CN107438615A - 用于制备放射性核素络合物的方法和试剂盒 - Google Patents

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Abstract

一种用于制备用于在放射治疗中或在医学成像程序中使用的包含镓的放射性同位素的络合物的方法，所述方法包括将直接从镓放射性核素发生器获得的镓放射性同位素溶液添加至包含药学上可接受的缓冲剂以及另外任选的药学上可接受的碱性试剂的组合物中，该缓冲剂和该碱性试剂的量足以使pH增加至在3至8的范围内的水平，其中该组合物进一步包含能够在所述pH范围内和在中等温度下螯合放射性镓的螯合剂，所述螯合剂任选地连接至生物靶向剂。

Description

用于制备放射性核素络合物的方法和试剂盒
本发明涉及用于制备用于在治疗或诊断中，例如在分子成像程序中使用的放射性镓络合物的方法、用于在这些方法中使用的试剂盒和用于这些试剂盒中的新颖组合物、以及使用这些组合物或这些试剂盒用于进行分子成像和治疗的方法。
背景技术
分子成像是众所周知的且有用的体内诊断技术。它可以用于包括分子过程的三维映射的各种各样的方法中，这些分子过程诸如基因表达、血流量、生理变化(pH等)、免疫应答和细胞运输。它可以用于检测和诊断疾病、选择最佳治疗并监测治疗的效果以获得功效的早期读出。
原则上，许多不同的技术可以用于分子成像，包括正电子发射断层摄影术(PET)、单光子发射断层摄影术(SPET)、光学(01)磁共振成像(MRI)、X射线计算机断层摄影术(CT)和切伦科夫(Cerenkov)发光成像(CLI)。这些模式的组合正在兴起以便提供改进的临床应用，例如PET/CT和SPET/CT(“多模式成像”)。
使用PET和SPET的放射性核素成像具有极高灵敏度和少量给予的造影剂(例如体内皮摩尔)的优点，其不会扰乱体内分子过程。此外，用于放射性核素成像的靶向原理也可以应用于放射性核素治疗的靶向递送。典型地，在分子成像或治疗中用作放射性核素的同位素被并入分子中以便产生对受试者而言药学上可接受的放射性示踪剂。
大多数放射性示踪剂具有相对较短的半衰期，且因此必须在无菌条件下例如在相关医院的放射药物学科室中原位产生。如果一些医院没有专用放射化学实验室，那么它们在这一点上具有困难且因此它们提供诸如PET的治疗的能力可能受到限制。
可能难以制备具有灵敏功能性部分的放射性示踪剂。例如，将放射性同位素并入放射性示踪剂中可能涉及升高的温度，这些升高的温度将破坏蛋白质结构并向标记过程增加不希望的复杂性。可能希望将灵敏性功能部分包含到放射性示踪剂中，且因此需要提供可以使用温和条件制备的放射性示踪剂。此外，希望在使用时的标记过程尽可能简单、同时放射性材料的操作的数量最少、对用于执行这些操作的昂贵设备的需求最小、以及制备时间尽可能最短。因此，已经产生了具有改进的功能性和改进的分子成像特性的成像轭合物。
1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N’，N″，N″′-四乙酸(DOTA)是用于分子成像和靶向放射性核素治疗中的镓-68(和其他金属放射性同位素诸如Ga-67、In-111、Cu-64、Lu-177、Y-90)的常见螯合剂。然而，DOTA具有约30至60分钟的长放射性标记时间(相对于68Ga的约68分钟的半衰期)，这降低了示踪剂的有用寿命。此外，DOTA衍生物对镓的螯合通常需要约95℃的高标记温度和酸性pH，这可能损害与生物示踪剂相关的任何生物靶向剂并增加该方法的复杂性。
WO2012/063028描述了能够在室温下快速螯合放射性核素、同时保留对在生物环境中解离的稳定性的一系列双功能分子。除了金属螯合部分之外，这些双功能分子具有将双功能分子偶联到功能部分上的反应性部分，诸如可靶向例如体内的细胞、组织或生物分子的靶向基团。它们在中性pH下螯合。还描述了包括这些双功能分子和放射性核素的试剂盒。
然而，出现了与放射性核素本身有关的残留问题。这些放射性核素通常通过从发生器洗脱而获得。许多这些同位素，诸如68Ga将仅在低pH，例如在小于2、诸如约1的pH下洗脱。目前，它们需要复杂的预处理程序以在添加到螯合剂中来产生放射性示踪剂之前或之后升高pH。具体地，镓在中性至高pH下容易从溶液中沉淀出来，且因此需要特定处理。典型地，例如首先使来自68Ga发生器的洗脱液通过穿过阳离子交换柱经受纯化步骤，之后可以使它与螯合剂接触。在许多情况下，标记程序也是复杂的。例如，可能需要添加缓冲剂和酸以及螯合化合物，并且然后将混合物加热至相对高的温度(例如100℃)以实现标记。然后，产物可能需要穿过进一步纯化柱诸如SEP-Pak C-18柱，之后稀释于磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中并穿过无菌过滤器。所有这些都需要复杂且专用的设备，并且所花费的时间损耗放射性核素的使用寿命。
WO2012/063028描述了68Ga洗脱液必须被进一步酸化，并且向下穿过阴离子交换柱以便使其浓缩，之后将其缓冲并添加至双功能分子中以形成放射性示踪剂。此类程序要求技术熟练的人员和复杂的设备，这些人员和设备并不总是可获得的。它们必须在严格无菌的环境中进行。此外，通过首先使67Ga柠檬酸盐(其具有酸性pH)与螯合剂络合物反应、然后进行随后的缓冲步骤来进行67Ga放射性标记，其同样涉及两个步骤。
先前已经产生了所谓的“冷试剂盒”用于与锝放射性标记一起使用。这些使用相对简单，并且不需要对放射性核素的显著处理。然而，与68Ga相比，锝是在接近中性pH，典型地大约从4至8且通常约7下直接从发生器可获得的。
