CN105617413A - 核素标记mAb109单抗药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种新型的核素标记mAb109单抗药物，所述单抗药物是将单克隆抗体mAb109与双功能螯合剂NCS-Bz-DOTA或NCS-Bz-NOTA偶联后进行放射性核素标记得到的药物，其中所述放射性核素包括所有能与DOTA或NOTA结构配位的放射性金属核素。本发明以具有较强的Prx1受体亲和力的且具有较好研究基础的单克隆抗体mAb109为母体，与双功能螯合剂进行偶联，获得可用于Prx1受体靶向的标记前体DOTA-mAb109或NOTA-mAb109。并分别以不同性质的放射性核素进行标记，进行Prx1受体高表达肿瘤的诊断与治疗。本发明核素标记的mAb109单抗药物能够特异性地与广泛表达在实体瘤患者体内的Prx1结合。并通过各种核素的性质，实现体内靶向分子诊疗的目的，以达到实体肿瘤早发现、早诊断、早治疗的目标。

Description

核素标记mAb109单抗药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及核医学领域，具体地说，涉及一种核素标记mAb109单抗药物及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤已成为威胁人类生命健康的最重要因素。肿瘤的发生与周围环境有密不可分的关系，在有氧条件下，电离辐射/生物体的代谢反应都会使细胞中的水分子发生电离后，产生大量活性氧族(ReactiveOxygenSpecies，ROS)，包括H2O2、超氧阴离子等。活性氧族在体内积累可以作用于细胞核DNA，破坏生物大分子，使脂质过氧化、蛋白质和核酸的氧化、DNA双键断裂等，进而产生严重的生物学效应，以至于促进肿瘤的发生。为了更好地适应环境，生物体在进化过程中发展形成各种抗氧化系统，包括过氧化物酶(Cat)、超氧化物歧化酶(SOD)以及过氧化物还原酶(Peroxire-doxin，Prxs)等。Prxs蛋白是新近发现的一类过氧化物酶，属于抗氧化蛋白超家族，广泛存在于原核生物和真核生物中，其催化活性和蛋白序列与其他抗氧化剂完全不同。大量的研究表明，Prxs蛋白具有多种生物学功能：它通过硫氧还蛋白还原过氧化物和超氧化物，具有强大的抗氧化和清除自由基的作用。此外Prxs还具有参与细胞增殖、分化，增强自然杀伤细胞(naturalkillercell，NK)细胞活性，保护自由基敏感蛋白，调节细胞内过氧化氢浓度参与细胞信号转导及调控细胞凋亡等功能。前期已通过杂交瘤技术制备出对Prxs具有靶向性的单克隆抗体mAb109，并针对该抗体的抗原性质进行了长时间的深入研究。通过生物质谱分析，可以基本确定该抗体针对的抗原为PrxI型硫氧过氧化物酶，通过免疫组化分析证实了该抗原主要表达在肿瘤细胞的细胞膜和细胞质中。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的核素标记mAb109单抗药物。
本发明的另一目的是提供所述单抗药物的制备方法。
为了实现本发明目的，本发明提供的核素标记mAb109单抗药物，所述单抗药物是将单克隆抗体mAb109与双功能螯合剂NCS-Bz-DOTA或NCS-Bz-NOTA偶联后进行放射性核素标记得到的药物；其中所述放射性核素包括所有能与DOTA或NOTA结构配位的放射性金属核素，比如正电子诊断核素和负电子治疗核素。所述正电子诊断核素包括64Cu、68Ga、89Zr等中的至少一种，所述负电子治疗核素包括90Y和/或177Lu等。
本发明还提供所述单抗药物在制备PET/CT分子诊断显像剂中的应用。
本发明还提供所述单抗药物在制备肿瘤靶向药物中的应用。
本发明的核素标记mAb109单抗药物的制备方法，包括以下步骤：
1)向浓度为2-5mg/ml的mAb109单抗溶液中加入相当于单抗2-10倍(优选3倍)摩尔当量的NCS-Bz-DOTA或NCS-Bz-NOTA，用去离子化处理的0.1M碳酸氢钠溶液调节反应体系的pH值至8.0-9.0，在4-37℃(优选4℃)条件下反应4-24h(优选24h)，得到标记前体DOTA-mAb109或NOTA-mAb109；
