CN116806144A - 放射性核素络合物的稳定制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了药物组合物，其包含含有放射性核素和连接至螯合剂的靶向分子的经放射性标记的络合物，和包含抗坏血酸和/或其盐的抗辐射降解的稳定剂；其中所述组合物不包含龙胆酸或其盐。本发明的药物组合物提供了抗辐射降解的高稳定性。本发明还提供了用于制备这种药物组合物的方法。
Description
本发明涉及放射性药物制剂领域，特别是涉及确保放射性核素络合物的稳定性的制剂和制备此类制剂的方法。
放射性药物是含有放射性同位素(放射性核素)的药物。放射性药物可用于治疗各种病症，包括癌症、血液紊乱和甲状腺机能亢进。在癌症的放射性核素治疗中，标记有放射性核素的分子用于向疾病部位递送毒性水平的辐射。因此，该分子被用来“靶向”疾病部位，例如特定的癌细胞。因此，放射性核素络合物将癌细胞靶向的特异性与电离辐射的已知抗肿瘤作用相结合。因此，不仅可以靶向原发肿瘤部位，也可以靶向其转移部位。将辐射携带至肿瘤的分子的选择通常是由其对肿瘤的靶结构如抗原或受体的选择性和亲和性决定的。即使靶结构对某种癌症没有选择性，过量表达的靶结构也是令人感兴趣的，因为它们可以使放射性核素络合物在全身施用后高浓度地递送至那些(过量表达的)靶细胞，而使其他细胞(没有表达或只有少量表达)基本上不受影响。放射性核素通常通过螯合剂与靶向分子相连。因此，可以形成具有放射性核素的金属离子的强络合物。放射性核素的放射性衰变可以通过在靶标释放高能电子、正电子或α粒子以及伽马射线而对癌细胞造成重大损害。
然而，放射性核素的放射性衰变不断发生，包括在放射性核素络合物的制造和储存期间。放射性衰变中发射的高能量可以导致放射性核素络合物化学键的裂解，从而导致药物因其放射性活度而被部分破坏。放射性核素络合物的靶向分子的放射性降解可以导致放射性核素络合物的特异性降低，从而导致其疗效下降和/或不希望出现的副作用的增加。
因此，放射性药物的稳定性通常只限于几小时或几天。这导致了放射性药物的制造、储存和运输方面的各种挑战。因此，对于放射性药物的应用，在制造后只有小的治疗窗可用。
为了减少这个问题，通常在放射性核素络合物的制剂中添加抗氧化剂，如龙胆酸、乙醇、抗坏血酸和甲硫氨酸。然而，特别是对于用177Lu标记的肽类，例如DOTATOC(依多曲肽)和DOTATATE(氧奥曲肽)，通常需要抗氧化剂的络合混合物或其添加的特定时间点，以在可接受的时间段内获得所需效果。例如，Maus等人报告了在[177Lu]Lu-DOTATATE的放射性标记和纯化后添加抗坏血酸(Stephan Maus等人，Aspects on radiolabeling of177Lu-DOTA-TATE:After C18 purification re-addition of ascorbic acid is required tomaintain radiochemical purity,International Journal of Diagnostic Imaging,2014,Vol.1,No.1)。美国专利第10756278B2号要求在放射性标记后使用龙胆酸、抗坏血酸和EDTA的络合混合物，以便在合成后72小时获得所需的95％的抗放射性分解稳定性。DeBlois等人和Breeman等人甚至建议添加50mM抗坏血酸、10％(体积/体积)乙醇和50mM L-甲硫氨酸的混合物(Erik de Blois等人Effectiveness of Quenchers to ReduceRadiolysis of(111)In-Or(177)Lu-labelled Methionine-Containing RegulatoryPeptides.Maintaining Radiochemical Purity as Measured by HPLC.Curr Top MedChem.2012；12(23):2677-85；Wouter A.P.Breeman；Practical Aspects of labelingDTPA-and DOTA-Peptides with 90Y,111In,177Lu,and 68Ga for Peptide-ReceptorScintigraphy and Peptide-Receptor Radionuclide Therapy in Preclinical andClinical Applications The University of New Mexico Health Sciences Center,VOLUME 16,LESSON 5:11/16/2012)。根据这些报告，对于经177Lu标记的肽类，只在乙酸盐或HEPES缓冲剂中进行放射性标记后添加稳定剂、或第二稳定组分或第三稳定组分。
鉴于上述情况，本发明的目的是克服上述缺点，提供新型放射性核素络合物的制剂，确保放射性核素络合物在更长时间内的增加的稳定性。特别地，这种制剂含有尽可能少的组分，并且在肠外注射后具有良好的耐受性。此外，制剂中使用的抗氧化剂还可以作为pH值调节剂/缓冲剂(特别是在肠外注射可接受的pH值范围内，如pH4.5至8)，这样就可以避免复杂的混合物。此外，制剂中使用的抗氧化剂也可作为缓冲剂用于放射性标记，导致高的放射性标记产量，这进一步避免了复杂的混合物。
这一目标是通过下文和所附权利要求中列出的主题实现的。
尽管下文对本发明进行了详细描述，但应理解本发明并不限于本文所述的特定方法、方案和试剂，因为这些方法、方案和试剂可以改变。还应理解的是，这里使用的术语并不旨在限制本发明的范围，本发明只受所附权利要求书的限制。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的相同含义。
在下文中，将对本发明的要素进行描述。这些要素与具体的实施方案一起列出，然而，应该理解的是，它们可以以任何方式和任何数量的组合来创造另外的实施方案。各种描述的实施例和优选实施方案不应理解为将本发明仅限制在明确描述的实施方案中。该描述应理解为支持并包含将明确描述的实施方案与任何数量的公开和/或优选要素相结合的实施方案。此外，除非上下文另有说明，否则本申请中所有描述的要素的任何排列和组合都应认为是由本申请的描述所公开。
在本说明书和后面的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则术语“包含”，将被理解为意味着包含所述成员、整数或步骤，但不排除任何其他非所述成员、整数或步骤。术语“组成为”是术语“包含”的特定实施方案，其中不包含任何其他非所述的成员、整数或步骤。在本发明的上下文中，术语“包含”包含了术语“组成为”。因此，术语“包含”包括“包括”以及“组成为”，例如，“包含”X的组合物可以完全组成为X，或可以包含其他东西，例如X+Y。
除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则要素前不使用数量词时(特别是在权利要求书的上下文中)，应解释为涵盖一个和多于一个。本文中对数值范围的列举仅旨在作为单独引用落入该范围内的每个单独数值的简写方法。除非本文另有说明，否则每个单独的数值都被纳入说明书中，就好像它在本文中被单独引用一样。说明书中的任何语言都不应解释为指示对本发明的实践至关重要的任何未要求保护的要素。
“基本上”一词并不排除“完全”，例如，“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，“基本上”一词可以从本发明的定义中省略。
与数值x有关的术语“约”是指x±20％，优选x±10％，更优选x±5％，甚至更优选x±2％，还更优选x±1％。
药物组合物
在第一方面，本发明提供了药物组合物，其包含：
(a)经放射性标记的络合物，其包含(i)放射性核素和(ii)连接至螯合剂的靶向分子；和
(b)抗辐射降解的稳定剂，其包含抗坏血酸和/或其盐；
其中，组合物不包含龙胆酸或其盐。
本发明人出人意料地发现，放射性核素络合物的这种制剂确保放射性核素络合物在更长的时间内，特别是至少96小时内的稳定性得到提高。令人感兴趣的是，与现有技术的放射性核素络合物的制剂相比，可以用含有较少组分的制剂实现提高的稳定性/延长的保质期，从而减少络合物。特别地，制剂中使用的抗氧化剂还可以作为pH值调节剂/缓冲剂(特别是在肠外注射可接受的pH值范围内，如pH4.5至8)，这样就可以避免复杂的混合物。此外，制剂中使用的抗氧化剂也可作为缓冲剂用于放射性标记，导致高的放射性标记产量，这进一步避免了复杂的混合物。然而，该组合物具有良好的耐受性，例如经肠外注射后。
经放射性标记的络合物
包含(i)放射性核素和(ii)连接至螯合剂的靶向分子的经放射性标记的络合物通常由(i)放射性核素和(ii)连接至螯合剂的靶向分子形成，例如在下文所述方法的步骤(i)中。各种经放射性标记的络合物是本领域中已知的。WO2018/215627A1中描述了特别优选的经放射性标记的络合物的实例，其通过引用并入本文。市售的经放射性标记的络合物的其他实例包括[177Lu]Lu-DOTATATE[131I]I-mIBG、153Sm–EDTMP/>氯化锶[89Sr]、负载90Y的微球(TheraSphereTM或/>)和钇90替伊莫单抗/>
放射性核素
已知各种放射性核素(放射性同位素)在放射性核素治疗领域是有用的。特别是，术语“放射性核素”(或“放射性同位素”)是指天然或人工来源的同位素，具有不稳定的中子与质子之比，以发射微粒(即质子(α-辐射)或电子(β-辐射)或电磁辐射(γ-辐射)的方式解体。换句话说，放射性核素会发生放射性衰变。所述放射性核素可优选地用于癌症成像或癌症治疗。合适的放射性核素的非限制性实例包括94Tc、99mTc、90In、111In、67Ga、68Ga、86Y、90Y、177Lu、151Tb、186Re、188Re、64Cu、67Cu、55Co、57Co、43Sc、44Sc、47Sc、225Ac、213Bi、212Bi、212Pb、227Th、153Sm、166Ho、152Gd、153Gd、157Gd、和166Dy。因此，放射性核素可以是前面提到的实例中的任何一种。合适的放射性核素的选择可以特别取决于化学结构和螯合剂的螯合能力，以及由此产生的(络合的)缀合物的预期应用(如诊断与治疗)。例如，β-发射体如90Y、131I、161Tb和177Lu可用于全身性放射性核素治疗。例如，DOTA作为螯合剂，可以有利地使68Ga、43,44,47Sc、177Lu、161Tb、225Ac、213Bi、212Bi或212Pb作为放射性核素使用。
优选地，放射性核素可以为44Sc。还优选地，放射性核素可以为64Cu。在一些优选的实施方案中，放射性核素可以为68Ga。
甚至更优选地，放射性核素为177Lu(镥-177)。
在一些实施方案中，放射性核素，特别是177Lu在药物组合物中以提供0.25GBq/mL至0.6GBq/mL、优选0.3GBq/mL至0.55GBq/mL、更优选0.35GBq/mL至0.5GBq/mL、甚至更优选0.4GBq/mL至0.45GBq/mL，例如约0.42GBq/mL的体积放射性活度的浓度存在。
螯合剂
在经放射性标记的络合物中，放射性核素金属离子通常与螯合剂的官能团，例如胺或羧酸，形成非共价键。通常情况下，螯合剂有至少两个这样的络合官能团，以便能够形成螯合络合物。
