CN101472616A - 制备和使用含铷-81组合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含铷－81的成像组合物的制备。而且，本发明涉及含铷－81的组合物在诊断成像，如心肌成像中的用途。

Description

制备和使用含铷-81组合物的方法
本申请涉及用于诊断成像的放射性同位素铷-81(“Rb-81”)的制备和用途，尤其是通过正电子成像术(PET)或单光子发射计算机化断层显像(SPECT)。尤其可用于心脏组织(例如心肌)的诊断成像。
已知心肌中的钾通道与心脏病有关。当前用于该方面的诊断试剂为代谢标记、灌注标记、或干扰钠/钾ATP-酶运载体的试剂。其它明确类型的钾通道是已知的，且铷-一种取代钾的阳离子，能够使这些钾通道的一些成像，并提供一种用于评价心脏功能的可选工具。到目前为止，放射性同位素铷-82(“Rb-82”)已经用于心脏组织的PET成像中。然而，该同位素具有非常短的半衰期(78秒)，且因此必须在使用的位点上通过洗脱锶/铷发生器获得。另一方面，Rb-81具有相对长的-半衰期(4.7小时)，且因此能够被递送到使用者，其特征在于“随时可用(ready-for use)”的形式而不需要Rb-82需要的现场发生器(on-site generator)，且不需要复杂的自动输注系统。
在本发明的一方面中提供了用于制备高纯度形式Rb-81的新方法，其中Rb-81适合掺入到诊断成像组合物中，该组合物可以安全地向将经历成像过程(例如PET或SPECT成像过程)的患者给药。
目前，半衰期4.7小时的Rb-81可以在原位制备半衰期13秒的气态氪-81m(Kr-81m)中作为中间体产生，所述Kr-81m临床上用于吸入后的肺灌注研究。制备Kr-81m的方法如下：
在在回旋加速器中辐照富集的氪-82(Kr-82)，且该过程产生固态Rb-81和一些杂质。用水洗涤上述步骤的产物得到水溶液形式的所得Rb-81。虽然用水洗涤可以去除一些杂质，但是一些放射性非-Rb杂质(如放射性Br、Mn和/或Co)可能保持在Rb-81溶液中。
然后将Rb-81水溶液吸附到阳离子交换树脂上，使得Rb-81与该树脂结合，因为其对于树脂的带负电的磺基具有亲和力。杂质(如上述的杂质)保存在树脂上，可以用水将它们洗涤下来。所用的树脂通常为有机树脂，如二乙烯基苯-苯乙烯或乙基乙烯基苯的聚合物。
然后用水洗涤阳离子交换树脂，并将树脂放置在适合的放射性同位素发生器中，如KryptoScanTM发生器。然后用空气(air)吹扫该发生器，使得从发生器中排出的气体将包括放射性Kr-81m气体，其为Rb-81的自然衰变产物。然后通过吸入将包括气态Kr-81m的空气给予患者，且由此通过γ闪烁扫描仪用于呼吸成像。
现在我们已经发现如果用阳离子溶液洗涤与Rb-81结合的离子交换树脂，而不是用如制备Kr-81m气体中的空气吹扫，则Rb-81从树脂上释放。如果阳离子溶液是药学可接受的，则视需要用药学可接受的稀释剂如盐水(0.9％ NaCl)稀释，然后灭菌后，从树脂上洗脱下来的含Rb-81的溶液可使用已知技术(如PET和/或SPECT)直接给予诊断成像的患者。
因此，本发明提供了得到可以用作药学可接受的成像组合物的Rb-81溶液的方法，由于去除了与阳离子交换树脂结合的不希望的放射性杂质。
根据本发明的一个方面，由此我们提供了制备成像组合物的方法，该组合物包含含Rb-81的溶液而不含放射性非-Rb杂质。该方法包括用阳离子溶液洗脱与Rb-81结合的阳离子交换材料(cation-exchange material)，使得从树脂上释放Rb-81。
放射性非-Rb杂质可包括放射性溴、放射性锰和放射性钴中的一种或多种。
药学可接受的阳离子溶液可以为，例如等渗盐水溶液(本文中称为“盐水”)。