2)当放射性核素为正电子诊断核素时，向10-50μg标记前体中加入400-740MBq新鲜配制的64Cu、68Ga或89Zr淋洗液，然后用0.1M醋酸钠溶液调至pH4.0-5.5，22℃-90℃反应10-50min，反应结束后，反应液经PD-10柱分离纯化，即得；
3)当放射性核素为负电子治疗核素时，向10-50μg标记前体中依次加入0.1MpH5.5的醋酸钠溶液0.2-1.0mL，400-4000MBq新鲜配制的90Y或177Lu淋洗液，22℃-90℃反应10-50min，反应结束后，反应液经PD-10柱分离纯化，即得。
前述的方法，步骤1)中用去离子化处理的，0.01MpH7.4的磷酸盐缓冲液配制mAb109单抗溶液。
前述的方法，所得单抗药物经Radio-HPLC分析，放化纯度>98％。
前述的方法，步骤2)和3)中所述淋洗液用去离子化处理的0.01MpH7.4的磷酸盐缓冲液配制。
本发明中所述去离子化处理的0.1M碳酸氢钠溶液的制备方法为：向0.1M碳酸氢钠溶液中加入Chelex100树脂，料液比按g：mL计为1：100，树脂加入24h后，即得去离子化处理的0.1M碳酸氢钠溶液。
前述的方法，步骤2)和3)中PD-10柱使用前用磷酸盐缓冲液淋洗，然后将所得反应液加入到PD-10柱中，先以2.5mL磷酸盐缓冲液淋洗除杂，然后以2.0mL磷酸盐缓冲液洗脱，收集洗脱液。其中，所述磷酸盐缓冲液为去离子化处理的，0.01MpH7.4的磷酸盐缓冲液。
本发明中所述去离子化处理的，0.01MpH7.4的磷酸盐缓冲液的制备方法为：向0.01MpH7.4的磷酸盐缓冲液中加入Chelex100树脂，料液比按g：mL计为1：100，树脂加入24h后，即得。
以177Lu-DOTA-mAb109单抗药物为例，制备方法如下：
(1)将标记前体DOTA-mAb109配制成2-10mg/mL溶液，以N2保护后密封，分装0.005mL/支，于-20℃下静置。
(2)向标记前体中依次加入0.1MNaAc溶液(5-10μL)、185MBq新鲜配制的177LuCl3淋洗液，室温反应20-30min，即得177Lu-DOTA-mAb109。测定标记率及放射化学纯度，当标记率小于90％，需用PD-10柱分离，所得177Lu-DOTA-mAb109的放射化学纯度大于95％。
(3)PD-10柱使用前用磷酸盐缓冲液淋洗，然后将所得反应液加入到PD-10柱中，先以2.5mL磷酸盐缓冲液淋洗除杂，然后以磷酸盐缓冲液洗脱，收集洗脱液，即177Lu-DOTA-mAb109注射液。主要放射性杂质177Lu3+将残留于PD-10柱中。
上述制备的177Lu-DOTA-mAb109经SPECT显像结果表明，177Lu-DOTA-mAb109能够准确定位Prx1受体阳性肿瘤，并在6-96h内人脑胶质瘤细胞种植的裸鼠中清晰可见。177Lu-DOTA-mAb109的红外显像显示，111In-NIRF-CCPM-RGD能够准确定位Prx1受体阳性肿瘤，并在6-96h内种植的胰腺癌(PANC-1)裸鼠中清晰可见。以上结果表明，177Lu-DOTA-mAb109可作为一种特异性对Prx1受体高表达肿瘤分子显像剂。
本发明以具有较强的Prx1受体亲和力的且具有较好研究基础的单克隆抗体mAb109为母体，与双功能螯合剂进行偶联，获得可用于Prx1受体靶向的标记前体DOTA-mAb109或NOTA-mAb109。并分别以不同性质的放射性核素进行标记，进行Prx1受体高表达肿瘤的诊断与治疗。本发明核素标记的mAb109单抗药物能够特异性地与广泛表达在实体瘤患者体内的Prx1结合。并通过各种核素的性质，实现体内靶向分子诊疗的目的，以达到实体肿瘤早发现、早诊断、早治疗的目标。
附图说明
图1为本发明实施例1中制备的177Lu-DOTA-mAb109单抗药物的Radio-HPLC分析结果。
图2为本发明实施例2中177Lu-DOTA-mAb109在模型动物体内的SPECT显像情况；其中，A表示模型动物的横断面，B表示模型动物的冠状位，C表示模型动物的矢状位。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