如本文所用，术语“螯合剂”是指能够与中心(金属)离子，特别是放射性核素金属离子形成两个或多于两个独立的配位键(“配位”)的多齿配体(多键)。具体地，这种分子或共享一个电子对的分子也可称为“路易斯碱”。中心(金属)离子通常通过两个或多于两个电子对与螯合剂配位。术语“双齿螯合剂”、“三齿螯合剂”和“四齿螯合剂”是本领域中已知的，指的是分别具有两个、三个和四个电子对的螯合剂，这些电子对可以随时捐献给由螯合剂配位的金属离子。通常，螯合剂的电子对与单一中心(金属)离子形成配位键；然而，在某些实例中，螯合剂可与超过一个的金属离子形成配位键，可以有多种结合模式。
术语“配位”是指相互作用，其中一个多电子对供体与一个中心(金属)离子配位地结合(被“配位”)，即与该中心(金属)离子共用两个或多于两个未共用的电子对。
螯合剂优选为大环双功能螯合剂，其一端有金属螯合基团，另一端有能够与其他部分结合的反应性官能团例如肽类。优选地，选择螯合剂，使螯合剂形成方形双锥体络合物，用于络合放射性核素。在另一个实施方案中，螯合剂不形成平面或方形平面的络合物。
螯合剂可根据其配位所需中心(金属)离子的能力来选择，通常是本文所述的放射性核素。优选地，螯合剂选自1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、N,N"-双[2-羟基-5-(羧乙基)-苄基]乙二胺-N,N"-二乙酸(HBED-CC)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、2-(4,7-双(羧甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)戊二酸(NODAGA)、2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)-戊二酸(DOTAGA)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-[甲基(2-羧基乙基)-次膦酸]-4,7-双[甲基(2-羟甲基)次膦酸](NOPO)、3,6,9,15-四氮杂双环[9,3,1]PENTADECA-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(PCTA)、N'-{5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基}-N-[5-({4-[(5-氨基戊基)(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基}氨基)戊基]-N-羟基琥珀酰胺(DFO)、乙二胺四乙酸(EDTA)、次氮基三乙酸(NTA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)和二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)。
因此，所述螯合剂可以用下列式(1a)至(1kk)之一来表示：
更优选地，螯合剂可以为DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸，其以式(1a)来表示)、NODAGA(2-(4,7-双(羧甲基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1-基)戊二酸，其以式(1c)来表示)或其衍生物。
本发明上下文中其他优选的螯合剂包括N,N"-双[2-羟基-5-(羧乙基)-苄基]乙二胺-N,N"-二乙酸(HBED-CC)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)、2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)-戊二酸(DOTAGA)、1,4,7-三氮杂环壬烷次膦酸(TRAP)、1,4,7-三氮杂环壬烷-1-[甲基(2-羧基乙基)-次膦酸]-4,7-双[甲基(2-羟甲基)次膦酸](NOPO)、3,6,9,15-四氮杂双环[9,3,1]PENTADECA-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸(PCTA)、N'-{5-[乙酰基(羟基)氨基]戊基}-N-[5-({4-[(5-氨基戊基)(羟基)氨基]-4-氧代丁酰基}氨基)戊基]-N-羟基琥珀酰胺(DFO)和二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)。
特别优选地，螯合剂为DOTA。有利地，DOTA有效地与诊断性(如68Ga)和治疗性(如90Y或177Lu)放射性核素形成络合物，因此，可以将同一共轭物(与螯合剂相连的靶向分子)用于成像和治疗目的，即作为热诊断剂。能够络合钪放射性核素(43Sc、44Sc、47Sc)的DOTA衍生物，包括DO3AP(可由式(1hh)表示)、DO3APPrA(可由式(4ii)表示)或DO3APABn(可由式(4jj)表式)也可以是优选的，并在Kerdjoudj等人的Dalton Trans.，2016，45，1398-1409中描述。
螯合剂，例如DOTA，可以与作为中心(金属)离子的任何已知的放射性核素(特别是与上述放射性核素)进行络合。选择合适的组合共轭物和放射性核素在本领域技术人员的技能和知识范围内。在一些实施方案中，螯合剂可以是DOTA，放射性核素可以是68Ga。在其它实施方案中，螯合剂可以是DOTA，放射性核素可以是44Sc。在又一些实施方案中，螯合剂可以是DOTA，放射性核素可以是64Cu。在其它实施方案中，螯合剂可以是NODAGA，放射性核素可以是64Cu。特别优选地，螯合剂为DOTA，放射性核素是177Lu。
靶向分子
如本文所用，术语“靶向分子”(也称为“靶向部分”)是指能够与“靶标”，如靶细胞(如癌细胞)结合(特别地)的分子。特别地，“靶标”可以是位于靶细胞(如癌细胞)的细胞表面的分子。靶向分子与之结合的这种表面分子可以是，例如，位于细胞表面的受体。特别地，该表面分子对靶细胞(例如，细胞“标志物”)具有特异性或被靶细胞过度表达。例如，靶向分子可以与疾病(如癌症)标志物(表达于/位于涉及疾病的细胞，如癌细胞表面)结合。因此，靶向分子可以引导放射性核素特异性地到达涉及疾病的细胞，如癌细胞。因此，通常根据要治疗或诊断的疾病来选择靶向分子。在疾病例如癌症的情况下，待经放射性标记的络合物靶向的细胞，例如癌细胞，通常表达特异性分子(或过度表达特异性分子)，这些分子可以作为“靶标”(表面分子)。所述靶分子通常被选择，使其与所述“靶标”(表面分子，因此也是靶细胞，例如癌细胞)结合。靶向分子与表面分子的结合可以是可逆的或不可逆的。在一些实施方案中，靶向分子是肽或多肽或经修饰的肽或经修饰的多肽。
本领域中已知有各种表面分子，靶向分子可以适当地与之结合。在下文中，详细描述了存在于肿瘤细胞上的受体和细胞表面分子的实例，它们可以是靶向分子的靶结构。然而，靶结构并不局限于下文所述的受体和细胞表面分子。预期癌症或其他疾病细胞上存在的其他受体和细胞表面分子作为靶向分子的靶结构。此外，还预期了靶向癌症或其他疾病细胞上存在的受体和细胞表面分子的其他靶向分子。
特别适合的表面分子是PSMA和生长抑素受体。因此，靶分子优选地能与PSMA或生长抑素受体结合。
PSMA-靶向化合物
人类前列腺特异性膜抗原(PSMA)(又称谷氨酸羧基肽酶II(GCPII)、叶酸水解酶1、叶酸多聚γ-谷氨酸羧基肽酶(FGCP)和N-乙酰化-α-连接的酸性二肽酶I(NAALADaseI))是一种II型跨膜锌金属肽酶，在神经系统、前列腺、肾脏和小肠中表达最强。认为它是前列腺癌的肿瘤标志物。优选地，本文所用的术语“人前列腺特异性膜抗原”或“PSMA”是指由人FOLH1基因编码的蛋白质。更优选地，该术语指的是特征为UniProt Acc.No.Q04609(检索版本186，最新修改时间为2017年5月10日)的蛋白质，或其功能变体、异构体、片段或(翻译后或其他方式修改的)其衍生物。
与PSMA结合的靶向分子通常是能够选择性地(和任选地、不可逆地)与(人类)前列腺特异性膜抗原结合的结合实体(例如，如Chang Rev Urol.2004；6(Suppl 10):S13–S18所描述的)。优选地，PSMA靶向分子是通过其向PSMA赋予选择性亲和力的能力来选择。WO2013/022797A1、WO 2015/055318 A1和EP 2862857 A1描述了优选的PSMA结合部分，其全部内容通过引用并入本文。
因此，PSMA靶向分子优选地用通式(2)表示：
其中
X选自O、N、S、或P,
R3、R4和R5各自独立地选自-COH、-CO2H、-SO2H、-SO3H、-SO4H、-PO2H、-PO3H、-PO4H2、-C(O)-(C1-C10)烷基、-C(O)-O(C1-C10)烷基、-C(O)-NHR8或–C(O)-NR8R9，其中R8和R9各自独立地选自H、键、(C1-C10)亚烷基、F、Cl、Br、I、C(O)、C(S)、-C(S)-NH-苄基-、-C(O)-NH-苄基、-C(O)-(C1-C10)亚烷基、-(CH2)p-NH,-(CH2)p-(C1-C10)亚烷基、-(CH2)p-NH-C(O)-(CH2)q、-(CHrCH2)t-NH-C(O)-(CH2)p、-(CH2)p-CO-COH、-(CH2)p-CO-CO2H、-(CH2)p-C(O)NH-C[(CH2)q-COH]3、-C[(CH2)p-COH]3、-(CH2)p-C(O)NH-C[(CH2)q-CO2H]3、-C[(CH2)p-CO2H]3或-(CH2)p-(C5-C14)杂芳基，和
b、p、q、r、t各自独立地为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数。
在优选的PSMA靶向分子中，b可以为选自1、2、3、4或5的整数，R3、R4和R5可以各自为CO2H，X可以为O。
能够与PSMA细胞外结构域结合的小分子PSMA靶向剂的优选的实例包括但不限于：经放射性标记的N-[N-[(S)-1,3-二羧丙基]氨基甲酰基]-S-[11C]甲基-1-半胱氨酸(DCFBC)，Bouchelouche等人(Discov Med.2010Jan；9(44):55–61)描述的几种基于尿素的模拟肽PSMA抑制剂，包括MIP-1095(Hillier等人，Cancer Res.2009Sep 1；69(17):6932-40)，和等人(JNM 2015,56:914–920和EP 2862 857A1)开发的DOTA-共轭的PSMA-抑制剂PSMA-617。
基于尿素的PSMA配体通常包含三部分：结合部分(Glu-尿素-Lys)、连接体和含放射性标记的分子(用于放射性标记的螯合剂分子或用于氟化剂的辅基)。最常用的低分子量PSMA配体的实例为123I-MIP-1072和123I-MIP-1095(Barrett JA等人，J Nucl Med.2013；54:380-387；Zechmann等人，Eur J Nucl Med Mol Imaging.2014；41:1280-1292)、基于螯合剂的PSMA-617(Afshar-Oromieh A等人，J Nucl Med.2015；56:1697-1705)和PSMA-I&T(Weineisen M等人,J Nucl Med.2015；56:1169-1176)、PSMA-I&S(Robu S等人，J NuclMed.2017；58:235-242)。18F-DCFPyL(Chen Y等人,Clin Cancer Res.2011；17:7645-7653)和18F-PSMA-1007(Giesel Fl等人,Eur J Nucl Med Molecular Imaging.2017；44:678-688)作为其它18F标记的小分子尿素衍生物被提及。