阳离子交换材料可以为包含珠的树脂、包含珠的膜、或膜。适合的阳离子交换树脂为，例如乙基乙烯基苯的聚合物或二乙烯基苯/苯乙烯的聚合物。适合树脂的实例为商品Dowex(如Monosphere Marathon珠)、PRP-X800和Omnipac PCX。
根据本发明的另一方面，我们提供了成像组合物，其包含药学可接受的含Rb-81的溶液，在药学可接受的阳离子溶液中不含放射性非-Rb杂质，如放射性溴、锰、钴。
根据本发明的另一方面，我们也提供了组合物，其包含保持在阳离子交换材料上的一定量的Rb-81。为了得到成像组合物(其包含含Rb-81的药学可接受的溶液而不含放射性非-Rb杂质)，可以用水洗涤与Rb-81结合的阳离子交换材料以去除放射性非-Rb杂质，然后用药学可接受的阳离子溶液洗脱所得的阳离子交换混合物，其中该洗脱使Rb-81从阳离子交换材料中释放。与Rb-81结合的阳离子交换材料可以为上述的任何物质。
根据本发明的另一方面，我们提供了通过成像组合物通过PET或SPECT在诊断成像中的用途，所述组合物包含含Rb-81的药学可接受的阳离子溶液，而基本上不含放射性非-Rb杂质。
根据本发明的另一方面，我们提供了制备成像组合物的方法，所述组合物包含Rb-81的药学可接受的溶液。在该方法中，将富集的Kr-82气体引入到回旋加速器中，并在回旋加速器中辐照(irradiate)，使得产生固态Rb-81和放射性非-Rb杂质。用水洗涤所得产物得到含Rb-81的水溶液，其通常包含至少一些放射性非-Rb杂质。然后将所得含Rb-81的水溶液负载到阳离子交换树脂上，然后用水洗涤阳离子交换树脂以从柱子上去除残余的放射性非-Rb杂质。之后，用生理学可接受的阳离子溶液洗脱阳离子交换树脂使得Rb-81从树脂上分离。然后收集所得Rb-81水溶液。视需要，可以用药学可接受的稀释剂稀释所得Rb-81水溶液。进一步的，可以将所得Rb-81水溶液和/或被稀释的Rb-81水溶液灭菌。
上述本发明的方法可以使用KryptoScanTM发生器进行，该发生器另外用于制备上述的Kr-81m。KryptoScanTM发生器中负载有阳离子交换树脂，且当该树脂上吸附上述的Rb-81时，可以通过用空气吹扫该发生器而得到Kr-81m。因为Kr-81m的半衰期仅为13秒，所以必须在患者吸入前即刻产生，因此该发生器必须位于要进行成像的位点上。
然而，当在本发明中使用时，用药学可接受的阳离子溶液(如等渗盐水)洗脱包含结合的Rb-81的KryptoScanTM发生器，而不是用空气吹扫，使得包含Rb-81的生理学可接受的溶液的制剂在高压灭菌后可给予心肌异常(myocardial irregularity)的PET或SPECT研究中的患者。另一方面，因为Rb-81具有比Rb-82明显更长的半衰期(4.7小时对1.3分钟)，所以对于Rb-81不必在最终使用的位点上产生。或者其可以集中制备，并作为随时可用的溶液递送至最终使用者。因此，在相对大规模的工厂以及小规模的发生器如KryptoScanTM发生器中产生Rb-81m是可行的。灭菌的溶液可以通过静脉给予，由此Rb-81将以与Rb-82相同的方式使心肌成像。
在本发明的另一方面，我们提供了进行放射性同位素洗脱过程的方法，该方法包括：
(i)用生理学可接受的气体洗脱在其上具有放射性Rb-81的阳离子交换树脂，以提供包含该气体和通过放射性Rb-81衰变形成的Kr-81m的气体混合物；和
(ii)然后用生理学可接受的阳离子溶液洗脱在其上仍具有至少一些放射性Rb-81的阳离子交换树脂，以从该树脂上分离放射性Rb-81。