以下实施例中单抗mAb109的制备方法如下：1)通过向Balb/C小鼠腹腔注射0.5mlsigma不完全佐剂，6天后腹腔注射约1×106个可产生单抗mAb109的109细胞(109细胞由北京肿瘤医院细胞库提供，细胞编号BCH-601-109，参考朱华，李囡，张宏，林新峰，李振甫，杨志。111In-DOTA-mAb109单克隆抗体探针的制备及其分子显像的研究。化学学报,2015,73(1):36-40)；2)109细胞在脾脏(肝脏)中产生腹水后于7-10日进行收集，而后以饱和硫酸铵沉淀腹水，通过进一步的纯化，通过SDS-PAGE验证得到单一的单抗mAb109。mAb109单抗在使用前过PD-10柱进行纯化，以去离子化处理的，0.01MpH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)洗脱，通过紫外分光光度计法测定纯化后其浓度为2-5mg/ml(相当于13.3-33.3nmol/L)，并通过MALDI-TOF确定其分子量为147kDa。
以下实施例中使用的试剂及其制备如下：
去离子化处理的0.1M碳酸氢钠溶液，其制备方法为：向0.1M碳酸氢钠溶液中加入Chelex100树脂，料液比按g：mL计为1：100，树脂加入24h后，即得去离子化处理的0.1M碳酸氢钠溶液。
磷酸盐缓冲液为去离子化处理的，0.01MpH7.4的磷酸盐缓冲液，其制备方法为：向0.01MpH7.4的磷酸盐缓冲液中加入Chelex100树脂，料液比按g：mL计为1：100，树脂加入24h后，即得。
淋洗液采用去离子化处理的，0.01MpH7.4的磷酸盐缓冲液配制。
实施例1DOTA-mAb109的放射性核素177Lu标记
177Lu标记的DOTA-mAb109单抗制备方法如下：
向浓度为2-5mg/ml的mAb109单抗溶液中加入相当于单抗3倍摩尔当量的NCS-Bz-DOTA，以去离子化处理的0.1M碳酸氢钠溶液调节反应体系的pH值为8.5。4℃条件下反应24h，得到标记前体DOTA-mAb109。
取30μg单抗前体加入200μL0.1MpH5.5的醋酸钠溶液中，然后，向其中加入100μL(约74MBq)的新鲜配制的177Lu3+淋洗液，然后控制温度为40℃，孵育30min。以Radio-HPLC分析其标记率60％左右，经PD-10柱分离纯化，收集产品。
PD-10柱使用前用经磷酸盐缓冲液淋洗，然后将所得反应液加入到PD-10柱中，先以2.5mL磷酸盐缓冲液淋洗除杂，然后以2.0mL磷酸盐缓冲液洗脱，收集洗脱液，即177Lu-DOTA-mAb109注射液。主要放射性杂质177Lu3+将残留于PD-10柱中。
Radio-HPLC分析放化纯度>98％。HPLC分析条件：AgilentSEC-3柱；流动相：0.01MpH7.4PBS溶液。流速1.0mL/min。目标产物的保留时间约为6.2min。Radio-HPLC分析结果见图1。
实施例2177Lu-DOTA-mAb109在Prx高表达荷人胰腺癌PANC-1模型动物的Nano-SPECT/CT显像实验
nanoScanSPECT/CT作为当今最先进的小动物SPECT/CT成像系统之一，其分辨率能达到0.275mm(MicroPET设备能达到1.0mm)，灵敏度达到10000cps/MBq。其可以准确反映出药物在小动物体内代谢情况。
裸鼠注射前未禁食，通过尾静脉注射18.5MBq/0.3mL的177Lu-DOTA-mAb109，注射后1h、2h进行PET显像。显像前在SummitAS-1-000-7小动物麻醉系统中经混有3％异氟烷的氧气麻醉，显像过程中维持含1％异氟烷的氧气麻醉。PET显像结果通过PhilipsGiminiTFPET/CT仪系统采集，显像时间5min。显像结果见图2。
在为静脉注射72小时后，其在肿瘤部位表现出非常明显的富集。另外在肝脏上也就非常强的富集，表现力一个单抗的性质。该显像结果再次表明，177Lu-DOTA-mAb109具有较好的肿瘤特异性，是一种潜在的肿瘤分子探针。
实施例3DOTA-mAb109的放射性核素68Ga标记
68Ga标记的DOTA-mAb109单抗制备方法如下：
向浓度为2-5mg/ml的mAb109单抗溶液中加入相当于单抗3倍摩尔当量的NCS-Bz-DOTA，以去离子化处理的0.1M碳酸氢钠溶液调节反应体系的pH值为8.5。4℃条件下反应24h，得到标记前体DOTA-mAb109。
取30μg的DOTA-mAb109单抗前体，向其中加入1.0mL(约370MBq)新鲜配制的68GaCl3淋洗液，然后立刻向其中加入1.0M醋酸钠溶液调至pH4.0。控温90℃，反应10min。以Radio-HPLC分析其标记率60％左右，经PD-10柱分离纯化，收集产品。