最近，Kelly等人(Dual-Target Binding Ligands with ModulatedPharmacokinetics for Endoradiotherapy of Prostate Cancer.J Nucl Med.2017Sep；58(9):1442-1449.doi:10.2967/jnumed.116.188722)评估了对PSMA和人血清白蛋白(HSA)都有亲和力的药物。Kelly等人开发的配体包含用于HSA结合的对-(碘苯基)丁酸实体和基于尿素的PSMA结合实体。在Kelly等人开发的化合物中，放射治疗的碘(131I)共价连接到HSA结合部分，HSA结合部分又通过烃基链直接连接到PSMA结合实体。
另一个实例是具有白蛋白结合实体的经177Lu标记的基于磷酰胺的PSMA抑制剂(Choy等人Theranostics 2017；7(7):1928-1939)。与177Lu放射性核素络合的DOTA螯合剂与不可逆PSMA抑制剂CTT1298醚连接(EP2970345A1)。
因此，经放射性标记的络合物中的靶向分子优选为PSMA靶向分子，其可与如上所限定的螯合剂分子结合，并与如上所述的放射性核素例如177Lu络合。
靶向分子和螯合剂通常一起形成缀合物或分子(适用于放射性标记)。各种这样的缀合物/分子在本领域中是已知的。WO2018/215627A1公开了包含螯合剂和能够结合PSMA的靶向分子的优选缀合物，其通过引用并入本文。
缀合物的优选的实例包含靶向分子，且螯合剂包括PSMA-617(如下式(3)所示)、PSMA-I&T(如下式(3)所示)和Ibu-Dα-PSMA(如下式(5)所示)：
PSMA-617：
/>
生长抑素受体靶向化合物
其他特别合适的靶向分子与生长抑素受体结合。与生长抑素受体结合的分子是本领域已知的，例如生长抑素类似物。优选地，靶向分子是生长抑素受体结合肽。更优选地，所述生长抑素受体结合肽选自奥曲肽、奥曲酸(octreotate)、兰瑞肽、伐普肽、帕西瑞肽、伊拉曲肽、喷曲肽、地普奥肽、沙托瑞肽、维多瑞肽。甚至更优选地，靶向分子是选自奥曲肽和奥曲酸的生长抑素受体结合肽。
特别是对于高度分化至中度分化的神经内分泌肿瘤(NET)的治疗，可以使用靶向生长抑素受体(SSTR)的肽类。在NET中，放射配体治疗是公认的，可以实现高比率的长期肿瘤缓解和稳定。靶向生长抑素受体的肽是例如生长抑素类似物tyr3-奥曲肽(D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr(ol))和tyr3-奥曲酸(D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr)(Capello A等人:Tyr3-octreotide and Tyr3-octreotate radiolabeled with177Lu or 90Y:peptide receptor radionuclide therapy results in vitro,CancerBiother Radiopharm,2003Oct；18(5):761-8)。生长抑素受体激动剂的其他实例是肽类奥曲肽(D-Phe-环(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)Thr(ol))和NOC(D-Phe-环(Cys-1-Nal-D-Trp-Lys-Thr-Cys)Thr(ol))。
靶向生长抑素受体的化合物的其他实例是生长抑素拮抗肽类，例如JR10(p-NO2-Phe-c(D-Cys-Tyr-D-Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys)D-Tyr-NH2)、JR11(Cpa-c(D-Cys-Aph(Hor)-d-Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys)D-Tyr-NH2)、BASS(p-NO2-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)D-Tyr-NH2、LM3(p-Cl-Phe-环(D-Cys-Tyr-D-Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys)D-Tyr-NH2。
基于生长抑素类似物的(放射性)药物的优选实例包括但不限于：177Lu-DOTATOC(177Lu-DOTA°-[Tyr3]-奥曲肽)(177Lu-DOTA-D-Phe-环(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr(ol)、177Lu-DOTANOC(177Lu-DOTA-D-Phe-环(Cys-1-Nal-D-Trp-Lys-Thr-Cys)Thr(ol))、177Lu-DOTATATE(177Lu-DOTA-D-Phe-环(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)Thr)、68Ga-DOTATOC(68Ga-DOTA-D-Phe-环(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)Thr(ol))、68Ga-DOTANOC(68Ga-DOTA-D-Phe-环(Cys-1-Nal-D-Trp-Lys-Thr-Cys)Thr(ol))、90Y-DOTATOC(90Y-DOTA-D-Phe-环(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)Thr(ol))、90Y-DOTATATE(90Y-DOTA-D-Phe-环(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)Thr)、111In-DTPA-奥曲肽(111In-DTPA-D-Phe-环(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)Thr(ol))。
基于生长抑素类似物的(放射性)药物的其他实例包括但不限于：111In-DOTA-BASS(111In-DOTA-p-NO2-Phe-环-(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)D-Tyr-NH2、111In-DOTA-JR11(111In-DOTA-Cpa-环[D-Cys-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]D-Tyr-NH2)、68Ga-DOTA-JR11(Ga-OpS201)(68Ga-DOTA-Cpa-环[D-Cys-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]D-Tyr-NH2)、68Ga-DODAGA-JR11(Ga-OPS202)(68Ga-NODAGA-Cpa-环[D-Cys-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]D-Tyr-NH2)、177Lu-DOTA-JR11(Lu-OPS201)(177Lu-DOTA-Cpa-环[D-Cys-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]D-Tyr-NH2)。
因此，经放射性标记的络合物中的靶向分子优选为生长抑素受体靶向分子，其可与如上所限定的螯合剂分子结合，并与如上所述的放射性核素例如177Lu络合。
包含螯合剂和能够与生长抑素受体结合的靶向分子的优选的缀合物包括DOTA-OC([DOTA0,D-Phe1]奥曲肽)、DOTATOC([DOTA0,D-Phe1,Tyr3]奥曲肽；INN:奥曲肽)、DOTANOC([DOTA0,D-Phe1,1-Nal3]奥曲肽)、DOTATATE([DOTA0,D-Phe1,Tyr3]奥曲酸；INN:氧奥曲肽)、DOTALAN([DOTA0,D-β-Nal3]奥曲肽)、DOTAVAP([DOTA0,D-Phe1,Tyr3]伐普肽)、曲沙瑞肽(satoreotide trizoxetan)和特昔沙瑞肽(satoreotide tetraxetan)。更优选地，分子包括选自DOTATOC和DOTATATE的螯合剂和靶向分子。
因此，经放射性标记的络合物优选包含或组成为(i)放射性核素和(ii)DOTATOC或DOTATATE。特别优选地，经放射性标记的络合物(包含放射性核素、靶向分子和螯合剂)为177Lu-DOTATOC(177Lu-依多曲肽)或177Lu-DOTATATE(177Lu-氧奥曲肽)。
叶酸缀合物
叶酸受体(FR)-α作为靶向治疗概念的肿瘤相关靶标，引起了人们的极大兴趣。一些研究小组利用叶酸缀合物和多种治疗探针，在体外和体内靶向FR阳性肿瘤细胞。因此，FR已被证明是使用叶酸放射性缀合物进行核成像的有价值的靶标。
叶酸缀合放射性药物的优选实例使用99mTc(Guo等人,J Nucl Med.1999；40:1563-1569；Mathias等人,Bioconjug Chem.2000；11:253-257；Leamon等人,BioconjugChem.2002；13:1200-1210；Reddy等人,J Nucl.Med.2004；45:857-866；Müller等人,J NuclMed Mol Imaging 2006；33:1007-1016；Müller等人,Bioconjug Chem.2006；17:797-806)、111In(Siegel等人,J Nucl Med.2003；44:700-707)、66/67/68Ga(Mathias等人,Nucl MedBiol.1999；26:23-25；Mathias等人,Nucl Med Biol.2003；30:725-731)和18F(Bettio等人,J Nucl Med.2006；47:1153-1160)。
代表性的叶酸缀合物为例如111In-DTPA-叶酸、177Lu-EC0800、177Lu-cm09、149/161Tb-cm09、99mTc(CO)3、99mTc-EC20、111In-DTPA-叶酸、111In/177Lu-DOTA-click-叶酸、67Ga-DOTA-Bz-叶酸(67Ga-EC0800)、68Ga-NODAGA-叶酸以及如下式(6)所示的络合物：
CCK2受体靶向化合物
CCK2受体(胆囊收缩素)位于中枢和外周神经系统区域，并在几种类型的人类癌症中过度表达，如甲状腺髓样癌、小细胞肺癌和间质卵巢癌。研究人员已经完成了用于靶向体内的CCK2-受体的合适的放射性配体的开发。各种经放射性标记的CCK/胃泌素相关的肽类已被合成和表征。所有的肽类都有共同的C端CCK受体结合四肽序列Trp-Met-Asp-Phe-NH2或其衍生物。这些肽类可以根据其母肽(胃泌素或CCK)的序列和它们的形式(即直链、环状、多聚体)进行分类。