诸位申请人已经开发了一种方法，其中可以任选地连接至靶向基团的某些类型的放射性核素螯合剂基团可以按允许它们直接与镓溶液诸如放射性核素洗脱液(特别是在低pH或中性pH下的那些)一起使用的方式配制。因此，这些组合物可以用于提供可以用于临床环境中，诸如医院中的稳健、通用且易于使用的“试剂盒”。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种用于制备用于在放射治疗中或在医学成像程序中使用的包含镓的放射性同位素的络合物的方法，所述方法包括将直接从镓发生器获得的镓放射性同位素溶液添加至包含药学上可接受的缓冲剂以及另外任选的药学上可接受的碱性试剂的组合物中，该缓冲剂和该碱性试剂的量足以使pH增加至在3至8的范围内的水平，其中该组合物进一步包含能够在所述pH范围内和在中等温度下螯合放射性镓的螯合剂，所述螯合剂任选地连接至生物靶向剂。
申请人已经发现，有效的镓放射性标记可以直接通过与镓溶液、特别是包括从68Ga放射性核素发生器可获得的高度酸性洗脱液的酸性溶液接触来实现，这些洗脱液通常在小于2的pH下，例如在1的pH下。不会发生不适当的镓沉淀。因此，通过避免诸如使用例如离子交换柱或膜的纯化或浓缩步骤的附加步骤，可以简化镓标记程序。在具体实施例中，当镓放射性同位素溶液是来自发生器的68Ga溶液时，将不需要使该溶液经受初始浓缩步骤并且不需要使该溶液穿过离子交换介质。
可以用于提供镓放射性同位素溶液的适合的镓-68发生器包括埃克特(和齐格勒公司(Eckert&Ziegler)的GalliaPharm 9、IRE-Elite Galli EoTM和ParsisotopeGalluGEN。
该方法也适用于可以从回旋加速器产生的67Ga盐诸如柠檬酸镓的溶液。所得到的放射性标记的产物可以具有足够高的纯度，以使得它可以直接用于医学程序诸如放射治疗或分子成像中。在这种情况下，回旋加速器的产物是如本发明的方法所需的‘直接从镓发生器获得的镓放射性同位素溶液’。
将酸性溶液诸如洗脱液添加至包含药学上可接受的缓冲剂和螯合剂两者以及药学上可接受的碱性试剂(如果需要或必要)的组合物中。如本文所用，术语‘碱性试剂’是指当与酸性材料接触时将产生中和作用的化合物。
因此，螯合剂存在于包含药学上可接受的缓冲剂和药学上可接受的碱性试剂的组合物中以作为‘预混合物’。这提供了有效的‘单步’程序，其中将酸性镓溶液直接添加至预混合组合物中，这样使得螯合和中和同时发生。
放射性核素的螯合剂可以是在中等温度(例如10-30℃)下且适合在环境温度下、和在例如3-8的中等pH下、以及在低浓度(例如1-10μM)下有效并在短时间(例如1-5分钟)内达到可接受的产率的任何螯合剂。在这种情况下，络合物的可接受的产率将是所给予的放射性标记的至少60％，例如至少70％、80％、90％或95％。
螯合可以在中等温度下且特别是在环境温度下实现，这样使得可以避免加热步骤或阶段，从而简化了程序并确保镓的放射性保持在良好水平下。在中性pH下以及在低pH下有效的这种类型的通用螯合剂是本领域中已知的。
例如，适合的螯合剂包括HBED、DFO、DTPA、DOTA、TRAP、NOTA、NOPO、NODAGA、MPO、6SS、B6SS、PLED、TAME、NTP以及BAPEN。
具体地，放射性核素螯合剂是一种具有化学式(I)的化合物
或其盐；其中X和Y中的一个是C＝O，并且另一个是NR；其中每个m和p独立地选自0至6；其中R1是能够螯合放射性核素的螯合基团并且选自：
其中R、R2、R3和R4独立地是氢或任选取代的C1-7烷基基团；
并且其中Z是氢或具有化学式-B’-H、-B’-A的基团，或基团-B’-A*-T，其中
T是能够与受试者中的感兴趣的靶标结合的靶向基团；
A是允许偶联至基团T的反应性基团，
A*是起反应的反应性基团A；
B′是用于将螯合基团连接至反应性基团A的连接基团，并且由以下化学式表示：
其中每个Q独立地选自下组，该组由以下各项组成：-NR5-、-C(O)NR5-、-C(O)O、-NR5C(O)NR5-、-NR5C(S)NR5-、以及-O-，每个R5独立地是氢或任选取代的C1-7烷基基团，每个q和s独立地选自0至6，并且每个r独立地选自1至6。
具有化学式(I)的螯合剂能够在从3至8的范围内的pH下以非常高的效率且在中等温度下在低浓度下在短时间内螯合放射性核素，诸如镓放射性核素。这种一般类型的螯合剂提供了相对于许多先前已知的螯合剂的有用进展，这些先前已知的螯合剂仅在低pH下起作用并因此产生不太适用于药物应用的组合物。通过从头开始将这种类型的螯合剂与中和碱性盐和缓冲剂组合，具体地组合成单一整体组合物，申请人已经发现该组合物可以与具有一定酸性pH范围的镓溶液一起直接使用，这些镓溶液诸如可回旋加速器从获得的67Ga盐例如67Ga柠檬酸盐的溶液以及来自68Ga放射性核素发生器的洗脱液，即使当该洗脱液在例如2或更小的低pH下时，而不需要复杂的制备或纯化步骤。这简化了生产过程，并且允许以最少的操作形成用于与特定镓放射性核素一起使用的‘冷试剂盒’的可能性。
在具体实施例中，用于该方法中的试剂(螯合剂、缓冲剂和碱性试剂)呈固体形式，特别是冻干或冷冻干燥形式。这允许它们形成稳定的混合物，该混合物可以被储存或运输以准备好用于原位产生放射性示踪剂。在一个实施例中，缓冲剂和碱性组分被包括在一个容器或小瓶中，可以向该容器或小瓶中添加来自镓放射性核素发生器的洗脱液。然后可以将该小瓶的内容物简单地添加至含有固体螯合剂的第二小瓶或容器中。在另一个具体实施例中，所有试剂被组合在单一整体组合物中。适合地，该整体组合物被分成含有足以用于单一成像操作的螯合剂的单元。在这种情况下，发生器可以被直接洗脱到容器，诸如容纳整体组合物的小瓶中。