PD-10柱使用前用经磷酸盐缓冲液淋洗，然后将所得反应液加入到PD-10柱中，先以2.5mL磷酸盐缓冲液淋洗除杂，然后以2.0mL磷酸盐缓冲液洗脱，收集洗脱液，即68Ga-DOTA-mAb109注射液。主要放射性杂质68Ga将残留于PD-10柱中。
Radio-HPLC分析放化纯度>98％。除此之外，无其它放射性物质的残留。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.核素标记mAb109单抗药物，其特征在于，所述单抗药物是将单克隆抗体mAb109与双功能螯合剂NCS-Bz-DOTA或NCS-Bz-NOTA偶联后进行放射性核素标记得到的药物；
其中所述放射性核素包括正电子诊断核素和负电子治疗核素，所述正电子诊断核素包括64Cu、68Ga、89Zr中的至少一种，所述负电子治疗核素包括90Y和/或177Lu。
2.权利要求1所述单抗药物在制备PET/CT分子诊断显像剂中的应用。
3.权利要求1所述单抗药物在制备肿瘤靶向药物中的应用。
4.权利要求1所述单抗药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)向浓度为2-5mg/ml的mAb109单抗溶液中加入相当于单抗2-10倍摩尔当量的NCS-Bz-DOTA或NCS-Bz-NOTA，用去离子化处理的0.1M碳酸氢钠溶液调节反应体系的pH值至8.0-9.0，在4-37℃条件下反应4-24h，得到标记前体DOTA-mAb109或NOTA-mAb109；
2)当放射性核素为正电子诊断核素时，向10-50μg标记前体中加入400-740MBq新鲜配制的64Cu、68Ga或89Zr淋洗液，然后用0.1M醋酸钠溶液调至pH4.0-5.5，22℃-90℃反应10-50min，反应结束后，反应液经PD-10柱分离纯化，即得；
3)当放射性核素为负电子治疗核素时，向10-50μg标记前体中依次加入0.1MpH5.5的醋酸钠溶液0.2-1.0mL，400-4000MBq新鲜配制的90Y或177Lu淋洗液，22℃-90℃反应10-50min，反应结束后，反应液经PD-10柱分离纯化，即得。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤1)中用去离子化处理的，0.01MpH7.4的磷酸盐缓冲液配制mAb109单抗溶液；
所述去离子化处理的0.01MpH7.4的磷酸盐缓冲液的制备方法为：向0.01MpH7.4的磷酸盐缓冲液中加入Chelex100树脂，料液比按g：mL计为1：100，树脂加入24h后，即得。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述去离子化处理的0.1M碳酸氢钠溶液的制备方法为：向0.1M碳酸氢钠溶液中加入Chelex100树脂，料液比按g：mL计为1：100，树脂加入24h后，即得去离子化处理的0.1M碳酸氢钠溶液。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所得单抗药物经Radio-HPLC分析，放化纯度>98％。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤2)和3)中所述淋洗液用磷酸盐缓冲液配制。
9.根据权利要求4-8任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)和3)中PD-10柱使用前用磷酸盐缓冲液淋洗，然后将所得反应液加入到PD-10柱中，先以2.5mL磷酸盐缓冲液淋洗除杂，然后以2.0mL磷酸盐缓冲液洗脱，收集洗脱液。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液为去离子化处理的，0.01MpH7.4的磷酸盐缓冲液，其制备方法为：向0.01MpH7.4的磷酸盐缓冲液中加入Chelex100树脂，料液比按g：mL计为1：100，树脂加入24h后，即得。
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