコックバンク16；
2～3ポート弁を有する第2のコックバンク17
を含む、流体系の模式的構造、並びに合成のためのさらなるデバイス及び配置を示す。
このレイアウトのため、負圧を使って漏れ防止様式で流体の移動を行うことができる。シリンジポンプ9は、充填目的及び対応するARTまでバルク調製物を希釈するためだけに使用される。ART特有のバルク溶液の調製は、以下のように行うことができる。
1. 緩衝溶液を放射化学前駆体及び化学前駆体に添加し、適切な反応器内で加熱することによる放射標識濃縮物の調製。温度及び時間は生成物特有であり、室温から100℃まで及び5分から数時間まで様々であり得る。
2. 製剤溶液の添加及びバルク容器10内ですぐに充填できる医薬品にまで混合することよる最後のART(ART+例えば製造後4日)の調製。この場合のART+4は、この例の場合、較正時(ART)の医薬品が表1の規格を満たすことを意味する。
3. 充填のための準備においてバルク容器10に戻るバイパスライン13経由の充填ライン及び無菌フィルター11(非無菌側)の損失のないパージング。
4. 充填ART+4日及び／又は品質管理のためのサンプリング
5. 充填完了後、場合によりさらなるサンプリングを行うか又はシリンジポンプ7若しくはN2空圧系3の助けを借りてフィルター完全性試験を行うことができる。
6. 充填シリンジ9は、希釈溶液(フィルアップ溶液)を用いてバルクArt+4日をART+3日(又はART+4-X日)まで希釈するために使用される。
7. その後に、バルク調製物の均質化及びバイパスライン13のパージングを項番3に記載のプロセスに類似して行う。
8. 次にART+3日のバルクバッチ等の充填を上記と同様に行う。
1. 緩衝溶液を放射化学前駆体及び化学前駆体に添加し、適切な反応器内で加熱することによる放射標識濃縮物の調製。温度及び時間は生成物特有であり、室温から100℃まで及び5分から数時間まで様々であり得る。
2. 製剤溶液の添加及びバルク容器10内ですぐに充填できる医薬品にまで混合することよる最後のART(ART+例えば製造後4日)の調製。この場合のART+4は、この例の場合、較正時(ART)の医薬品が表1の規格を満たすことを意味する。
3. 充填のための準備においてバルク容器10に戻るバイパスライン13経由の充填ライン及び無菌フィルター11(非無菌側)の損失のないパージング。
4. 充填ART+4日及び／又は品質管理のためのサンプリング
5. 充填完了後、場合によりさらなるサンプリングを行うか又はシリンジポンプ7若しくはN2空圧系3の助けを借りてフィルター完全性試験を行うことができる。
6. 充填シリンジ9は、希釈溶液(フィルアップ溶液)を用いてバルクArt+4日をART+3日(又はART+4-X日)まで希釈するために使用される。
7. その後に、バルク調製物の均質化及びバイパスライン13のパージングを項番3に記載のプロセスに類似して行う。
8. 次にART+3日のバルクバッチ等の充填を上記と同様に行う。
図7のフローチャートは、図6の流体系を用いて本発明のART特有の充填物を製造するプロセスの模式的概要を提供する。
希釈溶液の組成及び個々のARTに対する添加量は、放射性医薬品の規格によって容易に計算することができる。表1の例Solucin(登録商標)([n.c.a.177Lu]Lu-DOTATOC)については、下表2及び3に示すデータが得られる。
希釈溶液の組成及び個々のARTに対する添加量は、放射性医薬品の規格によって容易に計算することができる。表1の例Solucin(登録商標)([n.c.a.177Lu]Lu-DOTATOC)については、下表2及び3に示すデータが得られる。
表2：最終放射性医薬品及び希釈溶液の組成
表3：ART+4日の製剤の対応するART+4-X日の製剤に対する比率
適切なジョブスケジューリング及び容易に検証できるスプレッドシートがあれば、本発明の方法による生産計画は容易に実施できる。