在本发明的另一方面，我们提供了从放射性同位素发生器连续获得用于肺部成像的含Kr-81m的空气和用于心脏成像的含Rb-81的药学可接受的溶液的方法，其中所述放射性同位素发生器包含具有第一侧面和第二侧面的外壳，和位于其间的阳离子交换材料，其中有三个导管与该外壳的第一侧面连通，且有一个导管与第二侧面连通，由此
(a)为了产生Kr-81m气体，与外壳的第二侧面连通的导管是关闭的以及与外壳的第一侧面连通的导管之一是关闭的，且与外壳的第一侧面连通的剩余的两个导管是开放的，且空气通过所述开放的导管之一提供到该外壳使得空气与阳离子交换材料接触，收集通过Rb-81衰变形成的Kr-81m，并通过另一个开放的导管导出，由此提供适合肺部成像的含有Kr-81m的空气；然后：
(b)为了产生含Rb-81的溶液，关闭上述开放的两个导管，且开放上述关闭的两个导管，且通过与外壳的第一侧面连通的开放的导管将生理学可接受的阳离子溶液引入到外壳，使得所述溶液通过阳离子交换膜，并从该膜上洗脱Rb-81，且所得含Rb-81的溶液通过与外壳的第二侧面连通的导管导出该外壳。
现在将通过实施例并参考附图描述本发明的实施方案，其中：
图1为表示洗脱负载Rb-81的阳离子交换树脂的简易方块图，和
图2表示KryptoScanTM发生器在制备含Rb-81的溶液中的用途。
图3表示在两个阶段中图1中所示的发生器的一部分的局部放大图。
图4表示在2005年10月4日得到的发生器1的馏分(Fraction)5的图谱。
图5表示在2005年10月5日得到的发生器1的馏分1的图谱。
图6表示在2005年10月10日得到的发生器1的馏分1的图谱。
图7表示对于A)正常大鼠的成像方案；和B)根据实施例2中所用的闭塞(occlusion)/再灌注方法设定的动物的成像方案。
图8表示在实施例2中所用的对于体外放射自显影法的方案。
图9表示在尾静脉施用131-144μCi(4.85-5.33MBq)的Rb-81后，在雌性Wistar大鼠中10分钟(左手侧的柱)、30分钟(从左侧的第二个柱)、60分钟(从左侧的第三个柱)和4小时(右手侧的柱)的生物分布(对于每个时间点，n＝3只动物)。
图10表示在尾静脉施用50-137μCi(1.85-5.87MBq)的Rb-81后，在雌性Wistar大鼠中5分钟(左手侧的柱)、20分钟(从左侧的第二个柱)、45分钟(从左侧的第三个柱)和2小时(右手侧的柱)的生物分布(对于每个时间点，n＝3只动物)。
图11表示在尾静脉施用1.85-5.87MBq的Rb-81后，在雌性Wistar大鼠中5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时(从左至右)中的生物分布实验的总结(对于每个时间点，n＝3只动物)。
图12表示动物S2#3的横断面的(transversal)PET总和图像(summationimage)。
图13表示动物S2#3的心脏的短轴总和图像。
图14表示闭塞/再灌注后动物心脏的短轴总和图像(动物S2#4，详细描述参见材料和方法部分)。
图15表示再灌注刚开始以及再灌注开始后的15和45分钟时制备的20μm心脏切片的放射自显影。
图16表示在闭塞的与正常的心脏组织中摄取的Rb-81和T1-201的定量比较，表示为在正常心脏组织中摄取的百分比。
图1概略地表示包含阳离子交换材料(24)的放射性同位素发生器(21)，所述阳离子交换材料包括树脂珠，所述树脂珠上负载有放射性同位素Rb-81。当将阳离子溶液，例如盐水，引入到发生器中(如第一箭头(22)所示)时，Rb-81从树脂珠上洗脱下来，且含Rb-81的水溶液离开发生器(如第二箭头(23)所示)。视需要，该溶液可以用药学可接受的物质，例如其它盐水稀释，灭菌(例如通过高压灭菌)，然后通过静脉注射给予患者，然后心脏成像，例如通过PET或SPECT方法。
图2表示市售的KryptoScanTM发生器，平面图和侧视图，内部零件用虚线表示。因为其含有有害的放射性物质，所以该发生器用铅屏蔽(未示出)。