在该方法中使用的药学上可接受的缓冲剂和(必要时)任何碱性试剂的量应适合于将在添加酸性镓溶液诸如来自68Ga放射性核素发生器的洗脱液时形成的混合物的pH升高并维持至药学上可接受的水平，例如在重构时在3-8、例如4-7、诸如从5.5-7且具体地从6.5-7.5或pH 6.0-7.0的范围内；以及维持在螯合剂将有效螯合镓放射性核素的水平下。申请人已经发现，在这些情况下，螯合剂的活性不会由于直接暴露于低pH而显著降低。此外，不期望的镓沉淀不会由于暴露于高pH而发生，不期望的镓沉淀是先前在处理特定镓溶液时已经遇到的有关问题。在该pH范围内的组合物可以直接给予至患者而没有由于高酸度引起过度疼痛。
在该方法中使用并因此存在于组合物中的螯合剂的量将根据诸如螯合剂的精确性质、待螯合的放射性核素的性质以及正在进行的治疗或成像过程的性质的因素而变化。然而，典型地，用于进行单一治疗性治疗或成像程序的组合物中所需的螯合剂的量是在从0.1-10微摩尔的范围内。在液体组合物，例如，用于冻干以便形成固体组合物或在重构后用于给药而产生的液体组合物中，螯合剂的浓度适合地是超过5μM，例如从10-100μM。
适合的药学上可接受的缓冲剂包括无机缓冲剂和有机缓冲剂。无机缓冲剂的实例包括磷酸盐缓冲剂，诸如磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钾和磷酸铵；碳酸氢盐或碳酸盐缓冲剂；琥珀酸盐缓冲剂，诸如琥珀酸二钠六水合物；硼酸盐缓冲剂，诸如硼酸钠；二甲胂酸盐缓冲剂；柠檬酸盐缓冲剂，诸如柠檬酸钠或柠檬酸钾；氯化钠、氯化锌或两性离子缓冲剂。有机缓冲剂的实例包括三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)缓冲剂，诸如Tris HCl、Tris EDTA、Tris乙酸盐、Tris磷酸盐或Tris甘氨酸、吗啉丙磺酸(MOPS)和N-(2-羟乙基)哌嗪-N′(2-乙磺酸)(HEPES)、右旋糖、乳糖、酒石酸、精氨酸或乙酸盐缓冲剂，诸如乙酸铵、乙酸钠或乙酸钾。在具体实施例中，缓冲剂不是乙酸盐缓冲剂，并且不是乙酸钠缓冲剂。
适合地，缓冲剂是磷酸盐缓冲剂，诸如磷酸钠缓冲剂。缓冲剂可以包括一种或多种磷酸盐，并且具体地包含磷酸二氢钠和磷酸氢二钠盐。例如，适合的缓冲剂包括约1.5∶1至2.5∶1比例的无水磷酸二氢钠和磷酸氢二钠七水合物。
存在的缓冲剂的总量将根据诸如缓冲剂的具体性质和络合物的性质以及待进行的具体分子成像程序的因素。然而，典型地，缓冲剂以从5至95摩尔％的量存在于干燥组合物中。因此，在液体组合物，例如，用于冻干以便形成固体组合物或在重构后用于给药而产生的液体组合物中，缓冲试剂的浓度适合地是在从0.01至0.6M的范围内，例如从0.1至0.5M，例如在约0.2M(20mM)下。
在一些实施例中，可能不需要包括药学上可接受的碱性试剂，特别是在缓冲剂是特别‘强’的缓冲剂诸如乙酸铵的情况下。然而，在具体实施例中，将药学上可接受的碱性试剂添加至缓冲剂中以便促进洗脱液的中和。适合的药学上可接受的碱性试剂包括碱金属盐，诸如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐；或碱金属或碱土金属的氧化物，诸如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐或铵盐；或碱性有机试剂。例如，适合的试剂可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁、硅酸镁铝、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙醇胺或其任何组合，具体地，药学上可接受的碱性试剂是碱金属盐，诸如碱金属氢氧化物，具体地氢氧化钠或氢氧化钾。在替代性实施例中，碱性试剂是碳酸氢钠。
存在于组合物中的药学上可接受的碱性试剂的量将根据诸如试剂的精确性质、试剂盒的预期用途以及因此旨在与该组合物一起使用的特定放射性核素发生器的洗脱液的pH的因素而变化。然而，典型地，这种试剂在用于在单一治疗或成像操作中使用的组合物中的量是从0.5-0.75毫摩尔。因此，在液体组合物，例如，用于冻干以便形成固体组合物或在重构后用于给药而产生的液体组合物中，碱性试剂的浓度适合地是在从0.01至0.6M的范围内，例如从0.1至0.15M。
在具体实施例中，具有化学式(I)的螯合剂变得连接至如上文所定义的靶向部分T或具有变得连接至如上文所定义的靶向部分T的能力。
在本发明的组合物中使用的络合物将适合包含与螯合剂结合，具体地，在具有化学式(I)的化合物包含基团‘T’的情况下如上所述共价地结合的生物靶向剂，，但是在其他方面，生物靶向剂可以通过其他方式、例如通过轭合与具有化学式(I)的化合物缔合。具体地，生物靶向剂与螯合剂共价地键合，并且该螯合剂是具有化学式(II)的化合物，其中Z是基团-B’-A*-T：
或其盐；其中T、A*、B’、X、Y、R1、m和p是如上文所定义。
在另一个实施例中，螯合剂是能够使靶向基团起反应的化合物，并且因此是具有化学式(III)的化合物
或其盐；其中T、A、B′、X、Y、R1、m和p是如上文所定义。