本発明の実施には無菌フィルター11からバイパスライン13を経てバルク容器10に戻るバイパスが極めて重要である。充填ライン／無菌フィルターとバルク容器との間の溶液の循環のおかげで、1つのプラント内で経済的かつ廃棄物管理様式で全ての特定のARTの損失のない充填をもたらすことができる。1つのアプローチで特定のARTと等価であるためには、代替手段1におけるように2つの充填ラインが必要であるか、或いは各ART後に充填ラインが空になって再びパージされなければならないことになり、それによって、非常に長いラインの場合(新しい規制のためクリーンルームクラスがCからAに変わるので、予想される)、結果として高い損失及びさらなる放射性廃棄物が生じることになる。この理由から、特にバイパスは、目的の技術的解決法に特有の利益を有する。
本発明の実施には無菌フィルター11からバイパスライン13を経てバルク容器10に戻るバイパスが極めて重要である。充填ライン／無菌フィルターとバルク容器との間の溶液の循環のおかげで、1つのプラント内で経済的かつ廃棄物管理様式で全ての特定のARTの損失のない充填をもたらすことができる。1つのアプローチで特定のARTと等価であるためには、代替手段1におけるように2つの充填ラインが必要であるか、或いは各ART後に充填ラインが空になって再びパージされなければならないことになり、それによって、非常に長いラインの場合(新しい規制のためクリーンルームクラスがCからAに変わるので、予想される)、結果として高い損失及びさらなる放射性廃棄物が生じることになる。この理由から、特にバイパスは、目的の技術的解決法に特有の利益を有する。
図8は、波線形式で示されるライン経路を通るバルク溶液の循環及びパージングプロセスを示す。このパージングプロセスは、特定のART設定後の損失のない充填及び均質な充填溶液を保証する。本例示方法では、それは、特に、バルク容器10に戻る、無菌フィルター11の上流のバイパスライン13を用いて達成することができ、ライン経路もパージされ、均質溶液で充填される。バイパスライン13は、パージング中に第1のコックバンク16の弁で開放され、充填中に閉鎖される。バイパスライン13が開いているとき、無菌フィルター11の自然抵抗力は、液体が無菌フィルター11を通って漏れないようにし、バルク容器10への媒体の流れ方向を導く。
図8は、波線形式で示されるライン経路を通るバルク溶液の循環及びパージングプロセスを示す。このパージングプロセスは、特定のART設定後の損失のない充填及び均質な充填溶液を保証する。本例示方法では、それは、特に、バルク容器10に戻る、無菌フィルター11の上流のバイパスライン13を用いて達成することができ、ライン経路もパージされ、均質溶液で充填される。バイパスライン13は、パージング中に第1のコックバンク16の弁で開放され、充填中に閉鎖される。バイパスライン13が開いているとき、無菌フィルター11の自然抵抗力は、液体が無菌フィルター11を通って漏れないようにし、バルク容器10への媒体の流れ方向を導く。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕所与の較正時(ART)に対して、異なる適用時(ART+1、ART+2、ART+3、ART+4)に本質的に同一の所望活性の放射能を有する放射性核種含有生成物の製造方法であって、
－放射性核種含有濃縮物が供給され、この濃縮物は、それぞれ規定数の部分充填物を有する複数の所望バッチを充填時に該濃縮物から得ることができるような活性で所望の放射性核種を含有し、異なる適用時(ART+1、ART+2、ART+3、ART+4)における部分充填物の各バッチは、いずれの場合にも較正時(ART)に対して、実質的に同一の活性の前記放射性核種を有し；
－前記濃縮物の前記放射性核種は、所望の放射性核種標識生成物に変換され、このようにして、前記放射性核種標識生成物に加えて、使用目的に必要とされる全てのさらなる成分を含有するバルク溶液が得られ；
－前記バルク溶液中の前記放射性核種標識生成物の活性が最後の所望適用時(ART+4)に設定され；
－前記放射性核種標識生成物を含有する前記バルク溶液から、適用時前の第1の充填時に部分充填物の第1のバッチが抜き取られ、これは、最後の適用時(ART+4)に設定された活性を有し、その実際の適用時には、較正時(ART)の活性と一致し；
－前記放射性核種標識生成物を除いて、使用目的に必要とされる全ての他の成分を含む希釈溶液が供給され；