如图3中更详细的说明，该发生器包括膜支持体(3)，该支持体上有阳离子交换膜(4)，它们均位于外壳(2)内。外壳(2)具有入口侧(13)和出口侧(14)，具有可开放和可关闭阀门(分别为7a，7b)的塑料材料的两个管(10a，10b)在入口侧(13)从图2中左手边进入外壳(2)。另一个相似的管(12)连通外壳(2)的入口侧(13)，但从图2中右手边进入。
另一个相似的管(11)从图2中的右手边进入外壳(2)，但与出口侧(14)相连。管(11)和(12)也分别具有可开放和可关闭的阀门(15)和(16)。
图2和3中所示的KryptoScanTM发生器可以用于制备用于肺部成像的Kr-81m气体和用于制备用于心脏成像的含Rb-81的溶液。
当用于产生Kr-81m气体时，管(11)和(12)简单地用于负载含Rb-81的阳离子交换膜(4)。为了实现该目的，将Rb-81溶液通过管(12)引入到外壳(2)中，直到该溶液开始通过管(11)离开外壳(2)，由此完成负载。然后加热外壳(2)以干燥膜(4)。
通过管(10a)或(10b)中的一个引入空气而产生Kr-81m气体，此时阀门(7a)和(7b)是开放的，而(15)和(16)是关闭的。当空气通过膜(4)然后通过其它管(10b)或(10a)离开外壳时，该空气含充有Kr-81m(Rb-81的衰变产物)。
或者，为了得到Rb-81水溶液，关闭阀门(7a)和(7b)并开放阀门(15)和(16)。将生理学可接受的阳离子溶液(如盐水)通过管(12)引入到外壳(2)的入口侧(13)，使得该溶液通过膜(4)，从而从该膜上洗脱Rb-81，且所得的含Rb-81的洗脱溶液通过管(11)离开外壳(2)的出口侧(14)。如果溶液中Rb-81的浓度太高而不能给予患者，则视需要用生理学可接受的稀释剂(例如盐水)稀释。优选地，生理学可接受的阳离子物质和稀释剂均为盐水。当得到具有所需浓度Rb-81的溶液后，通过高压灭菌，由此其适于通过静脉注射给予要进行心脏成像的患者。
本发明的一个重要的特征是同样的KryptoScanTM发生器可以首先用于得到Kr-81m气体，然后用于得到含Rb-81的阳离子溶液。
通过关闭阀门(15)和(16)，开放阀门(7a)和(7b)，以及使空气通过上述设备得到Kr-81m。
在制备Kr-81m完成后，当然有足量的未衰变的Rb-81剩余，然后通过关闭阀门(7a)和(7b)并开放阀门(15)和(16)，通过管(12)将阳离子溶液引入到外壳和通过管(11)回收含Rb-81的阳离子溶液，该同一发生器可用于得到含Rb-81的溶液。
本发明的一个重要的优点是单个的设备产品(item)(如KryptoScanTM发生器)可以连续用于两个不同过程，然后回到将被含Rb-81的膜再次负载的供应器(supplier)。
现在，本发明将根据下述实施例进一步描述，下述实施例仅是为了说明而不是为了将本发明的范围限定于此。
实施例1
用生理盐水(physiological salt)洗脱Rb/Kr发生器。
具有标称值185MBq负载81Rb的3个81Rb-81mKr发生器用5 x 1ml生理盐水洗脱。在低真空下，以泵速5ml/分钟进行洗脱。
下述81Rb的洗脱使用γ辐射量校准器进行测定：
 
馏分1 馏分2 馏分3 馏分4 馏分5 发生器残余物
发生器1 87％(154MBq)a 7％ 2％ 0.4％ 0.2％ 4％
发生器2 75％(111MBq)a 14％ 4％ 1.3％ 0.7％ 5％
发生器3 78％(120MBq)a 11％ 3％ 1.3％ 0.7％ 5％
a来自2005年10月6日和7日的Ge/Li数据，误差＝+/-10％
校准时洗脱物的同位素组成为：
 
核素 相对活性
