CN112312933A - 包含生长抑素类似物的用于放射性药物用途的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于放射药物用途、特别是用于诊断或治疗用途的生长抑素类似物组合物。更具体地，所述生长抑素类似物为受体选择性生长抑素肽拮抗剂。

Description

包含生长抑素类似物的用于放射性药物用途的组合物

本发明涉及用于放射性药物用途、特别是用于诊断或治疗用途的生长抑素类似物组合物。更具体地，所述生长抑素类似物为受体选择性生长抑素肽拮抗剂。

环十四肽生长抑素-14(SRIF)影响多个细胞过程，并且还已知可以抑制某些肿瘤的生长。SRIF通过与膜结合的结构相似受体家族相互作用来诱导其生物学效应。在已被克隆并称作SSTR1-5的5个SRIF受体中，认为SSTR2介导生长激素、胰高血糖素和胃酸分泌的抑制。生长抑素受体以病理状态表达，特别是在胃肠道的神经内分泌肿瘤中表达，并且可以使用体外结合方法或体内成像技术进行鉴定，后者可以在患者体内精确定位肿瘤及其转移。由于胃肠道胰腺肿瘤中的生长抑素受体具有功能性，因此其鉴定可以用于评估所述类似物抑制患者过多激素释放的治疗功效。

WO 2008/048942中描述了一类具有高度SSTR2选择性的生长抑素肽类似物和生长抑素的拮抗剂，不过，它们没有在具有SSTR2受体的细胞中被摄入。这样的肽选择性地与克隆的SSTR2结合而不激活该受体，并且这些肽类似物在被碘化或以其他方式放射性标记时，将保留其期望的生物学特性。因此，这些肽可用于测定受体SSTR2的组织位置和细胞表达。

因此，可以便利地对这些肽进行放射性标记，并有效地用于药物筛选、成像、诊断和/或放射性核素疗法。例如，这些携带可检测标记的肽可用于在体内定位这类受体，并用于诊断肿瘤，特别是神经内分泌肿瘤的位置。

然而，需要用于此类肽的适当制剂。特别地，需要具有用于处置贮存和运输的长有效期的制剂，其还能够在施用前用放射性核素对此类肽进行有效的放射性标记。还需要这样一种制剂，尽管由于来自放射性核素的辐射发射而进行辐射分解，但该肽仍能使它们在放射性标记后保持稳定。

申请人已经发现包含与螯合剂偶联的这种肽的制剂，其允许肽在放射性标记之前和之后(即在与放射性核素配合之后)保持稳定。放射性标记后，该制剂的作用在于将因放射性核素的放射性发射导致的降解减少到最低限度。

所谓“稳定的”在本发明的上下文中是指肽的含量随时间得以维持。在放射性标记之前，该制剂允许肽在适当的储存条件下保持稳定至少3个月，优选至少12个月。放射性标记后，该制剂可使肽在适当的储存条件下保持稳定至少1天。

本发明涉及用于放射性药物用途的组合物，该组合物包含至少一种受体选择性生长抑素肽拮抗剂，特别是具有如下呈现的氨基酸序列的肽(INN：satoreotide)：

这种肽可以直接在其N-末端与螯合剂且特别是螯合剂NODAGA(1-(1，3-羧基丙基)-1，4，7-三氮杂环壬烷-4，7-二乙酸)偶联。

在其N-末端与螯合剂NODAGA(下文称作“NODAGA-肽”，INN：曲沙瑞肽(satoreotidetrizoxetan))偶联的肽具有如下结构：

NODAGA-肽可以为盐或游离碱形式。通常，当指定NODAGA-肽的百分比或浓度时，尽管其在制剂中为盐形式，但是该值指示的是相当量的游离碱。

NODAGA-肽可以用作放射性标记的化合物的前体，且由此与适合的放射性核素例如⁶⁸Ga³⁺阳离子配合或缀合。

本发明提供了受体选择性生长抑素肽拮抗剂组合物，该组合物包含：

-NODAGA-肽或其盐，

-抗氧化剂，和

-填充剂。

更优选地，本发明的组合物包含：

-NODAGA-肽或其盐，

-抗氧化剂，

-填充剂，和

-表面活性剂。

除非另外指示，否则阐述以下定义以示例和定义用于描述本文中的发明的各种术语的含义和范围。

除非另外指示，否则本发明中举出的全部百分比均为重量百分比(w/w)。

术语“活性成分”是指上述NODAGA-肽化合物，其最终与放射性核素配合(即放射性标记的)。

如本文所用，术语″抗氧化剂″是指具有抗氧化特性以防止活性成分和/或赋形剂特别是在辐射发射条件下的氧化降解反应、例如氧化还原过程的化合物。特别地，其为自由基清除剂，其俘获高反应性自由基，例如来源于水辐射分解的含氧自由基。