－前記最後の所望適用時(ART+4)に設定された残留バルク溶液は、充填時に、前記最後の適用時(ART+4)に基づいて低減した所望活性が設定されるように前記希釈溶液で希釈され、その結果、先行する適用時における使用のため、より早い適用時(ART+3)に設定された活性を有し、その実際の適用時には、較正時(ART)の活性と一致する、部分充填物の第2のバッチが抜き取られ；
－より早い適用時(ART+3)に設定された残留バルク溶液は、前記適用時が較正時(ART)と一致するまで前記希釈溶液で段階的に希釈され続け；かつ
－それぞれの適用時(ART+2、ART+1)に設定された活性を有する、部分充填物のさらなるバッチが、それぞれ各さらなる適用時(ART+2、ART+1)に抜き取られ、最後のバッチは、較正時(ART)の活性を有する
ことを特徴とする、前記方法。
〔２〕前記放射性核種が、ガリウム-68、イットリウム-90、モリブデン-99、インジウム-111、ガドリニウム-146、ガドリニウム-147、ホルミウム-166、ルテチウム-177、タングステン-188、レニウム-188、ビスマス-205、ビスマス-206及びトリウム-227から成る群より選択されることを特徴とする前記〔1〕に記載の方法。
〔３〕少なくとも1種のキレーター成分及び少なくとも1種の標的分子成分を含有する放射性核種標識生成物が使用され、前記標的分子成分は、標的細胞の中又は上の特定の標的に結合する能力があり、前記キレーター成分及び前記標的分子成分は、互いに共有結合してキレーター-標的分子単位を形成し、前記放射性核種は、前記キレーター成分に配位結合していることを特徴とする前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔４〕4～8個のN原子を有する環状ポリアザ系がキレーター成分として用いらえる生成物が使用されることを特徴とする前記〔3〕に記載の方法。
〔５〕前記キレーター成分として、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸[DOTA]又はそのイオン形態の一つが使用されることを特徴とする前記〔4〕に記載の方法。
〔６〕前記標的分子成分が、ペプチド、特に4～20個のアミノ酸を有し、少なくとも1個のアミノ酸がD-アミノ酸、特にD-フェニルアラニンである環状ペプチド；及びタンパク質、特に受容体タンパク質、好ましくはPSMAから成る群より選択されることを特徴とする前記〔1〕～〔5〕のいずれか1項に記載の方法。
〔７〕前記標的分子として、ソマトスタチンアナログ化合物、特にオクトレオチド又はオクトレオチドアナログ、特にTOCが使用されることを特徴とする前記〔6〕に記載の方法。
〔８〕キレーター標的分子単位として、エドトレオチド(DOTATOC)又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする前記〔1〕～〔7〕のいずれか1項に記載の方法。
〔９〕前記放射性核種含有生成物として、[Lu-177]Lu-DOTATOC又は[Lu-177]Lu-PSMAが使用されることを特徴とする前記〔1〕～〔8〕のいずれか1項に記載の方法。
〔１０〕前記活性医薬成分(API)に加えて、賦形剤、例えば一般的賦形剤及び／又は緩衝系が、前記バルク溶液及び前記希釈溶液に使用されることを特徴とする前記〔1〕～〔9〕のいずれか1項に記載の方法。
〔１１〕緩衝系として、アスコルビン酸／アスコルビン酸塩緩衝液が使用されることを特徴とする前記〔10〕に記載の方法。
〔１２〕前記方法を実施するため、負圧下で漏出のない流体系が使用されることを特徴とする前記〔1〕～〔11〕のいずれか1項に記載の方法。
〔１３〕前記放射性核種の標識生成物への変換のために前駆体が使用され、この前駆体は、前記放射性核種を含有する濃縮物を用いて温度制御反応器(4)によって変換されて前記流体系の中に導入されることを特徴とする前記〔1〕～〔12〕のいずれか1項に記載の方法。
〔１４〕前記変換が、反応器(4)内で、20℃～100℃の温度で、5分～数時間の範囲の時間にわたって生成物特有の様式で行われることを特徴とする前記〔13〕に記載の方法。