CCK受体配体的实例为胃泌素类似物，例如Sargastrin(Gln-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH2)、微小胃泌素0(MG-0)D-Glu-(Glu)5-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2)、微小胃泌素11(MG-11)(D-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2)、环-微小胃泌素1(环-MG1)(环[γ-D-Glu-Ala-Tyr-D-Lys]-Trp-Met-Asp-Phe-NH2)、环状-微小胃泌素2(环-MG2)(环[γ-D-Glu-Ala-Tyr-D-Lys]-Trp-Nle-Asp-Phe-NH2、Demogastrin1(D-Glu-(Glu)5-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2)、Demogastrin2(D-Glu-(Glu)5-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2、H2-Met(His-His-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2)、H2-Nle(His-His-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH2)、H6-Met(His)6-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2)；和CCK8类似物，例如CCK8(D-Asp-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2)、CCK8(Nle)(D-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH2)、sCCK8(D-Asp-Tyr(OSO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2)、sCCK8[Phe2(p-CH2SO3H),Nle3,6](D-Asp-Phe(p-CH2SO3H)-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH2)、sCCK8[Phe2(p-CH2SO3H),HPG3,6](D-Asp-Phe(p-CH2SO3H)-HPG-Gly-Trp-HPG-Asp-Phe-NH2)。
优选地，CCK受体靶向肽用放射性核素进行放射性标记，用于成像或治疗。合适的放射性核素包括上述的放射性核素，特别是包括放射性核素99mTc、111In、18F、68Ga、131I、90Y和177Lu。为了能够用放射性核素进行放射性标记，优选使用与多肽共轭的螯合剂。作为螯合剂，可以使用上述规定的螯合剂，其中优选DOTA、DOTAGA、DOTAM、DTPA和HYNIC。
因此，经放射性标记的络合物可包括CCK2受体靶向分子，例如177Lu-DOTA-Sargastrin、111In-DTPA-MG0、111In-DOTA-MG11、111In-DOTA-MG11(Nle)、111In-DOTA-H2-Met、111In-DOTA-H2-Nle、111In-DOTA-H6-Met、[99mTc]2N4 0、D-Glu1-MG(99mTc-Demogastrin 1)、[99mTc]2N4 0-1、Gly0、D-Glu1-MG(99mTc-Demogastrin 2)、99mTc-HYNIC-MG11、99mTc-HYNIC-环-MG1、99mTc-HYNIC-环-MG2；和CCK8类似物，例如111In-DTPA-CCK8、111In-DTPA-CCK8(Nle)、99mTc-HYNIC-CCK8、99mTc-HYNIC-sCCK8、111In-DOTA-sCCK8[Phe2(p-CH2SO3H),Nle3,6],和111In-DOTA-sCCK8[Phe2(p-CH2SO3H),HPG3,6]。
整合素-结合分子
整合素是组成为α亚基和β亚基的异二聚体糖蛋白。已知的八个β单元和十八个α单元有24种不同的组合。整合素介导细胞-细胞和细胞-基质之间的相互作用，并通过内外和外内信号传送来传递跨越质膜的信号。一些整合素在肿瘤引起的血管生成和肿瘤转移过程中，在内皮细胞和肿瘤细胞的迁移过程中发挥重要作用。血管生成，即从原有的脉管系统中形成新的血管，是各种人类肿瘤发展和传播的关键步骤。肿瘤学的各种治疗策略都集中在抑制肿瘤引起的血管生成上。关于整合素，整合素αVβ3和αVβ5在血管内皮细胞增殖中起着重要的作用，因此受到了广泛的关注。因此，用于成像血管生成的放射性药物开发的最重要的靶结构之一是整合素αVβ3。
通过用含有Arg-Gly-Asp(RGD)氨基酸序列的小肽拮抗αvβ3整合素，可以在体内阻止肿瘤诱导的血管生成。这种三肽序列自然存在于细胞外基质蛋白中，是αvβ3整合素的主要结合位点。由于αvβ3整合素在肿瘤中的选择性表达，经放射性标记的RGD肽是αvβ3整合素在肿瘤中靶向的有吸引力的候选物。在过去的十年中，许多经放射性标记的直链和环状RGD肽已被评估为SPECT或PET肿瘤成像的放射性显影剂，以及治疗剂。
合适的放射性核素包括上述的放射性核素，特别是包括放射性核素18F、99mTc、68Ga、111In、131I、90Y、67Cu和177Lu。为了能够用放射性核素进行放射性标记，优选使用与多肽共轭的螯合剂。作为螯合剂，可以使用上述规定的合适的螯合剂，其中优选NOTA、DOTA、DOTAGA、DOTAM、DTPA、HYNIC。
实例包括18F-Galacto-RGD、99mTc-NC100692(99mTc-maracilatide)、18F-AH11185(18F-Fluciclatide)、18F-RGD-K5、68Ga-NOTA-RGD、18F-FPPRGD2、18F-AlF-NOTA-PRGD2(18F-阿尔法肽)、18F-NOTA-E[PEG4-c(RGDfk)]2(18F-阿尔法肽II)、68Ga-NOTA-PRGD2、67Cu-cyclam-RAFT-c(-RGDfK-)4、111In-DOTA-E-[c(RGDfK)]2、和99mTc-HYNIC-E-[c(RGDfK)]2。
神经降压素受体靶向化合物
神经降压素受体1(NTR1)在导管型胰腺癌中过度表达，而导管型胰腺癌是最致命的癌症之一。已经开发了几种NTR1拮抗剂，如SR142948A和SR48692，以及177Lu-3BP-2273，其为在SR142948A基础上开发的经177Lu标记的DOTA结合的NTR1拮抗剂。它已被用于治疗导管型胰腺癌(BaumRP等，The Journal of Nuclear Medicine,Vol.59,No.5,May 2018)。
因此，放射性药物可以靶向神经降压素受体1，特别是使用经放射性标记的NTR1拮抗剂进行癌症诊断或治疗，优选经177Lu或68Ga标记的NTR1拮抗剂，更优选经177Lu-3BP-2273，即使可以考虑其他放射性核素，例如上述的放射性核素，以及其他螯合剂，例如上述的螯合剂。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体靶向化合物
GLP-1受体基本上在所有良性胰岛素瘤和胃泌素瘤上都有过量表达。良性胰岛素瘤产生于胰腺的β细胞，呈小结节状，分泌胰岛素，导致潜在的危及生命的低血糖症。
因此，放射性药物可以靶向GLP-1受体。其非限制性的实例包括基于39-mer肽艾塞那肽-4的经111In-、99mTc-和68Ga标记的肽，例如Lys40(Ahx-DOTA-111In)NH2-艾塞那肽-4。然而，也可以考虑其他放射性核素，例如上述的放射性核素，以及其他螯合剂，例如上述的螯合剂。
胃泌素释放肽(GRP)受体靶向化合物
GRP受体已在主要的人类肿瘤，如乳腺癌和前列腺癌中被证实。铃蟾肽是一种十四肽神经激素，是哺乳动物GRP的两栖动物同源物(27mer的肽)。已经开发了一些铃蟾肽类似物和铃蟾肽拮抗剂，并使用不同的螯合剂以不同的放射性同位素(如68Ga、64Cu、18F)进行标记。因此，其实例包括pan-铃蟾肽类似物68Ga-BZH3(Zhang H等人，Cancer Res 2004；64:6707-6715)和通过Gly-4-氨基苯甲酰基间隔子与DOTA偶联的经177Lu标记的铃蟾肽(7-14)衍生物(Bodei L等人，Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007:34(suppl 2):S221)。
神经激肽1型受体靶向化合物
神经激肽1型受体在胶质瘤细胞和肿瘤血管上一致过表达(Hennig IM等人,Int JCancer1995；61:786-792)。通过神经激肽1型受体作用的经放射性标记的11个氨基酸肽物质P(Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met)可以适当地用于靶向恶性胶质瘤。特别地，物质P被缀合到螯合剂DOTAGA，经90Y标记的DOTAGA-物质P已被用于临床研究(Kneifel S等人,Eur J Nucl Med Mol Imaging.2007；34:1388-1395)。在另一项研究中，使用α-放射共轭物213Bi-DOTA-[THi8，Met(O2)11]-物质P评估了脑肿瘤的经靶向的α-放射性核素治疗的可行性和有效性(Cordier等人，Eur J Nucl Med Mol Imaging.2010；37:1335-1344)。
因此，放射性药物可以靶向神经激肽1型受体，特别是作为物质P缀合物(包含放射性核素，和配位放射性核素的螯合剂)。
Affilins
Affilins是被设计用来选择性地结合抗原的人工蛋白质。Affilin蛋白在结构上分别来自于人类泛素或γ-B晶体蛋白。Affilin蛋白是通过修改这些蛋白的表面暴露的氨基酸构建的，并通过展示技术如噬菌体展示和筛选分离。它们在对抗原的亲和力和特异性方面与抗体相似，但在结构上并不相似，这使它们成为抗体的模拟物。是由ScilProteins GmbH开发的，作为潜在的生物制药药物、诊断剂和亲和配体。Affilin分子可以容易地被修饰，并且适合通过照射来特异性地杀死肿瘤细胞。
可以产生多特异性的Affilin分子，同时结合不同的靶标。放射性核素或细胞毒素可以与Affilin蛋白共轭，使其成为潜在的肿瘤治疗剂和诊断剂。放射性核素-螯合剂-Affilin缀合物，例如177Lu-DOTA-Affilin，已被设计用于治疗目的。
特别适合的表面分子是PSMA和由经放射性标记的络合物的靶向分子靶向的生长抑素受体。因此，靶向分子优选地能与例如如上所述的PSMA或生长抑素受体结合。
靶向分子可以直接或间接(例如，通过使用连接子或间隔子)与螯合剂连接。连接键是靶向分子、任选的连接子或间隔子与螯合剂之间的共价键或非共价键。优选地，键为共价键。优选地，经放射性标记的络合物包含连接子。WO2018/215627A1和WO2020/109523A1描述了特别合适的连接子和间隔子，其通过引用并入本文。
靶向分子和螯合剂通常一起形成缀合物或分子(适用于放射性标记)。各种这样的缀合物/分子在本领域中是已知的。WO2018/215627A1公开了包含螯合剂和能够结合PSMA的靶向分子的优选缀合物，其通过引用并入本文。
优选的缀合物包含螯合剂和能够与生长抑素受体结合的靶向分子，包括DOTA-OC([DOTA0,D-Phe1]奥曲肽)、DOTATOC([DOTA0,D-Phe1,Tyr3]奥曲肽；INN:奥曲肽)、DOTANOC([DOTA0,D-Phe1,1-Nal3]奥曲肽)、DOTATATE([DOTA0,D-Phe1,Tyr3]奥曲肽；INN:氧奥曲肽)、DOTALAN([DOTA0,D-β-Nal3]奥曲肽)、DOTAVAP([DOTA0,D-Phe1,Tyr3]伐普肽)、曲沙瑞肽和特昔沙瑞肽。更优选地，分子包含螯合剂和选自DOTATOC和DOTATATE的靶向分子。