如本文所用，术语″填充剂″是指化合物或赋形剂，其有利于在冻干过程中操作并且能够形成具有规则表面的固体饼状物。

如本文所用，术语″表面活性剂″是指具有表面活性特性的化合物或赋形剂，其主要用于本组合物中以改善活性成分的水溶性，限制在固体表面和界面吸收，有助于防止活性成分降解和/或限制体外活性成分沉淀。

如本文所用，术语″缓冲剂″是在稀释时添加另一种酸或碱后指用于维持溶液的pH接近选择值的弱酸或碱。缓冲剂的功能在于，当将酸或碱添加到溶液中时，防止pH快速改变。缓冲剂还将组合物的pH维持在适当的范围，以确保在加工和储存过程中DOTA-肽的稳定性和避免其降解。

如本文所用，术语″缓冲溶液″是指包含弱酸及其共轭碱的混合物的水溶液，反之亦然。当向其中添加少量强酸或碱时，缓冲溶液的pH几乎不改变。当冻干时，缓冲溶液产生缓冲剂或缓冲剂系统。

如本文所用，术语″张度剂″是指等渗调制剂或渗透调节剂(或渗透调节物质)，其可为缓冲溶液提供重量摩尔渗透压浓度(osmolality)。重量摩尔渗透压浓度是指离子和非离子化分子对溶液贡献的总渗透活性。

如本文所用，术语″增溶剂″是指用于提供或增加活性成分在溶剂、特别是在水中的溶解度的药用赋形剂。

抗氧化剂可以为抗氧化剂或其混合物。抗氧化剂可以选自抗坏血酸或其盐、龙胆酸或其盐、甲硫氨酸、视黄醇或乙醇。在一个优选的实施方案中，抗氧化剂选自抗坏血酸或其盐和甲硫氨酸。更优选抗氧化剂为抗坏血酸或其盐。

填充剂可以为填充剂或其混合物。填充剂可以选自糖多元醇，例如甘露醇；二糖，例如蔗糖、海藻糖或麦芽糖；多糖，例如葡聚糖；环糊精；氨基酸，例如甘氨酸；及其混合物。在一个优选的实施方案中，填充剂为二糖，更优选海藻糖。

张度剂可以为张度剂或其混合物。张度剂可以选自无机盐，例如氯化钠和氯化钾、甘露醇、右旋糖、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、甘氨酸、甘油及其混合物。

增溶剂可以为增溶剂或其混合物。增溶剂可以选自聚乙二醇，特别是聚乙二醇300或聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、甘油、聚山梨醇酯，特别是聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；及其混合物。

表面活性剂可以为表面活性剂或其混合物。优选地，表面活性剂为非离子表面活性剂。表面活性剂可以选自聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80或其混合物；泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188或其混合物。在一个优选的实施方案中，表面活性剂为聚山梨醇酯，也称作脂肪酸的乙氧基化脱水山梨糖醇酯。更优选地，表面活性剂为聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)。

可用于本发明的NODAGA-肽的盐优选为有机酸的药学上可接受的盐，例如乙酸、富马酸、葡萄糖酸、藻酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸、扑酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸或苯甲酸的那些盐，或无机酸的药学上可接受盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸的那些盐。在一个优选的实施方案中，NODAGA-肽为盐形式，并且优选为NODAGA-肽乙酸盐。

如本文所用，术语″放射性药物″为核医学领域的普通技术人员众所周知的术语，并且是指包含放射性核素的任何化学或生物试剂，所述放射性核素具有适于检测或治疗恶性疾病的发射。放射性药物可用于体内成像或放射疗法，优选受体靶向放射疗法。

本发明的组合物优选为药物组合物，这意味着本文所述的赋形剂和盐为生物相容性赋形剂和生物相容性盐。

优选地，在本发明的组合物中：

-抗氧化剂选自抗坏血酸或其盐和甲硫氨酸，

-填充剂为二糖，且

-表面活性剂为聚山梨醇酯。

更优选地，本发明的组合物包含：

-NODAGA-肽或其盐，

-选自抗坏血酸或其盐的抗氧化剂，

-选自二糖的填充剂，和

-选自聚山梨醇酯的表面活性剂。

优选地，在本发明的组合物中，抗氧化剂与NODAGA-肽的重量比为至少50，更优选包含50-150，有利地包含75-125。

优选地，在本发明的组合物中，填充剂与NODAGA-肽的重量比为至少500，更优选包含500-1500，有利地包含750-1250。

冻干的组合物

根据第一个实施方案中，本发明的组合物为冻干形式，也称作“冻干组合物(I)”。

该实施方案的冻干的组合物(I)包含相对于冻干组合物总重低于5％、优选低于4％、优选低于3％、优选低于2％、优选低于1％重量的水。

为了得到冻干的备用于放射性药物用途的放射性标记的制剂，可以用适合的重构溶液(例如水或缓冲溶液)重构该实施方案的冻干的组合物(I)，然后在溶液中添加放射性核素。

优选地，根据该第一个实施方案，本发明的冻干的组合物(I)包含：

-盐形式的NODAGA-肽，

-抗坏血酸或其盐，

-二糖，和

-聚山梨醇酯。

优选地，在冻干的组合物(I)中，NODAGA-肽为盐形式，且以相对于该组合物总重0.02％-0.20％的重量存在，优选0.03％-0.15％，更优选0.04％-0.12％。