具有化学式(I)的化合物的特别优选的实例在WO2012/063028中进行了描述。
在具体实施例中，R1是如上文所述的具有子化学式(i)或(ii)的基团，诸如具有子化学式(i)的基团。
适合地，R3和R4选自氢或低级C1-4烷基基团，诸如甲基。在具体实施例中，R3是氢。在另一个具体实施例中，R4是甲基。
在具体实施例中，每个X、Y、m、p、Q、s、r和q是相似的。
在具体实施例中，X是C(O)，并且Y是NR。适合地，R是氢或C1-4烷基，并且具体地是氢。
在具体实施例中，p是1。在另一个具体实施例中，m是2。
在具体实施例中，q是0。
适合地，在基团B内，Q是基团-C(O)NR5。具体地，R5选自氢和C1-4烷基基团，诸如氢。
用于在本发明的组合物中使用的化学式(I)中的适合的生物靶向部分T将是能够将分子引导至所讨论的生物系统中的感兴趣的不同靶标的基团。一般来说，这些将因此与感兴趣的靶标形成‘特异性结合对’，这样使得靶向部分T和感兴趣的靶标将彼此具有特定特异性，并且在正常条件下优先于结合其他分子而彼此结合。特异性结合对的实例是在本领域中熟知的，并且包括例如受体和配体、酶和底物、以及免疫球蛋白诸如抗体和抗原。因此，靶向部分T可以是结合特异性体内分子靶标的肽、蛋白质或其他生物分子，诸如适体或小分子配体。感兴趣的靶标类别包括在患病细胞或组织上表达的配体或受体或转运蛋白，与疾病状态相关的细胞表面抗原，或肿瘤标志物，例如癌症特异性标志物或组织特异性标志物。
在具体实施例中，靶向部分T是靶向癌症特异性标志物诸如前列腺特异性膜抗原(PSMA)的配体。此类配体包括DKFZ-PSMA-11(埃德尔M.(Eder M.)等人，生物共轭化学(Bioconjugate Chem.)2012，688)。
可替代地，靶向部分T可以包含用于成像表达CD33的癌细胞诸如骨髓单核细胞谱系的细胞和白血病细胞的抗体，诸如抗CD33抗体或其结合片段(参见埃默森(Emberson)等人，免疫学方法杂志(J.Immunol.Methods.)305(2)：135-51，2005)，或能够结合作为在结肠直肠癌细胞、胃癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、甲状腺髓样癌细胞和乳腺癌细胞上表达的这个糖蛋白家族的成员的糖蛋白癌胚抗原(CEA)的抗体，以及抗PSMA抗体及其结合片段。其他适合的抗体可以显示对细胞粘附分子的亲和力。这些包括与巨噬细胞粘附分子唾液酸粘附素结合的单克隆抗体SER 4。唾液酸粘附素在巨噬细胞的表面上发现，并且例如在脾、肝、淋巴结、骨髓结肠和肺的巨噬细胞上大量发现。
适合的T基团的另一实例是金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)，诸如TIMP-2，其允许成像基质金属蛋白酶表达，因为金属蛋白酶的表达已牵涉在转移过性程中(参见吉尔辛(Giersing)等人，生物共轭化学12(6)：964-71，2001)。在又一个实施例中，靶向部分T可以是多肽，诸如补体受体2(CR2)。又一个实例可以通过借助于适合的反应性基团A将RGD肽衍生物连接至双功能化合物来利用肽序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)对[α][ν][β]3整联蛋白的亲和力，该[α][ν][β]3整联蛋白通常在肿瘤、动脉粥样硬化斑块和修复患病组织诸如梗死心肌中见到的经历血管生成的组织的内皮中高度表达。其他T基团可以包含生长抑素的对在例如在类癌、甲状腺髓样癌和其他神经内分泌肿瘤中的癌细胞的表面处高度表达的生长抑素受体具有亲和力的肽奥曲肽或相关类似物。
在另一个实施例中，靶向基团T是能够结合磷脂酰丝氨酸(PS)的多肽，这样使得所得络合物可以用于细胞凋亡或细胞死亡成像研究中。此类多肽的实例包括膜联蛋白V和突触结合蛋白的C2结构域。包含一个或多个C2结构域的多肽是本领域中熟知的。虽然一些多肽仅具有一个C2结构域，但其他多肽具有两个或更多个C2结构域，并且通常通过将字母(按字母顺序)附加至名称结尾来描述这些结构域(例如，C2A、C2B等)。对于仅包含一个C2结构域的蛋白质，该结构域被简称为C2结构域。具体实例包括大鼠突触结合蛋白I的C2A结构域或另一物种的突触结合蛋白的C2A结构域。包含C2结构域的蛋白质的其他实例包括但不限于突触结合蛋白1-13、丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶C家族成员、磷脂酶A2、磷脂酶51、凝血级联中的辅因子(包括因子V和VIII)、以及copine家族的成员。人突触结合蛋白包括突触结合蛋白1-7、12和13。
其他适合的靶向部分T是铃蟾肽、胃泌素或VCAM靶向肽。
靶向部分T通过适合的连接基团A*连接至螯合剂分子以便形成具有化学式(I)的化合物。连接基团A*的性质将取决于靶向部分T的性质，并且将使用常规化学进行测定。
可替代地，它们可以包含靶向骨以及具体地骨癌的钙螯合基团，诸如二膦酸酯衍生物。
在替代性实施例中，螯合剂可以不包含靶向基团，但简单地充当用于一般放射化学监测、诸如监测肾功能中的金属螯合剂。
典型地，连接基团A*由反应性基团A形成，该反应性基团A在具体实施例中是蛋白质反应性官能团。蛋白质反应性基团可以与为此目的而衍生的蛋白质或修饰蛋白质或肽或其他媒介物反应。优选地，蛋白质反应性基团A是或包括马来酰亚胺基团、异硫氰酸酯基团(诸如异硫氰酸烷基酯或异硫氰酸芳基酯)、醛、酯或“点击”试剂，诸如炔烃、叠氮化物、烯烃、肼、肼衍生物、烷氧基胺、烷氧基胺衍生物、氨氧基、硫醇基团。马来酰亚胺、异硫氰酸酯、醛和酯基团与肽硫醇或含有胺的残基(半胱氨酸、赖氨酸)有效反应并因此可以容易地形成轭合物。其他生物正交官能团可以出于将它们与炔烃、叠氮化物、烯烃、肼、氨氧基或硫醇基团轭合的目的被工程化到肽和蛋白质中。