因此，经放射性标记的络合物优选包含或组成为(i)放射性核素和(ii)DOTATOC或DOTATATE。特别优选地，经放射性标记的络合物(包含放射性核素、靶向分子和螯合剂)为177Lu-DOTATOC(177Lu-依多曲肽)或177Lu-DOTATATE(177Lu-氧奥曲肽)。
稳定剂
为了提供抗放射性降解的稳定性，药物组合物包含稳定剂。如本文所用，术语“稳定剂”(抗放射性降解)指的是保护有机分子免受放射性降解的试剂。特别地，稳定剂可能能够清除自由基，例如，当放射性核素发射伽马射线，伽马射线分裂有机分子的原子间的键，从而形成自由基时，可以产生自由基。因此，稳定剂可以避免或减少自由基发生其他化学反应，而这些反应可能导致不期望的、可能无效的甚至有毒的分子。
该稳定剂包含抗坏血酸(L-抗坏血酸，维生素C)和/或其盐(例如抗坏血酸钠)。然而，组合物不含龙胆酸(2,5-二羟基苯甲酸)或其盐。如所附实例所示，这样的制剂不仅降低了组合物(及其制备)的复杂性，而且出人意料的是甚至可以获得经放射性标记的络合物的更高的稳定性。
在一些实施方案中，除了抗坏血酸和/或其盐之外，还可以存在除龙胆酸或其盐外的其他稳定剂。其他的稳定剂的实例包括甲硫氨酸、组氨酸、美拉托宁、乙醇和硒-甲硫氨酸。
优选地，药物组合物除了抗坏血酸和/或其盐之外不包含其他稳定剂。因此，抗坏血酸和/或其盐优选是药物组合物中存在的唯一稳定剂。换句话说，包含在药物组合物中的稳定剂优选地组成为抗坏血酸和/或其盐。
抗坏血酸的各种盐在本领域中是已知的并且是容易获得的。通常，术语“盐”是指阳离子和阴离子的离子组合，组成为相关数量的阳离子和阴离子，因此产物(盐)是电中性的(没有净电荷)。在抗坏血酸的盐中，这些盐通常与抗坏血酸根阴离子形成。抗坏血酸的优选盐包括抗坏血酸的碱性盐。术语“碱盐”是指溶解在水中时产生氢氧根离子的盐。优选的抗坏血酸盐的非限制性实例包括抗坏血酸的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和锂盐；如抗坏血酸钠、抗坏血酸磷酸酯钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸钙、抗坏血酸镁、抗坏血酸磷酸酯镁和抗坏血酸锂。最优选地，抗坏血酸的盐是抗坏血酸的钠盐，特别是抗坏血酸钠。
组合物
优选地，根据本发明的药物组合物是水溶液，特别是放射性药物水溶液。如本文所用，“水溶液”通常是一种或多于一种溶质在水中的溶液。药物组合物可以用于静脉内(IV)使用/应用/施用。药物组合物通常是稳定的、浓缩的且即用型的。
在一些实施方案中，药物组合物可以包含缓冲剂，例如乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂或磷酸盐缓冲剂。然而，本发明人出人意料地发现，抗坏血酸和/或其盐不仅为经放射性标记的络合物提供了增加的稳定性，而且(i)在络合物的放射性标记过程中和(ii)在药物组合物的制剂中起到缓冲剂的作用(以维持用于肠外注射的合适pH)。因此，通常不需要额外的缓冲剂。因此，优选地，组合物不含乙酸盐缓冲剂。还优选地，组合物不含柠檬酸盐缓冲剂。还优选地，组合物不含磷酸盐缓冲剂。更优选地，药物组合物不含乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂或磷酸盐缓冲剂。甚至更优选地，药物组合物不包含任何其他的缓冲剂(除了作为稳定剂存在并且还提供缓冲功能的抗坏血酸和/或其盐之外)。
在一些实施方案中，药物组合物可以包含螯合剂，例如二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)或其盐。如本文所用，术语“螯合剂”是指适用于使放射性核素金属离子络合的试剂，如DTPA。然而，本发明人已经发现，不需要添加螯合剂。因此，优选的是，所述药物组合物不包含DTPA。更优选地，所述药物组合物不包含螯合剂，例如DTPA。已知DTPA会引起副作用，如恶心、呕吐、腹泻、发冷、发烧、瘙痒、肌肉痉挛、头痛、轻度头痛和胸痛。
在一些实施方案中，药物组合物不包含生理(盐水)溶液，特别是0.9％NaCl溶液(盐水)。在一些实施方案中，药物组合物不包含NaCl。
甚至更优选的是，包含在药物组合物中的唯一赋形剂(即，药物组合物的组分，其不是活性成分，例如经放射性标记的络合物)可以是抗坏血酸和/或其盐；和水(例如用于注射的(无菌)水和/或高度纯化的水)。因此，药物组合物可以优选地(基本上)组成为
(a)经放射性标记的络合物，和其任选地一种或多于一种前体；
(b)抗坏血酸和/或其盐；和
(c)水。
优选地，药物组合物包含抗坏血酸及其盐(如上所述)。因此，特别优选地，药物组合物包含抗坏血酸和抗坏血酸钠(并且优选不包含如上所述的其他的稳定剂)。
药物组合物中抗坏血酸盐与抗坏血酸的重量比，特别是抗坏血酸钠与抗坏血酸的重量比(重量/重量)，优选地为30:1至70:1，更优选地为36:1至66:1，甚至更优选地为40:1至60:1，甚至更优选地为45:1至55:1，且特别优选地为45:1至50:1。因此，如上所述，抗坏血酸盐(特别是抗坏血酸钠)的量(按重量计)优选显著超过抗坏血酸的量(以重量计)。
因此，特别地，如果抗坏血酸及其盐(特别是抗坏血酸钠)二者都存在于药物组合物中，则组合物中抗坏血酸的浓度优选远低于抗坏血酸盐(特别是抗坏血酸钠)的浓度。
优选地，药物组合物中抗坏血酸的浓度为0.5mg/mL至5.0mg/mL，优选0.7mg/mL至3.0mg/mL，更优选0.8mg/mL至2.0mg/mL，甚至更优选0.9mg/mL至1.5mg/mL，并且还更优选1.0mg/mL至1.25mg/mL。例如，药物组合物中抗坏血酸的浓度可以为约1.11mg/mL。
关于抗坏血酸盐的浓度，优选地，药物组合物中抗坏血酸盐，特别是抗坏血酸钠的浓度为10mg/mL至100mg/mL，优选20mg/mL至90mg/mL，更优选30mg/mL至80mg/mL，甚至更优选40mg/mL至70mg/mL，还更优选44mg/mL至66mg/mL，并且特别优选50mg/mL至60mg/mL。例如，药物组合物中抗坏血酸盐特别是抗坏血酸钠的浓度可以为约51mg/mL。
在一些实施方案中，药物组合物基本上不含有乙醇。较高浓度的乙醇可能与耐受性问题有关，因此可以限制或避免使用乙醇。在一些实施方案中，药物组合物中乙醇的量在最终药物组合物(待注射/输注)中不大于5％，优选不大于2％，更优选不大于1％。甚至更优选地，溶液不含乙醇。
在一些实施方案中，药物组合物可以组成为(基本上)
(a)177Lu-DOTATOC(和其一种或多于一种前体)；
(b)40mg/mL至70mg/mL的抗坏血酸钠和1.0mg/mL至1.25mg/mL的抗坏血酸，抗坏血酸钠与抗坏血酸的重量比(重量/重量)为40:1至60:1；和
(c)水。
在一些实施方案中，药物组合物基本上不含经放射性标记的络合物的前体，特别是177Lu-DOTATOC的前体。在一些实施方案中，在(待注射/输注)最终的药物组合物中药物组合物中经放射性标记的络合物的前体，特别是177Lu-DOTATOC的前体的量不大于经放射性标记的络合物，特别是177Lu-DOTATOC的量的5％，优选不大于2％，更优选不大于1％，甚至更优选不大于0.5％。甚至更优选地，药物组合物不含经放射性标记的络合物的前体，特别是177Lu-DOTATOC的前体。
如所附实施例所示，根据本发明的药物组合物可以提供至少96小时的保质期，特别是当在不大于40℃(例如，40℃/70％RH(相对湿度))下储存时。在一些实施方案中，药物组合物的保质期为至少24小时，优选至少48小时，更优选至少72小时，甚至更优选至少96小时，特别是当在不超过40℃下储存时。在一些实施方案中，药物组合物的保质期为24小时至168小时，优选48小时至168小时，更优选72小时至168小时，还更优选96小时至168小时，特别是当在不超过40℃下储存时。
本文所述的特定稳定剂的使用确保了高稳定性，即使在96小时后，相对于经放射性标记的络合物的化学纯度，至少95％、96％、97％、98％、99％或100％的化学稳定性。
此外，本文所述的特定稳定剂的使用确保了高稳定性，相对于放射化学纯度的放射性核素络合物至少95％的放射化学稳定性。例如，对于本文所述的根据本发明的各种制剂，在96小时后，特别是在不超过40℃的温度下储存时，发现具有至少95％放射化学纯度的177Lu-DOTATOC。更优选地，药物组合物的放射化学纯度可以保持≥96％，甚至更优选≥96.5％，又更优选≥97％至少96小时，特别是在40℃下保存时。为此，可以通过本领域已知的HPLC测定放射化学纯度；例如利用反相色谱法(例如柱子：Acclaim120，C18，3μm，3x150mm)，例如在梯度条件下，使用UV和放射化学检测。
根据本发明的药物组合物可以以单剂量产品的形式提供，例如在含有单剂量经放射性标记的络合物的小瓶中提供。为此，小瓶可以含有约10mL至25mL的药物组合物，优选15mL至20mL的药物，更优选16mL至19mL的药物组合物，和甚至更优选约18mL的药物组合物。单剂量可在注射时递送7.5GBq±10％的放射性活度。
优选地，存在于(最终)药物组合物中的一种或多于一种稳定剂中的每一种在络合物形成(放射性标记)期间已经存在。
如本文所用，表述“在络合物形成过期间存在”是指存在于用于络合物形成(放射性标记)的反应混合物(也称为“放射性标记组合物”)中的此类试剂/化合物。为了获得放射性标记反应混合物(放射性标记组合物)，将放射性核素溶液添加到含有与靶向分子连接的螯合剂的溶液中(反之亦然)。因此，在络合物形成(放射性标记)期间存在的任何试剂/化合物，例如稳定剂，可以包含在放射性核素溶液中，包含与靶向分子连接的螯合剂的溶液中，或者包含在要添加的单独溶液中。在获得放射性标记组合物之后，可以将升高的温度施加到放射性标记组合物(包括其中包含的试剂/化合物)上一段限定的时间窗，以促进络合物的形成(放射性标记)。
如上所述，优选地，存在于(最终)药物组合物中的一种或多于一种稳定剂中的每一种在络合物形成(放射性标记)期间已经存在。然而，在络合物形成(放射性标记)期间，放射性标记组合物(反应混合物)中稳定剂的浓度和/或重量比优选地不同于(最终)药物组合物中稳定剂的浓度和/或重量比。例如，在络合物形成(放射性标记)期间存在的一种或多于一种稳定剂可以在络合物形成(放射性标记)后额外添加。
如本文所用，表述“在络合物形成(放射性标记)后”是指络合物形成(放射性标记)反应完成的时间。例如，当升高的温度用于放射性标记时，“络合物形成(放射性标记)后”可指放射性标记组合物(放射性标记反应混合物)不再暴露于升高的温度下的时间(例如，当再次达到环境温度时，例如通过冷却放射性标记组合物)。特别地，“络合物形成(放射性标记)后”可指(最终)药物组合物的配制，例如通过用水稀释放射性标记混合物。
因此，优选抗坏血酸和/或其盐在络合物形成(放射性标记)期间存在。还优选在络合物形成(放射性标记)之后加入抗坏血酸和/或其盐。更优选地，抗坏血酸和/或其盐存在于络合物形成(放射性标记)期间，并且抗坏血酸和/或者其盐在络合物形成(放射性标记)后加入。