〔１５〕各部分充填物が、医薬的に許容されるバイアル(14)に入る前に無菌フィルター(11)の中を通されることを特徴とする前記〔1〕～〔14〕のいずれか1項に記載の方法。
〔１６〕無菌フィルター(11)として、220nmの孔径を有する通気(ventilated)無菌フィルター又は第1の層の450nmの孔径及び第2の層の220nmの孔径を有する多層フィルターが使用されることを特徴とする前記〔15〕に記載の方法。
〔１７〕次のバッチ充填及び／又は部分充填のための準備において、無菌フィルター(11)上、その非無菌側に、バルク容器(10)に戻るバイパスライン(13)が使用されることを特徴とする前記〔16〕に記載の方法。
〔１８〕前記バイパスライン(13)経由の個々のバッチ間に、充填ライン及び無機フィルター(11)の非無菌側の実質的に損失のないパージングが行われることを特徴とする前記〔17〕に記載の方法。
〔１９〕各バッチから品質管理のためにサンプルが採取されることを特徴とする前記〔1〕～〔18〕のいずれか1項に記載の方法。
〔２０〕[ルテチウム-177]Lu-DOTATOCが放射性核種含有生成物として生成され、使用される濃縮物が、較正時(ART)に対して、下記活性及び成分：
－ルテチウム-177 7.5±0.7GBq
－エドトレオチド(DOTATOC) 150±15μm
－アスコルビン酸 20±2mg
－アスコルビン酸Na 80±8mg
－超純水 1.00±0.01ml
－0.1Mのアスコルビン酸Na希釈溶液 18.0±2ml
を含有することを特徴とする前記〔1〕～〔19〕のいずれか1項に記載の方法。
〔２１〕前記〔1〕～〔20〕の少なくとも1項に記載の方法を実施するための装置であって、
下記成分：
調節可能加熱要素(1)；
空圧及びブリードバルブを備える調節可能真空ポンプ(2)；
調節可能不活性ガス空圧(3)；
少なくとも1つの反応器(4)；
反応器(4)に流体様式で連結されている製剤溶液用容器(5)；
希釈溶液用容器(6)；
反応緩衝液容器(7)；
放射化学前駆体用受け容器(8)；
充填投薬デバイス(9)；
バルク貯蔵及び混合容器(10)；
通気(ventilated)無菌フィルター(11)；
エアフィルター(12、15)；
無菌フィルター(11)の非無菌側と、そこに流体様式で三方弁によって連結されたバルク貯蔵及び混合容器(10)との間のバイパスライン(13)；
充填デバイス(14)；並びに
マルチポート弁を有する第1のコックバンク(16)；及び
マルチポート弁を有する第2のコックバンク(17)
が連結されている流体系を含み、
前記第1のコックバンク(16)は、前記不活性ガス空圧(3)、容器(6)、無菌フィルター(11)並びに充填投薬デバイス(9)と流体連絡しており；かつ
前記第2のコックバンク(17)は、前記反応器(4)、受け容器(8)、反応緩衝液容器(7)、バイパスライン(13)、バルク貯蔵及び混合容器(10)及びエアフィルター(12)と流体連絡し、前記バルク貯蔵及び混合容器(10)は、前記真空ポンプ(2)と流体連絡している、前記装置。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕所与の較正時(ART)に対して、異なる適用時(ART+1、ART+2、ART+3、ART+4)に本質的に同一の所望活性の放射能を有する放射性核種含有生成物の製造方法であって、
－放射性核種含有濃縮物が供給され、この濃縮物は、それぞれ規定数の部分充填物を有する複数の所望バッチを充填時に該濃縮物から得ることができるような活性で所望の放射性核種を含有し、異なる適用時(ART+1、ART+2、ART+3、ART+4)における部分充填物の各バッチは、いずれの場合にも較正時(ART)に対して、実質的に同一の活性の前記放射性核種を有し；
－前記濃縮物の前記放射性核種は、所望の放射性核種標識生成物に変換され、このようにして、前記放射性核種標識生成物に加えて、使用目的に必要とされる全てのさらなる成分を含有するバルク溶液が得られ；
－前記バルク溶液中の前記放射性核種標識生成物の活性が最後の所望適用時(ART+4)に設定され；