如在此所用，除非另有说明，否则术语‘烷基’是指含有从1-10个和适合地从1-7个碳原子的直链或支链基团。术语‘芳基’是指包含例如任选连接至烷基基团的苯基基团的芳族基团。
具有化学式(I)的化合物可以使用WO2012/063028中描述的方法来制备。
例如，上述具有化学式(II)的化合物通常是通过将基团A连接至靶向部分T或螯合剂分子且然后连接至这些中的其他部分可获得的。因此，例如，它们可以通过使上述具有化学式(III)的化合物起反应来获得，
该具有化学式(III)的化合物与具有化学式(IV)的化合物反应，
T-H
(IV)
其中T是如上文所定义。适合的反应条件将取决于诸如基团A、T等的精确性质的因素，并且对于熟练的化学家是可确定的。
具有化学式(III)的化合物本身通过使具有化学式(V)的化合物
与反应性基团诸如马来酰亚胺基团偶联来产生，例如，如WO2012/063028的实例5中所示。
其中B为基团H2N(CH2)2C(O)NH的具有化学式(V)的特定化合物在周T(Zhou T)等人，药物化学杂志(J.Med Chem.)2006，49，4171-4182中示出(参见下文方案中的化合物(1))。该化合物是三(羟基吡啶酮螯合剂CP256(其也可以被称为THP)的衍生物，其具有化学式
CP256。
该化合物可以如WO2012/063028中所描述而衍生化，以便形成上述具有化学式(III)的化合物，其中A是马来酰亚胺基团。因此，具有化学式(III)的特定化合物具有如下化学式YM103：
或其盐。
具有化学式III的替代性化合物是具有化学式(I)的化合物，其中A包含能够与伯胺轭合的异硫氰酸酯基团。
此类化合物的实例包括具有被指定为H3THP1和H3THP2的化学式的化合物或其盐。
这些化合物可以使用类似于在WO2012/063028中描述的方法来制备，例如如在以下反应方案中所阐述：
在上述方案中，使如在周等人(同上)中描述的化合物(1)与三乙胺和二硫化碳在乙醇中反应，以便在加入水后得到沉淀的二硫代氨基甲酸酯中间体(蒙克(Munch)等人，四面体通讯(Tetrahedron Letters)(2008)，49，3117。将沉淀的中间体重新悬浮在二硫化碳/乙醇的溶液中，并且加入二碳酸二叔丁酯和催化量的4-二甲基氨基吡啶，使得形成(2)。随后用于DCM中的BCl3除去苄基基团、然后加入三氟乙醇产生H3THP1，使用反相半制备型HPLC对H3THP1进行纯化以便得到作为三氟乙酸盐的产物。
为了合成H3THP2，将于DMF中的过量对亚苯基二异硫氰酸酯和二异丙基乙胺加入(1)的溶液中，然后使用反式半制备型HPLC分离(3)。类似于(2)，使用于DCM中的BCl3除去(3)的苄基基团，然后加入甲醇，从而得到双功能螯合剂H3THP2的氯化物盐。
适合的盐是药学上可接受的盐，诸如卤化物盐且具体地氯化物。
已经发现此类化合物在室温和生理pH下产生利用68Ga的快速放射性标记(＜5分钟)。本发明的组合物的此类pH可以使用直接来自68Ga发生器的材料来实现。
本发明的组合物可以包含本领域将理解的其他赋形剂或药学上可接受的载体或填充剂，以及用于冻干法的试剂诸如稳定剂、抗微生物剂、冷冻保护剂、抗氧化剂、自由基清除剂、增溶剂、张力调节剂(tonicifying agents)、表面活性剂和崩解温度调节剂的。
用于在制剂中使用的适合的填充剂包括例如糖，诸如甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、葡萄糖或棉子糖；或氨基酸，诸如精氨酸、甘氨酸或组氨酸；以及聚合物，诸如葡聚糖或聚乙二醇(PEG)。
适合的自由基清除剂是保护免于自辐解的那些，诸如抗坏血酸或龙胆酸。可以加入组合物中的自由基清除剂的量将取决于诸如所使用的清除剂的性质和组合物的性质的因素。在典型的实施例中，试剂盒可以含有1％w/w-4％w/w自由基清除剂。
张力调节剂可以选自例如氯化钠、蔗糖、甘露醇或右旋糖。
抗微生物剂可以选自苄醇、苯酚、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯。
表面活性剂可以包括聚山梨醇酯，诸如聚山梨醇酯80。
崩解温度调节剂可以选自例如葡聚糖、羟乙基淀粉、聚蔗糖(Ficoll)或明胶。
在具体的实施例中，这些组合物不包含可以抑制除镓以外的金属的试剂，如比利时专利号1021191、WO2016030103或WO2016030104中所描述。此类试剂是糖，诸如单糖、二糖或多糖、以及其衍生物。具体实例是葡萄糖、果糖、β-环糊精、甘露糖和岩藻依聚糖。申请人已经发现，在本发明的组合物中不需要此类试剂。
这些组合物可以被形成为用于在医学成像程序中使用的试剂盒，并且此类试剂盒形成本发明的另一方面。因此，本发明进一步提供了一种用于在如上所述的方法中使用的试剂盒，所述试剂盒包括组合物，该组合物包含药学上可接受的缓冲剂以及另外任选的药学上可接受的碱性试剂、以及能够在从3至8的pH范围内和在中等温度下螯合放射性镓的螯合剂，所述螯合剂任选地连接至生物靶向剂。该螯合剂与试剂盒中的缓冲剂组合物混合。虽然试剂盒的组分可以呈溶液、具体地无菌溶液的形式提供，但它们适合呈固体形式、具体地呈冻干或冷冻干燥形式。每个试剂盒适合包括容纳在容器内的足够进行一个或多个分子成像程序的试剂。该容器是无菌的密封容器，并且可以填充有惰性气氛诸如氮气。此类试剂盒可以进一步包括诸如说明书和外包装的元件，并且可以利用存在于适当的发生器中的镓放射性标记的供应来被供应至医院或诊所以进行原位重构。