更优选地，抗坏血酸及其盐，特别是抗坏血酸钠，在络合物形成(放射性标记)期间存在。因此，优选抗坏血酸及其盐，特别是抗坏血酸钠，在络合物形成(即在放射性标记组合物中)期间以约2:1至6:1、优选约3:1至5:1、更优选约3.5:1至4.5:1、甚至更优选约3.75:1至4.25:1、又更优选约4∶1的重量比(抗坏血酸钠：抗坏血酸)存在。
优选地，抗坏血酸在络合物形成(即，在放射性标记组合物中)期间以1mg/mL至50mg/mL、优选5mg/mL至40mg/mL、更优选7mg/mL至30mg/mL、甚至更优选10mg/mL至20mg/mL、还更优选10mg/mL至15mg/mL、例如约13.3mg/mL的浓度存在。
还优选地，抗坏血酸盐，特别是抗坏血酸钠，在络合物形成(即在放射性标记组合物中)期间以10mg/mL至100mg/mL、优选20mg/mL至80mg/mL、更优选30mg/mL至70mg/mL、甚至更优选45mg/mL至60mg/mL、还更优选50mg/mL至55mg/mL、例如约53.3mg/mL的浓度存在。
优选地，抗坏血酸盐，特别是抗坏血酸钠(但优选不是抗坏血酸)在络合物形成(在药物组合物的配制期间)后加入。
甚至更优选地，抗坏血酸及其盐，特别是抗坏血酸钠，存在于络合物形成(放射性标记)期间；并且抗坏血酸的盐，特别是抗坏血酸钠(但优选不是抗坏血酸)在络合物形成(在药物组合物的配制期间)后加入。
还优选地，抗坏血酸和/或其盐，特别是抗坏血酸钠，是在络合物形成(放射性标记)期间和络合物形成(例如，在药物组合物的配制期间)后存在的唯一稳定剂。
特别优选地，药物组合物的赋形剂组成基本上为抗坏血酸钠、抗坏血酸和水(例如，注射用(无菌)水和/或高度纯化的水)。因此，药物组合物可以优选地(基本上)组成为
(a)经放射性标记的络合物，和其任选地一种或多于一种前体；
(b)抗坏血酸和抗坏血酸钠；和
(c)水(如注射用(无菌)水和/或高纯净水)。
该药物组合物中抗坏血酸的浓度优选为0.9mg/mL至1.5mg/mL，更优选为1.0mg/mL至1.25mg/mL。例如，药物组合物中抗坏血酸的浓度可以是1.11mg/mL±1.1mg/mL。该药物组合物中抗坏血酸钠的浓度优选为40mg/mL至70mg/mL，更优选为50mg/mL至60mg/mL。例如，药物组合物中抗坏血酸钠的浓度可以为51mg/mL±5.1mg/mL。此外，优选在其中放射性核素为177Lu的该药物组合物中，螯合剂为DOTA，靶向分子为结合PSMA或生长抑素受体的肽。放射性核素可以提供0.42GBq/mL±0.04GBq/mL的体积放射性活度的浓度存在。
医疗和用途
在其他方面，本发明还提供了如上所述的药物组合物在医学中的用途。例如，上述药物组合物可优选用于癌症的治疗或(体外)诊断(例如，通过使用隔离样品，例如血液样品或肿瘤组织)。因此，本发明还提供了用于治疗癌症或在有需要的对象中启动、增强或延长抗肿瘤反应的方法，包括向对象施用如上所述的药物组合物。
应当理解，出于医学目的，药物组合物通常包含有效量的经放射性标记的络合物。如本文所用，“有效量”是指足以进行诊断和/或显著诱导待治疗疾病的积极改变的药剂量。然而，与此同时，“有效量”可以足够小，以避免严重的副作用，也就是说，可以在优势和风险之间建立合理的关系。“有效量”可能因待诊断或治疗的特定情况而异，也可能因待治疗患者的年龄和身体状况、病情严重程度、治疗持续时间、伴随治疗的性质、所用特定药物可接受赋形剂或载体以及类似因素而异。因此，医生可以容易地在特定情况下确定“有效量”。通常，有效剂量可以通过常规实验来确定，例如通过使用动物模型。此类模型包括但不限于兔子、绵羊、小鼠、大鼠、狗和非人灵长类动物模型。经放射性标记的络合物的治疗功效和毒性可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药物程序来确定，例如，用于确定LD50(对50％的群体致命的剂量)和ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且可以表示为LD50/ED50的比率。由细胞培养测定和动物研究中获得的数据可用于确定用于人类的剂量范围。缀合物的剂量优选在包括ED50的循环浓度范围内，ED50几乎没有毒性或没有毒性。
如本文所用，术语“诊断”是指由疾病的体征和症状中识别疾病的行为，和/或在本例中，对指示疾病的生物标志物(如基因或蛋白质)的分析。
如本文所用，疾病的“治疗”包括预防或免受疾病(即导致临床症状不发展)；抑制疾病(即阻止或抑制临床症状的发展；和/或缓解疾病(即导致临床症状消退)。正如我们所理解的，并不总是能够区分“预防”和“抑制”疾病或病症，因为最终的诱发事件可能是未知的或潜在的。因此，术语“预防”将被理解为构成“治疗”，包括“预防”和“抑制”。因此，术语“治疗”包括“预防”。因此，术语“治疗”包括预防性治疗(发病前)和治疗性治疗(患病后)。
本文所述的药物组合物通常是非肠道施用的。优选地，可以全身性施用，例如通过静脉内(i.v.)注射、皮下注射、肌内注射或皮内注射。或者，可以局部施用，例如通过肿瘤内注射。如上所述的药物组合物可以一天几次、每天、每隔一天、每周或每月施用于有需要的对象。
本发明的药物组合物，尤其是包含与PSMA结合的靶向分子的经放射性标记的络合物的药物组合物，可用于治疗或诊断任何表达PSMA的癌症。特别地，表达PSMA的细胞或组织的存在可以指示前列腺肿瘤(细胞)、转移的前列腺肿瘤(细胞)、肾肿瘤(细胞)、胰腺肿瘤(细胞)、膀胱肿瘤(细胞)及其组合。因此，癌症优选为前列腺癌、胰腺癌、肾癌或膀胱癌。
本发明的药物组合物，尤其是包含与生长抑素受体结合的靶向分子的经放射性标记的络合物的药物组合物，可用于治疗或诊断任何表达生长抑素受体的癌症。因此，癌症优选为神经内分泌肿瘤(NET)。特别地，NET可以选自：胃肠胰腺神经内分泌肿瘤、类癌瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、甲状腺髓样癌、肺神经内分泌瘤、胸腺神经内分泌肿瘤，其为一种类癌或胰腺神经内分泌瘤、垂体腺瘤、肾上腺肿瘤、默克尔细胞癌、乳腺癌症、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、尿路上皮癌(膀胱)、肾细胞癌、肝细胞癌、GIST、神经母细胞瘤、胆道肿瘤、宫颈肿瘤、尤因肉瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌(SCLC)、前列腺癌症、黑色素瘤、脑膜瘤、胶质瘤、髓母细胞瘤、血管母细胞癌、幕上原始细胞瘤、神经外胚层肿瘤，和感觉神经母细胞瘤。NET肿瘤的其他非限制性实例包括功能性类癌、胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽(VIP)瘤、胰高血糖素瘤、血清素瘤、组织氨基瘤、促肾上腺皮质激素瘤、嗜铬细胞瘤和生长抑素瘤。
如上所述的药物组合物可用于成像和治疗目的，即作为“治疗剂”。如本文所用，术语“治疗学”包括“仅治疗”、“仅诊断”和“治疗和诊断”应用。因此，在其它方面，本发明还提供了检测癌细胞和/或组织存在的(体外)方法，包括(a)使所述癌细胞和/或组织与本发明的药物组合物接触，和(b)应用检测手段，任选放射线照相成像，来检测细胞和/或者组织。
在本发明的体内和体外用途和方法中，射线照相成像可以使用本领域已知的任何手段和方法来实现。优选地，射线照相成像可以包括正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)。通过本发明缀合物的射线照相成像检测到的经靶向的细胞或组织可以优选地包括(任选地癌性的)前列腺细胞或组织、(任选地癌症性的)脾细胞或组织或(任选地癌变的)肾细胞或组织。
用于制备药物组合物的方法
在其它方面，本发明还提供了用于制备如上所述的本发明药物组合物的方法，包括以下步骤：
(i)如上所述的经放射性标记的络合物的形成；和
(ii)上述药物组合物的配制。
应当理解，上述具体实施方式相应地适用于制备本发明的药物组合物的方法。例如，上述经放射性标记的络合物的详细实施方案相应地适用于制备本发明的药物组合物的方法。类似地，上述用于药物组合物的配制的详细实施方案相应地应用于制备根据本发明的药物组合物的方法。作为另一个实例，放射性标记组合物(反应混合物)的上述详细实施方案也相应地应用于制备根据本发明的药物组合物的方法。
因此，步骤(i)，即经放射性标记的络合物的形成，优选在放射性标记组合物中进行，所述放射性标记组合物包含(或基本上组成为)：
(a)放射性核素和如上所述连接到螯合剂的靶向分子；和
(b)包含(或组成为)水和抗坏血酸和/或其盐的放射性标记缓冲剂。
在步骤(i)中，通过将放射性核素溶液添加到含有与靶向分子连接的螯合剂的溶液中(或反之亦然)来获得放射性标记反应混合物(放射性标记组合物)。此外，放射性标记组合物可以包含其他组分，例如稳定剂，其可包含在放射性核素溶液中、包含与靶向分子连接的螯合剂的溶液中或待添加的单独溶液中。
此外，如上所述，放射性标记组合物优选包含放射性标记缓冲剂，其可包含(或组成为)水和抗坏血酸和/或其盐，例如抗坏血酸钠。优选地，步骤(i)中的放射性标记组合物的pH为约4.0至5.5，更优选为约4.5至5.0。缓冲剂对于维持这样有利的pH范围是有用的。
在获得放射性标记组合物之后，可以将升高的温度施加到放射性标记组合物(包括其中包含的试剂/化合物)上一段限定的时间窗，特别是促进络合物的形成(放射性标记)。例如，应用于步骤(i)中的放射性标记组合物的温度可以为60℃至120℃，优选70℃至110℃，更优选80℃至100℃，特别地87℃±4℃。因此，步骤(i)特别优选在87℃±4℃的温度下进行。升高的温度可以施加一个限定的时间窗，例如10分钟至40分钟，优选15分钟至35分钟，更优选20分钟至30分钟，特别地升高的温度可施加25分钟±3分钟。
优选地，在该方法中，特别是在步骤(i)中用于形成经放射性标记的络合物的放射性核素如上所述(具有各自的详细/优选实施方案)。特别地，放射性核素可以为177Lu。为此，例如177LuCl3，例如用于放射性标记的氯化镥(177Lu)溶液，例如在0.04M HCl中提供40GBq/ml±4GBq/ml，可以用作步骤(i)中的放射性核素溶液。在步骤(i)中获得的放射性标记组合物中，放射性核素优选以提供2GBq/mL至20GBq/mL、优选3GBq/mL至16GBq/mL、更优选2GBq/mL至10GBq/mL、甚至更优选4GBq/mL至12GBq/mL和还更优选6.0GBq/mL至9.5GBq/mL体积放射性活度的浓度存在。在一些实施方案中，放射性核素是从活性参考时间(ART)第1天至第4天提供的。特别地，放射性核素以6.0GBq/mL至9.5GBq/mL的起始活性提供，例如每1.1mL至1.2mL 8GBq至11.5GBq(从活性参考时间(ART)第1天至第4天)。
优选地，在该方法中，特别是在步骤(i)中用于形成经放射性标记的络合物的连接至螯合剂的靶向分子如上所述(具有各自的详细/优选实施方案)。特别地，连接至螯合剂的靶向分子可以是DOTATOC。在步骤(i)中获得的放射性标记组合物中，连接至螯合剂的靶向分子优选以50μg/ml至150μg/ml、优选60μg/ml至140μg/ml、更优选70μg/ml至130μg/ml、甚至更优选80μg/ml至120μg/ml的浓度存在，并且更优选连接至螯合剂的靶向分子以100μg/ml±10μg/ml的浓度存在于放射性标记组合物中。