－前記放射性核種標識生成物を含有する前記バルク溶液から、適用時前の第1の充填時に部分充填物の第1のバッチが抜き取られ、これは、最後の適用時(ART+4)に設定された活性を有し、その実際の適用時には、較正時(ART)の活性と一致し；
－前記放射性核種標識生成物を除いて、使用目的に必要とされる全ての他の成分を含む希釈溶液が供給され；
－前記最後の所望適用時(ART+4)に設定された残留バルク溶液は、充填時に、前記最後の適用時(ART+4)に基づいて低減した所望活性が設定されるように前記希釈溶液で希釈され、その結果、先行する適用時における使用のため、より早い適用時(ART+3)に設定された活性を有し、その実際の適用時には、較正時(ART)の活性と一致する、部分充填物の第2のバッチが抜き取られ；
－より早い適用時(ART+3)に設定された残留バルク溶液は、前記適用時が較正時(ART)と一致するまで前記希釈溶液で段階的に希釈され続け；かつ
－それぞれの適用時(ART+2、ART+1)に設定された活性を有する、部分充填物のさらなるバッチが、それぞれ各さらなる適用時(ART+2、ART+1)に抜き取られ、最後のバッチは、較正時(ART)の活性を有する
ことを特徴とする、前記方法。
〔２〕前記放射性核種が、ガリウム-68、イットリウム-90、モリブデン-99、インジウム-111、ガドリニウム-146、ガドリニウム-147、ホルミウム-166、ルテチウム-177、タングステン-188、レニウム-188、ビスマス-205、ビスマス-206及びトリウム-227から成る群より選択されることを特徴とする前記〔1〕に記載の方法。
〔３〕少なくとも1種のキレーター成分及び少なくとも1種の標的分子成分を含有する放射性核種標識生成物が使用され、前記標的分子成分は、標的細胞の中又は上の特定の標的に結合する能力があり、前記キレーター成分及び前記標的分子成分は、互いに共有結合してキレーター-標的分子単位を形成し、前記放射性核種は、前記キレーター成分に配位結合していることを特徴とする前記〔1〕又は〔2〕に記載の方法。
〔４〕4～8個のN原子を有する環状ポリアザ系がキレーター成分として用いらえる生成物が使用されることを特徴とする前記〔3〕に記載の方法。
〔５〕前記キレーター成分として、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸[DOTA]又はそのイオン形態の一つが使用されることを特徴とする前記〔4〕に記載の方法。
〔６〕前記標的分子成分が、ペプチド、特に4～20個のアミノ酸を有し、少なくとも1個のアミノ酸がD-アミノ酸、特にD-フェニルアラニンである環状ペプチド；及びタンパク質、特に受容体タンパク質、好ましくはPSMAから成る群より選択されることを特徴とする前記〔1〕～〔5〕のいずれか1項に記載の方法。
〔７〕前記標的分子として、ソマトスタチンアナログ化合物、特にオクトレオチド又はオクトレオチドアナログ、特にTOCが使用されることを特徴とする前記〔6〕に記載の方法。
〔８〕キレーター標的分子単位として、エドトレオチド(DOTATOC)又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする前記〔1〕～〔7〕のいずれか1項に記載の方法。
〔９〕前記放射性核種含有生成物として、[Lu-177]Lu-DOTATOC又は[Lu-177]Lu-PSMAが使用されることを特徴とする前記〔1〕～〔8〕のいずれか1項に記載の方法。
〔１０〕前記活性医薬成分(API)に加えて、賦形剤、例えば一般的賦形剤及び／又は緩衝系が、前記バルク溶液及び前記希釈溶液に使用されることを特徴とする前記〔1〕～〔9〕のいずれか1項に記載の方法。
〔１１〕緩衝系として、アスコルビン酸／アスコルビン酸塩緩衝液が使用されることを特徴とする前記〔10〕に記載の方法。
〔１２〕前記方法を実施するため、負圧下で漏出のない流体系が使用されることを特徴とする前記〔1〕～〔11〕のいずれか1項に記載の方法。
〔１３〕前記放射性核種の標識生成物への変換のために前駆体が使用され、この前駆体は、前記放射性核種を含有する濃縮物を用いて温度制御反応器(4)によって変換されて前記流体系の中に導入されることを特徴とする前記〔1〕～〔12〕のいずれか1項に記載の方法。