这些试剂盒中使用的某些组合物是新颖的并且这些形成本发明的另一方面。因此，本发明进一步提供了一种用于在上述方法中使用的整体组合物，所述组合物包含(i)任选地连接至生物靶向剂的螯合剂，该螯合剂能够在pH 3至8下和在中等温度下与镓放射性核素螯合，(ii)药学上可接受的缓冲剂以及另外任选的(iii)药学上可接受的碱性试剂，其中(ii)和任选地(iii)以足以产生从3至8的pH的量存在于该组合物中，其中直接来自镓发生器的洗脱液被加入该组合物中。
具体地，镓放射性核素螯合剂是如上所述的具有化学式(I)的化合物。该组合物可以呈溶液形式，例如呈无菌溶液形式，但适合呈固体形式，例如呈冻干或冷冻干燥形式。
本发明的组合物是在加入直接从镓发生器获得的酸性镓溶液之后在溶液中具有从3至8范围内的pH的组合物。该组合物适合包含如上所述的药学上可接受的缓冲剂并且还包含也如上所述的药学上可接受的碱性试剂。
另一方面，本发明提供一种用于产生如上所述的本发明的组合物的方法，所述方法包括将如上定义的螯合剂与适合量的药学上可接受的碱性缓冲剂和另外任选的药学上可接受的碱性试剂混合，并且任选地将所得混合物冻干。
在具体实施例中，通过将如上所述的组分一起混合在水溶液中来制备这些组合物。该溶液将适合包含浓度超过5μM，例如为10-100μM的具有化学式(I)的螯合剂、浓度为0.1-1.6M的碱、以及浓度为0.01-0.6M的缓冲剂，连同填充剂和根据需要的如上所述的其他赋形剂。此后，使该组合物适合地经受本领域将理解的冻干程序以便产生干燥的组合物。
经受冻干程序的组合物的量可以足以产生一次或两次治疗操作或成像操作。在此类情况下，可能优选的是将组合物在小瓶、具体地玻璃小瓶中冻干。可替代地，在使较大体积的组合物经受干燥的情况下，干燥的组合物可以随后分成单独的剂量单位。
一旦以这种方式产生，该组合物可以被包装并储存用于分配、准备好与镓酸溶液，诸如来自放射性标记发生器的68Ga洗脱液原位重构。
在此类发生器中，将68Ga放射性核素提供在柱上，用酸、且具体地无机酸，诸如浓度为从0.05M-1M的盐酸，例如从0.05至0.6M HCl，具体地约0.1M HCl洗脱，以便获得用于在成像程序中使用的68Ga放射性核素。
可以用于分子成像或治疗的67Ga放射性核素通常在回旋加速器程序中制备，并且以酸式盐诸如67Ga柠檬酸盐的形式提供。所产生的溶液可以在本发明的方法中用作酸性镓溶液。
根据本发明，所获得的产物可直接用于诸如成像程序或治疗的生理程序中，因为在标记过程的同时通过碱和缓冲剂的存在而将洗脱液的pH向上调节，在该标记过程中放射性核素变为螯合的。该过程快速且易于操作，同时处理步骤较少。这确保了试剂在放射性核素的半衰期被损耗之前具有良好的使用寿命，同时对操作者的辐射暴露最小、微生物污染的机会最小、以及对复杂且昂贵的设备的需求最小。
将被加入到这些试剂中的洗脱液的量将根据诸如洗脱液和组合物的精确性质、成像程序所需的试剂的所需量、待向其给予组合物的患者的大小和性质的因素而变化。然而，典型地，将加入约3-7ml，例如约5ml洗脱液以便产生适合的剂量单位。
如果需要，本发明的干燥组合物可以在加入洗脱液之前用无菌水或盐水再水合，但在具体实施例中，将洗脱液直接加入这些干燥试剂中。
在另一方面中，本发明提供了一种通过如上所述的方法获得的用于在分子成像或放射性核素治疗程序中使用的放射性标记产物。适合的分子成像程序是本领域中熟知的，并且包括PET和SPECT程序以及X射线计算机断层摄影术(CT)和切伦科夫发光成像(CLI)。
因此，在另一方面中，本发明提供了一种用于获得患者的分子图像的方法，所述方法包括进行用于产生如上所述的放射性标记产物的方法、将该产物给予到有需要的患者中，并且使用分子成像技术监测结果。
又另一方面提供了一种用放射性核素治疗患者的方法，所述方法包括进行用于产生如上所述的67Ga放射性标记产物的方法，并且将该产物给予到有需要的患者中。
所给予的放射性标记产物的量将根据诸如患者的性质和由组合物中的靶向部分所靶向的器官或组织、放射性标记的性质和所使用的具体成像技术或治疗的因素而变化。所给予的精确量将根据常规临床实践而确定。
因此，本发明提供了用于在一系列临床情况中使用的有效‘冷试剂盒’，其中利用了镓，且具体地68Ga。生理上可接受的产物可以在室温下快速且容易地产生，并且因此使放射性标记的可用半衰期最大化。使用此类螯合剂且具体地具有化学式(I)的化合物的标记水平(放射化学纯度)是特别有效的，典型地超过95％，且因此可以避免大量纯化程序。
现在将参考附图通过实例具体地描述本发明，其中：
图1是示出了使用本发明的方法的一系列螯合剂的螯合效率的比较结果的图。
然而，对于本领域的技术人员将会清楚的是，具体细节不是为了实践本发明所需要的。出于说明和描述目的，呈现了本发明的具体实施例的以下描述。这些描述并不旨在是穷尽的或将本发明限制于所披露的精确形式。鉴于以上传授内容，许多修改和变化是可能的。示出并描述了这些实施例以便最佳解释本发明的原理以及其实际应用，从而使本领域的其他技术人员能够最佳利用本发明和具有如适合于所涵盖的具体用途的各种修改的各种实施例。
实例1
68Ga标记的试剂的制备