如上所述，抗坏血酸和/或其盐，例如抗坏血酸钠，优选存在于步骤(i)中(放射性标记组合物中)。更优选抗坏血酸及其盐，特别是抗坏血酸钠，两者都优选存在于步骤(i)中(放射性标记组合物中)。特别地，抗坏血酸及其盐，特别是抗坏血酸钠，可以形成放射性标记缓冲剂。如上所述，放射性标记缓冲剂可用于维持步骤(i)中放射性标记组合物的pH，优选pH约为4.0至5.5，更优选约为4.5至5.0。在步骤(i)中使用放射性标记缓冲剂的优点是，即使对于不同量的氯化镥(177Lu)溶液，也可以保持pH。根据需要，氯化镥溶液可以用于放射性标记，同时保持pH。因此，没有必要根据氯化镥(177Lu)溶液的具体量来计算碱的具体量，以获得每种特定情况下的预期pH。甚至更优选地，抗坏血酸及其盐，特别是抗坏血酸钠，在步骤(i)中以约2:1至6:1、优选约3:1至5:1、更优选约3.5:1至4.5:1、甚至更优选约3.75:1至4.25:1、仍然更优选约4:1的重量比(抗坏血酸钠：抗坏血酸)存在(在放射性标记组合物中，特别是形成放射性标记缓冲剂)。
如上所述，在步骤(i)期间，抗坏血酸(在放射性标记组合物中，特别是用于形成放射性标记缓冲剂)优选以1mg/mL至50mg/mL、优选5mg/mL至40mg/mL、更优选7mg/mL至30mg/mL、甚至更优选10mg/mL至20mg/mL、还更优选10mg/mL至15mg/mL、例如约13.3mg/mL的浓度存在。
还优选地，抗坏血酸盐，特别是抗坏血酸钠，在步骤(i)期间以10mg/mL至100mg/mL、优选20mg/mL至80mg/mL、更优选30mg/mL至70mg/mL、更优选40mg/mL至65mg/mL、甚至更优选45mg/mL至60mg/mL、仍然更优选50mg/mL至60mg/mL或50mg/mL至55mg/mL例如约53.3mg/mL的浓度存在(在放射性标记组合物中)。
在步骤(ii)中，例如通过用水或其他稀释剂(如盐水)稀释放射性标记混合物来配制(最终)药物组合物。由此，可以添加(最终)药物组合物的其他组分，例如一种或多于一种稳定剂和/或缓冲剂。以这种方式，可以达到药物组合物的最终体积(和浓度)，例如作为即用药物组合物，例如作为单剂量产品。为此，可以通过适当的稀释(以及任选地添加另外的组分)达到约10mL至25mL、优选15mL至20mL、更优选16mL至19mL、甚至更优选约18mL的药物组合物的最终体积。
在步骤(i)之后(直接或间接)进行步骤(ii)，即在形成络合物(放射性标记)之后进行步骤(ii)。在步骤(ii)中，放射性标记组合物通常不再暴露于升高的温度(例如，当再次达到环境温度时，例如通过冷却放射性标记组合物)。
优选地，在步骤(ii)中，将抗坏血酸和/或其盐，特别是抗坏血酸钠的水溶液加入到步骤(i)中获得的放射性标记组合物(反应混合物)中。换言之，抗坏血酸和/或其盐，例如抗坏血酸钠，优选在步骤(ii)中加入(在步骤(i)中获得的放射性标记组合物中)，以配制(最终)药物组合物。特别地，优选抗坏血酸和/或其盐在步骤(i)期间存在，并且另外在步骤(ii)期间添加。
更优选地，在步骤(ii)中(向步骤(i)中获得的放射性标记组合物中)加入如上所述的抗坏血酸盐，特别是抗坏血酸钠(但不加入抗坏血酸)，以配制(最终)药物组合物。因此，优选在步骤(i)期间存在抗坏血酸及其盐，特别是抗坏血酸钠，并且在步骤(ii)期间加入(优选相同的)抗坏血酸盐，尤其是抗坏血酸钠(但不加入抗坏血酸)。
特别地，在步骤(ii)中，优选将抗坏血酸盐，特别是抗坏血酸钠(但不含抗坏血酸)的水溶液加入到步骤(i)中获得的放射性标记组合物(反应混合物)中。优选地，在步骤(ii)中加入的溶液中抗坏血酸盐，特别是抗坏血酸钠的浓度为10mg/mL至100mg/mL，优选20mg/mL至80mg/mL，更优选30mg/mL至70mg/mL，甚至更优选40mg/mL至60mg/mL，还更优选45mg/mL至55mg/mL，特别是约50mg/mL。
还优选抗坏血酸和/或其盐是整个过程中存在的唯一稳定剂，特别是在步骤(i)的放射性标记组合物以及步骤(ii)的(最终)药物组合物中。换句话说，优选在整个过程中不使用其他稳定剂(除了抗坏血酸和/或其盐，特别是抗坏血酸钠)，即步骤(i)的放射性标记组合物以及步骤(ii)的(最终)药物组合物不包含其他稳定剂(除抗坏血酸和/或者其盐，尤其是抗坏血酸钠之外)。甚至更优选地，抗坏血酸和/或抗坏血酸钠是整个过程中存在的唯一稳定剂，特别是在步骤(i)的放射性标记组合物以及步骤(ii)的(最终)药物组合物中。换言之，优选在整个过程中不使用其他稳定剂(抗坏血酸和/或抗坏血酸钠除外)，即步骤(i)的放射性标记组合物以及步骤(ii)的(最终)药物组合物不包含其他稳定剂(抗坏血酸和/或抗坏血酸钠除外)。
本发明还提供了通过如上所述的本发明的方法获得的药物组合物。这样的药物组合物通常表现出上述药物组合物的特征。本发明人已经发现，如本文所述获得的药物组合物具有优异的稳定性。此外，本发明人已经发现，在如本文所述获得的药物组合物中不需要添加螯合剂，例如DTPA。
附图的简要说明
在下文中，将对附图进行简要描述。这些附图旨在更详细地说明本发明。然而，它们并不旨在以任何方式限制本发明的主题。
图1示出了实施例3的在合成结束时(EOS)获得的根据本发明的组合物(A)和根据现有技术的对比组合物(B)的色谱图和结果。
图2示出了实施例3的在合成结束(EOS)后72小时获得的，根据本发明的组合物(A)和根据现有技术的对比组合物(B)的色谱图。
图3示出了实施例3的在合成结束(EOS)后96小时获得的，根据本发明的组合物(A)和根据现有技术的对比组合物(B)的色谱图。
实施例
在下文中，给出了说明本发明的各种实施方案和方面的具体实例。然而，本发明的范围不应受到本文所描述的具体实施方案的限制。给出以下制剂和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。然而，本发明的范围不受示例性实施方案的限制，示例性实施方案仅用于说明本发明的单个方面，并且功能等同的方法在本发明的范畴内。事实上，除了本文所描述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域的技术人员来说将由发明内容、附图说明和下面的实施例中变得明显。所有这样的修改都落入所附权利要求的范围内。
实施例1：不同缓冲体系对[177Lu]Lu-DOTATOC放射性标记产率的影响
在放射性标记反应中，研究了不同种类和浓度的各种缓冲体系，以确定[177Lu]Lu-DOTATOC的放射性标记产率。为此，将化学前体DOTATOC溶解在不同的测试缓冲剂中，并直接添加到含有溶解在0.04M HCl中的放射性核素前体177LuCl3的小瓶中。将反应混合物在80℃至95℃下加热15分钟至30分钟，以获得[177Lu]Lu-DOTATOC。
缓冲系统测试结果如下表1所示：
(表1)
表1中所示的结果表明，包含龙胆酸但不包含抗坏血酸或其盐的缓冲剂(LH045)提供了最不有利的结果，其纯度仅为96.1％。与此相反，所有包含抗坏血酸或其盐但不包含龙胆酸的组合物产生至少97.5％的纯度，示例性缓冲剂LH055和LD-160429-C显示出最优结果。
实施例2：不同制剂对[177Lu]Lu-DOTATOC自辐解的保护作用
接下来，测试了不同种类和浓度的各种制剂对[177Lu]Lu-DOTATOC的自辐解的保护作用。为此，将来自实施例1的含有[177Lu]Lu-DOTATOC的反应混合物用不同的制剂溶液稀释，通过0.22μm的过滤器进入用隔膜封闭的无菌小瓶中。将如此配制的[177Lu]Lu-DOTATOC储存在受控气候室中，温度为40℃，相对湿度为70％。
测试的制剂和结果见表2(“WFI”＝“注射用无菌水”)：
(表2)
表2中所示的结果表明，如果在不使用稳定剂的情况下使用0.9％的NaCl(盐水)，则在24小时至70小时后观察到相当大的辐射降解。如果组合物含有龙胆酸，如“CF025-B”，则辐射降解仍然相当大，特别是在48小时后。与此相反，如果组合物包含抗坏血酸或其盐，但不包含龙胆酸，则观察到对辐射降解的强保护作用，特别是在70小时或96小时时。
实施例3：本发明的制剂与现有技术的制剂的比较
接下来，将本发明的组合物的保护作用与现有技术的制剂进行比较，即，如US10596278B2中所述，其描述了其制剂在25℃下储存时保持95％的放射化学纯度(RCP)至少72小时。
为此，按照如下方式制备根据本发明的177Lu-DOTATOC组合物。对于一剂，在ART时，肽(DOTATOC乙酸盐GMP前体)的量固定为150μg，7.5±0.7GBq，这意味着在制备时为11.3±1.1GBq，保质期为96小时。反应缓冲剂含有80mg±8mg抗坏血酸钠和20mg±2mg抗坏血酸。177LuCl3在0.04N HCl中的体积为200μL至800μL。因此，在2mL酸洗玻璃小瓶中，标记混合物的范围为1.2mL至1.8mL。标记在87℃±4℃下进行25分钟。然后，用50mg/mL抗坏血酸钠配制反应混合物，使最终体积达到18mL。所使用的详细的量和活性如下表3所示：
(表3)
此外，如US10596278B2中所述，制备了对比的177Lu-DOTATOC组合物。也就是说，对于一剂，在ART时，肽(DOTATOC乙酸盐GMP前体)的量固定为250μg，7.4±0.7GBq，这意味着在制备时为9.3±0.9GBq，保质期为72小时。反应缓冲剂含有11.43μL乙酸、16.5mg龙胆酸和16.5mg乙酸钠。总反应体积为550μL。标记在91.5℃下进行15分钟。然后，用70mg抗坏血酸、1.25mgDTPA、171.3mg NaCl和16mg NaOH配制反应混合物，所有这些都在MQ水中稀释，达到25mL的最终体积。所使用的详细的量和活性如下表4所示：
(表4)
配制后，将获得的组合物在40℃(和室温)下储存至少96小时。
对获得的制剂(1)在合成结束时(EOS)，(2)在EOS后72小时，和(3)在EOS后96小时进行质量控制。进行质量控制，以测定[Lu-177]-依多曲肽(DOTATOC)药物产品中[Lu-177]-DOTATOC的含量、化学纯度、放射化学纯度和同一性。它采用反相色谱法(柱：Acclaim120，C18，3μm，3x150mm)在梯度条件下进行UV和放射化学检测。为了进行质量控制，在测量时用0.1M HCl将样品稀释至130MBq/mL的放射性活度浓度(RAC)。在样品注入之前进行空白运行，以确保不存在污染。
结果如下表5所示。“样本1”是指如上所述的根据本发明的177Lu-DOTATOC组合物，而“样本2”是指如US10596278B2中所述制备的对比的177Lu-DOTATOC组合物。
(表5)
根据本发明的组合物(A)和根据现有技术的对比组合物(B)的进一步数据以及色谱图如图1(EOS时)、图2(EOS后72小时)和图3(EOS前96小时)所示。
这些结果示出了根据本发明的制剂对现有技术的有益影响。特别地，即使在EOS后96小时，辐射降解也明显减少，并且产物的稳定性得以维持。在根据本发明的制剂中，仅存在非常少的杂质，对于每个单一杂质，这些杂质仍在≤1.0％的规格范围内。相反，现有技术的制剂(US10596278B2)只能维持稳定性直到EOS后72小时。特别地，在对比制剂中，辐射降解明显增强，例如，对于相对保留时间(RRT)为0.92的杂质，EOS后72小时为1.51％。
Claims (53)
1.一种药物组合物，其包含：
(a)经放射性标记的络合物，其包含(i)放射性核素和(ii)连接至螯合剂的靶向分子；和
(b)抗辐射降解的稳定剂，其包含抗坏血酸和/或其盐；