81Rb 100
82mRb 12.6(+/-15％)
83Rbb 0.008
84Rbc 0.0001
52Mnc 0.0003
b2005年10月6、7和10日的数据
c2005年10月7日和10日的数据
实施例的谱图如图4-6中所示。
实施例2
进行Rb-81的动物研究以证明：
1)Rb-81在大鼠中的生物分布，即在大鼠心脏中Rb-81的摄取动力学和保留；
2)使用小型动物PET扫描仪使大鼠心脏成像；
3)闭塞/再灌注大鼠心脏体内模型中Rb-81的摄取动力学；和
4)闭塞/再灌注大鼠心脏体外模型中T1-201和Rb-81再分布动力学的比较。
材料和方法
a)Rb-81
得到Rb-81(用等渗盐水从Kr-81/Rb-81发生器上洗脱下来)，且没有进一步纯化或无菌过滤就使用。
b)大鼠中Rb-81的生物分布
将1.85-5.33MBq(50-144μCi)Rb-81的250μl等渗盐水溶液注射到24只体重180-220g未禁食的雌性Wistar大鼠(每天12只动物)的外侧尾静脉。
注射Rb-81溶液期间，所有动物用异氟烷(1.5体积％和2.01/分钟O2)麻醉。注射Rb-81溶液后的5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时和4小时，通过二氧化碳吸入处死动物(对于所有时间点，n＝3只动物)。
解剖感兴趣的器官(心、血、肺、肝、胃、脾、胰、小肠、结肠、肾、肾上腺、肌肉、骨、脑和尾)，称重并使用井型g-计数器(well-type g-counter)测量活性。将示踪剂蓄积标准化为器官重量。所有数据均表示为每克组织注射剂量的百分数(％ID/g，平均数±SD)。
c)使用小型动物PET扫描仪使大鼠心脏成像
对于PET检测，使用微PET FOCUS 120小型动物扫描仪(Siemens MedicalSolutions USA，Inc.)。对4只雌性Wistar大鼠(200-250g)进行成像(参见表1)。在注射13.9MBq Rb-81和36.1MBq Rb-81的500μl等渗盐水溶液期间以及之后5分钟内，使2只大鼠(每天1只)左冠状动脉闭塞(应激)。5分钟后，解除闭塞，且进行动物的动态PET成像4小时和2小时。使用2只大鼠作为没有闭塞(剩余的)的对照。第一只大鼠注射20.2MBq Rb-81的500μl等渗盐水溶液，且第二只大鼠注射69.3MBq Rb-81的500μl等渗盐水溶液。注射后，进行动物的动态PET成像4小时(S1#1和S1#2)和2小时(S2#3和S2#4)。Rb-81溶液静脉注射到所有动物的外侧尾静脉。对于闭塞组，使在具有小弯曲的针上的7-0聚丙烯缝线通过左冠状动脉(LCA)，并结扎以闭塞LCA。示踪剂注射后，通过剪断缝线进行再灌注。通过心肌表面的颜色改变证明LCA闭塞和再灌注。
闭塞期间和之后注射Rb-81溶液过程中，闭塞的大鼠用可逆的三重麻醉：33.75μg/kg美托咪定、0.45mg/kg咪达唑仑和1.125μ/kg芬太尼麻醉。在PET成像期间，所有的4只大鼠用异氟烷麻醉(2.0体积％和2.01/分钟O2)。
PET成像后，所有动物通过二氧化碳吸入处死，并解剖所感兴趣的器官(见上)，称重并使用井型g-计数器(well-type g-counter)测量活性。将示踪剂蓄积标准化为器官重量。所有数据均表示为每克组织注射剂量的百分数(％ID/g，平均数±SD)。
表1
大鼠的μPET成像
动物号           备注                注入的活性   日期
大鼠S1#1         正常                20.2MBq      2006年7月20日
大鼠S1#2         2分钟闭塞/再灌注    13.9MBq      2006年7月20日