制备了包含螯合剂CP256的一系列组合物，这些组合物含有各种浓度的药学上可接受的缓冲剂(磷酸钠缓冲剂)和药学上可接受的碱性试剂(氢氧化钠)，如以下表1中所示。将混合物在真空下冻干过夜。
用0.1M HCl洗脱埃克特和齐格勒68Ga发生器以便每次洗脱产生300MBq的5ml洗脱液。在室温下向这些组合物中的每种加入多个洗脱液部分(1m1)。
测量所得溶液的pH。使用TLC研究CP256(THP)的放射性标记％。结果也在以下表1中示出。
表1
结果表明，在2分钟内获得具有高效率水平的放射性标记的CP256。在一些情况下，高纯度水平将意味着在给予至患者之前不需要进一步纯化镓。
实例2
68Ga标记的试剂的制备
使用包含0.13M碳酸氢钠、0.1M磷酸盐缓冲剂(PBS)和如以下表中所列的一系列CP256浓度的一系列制剂重复实例1的方法。关于如表2和表2a中所示的螯合剂的浓度实现了高标记效率。
表2
表2A
实例3
使用不同螯合剂进行的放射性标记的比较
使用一系列不同浓度的不同螯合剂(DOTA、NOTA、TRAP、NOTP、HBED、DFO和THP)重复实例1的方法。调节磷酸盐缓冲剂和氢氧化钠的量，以便在加入0.1M洗脱液时提供4或7的pH。将溶液在室温下孵育10分钟。
在pH 7下的结果在图1中示出。仅在THP和DFO情况下发现超过95％的可接受的标记效率。所有其他螯合剂在pH 7.0下都未标记＞95％。此外，大多数其他螯合剂的浓度必须相当高以便达到＞90％标记
实例4
冻干试剂盒
制备了包含如上所述制备的冻干试剂混合物并包含与PSMA靶向剂(30纳摩尔)连接的CP256(THP)(40μg)、碳酸氢钠(42mg)、无水磷酸二氢钠(8.2mg)和磷酸氢二钠七水合物(8.5mg)的小瓶。它可以使用从埃克特和齐格勒68Ga发生器获得的0.1M HCl洗脱液(5ml)进行重构，以便产生pH 6.5至7.0的溶液，该溶液可以用于治疗或分子成像中。
实例5
替代性冻干试剂盒
还可以制备包含如在实例4中描述的冻干试剂混合物，而且还含有1至2mg抗坏血酸的小瓶。该试剂盒还可以使用从埃克特和齐格勒68Ga发生器获得的0.1M HCl洗脱液(5ml)进行重构，以便产生pH 6.5至7.0的溶液，该溶液可以用于治疗或分子成像中。

Claims (34)

1.一种用于制备用于在放射治疗中或在医学成像程序中使用的包含镓的放射性同位素的络合物的方法，所述方法包括将直接从镓放射性核素发生器获得的镓放射性同位素溶液添加至包含药学上可接受的缓冲剂以及另外任选的药学上可接受的碱性试剂的组合物中，该缓冲剂和该碱性试剂的量足以使pH增加至在3至8的范围内的水平，其中该组合物进一步包含能够在所述pH范围内和在中等温度下螯合放射性镓的螯合剂，所述螯合剂任选地连接至生物靶向剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该镓溶液是直接从镓-68放射性核素发生器获得的洗脱液。
3.根据权利要求2所述的方法，其中该洗脱液在小于2的pH下。
4.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中该组合物包含药学上可接受的碱性试剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中该药学上可接受的碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，具体地氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾。
6.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中该螯合剂连接至生物靶向剂。
7.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中该螯合剂是具有化学式(I)的化合物
或其盐；其中X和Y中的一个是C＝O，并且另一个是NR；其中每个m和p独立地选自0至6；其中R1是能够螯合放射性核素的螯合基团并且选自：
其中R、R2、R3和R4独立地是氢或任选取代的C1-7烷基基团；
并且其中Z是氢或具有化学式-B’-H、-B’-A的基团，或基团-B’-A*-T，其中
T是能够与受试者中的感兴趣的靶标结合的靶向基团；
A是允许偶联至该基团T的反应性基团，
A*是起反应的反应性基团A；
B′是用于将该螯合基团连接至反应性基团A的连接基团，并且由以下化学式表示：
其中每个Q独立地选自下组，该组由以下各项组成：-NR5-、-C(O)NR5-、-C(O)O、-NR5C(O)NR5-、-NR5C(S)NR5-、以及-O-，每个R5独立地是氢或任选取代的C1-7烷基基团，每个q和s独立地选自0至6，并且每个r独立地选自1至6。
8.根据权利要求7所述的方法，其中在该具有化学式(I)的化合物中，R1是如权利要求7中所定义的基团(iii)。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的方法，其中该具有化学式(I)的化合物是具有化学式(II)的化合物或其盐
其中T、A*、B、X、Y、R1、m和p是如权利要求7中所定义的。
10.根据权利要求9所述的方法，其中该基团A*是马来酰亚胺基团或包括异硫氰酸酯基团。