其中，组合物不包含龙胆酸或其盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中放射性核素为177Lu(镥-177)。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中螯合剂为DOTA。
4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中靶向分子与PSMA或生长抑素受体结合。
5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中经放射性标记的络合物包含或组成为(i)放射性核素和(ii)DOTATOC或DOTATATE。
6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中组合物为水溶液。
7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中稳定剂组成为抗坏血酸和/或其盐。
8.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中组合物不包含任何其它缓冲剂，例如乙酸盐缓冲剂。
9.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中组合物基本上组成为
(a)经放射性标记的络合物，和，任选地，其一种或多于一种前体；
(b)抗坏血酸和/或其盐；和
(c)水。
10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中稳定剂包含抗坏血酸和其盐。
11.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中抗坏血酸的盐是抗坏血酸钠。
12.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中组合物包含抗坏血酸和抗坏血酸钠。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中抗坏血酸钠与抗坏血酸的重量比为30:1至70:1，优选40:1至60:1，更优选45:1至55:1，甚至更优选45:1至50:1。
14.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中组合物中抗坏血酸的浓度为0.5mg/mL至5.0mg/mL，优选0.7mg/mL至3.0mg/mL，更优选0.8mg/mL至2.0mg/mL，甚至更优选0.9mg/mL至1.5mg/mL，又更优选1.0mg/mL至1.25mg/mL。
15.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中组合物中抗坏血酸的盐特别是抗坏血酸钠的浓度为10mg/mL至100mg/mL，优选20mg/ml至90mg/mL，更优选30mg/mL至80mg/mL，甚至更优选40mg/mL至70mg/mL，又更优选50mg/mL至60mg/mL。
16.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物基本上不含乙醇。
17.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中组合物具有至少96小时的保质期。
18.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中组合物的放射化学纯度保持在≥97％至少96小时。
19.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中单剂量允许在注射时递送7.5GBq±10％的放射性活度。
20.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中组合物以15mL至20mL的体积提供。
21.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中抗坏血酸和/或其盐存在于络合物形成(放射性标记)期间，并且抗坏血酸和/或者其盐在络合物形成(放射性标记)后加入。
22.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中抗坏血酸及其盐特别是抗坏血酸钠存在于络合物形成(放射性标记)期间，并且抗坏血酸的盐特别是抗坏血酸钠在络合物形成后(在药物组合物的配制期间)加入。
23.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中抗坏血酸和/或其盐是在络合物形成(放射性标记)期间和之后(在药物组合物的配制期间)存在的唯一稳定剂。
24.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中抗坏血酸及其盐特别是抗坏血酸钠在络合物形成(放射性标记)期间以约2:1至6:1、优选约3:1至5:1、更优选约3.5:1至4.5:1、甚至更优选约3.75:1至4.25:1、又更优选约4:1的重量比(抗坏血酸钠：抗坏血酸)存在。
25.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中抗坏血酸在络合物形成(放射性标记)期间以1mg/mL至50mg/mL、优选5mg/mL至40mg/mL、更优选7mg/mL至30mg/mL、甚至更优选10mg/mL至20mg/mL、又更优选10mg/mL至15mg/mL的浓度存在。
26.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中抗坏血酸的盐特别是抗坏血酸钠在络合物形成(放射性标记)期间以10mg/mL至100mg/mL、优选20mg/mL至80mg/mL、更优选30mg/mL至70mg/mL、甚至更优选45mg/mL至60mg/mL、又更优选50mg/mL至55mg/mL的浓度存在。
27.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中药物组合物的赋形剂基本上组成为抗坏血酸钠、抗坏血酸和水。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中抗坏血酸钠的浓度为51mg/mL±5.1mg/mL，抗坏血酸的浓度约1.11mg/mL±1.1mg/mL。
29.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中放射性核素为177Lu，螯合剂为DOTA，靶向分子为结合PSMA或生长抑素受体的肽。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中放射性核素以提供0.42GBq/mL±0.04GBq/mL体积放射性活度的浓度存在。
31.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其用于医药。
32.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
33.一种用于在有需要的对象中治疗癌症或启动、增强或延长抗肿瘤反应的方法，其包括向对象施用根据权利要求1至30中任一项所述的药物组合物。
34.一种用于制备根据权利要求1至30中任一项所述的药物组合物的方法，其包括以下步骤：
(i)形成如在权利要求1至5、21至26和29至30中任一项所限定的经放射性标记的络合物(放射性标记)；和
(ii)配制如在权利要求1至30中任一项所限定的药物组合物。
35.根据权利要求34所述的方法，其中步骤(i)在放射性标记组合物中进行，放射性标记组合物包含：
(a)放射性核素和连接至螯合剂的靶向分子；和
(b)包含水和抗坏血酸和/或其盐的放射性标记缓冲剂。
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中放射性核素为177Lu，例如177LuCl3。
37.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中放射性核素以提供6.0GBq/mL至9.5GBq/mL的体积放射性活度的浓度存在于放射性标记组合物中。
38.根据权利要求34至37中任一项所述的方法，其中连接至螯合剂的靶向分子如权利要求3至5和29中任一项所限定。
39.根据权利要求38所述的方法，其中连接至螯合剂的靶向分子以100μg/mL±10μg/mL的浓度存在于放射性标记组合物中。
40.根据权利要求34至39中任一项所述的方法，其中抗坏血酸和/或其盐在步骤(i)中存在，并且额外在步骤(ii)中添加。
41.根据权利要求34至40中任一项所述的方法，其中抗坏血酸及其盐特别是抗坏血酸钠存在于步骤(i)中，在步骤(ii)中添加抗坏血酸的盐特别是抗坏血酸钠。
42.根据权利要求34至41中任一项所述的方法，其中抗坏血酸和/或其盐是在整个过程中存在的唯一稳定剂。
43.根据权利要求34至42中任一项所述的方法，其中抗坏血酸及其盐特别是抗坏血酸钠在步骤(i)中以约2:1至6:1、优选约3:1至5:1、更优选约3.5:1至4.5:1、甚至更优选约3.75:1至4.25:1、又更优选约4:1的重量比(抗坏血酸钠：抗坏血酸)存在。
44.根据权利要求34至43中任一项所述的方法，其中抗坏血酸在步骤(i)中以1mg/mL至50mg/mL、优选5mg/mL至40mg/mL、更优选7mg/mL至30mg/mL、甚至更优选10mg/mL至20mg/mL、又更优选10mg/mL至15mg/mL的浓度存在。
45.根据权利要求34至44中任一项所述的方法，其中抗坏血酸的盐特别是抗坏血酸钠在步骤(i)中以10mg/mL至100mg/mL、优选20mg/mL至80mg/mL、更优选30mg/mL至70mg/mL、甚至更优选45mg/mL至60mg/mL、又更优选50mg/mL至55mg/mL的浓度存在。
46.根据权利要求34至44中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的放射性标记组合物的pH为约4.0至5.5，优选约4.5至5.0。
47.根据权利要求34至45中任一项所述的方法，其中步骤(i)是在87℃±4℃的温度下进行的。
48.根据权利要求34至46中任一项所述的方法，其中步骤(i)进行25分钟±3分钟。
49.根据权利要求34至47中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)中，将抗坏血酸和/或其盐的水溶液添加至步骤(i)中获得的放射性标记组合物中。
50.根据权利要求49所述的方法，其中在步骤(ii)中，将抗坏血酸的盐特别是抗坏血酸钠的水溶液添加至步骤(i)中获得的放射性标记组合物中。
51.根据权利要求50所述的方法，其中在步骤(ii)中加入的溶液中抗坏血酸的盐特别是抗坏血酸钠的浓度为10mg/mL至100mg/mL，优选20mg/mL至80mg/mL，更优选30mg/mL至70mg/mL，甚至更优选40mg/mL至60mg/mL，又更优选45mg/mL至55mg/mL。
52.一种通过根据权利要求34至51中任一项所述的方法获得的药物组合物。
53.根据权利要求52所述的药物组合物，其中药物组合物如在权利要求1至30中任一项所限定。
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