大鼠S2#3         正常                69.3MBq      2006年8月03日
大鼠S2#4         2分钟闭塞/再灌注    36.1MBq      2006年8月03日
d)数据采集
麻醉正常大鼠并置于扫描器中。检测基于点源的传递后，在实验床上注射Rb-81。再灌注开始后，将闭塞方案的动物置于扫描仪中。随后，开始检测(需要转换为异氟烷麻醉)。成像方法见图7中所示。
e)体外双重示踪放射自显影
将3只另外的大鼠同时注射20MBq Rb-81和2.7MBq T1-201。完成闭塞/注射/再灌注过程后(参见图8)，于再灌注起始后的0、15和45分钟处死动物。
移出动物的心脏并快速冷冻于液氮中后，将其切成短轴20μm的薄片。通过使用磷光-成像仪检测组织切片中的放射性。制备切片后，直接进行3小时的Rb-81检测，而在Rb-81活性几乎结束后，检测T1-201活性(与4天的衰变期相对，Rb-81:t1/2＝4.58小时)。
通过比较正常组织区域和闭塞组织区域中感兴趣的区域中所检测的计数进行定量评估。所述比较以正常心脏组织的百分数表示。
结果
1.大鼠中Rb-81的生物分布
参照图9-11，其表示在向尾静脉施用131-144μCi(4.85-5.33MBq)的Rb-81后，在不同时间间隔雌性Wistar大鼠中的生物分布(每个时间点，n＝3只动物)。
表2表示在向尾静脉施用Rb-81后的5分钟、10分钟、20分钟和30分钟，在雌性Wistar大鼠中的生物分布实验的总结(每个时间点，n＝3只动物)。
表2
在向尾静脉施用Rb-81后的5分钟、10分钟、20分钟和30分钟时，在雌性Wistar大鼠中的生物分布实验的总结(每个时间点，n＝3只动物)。
 
器官 5分钟 10分钟 20分钟 30分钟
血 0.25±0.07 0.22±0.04 0.21±0.04 0.19±0.03
心 4.18±0.18 4.30±0.68 2.55±0.47 2.69±0.32
肺 2.09±0.43 1.74±0.18 1.62±0.46 1.73±0.31
肝 1.25±0.05 2.37±0.20 2.47±0.64 2.60±0.43
胃 0.80±0.41 0.63±0.26 1.20±0.46 0.88±0.24
脾 1.45±0.30 1.88±0.21 1.97±0.47 1.26±0.78
胰 1.81±0.20 2.70±0.02 2.29±0.73 2.12±0.13
小肠 4.06±0.91 3.47±0.33 2.73±0.64 2.33±0.72
大肠 1.03±0.82 1.22±0.05 0.70±0.07 0.53±0.14
肾 9.21±0.98 6.96±1.39 2.90±0.51 2.91±0.37
肾上腺 3.68±0.89 3.44±1.07 2.92±0.45 2.08±0.60
肌肉 0.18±0.02 0.31±0.12 0.31±0.02 0.36±002
骨 0.48±0.10 0.66±0.09 0.65±0.15 0.63±0.03
脑 0.10±0.02 0.09±0.03 0.11±0.02 0.09±0.01
表3表示向尾静脉施用Rb-81后的45分钟、1小时、2小时和4小时时，在雌性Wistar大鼠中的生物分布实验的总结(每个时间点，n＝3只动物)。
表3
在向尾静脉施用Rb-81后的45分钟、1小时、2小时和4小时时，在雌性Wistar大鼠中的生物分布实验的总结(每个时间点，n＝3只动物)。
 
器官 45分钟 60分钟 120分钟 240分钟
血 0.15±0.08 0.17±0.01 0.10±0.05 0.20±0.01