11.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中该药学上可接受的缓冲剂是磷酸盐缓冲剂、碳酸氢盐或碳酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、二甲胂酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、氯化钠、氯化锌、两性离子缓冲剂、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)缓冲剂、吗啉丙磺酸(MOPS)、N-(2-羟乙基)哌嗪-N′(2-乙磺酸)(HEPES)、右旋糖、乳糖、酒石酸、精氨酸或乙酸盐缓冲剂。
12.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中该螯合剂包含生物靶向剂，诸如靶向癌症特异性标志物的配体。
13.根据权利要求12所述的方法，其中该生物靶向剂是对前列腺特异性膜抗原(PSMA)特异性的。
14.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中该酸性镓溶液是通过用无机酸洗脱68Ga放射性核素柱来获得的。
15.根据权利要求14所述的方法，其中该无机酸是盐酸。
16.一种用于在根据以上权利要求中任一项所述的方法中使用的试剂盒，所述试剂盒包括组合物，该组合物包含药学上可接受的缓冲剂；能够在从3至8的pH范围内和在中等温度下螯合放射性镓的螯合剂，所述螯合剂任选地连接至生物靶向剂；以及另外任选的药学上可接受的碱性试剂，其中该组合物在向其添加直接从镓放射性核素发生器获得的溶液时产生具有在从3至8范围内的pH的溶液。
17.根据权利要求16所述的试剂盒，其中该组合物是呈液体形式。
18.根据权利要求16所述的试剂盒，其中该试剂盒的组分是呈冻干或冷冻干燥形式。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的试剂盒，其中组分以足以进行一个或多个治疗程序或分子成像程序的量存在并且被容纳于容器中。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的试剂盒，其中该螯合剂是如权利要求7至9中任一项中所定义的化合物。
21.一种用于在根据权利要求1至15中任一项所述的方法中使用的整体组合物，所述组合物包含(i)任选地连接至生物靶向剂的螯合剂，该螯合剂能够在pH 3至8和在中等温度下与镓放射性核素螯合，(ii)药学上可接受的缓冲剂，以及任选地还有(iii)药学上可接受的碱性试剂，其中(ii)和(iii)以足以在向该组合物添加直接从镓放射性核素发生器获得的溶液时产生在从3至8范围内的pH的量存在于该组合物中。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中该镓放射性核素螯合剂是如在权利要求7至10中任一项中所定义的具有化学式(I)的化合物。
23.根据权利要求21或权利要求22所述的组合物，该组合物是冻干或冷冻干燥形式。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的组合物，该组合物在溶液中具有在从3.0至8的范围内的pH。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的组合物，该组合物包含药学上可接受的碱性试剂。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中该药学上可接受的碱性试剂选自碱金属氢氧化物，具体地氢氧化钠或氢氧化钾。
27.根据权利要求21至26中任一项所述的组合物，其中该药学上可接受的缓冲剂是磷酸盐缓冲剂、碳酸氢盐或碳酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、二甲胂酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、氯化钠、氯化锌、两性离子缓冲剂、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)缓冲剂、吗啉丙磺酸(MOPS)、N-(2-羟乙基)哌嗪-N′(2-乙磺酸)(HEPES)、右旋糖、乳糖、酒石酸、精氨酸或乙酸盐缓冲剂。
28.根据权利要求21至27中任一项所述的组合物，其中该生物靶向剂是靶向癌症特异性标志物的配体。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中该生物靶向剂对前列腺特异性膜抗原(PSMA)是特异性的。
30.根据权利要求21至28中任一项所述的组合物，该组合物进一步包含自由基清除剂。
31.一种用于产生根据权利要求21至30中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括将如权利要求21中所定义的螯合剂与适合量的药学上可接受的碱性缓冲剂和另外任选的药学上可接受的碱性试剂混合，并且任选地将所得混合物冻干。
32.一种通过根据权利要求1至15中任一项所述的方法获得的产物，该产物用于在分子成像程序或治疗中使用。
33.一种用于获得患者的分子图像的方法，所述方法包括向患者给予根据权利要求32所述的产物并且使用分子成像技术监测结果。
34.一种用67Ga放射性核素治疗患者的方法，所述方法包括向对其有需要的患者给予有效量的使用根据权利要求31所述的方法获得的产物，其中该镓放射性核素是67Ga。
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