〔１４〕前記変換が、反応器(4)内で、20℃～100℃の温度で、5分～数時間の範囲の時間にわたって生成物特有の様式で行われることを特徴とする前記〔13〕に記載の方法。
〔１５〕各部分充填物が、医薬的に許容されるバイアル(14)に入る前に無菌フィルター(11)の中を通されることを特徴とする前記〔1〕～〔14〕のいずれか1項に記載の方法。
〔１６〕無菌フィルター(11)として、220nmの孔径を有する通気(ventilated)無菌フィルター又は第1の層の450nmの孔径及び第2の層の220nmの孔径を有する多層フィルターが使用されることを特徴とする前記〔15〕に記載の方法。
〔１７〕次のバッチ充填及び／又は部分充填のための準備において、無菌フィルター(11)上、その非無菌側に、バルク容器(10)に戻るバイパスライン(13)が使用されることを特徴とする前記〔16〕に記載の方法。
〔１８〕前記バイパスライン(13)経由の個々のバッチ間に、充填ライン及び無機フィルター(11)の非無菌側の実質的に損失のないパージングが行われることを特徴とする前記〔17〕に記載の方法。
〔１９〕各バッチから品質管理のためにサンプルが採取されることを特徴とする前記〔1〕～〔18〕のいずれか1項に記載の方法。
〔２０〕[ルテチウム-177]Lu-DOTATOCが放射性核種含有生成物として生成され、使用される濃縮物が、較正時(ART)に対して、下記活性及び成分：
－ルテチウム-177 7.5±0.7GBq
－エドトレオチド(DOTATOC) 150±15μm
－アスコルビン酸 20±2mg
－アスコルビン酸Na 80±8mg
－超純水 1.00±0.01ml
－0.1Mのアスコルビン酸Na希釈溶液 18.0±2ml
を含有することを特徴とする前記〔1〕～〔19〕のいずれか1項に記載の方法。
〔２１〕前記〔1〕～〔20〕の少なくとも1項に記載の方法を実施するための装置であって、
下記成分：
調節可能加熱要素(1)；
空圧及びブリードバルブを備える調節可能真空ポンプ(2)；
調節可能不活性ガス空圧(3)；
少なくとも1つの反応器(4)；
反応器(4)に流体様式で連結されている製剤溶液用容器(5)；
希釈溶液用容器(6)；
反応緩衝液容器(7)；
放射化学前駆体用受け容器(8)；
充填投薬デバイス(9)；
バルク貯蔵及び混合容器(10)；
通気(ventilated)無菌フィルター(11)；
エアフィルター(12、15)；
無菌フィルター(11)の非無菌側と、そこに流体様式で三方弁によって連結されたバルク貯蔵及び混合容器(10)との間のバイパスライン(13)；
充填デバイス(14)；並びに
マルチポート弁を有する第1のコックバンク(16)；及び
マルチポート弁を有する第2のコックバンク(17)
が連結されている流体系を含み、
前記第1のコックバンク(16)は、前記不活性ガス空圧(3)、容器(6)、無菌フィルター(11)並びに充填投薬デバイス(9)と流体連絡しており；かつ
前記第2のコックバンク(17)は、前記反応器(4)、受け容器(8)、反応緩衝液容器(7)、バイパスライン(13)、バルク貯蔵及び混合容器(10)及びエアフィルター(12)と流体連絡し、前記バルク貯蔵及び混合容器(10)は、前記真空ポンプ(2)と流体連絡している、前記装置。
Claims (21)
- 所与の較正時(ART)に対して、異なる適用時(ART+1、ART+2、ART+3、ART+4)に本質的に同一の所望活性の放射能を有する放射性核種含有生成物の製造方法であって、
－放射性核種含有濃縮物が供給され、この濃縮物は、それぞれ規定数の部分充填物を有する複数の所望バッチを充填時に該濃縮物から得ることができるような活性で所望の放射性核種を含有し、異なる適用時(ART+1、ART+2、ART+3、ART+4)における部分充填物の各バッチは、いずれの場合にも較正時(ART)に対して、実質的に同一の活性の前記放射性核種を有し；
－前記濃縮物の前記放射性核種は、所望の放射性核種標識生成物に変換され、このようにして、前記放射性核種標識生成物に加えて、使用目的に必要とされる全てのさらなる成分を含有するバルク溶液が得られ；