心 1.58±0.79 1.48±0.41 0.67±0.21 0.81±0.02
肺 1.02±0.45 1.00±0.44 0.60±0.23 0.79±0.05
肝 1.79±1.07 2.25±0.77 1.32±0.73 1.90±0.03
胃 0.57±0.24 0.64±0.31 0.34±0.15 0.44±0.15
脾 1.27±0.57 1.43±0.41 0.88±0.42 1.34±0.06
胰 1.76±0.91 1.99±0.73 1.31±0.66 1.65±0.20
小肠 1.45±0.82 1.25±0.34 0.83±0.37 0.89±0.02
大肠 0.47±0.22 0.53±0.20 0.36±0.24 0.59±0.05
肾 1.56±0.77 1.45±0.14 0.76±0.27 0.90±0.04
肾上腺 1.32±0.88 1.45±0.43 0.56±0.22 0.75±0.07
肌肉 0.21±0.06 0.35±0.14 0.24±0.13 0.61±0.11
骨 0.38±0.18 0.54±0.16 0.33±0.12 0.61±0.04
脑 0.07±0.03 0.08±0.02 0.06±0.03 0.13±0.01
2.使用小型动物PET扫描仪使大鼠心脏成像
对于PET检测，使用微PET FOCUS 120小型动物扫描仪(SiemensMedical Solutions USA，Inc.)。用4只雌性Wistar大鼠(200-250g)进行成像(参见表1)。成像如图13-15中所示。
图13表示在给药后很短时间内81-RB在心肌中的摄取最高。
图14表示随时间变化正常心肌中的摄取。
图15表示进行LAC暂时闭塞的动物。重新开放闭塞后经过40-50分钟，在缺损区域发生充盈(filling in of the defect takes place)(81-RB的再分布)。
3.闭塞/再灌注大鼠心脏体外模型中T1-201和Rb-81再分布动力学的比较
第一次检测后4天，假定Rb-81活性(在注射时间点20MBq)几乎完全衰变，在组织切片上的剩余T1-201活性(在注射时间点2.7MBq)应该表示该同位素在注射后0分钟、15分钟和45分钟的再灌注时的活性。相反，来自磷光-成像仪屏幕的早期成像应该主要表示Rb-81活性的分布。
如图22中所示，闭塞的区域可以在腹腔注射(p.i.)0分钟和15分钟清楚地描绘，而在45分钟的后期成像证明Rb-81的进一步的再分布。虽然在相同的时间点T1-201的再分布已经达到明显的水平，但已经发现Rb-81再分布动力学明显更快。
通过检测位于心脏的正常和闭塞区域中所感兴趣的区域(ROIs)中的活性，得到定量关系。该定量数据反映出在闭塞区域中的T1-201活性在腹腔注射(p.i.)0分钟、15分钟和45分钟分别达到正常组织中摄取的5％、28％和58％。相反，Rb-81的摄取在闭塞区域稍高，因此证明了更快的再分布(在腹腔注射(p.i.)0分钟、15分钟和45分钟分别为7％、37％和82％)。
综上所述，Rb-81是独特的PET示踪剂，其能够在长时间内评估示踪剂的蓄积，使用PET能够评价患有冠状动脉疾病的病人中心肌在应激和之后再分布方案中的生存能力。

Claims (20)

1.制备含Rb-81的成像组合物的方法，所述成像组合物基本上不含放射性非-Rb杂质，所述方法包括：
用水洗涤与Rb-81结合的阳离子交换材料，以去除放射性非-Rb杂质，然后用药学可接受的阳离子溶液洗脱所述阳离子交换混合物，其中所述洗脱使Rb-81从阳离子交换材料中释放。
2.根据权利要求1的方法，其中所述药学可接受的阳离子溶液为等渗盐水溶液。
3.根据上述权利要求任一项的方法，其中所述阳离子交换材料包括树脂珠、包含珠的膜、或膜。
4.根据权利要求3的方法，其中所述阳离子交换材料包括二乙烯基苯/苯乙烯和乙基乙烯基苯中至少一种的聚合物。
5.成像组合物，其包含
含Rb-81的药学可接受的溶液，并且在药学可接受的阳离子溶液中基本上不含非-Rb放射性杂质。
6.组合物，其含有保持在阳离子交换材料上的Rb-81。
7.根据权利要求6的组合物，其中所述阳离子交换材料包括树脂珠、包含珠的膜、或膜。
8.根据权利要求7的组合物，其中所述阳离子交换材料包括二乙烯基苯/苯乙烯和乙基乙烯基苯中至少一种的聚合物。
9.制备成像组合物的方法，所述成像组合物包含药学可接受的Rb-81溶液，所述方法包括：
(i)将富集的Kr-82气体引入到回旋加速器中的靶点；
(ii)辐照所述回旋加速器中的富集的Kr-82气体靶点，使得产生放射性Rb同位素和放射性非-Rb杂质；
(iii)用水洗涤该靶点得到含Rb-81的水溶液，该溶液包含所述杂质；
(iv)将得到的含放射性Rb的水溶液负载到阳离子交换树脂上；
(v)用水洗涤所述阳离子交换树脂以去除所述杂质；
(vi)用生理学可接受的阳离子溶液洗脱该阳离子交换树脂，使得从树脂中分离放射性Rb；
(vii)收集所得纯化的Rb水溶液；
(viii)灭菌所得溶液。
10.根据权利要求9的方法，其中在步骤(vii)之后且在步骤(viii)之前，用药学可接受的稀释剂稀释所述含Rb-81的溶液。
11.根据权利要求10的方法，其中所述稀释剂是另外量的所述生理学可接受的阳离子溶液。
12.根据权利要求9的方法，其中所述药学可接受的阳离子溶液为等渗盐水溶液。
13.成像组合物通过PET或SPECT在诊断成像中的用途，所述成像组合物包含药学可接受的含Rb-81的阳离子溶液，所述溶液基本上不含放射性杂质。
14.根据权利要求13的用途，其中所述成像为心脏组织的成像。
15.根据权利要求14的用途，其中所述心脏组织为心肌组织。
16.根据权利要求13的用途，其中所述成像为细胞中钾通道的成像。
17.进行放射性同位素洗脱过程的方法，该方法包括：
(i)用生理学可接受的气体洗脱在其上具有放射性Rb-81的阳离子交换树脂，以提供包含所述气体和由放射性Rb-81衰变形成的Kr-81m的气体混合物；和
(ii)随后用生理学可接受的阳离子溶液洗脱在其上仍具有至少一些放射性Rb-81的阳离子交换树脂，使得从该树脂上分离放射性Rb-81。
18.根据权利要求17的方法，其中所述生理学可接受的气体为空气或氧气。
19.根据权利要求17的方法，其中所述生理学可接受的阳离子溶液为等渗盐水溶液。
20.从放射性同位素发生器中连续得到用于肺部成像的含Kr-81m的空气和用于心脏成像的含Rb-81的药学可接受的溶液的方法，其中所述放射性同位素发生器包含具有第一侧面和第二侧面的外壳和位于其间的阳离子交换材料，其中三个导管与该外壳的第一侧面连通，且一个导管与第二侧面连通，由此
(a)为了产生Kr-81m气体，与所述外壳的第二侧面连通的导管是关闭的以及与所述外壳的第一侧面连通的导管之一是关闭的，且与外壳的第一侧面连通的剩余的两个导管是开放的，且空气通过所述开放的导管之一提供到该外壳使得空气与阳离子交换材料接触，收集通过Rb-81衰变形成的Kr-81m，并通过另一个开放的导管导出，由此提供适合肺部成像的饱含Kr-81m的空气；然后：
(b)为了产生含Rb-81的溶液，关闭上述开放的两个导管，且开放上述关闭的两个导管，且通过与外壳的第一侧面连通的开放的导管将生理学可接受的阳离子溶液引入到外壳中，使得所述溶液通过阳离子交换膜，并从该膜上洗脱Rb-81，且所得含Rb-81的溶液通过与外壳的第二侧面连通的导管导出该外壳。
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