－前記バルク溶液中の前記放射性核種標識生成物の活性が最後の所望適用時(ART+4)に設定され；
－前記放射性核種標識生成物を含有する前記バルク溶液から、適用時前の第1の充填時に部分充填物の第1のバッチが抜き取られ、これは、最後の適用時(ART+4)に設定された活性を有し、その実際の適用時には、較正時(ART)の活性と一致し；
－前記放射性核種標識生成物を除いて、使用目的に必要とされる全ての他の成分を含む希釈溶液が供給され；
－前記最後の所望適用時(ART+4)に設定された残留バルク溶液は、充填時に、前記最後の適用時(ART+4)に基づいて低減した所望活性が設定されるように前記希釈溶液で希釈され、その結果、先行する適用時における使用のため、より早い適用時(ART+3)に設定された活性を有し、その実際の適用時には、較正時(ART)の活性と一致する、部分充填物の第2のバッチが抜き取られ；
－より早い適用時(ART+3)に設定された残留バルク溶液は、前記適用時が較正時(ART)と一致するまで前記希釈溶液で段階的に希釈され続け；かつ
－それぞれの適用時(ART+2、ART+1)に設定された活性を有する、部分充填物のさらなるバッチが、それぞれ各さらなる適用時(ART+2、ART+1)に抜き取られ、最後のバッチは、較正時(ART)の活性を有する
ことを特徴とする、前記方法。 - 前記放射性核種が、ガリウム-68、イットリウム-90、モリブデン-99、インジウム-111、ガドリニウム-146、ガドリニウム-147、ホルミウム-166、ルテチウム-177、タングステン-188、レニウム-188、ビスマス-205、ビスマス-206及びトリウム-227から成る群より選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1種のキレーター成分及び少なくとも1種の標的分子成分を含有する放射性核種標識生成物が使用され、前記標的分子成分は、標的細胞の中又は上の特定の標的に結合する能力があり、前記キレーター成分及び前記標的分子成分は、互いに共有結合してキレーター-標的分子単位を形成し、前記放射性核種は、前記キレーター成分に配位結合していることを特徴とする請求項1又は2に記載の方法。
- 4～8個のN原子を有する環状ポリアザ系がキレーター成分として用いらえる生成物が使用されることを特徴とする請求項3に記載の方法。
- 前記キレーター成分として、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸[DOTA]又はそのイオン形態の一つが使用されることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 前記標的分子成分が、ペプチド、特に4～20個のアミノ酸を有し、少なくとも1個のアミノ酸がD-アミノ酸、特にD-フェニルアラニンである環状ペプチド；及びタンパク質、特に受容体タンパク質、好ましくはPSMAから成る群より選択されることを特徴とする請求項1～5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記標的分子として、ソマトスタチンアナログ化合物、特にオクトレオチド又はオクトレオチドアナログ、特にTOCが使用されることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- キレーター標的分子単位として、エドトレオチド(DOTATOC)又はその医薬的に許容される塩が使用されることを特徴とする請求項1～7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記放射性核種含有生成物として、[Lu-177]Lu-DOTATOC又は[Lu-177]Lu-PSMAが使用されることを特徴とする請求項1～8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記活性医薬成分(API)に加えて、賦形剤、例えば一般的賦形剤及び／又は緩衝系が、前記バルク溶液及び前記希釈溶液に使用されることを特徴とする請求項1～9のいずれか1項に記載の方法。
- 緩衝系として、アスコルビン酸／アスコルビン酸塩緩衝液が使用されることを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 前記方法を実施するため、負圧下で漏出のない流体系が使用されることを特徴とする請求項1～11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記放射性核種の標識生成物への変換のために前駆体が使用され、この前駆体は、前記放射性核種を含有する濃縮物を用いて温度制御反応器(4)によって変換されて前記流体系の中に導入されることを特徴とする請求項1～12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記変換が、反応器(4)内で、20℃～100℃の温度で、5分～数時間の範囲の時間にわたって生成物特有の様式で行われることを特徴とする請求項13に記載の方法。
- 各部分充填物が、医薬的に許容されるバイアル(14)に入る前に無菌フィルター(11)の中を通されることを特徴とする請求項1～14のいずれか1項に記載の方法。
- 無菌フィルター(11)として、220nmの孔径を有する通気(ventilated)無菌フィルター又は第1の層の450nmの孔径及び第2の層の220nmの孔径を有する多層フィルターが使用されることを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 次のバッチ充填及び／又は部分充填のための準備において、無菌フィルター(11)上、その非無菌側に、バルク容器(10)に戻るバイパスライン(13)が使用されることを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 前記バイパスライン(13)経由の個々のバッチ間に、充填ライン及び無機フィルター(11)の非無菌側の実質的に損失のないパージングが行われることを特徴とする請求項17に記載の方法。
- 各バッチから品質管理のためにサンプルが採取されることを特徴とする請求項1～18のいずれか1項に記載の方法。
- [ルテチウム-177]Lu-DOTATOCが放射性核種含有生成物として生成され、使用される濃縮物が、較正時(ART)に対して、下記活性及び成分：
－ルテチウム-177 7.5±0.7GBq
－エドトレオチド(DOTATOC) 150±15μm
－アスコルビン酸 20±2mg
－アスコルビン酸Na 80±8mg
－超純水 1.00±0.01ml
－0.1Mのアスコルビン酸Na希釈溶液 18.0±2ml
を含有することを特徴とする請求項1～19のいずれか1項に記載の方法。 - 請求項1～20の少なくとも1項に記載の方法を実施するための装置であって、
下記成分：
調節可能加熱要素(1)；
空圧及びブリードバルブを備える調節可能真空ポンプ(2)；
調節可能不活性ガス空圧(3)；
少なくとも1つの反応器(4)；
反応器(4)に流体様式で連結されている製剤溶液用容器(5)；
希釈溶液用容器(6)；
反応緩衝液容器(7)；
放射化学前駆体用受け容器(8)；
充填投薬デバイス(9)；
バルク貯蔵及び混合容器(10)；
通気(ventilated)無菌フィルター(11)；
エアフィルター(12、15)；
無菌フィルター(11)の非無菌側と、そこに流体様式で三方弁によって連結されたバルク貯蔵及び混合容器(10)との間のバイパスライン(13)；
充填デバイス(14)；並びに
マルチポート弁を有する第1のコックバンク(16)；及び
マルチポート弁を有する第2のコックバンク(17)
が連結されている流体系を含み、
前記第1のコックバンク(16)は、前記不活性ガス空圧(3)、容器(6)、無菌フィルター(11)並びに充填投薬デバイス(9)と流体連絡しており；かつ
前記第2のコックバンク(17)は、前記反応器(4)、受け容器(8)、反応緩衝液容器(7)、バイパスライン(13)、バルク貯蔵及び混合容器(10)及びエアフィルター(12)と流体連絡し、前記バルク貯蔵及び混合容器(10)は、前記真空ポンプ(2)と流体連絡している、前記装置。
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