优选地，盐形式的NODAGA-肽以相对于该组合物总重0.08％-0.10％的重量存在。

优选地，NODAGA-肽为乙酸盐形式，且以相对于该组合物总重0.08％-0.10％的重量存在。

优选地，冻干的组合物(I)包含抗氧化剂，其以相对于该组合物总重4％-15％的重量存在，优选6％-12％，更优选8％-10％。

优选地，冻干的组合物(I)包含抗坏血酸，其以相对于该组合物总重4％-15％的重量存在，优选6％-12％，更优选8％-10％。

优选地，冻干的组合物(I)包含填充剂，其以相对于该组合物总重80％-96％的重量存在，优选85％-95％，更优选88％-94％。

优选地，冻干的组合物(I)包含二糖，其以相对于该组合物总重80％-96％的重量存在，优选85％-95％，更优选88％-94％。

更优选地，二糖以相对于该组合物总重89％-93％的重量存在，且更优选二糖为海藻糖。

优选地，冻干的组合物(I)包含表面活性剂，其以相对于该组合物总重0.01％-0.36％的重量存在，优选0.10％-0.25％，更优选低于0.20％。

优选地，冻干的组合物(I)包含聚山梨醇酯，其以相对于该组合物总重0.01％-0.36％的重量存在，优选0.10％-0.25％，更优选低于0.20％。

更优选地，聚山梨醇酯以相对于该组合物总重0.16％-0.20％的重量存在，且更优选聚山梨醇酯为聚山梨醇酯80。

优选地，NODAGA-肽、表面活性剂、填充剂和表面活性剂共同占冻干的组合物(I)总重的至少95％重量，优选至少98％，且更优选至少99％。

优选地，根据该第一个实施方案，本发明的冻干的组合物(I)包含：

-盐形式的NODAGA-肽，

-抗坏血酸，

-二糖，和

-聚山梨醇酯，

其中盐形式的NODAGA-肽、抗坏血酸、二糖和聚山梨醇酯共同占冻干组合物总重的至少98％。

优选地，根据该第一个实施方案，本发明的冻干的组合物(I)包含：

-0.02％-0.20％重量的NODAGA-肽乙酸盐，

-4％-15％重量的抗坏血酸，

-80％-96％重量的二糖，和

-0.10％-0.36％重量的聚山梨醇酯，

其中NODAGA-肽乙酸盐、抗坏血酸、二糖和聚山梨醇酯共同占冻干组合物总重的至少98％。

更优选地，本发明的冻干组合物(I)包含：

-0.03％-0.15％重量的NODAGA-肽乙酸盐，

-6％-12％重量的抗坏血酸，

-85％-95％重量的二糖，和

-0.10％-0.25％重量的聚山梨醇酯，

其中NODAGA-肽乙酸盐、抗坏血酸、二糖和聚山梨醇酯共同占冻干组合物总重的至少98％。

更优选地，根据该第一个实施方案，本发明的冻干的组合物(I)的干燥成分在于：

-0.08％-0.10％重量的NODAGA-肽乙酸盐，

-8％-10％重量的抗坏血酸，

-89％-93％重量的海藻糖，

-0.16％-0.20％重量的聚山梨醇酯80。

本发明的冻干组合物(I)具有非常良好的稳定性的优点，这意味着随着时间的推移，NODAGA-肽的含量得以维持。这种冻干的组合物具有延长的有效期，对于相应的放射性药物的开发、制造、存储和分配给患者特别有利。

根据该第一个实施方案的变化形式，冻干的组合物(I)还包含一种或多种选自缓冲剂、张度剂和增溶剂的添加剂，它们也为干燥或冻干形式。

为了得到备用于放射性药物用途的放射性标记的制剂，可以用适当的放射性标记溶液将根据该变化形式冻干组合物(I)重构，所述放射性标记溶液可以为⁶⁸Ga³⁺阳离子的酸性溶液，例如通过从⁶⁸Ge/⁶⁸Ga发生器中洗脱0.05-0.1M HCl溶液或使用产生⁶⁸Ga的回旋加速器得到。

根据一种优选的变化形式，冻干的组合物(I)还包含缓冲剂。该变化形式的冻干组合物称作冻干组合物(I’)。

可以通过混合冻干的组合物(I)和缓冲剂溶液、随后冻干该混合物得到该优选变化形式的冻干组合物(I’)。

根据该优选的变化形式，NODAGA-肽、抗氧化剂、填充剂、表面活性剂和缓冲剂共同占冻干组合物(I’)总重的至少98％重量，且更优选至少99％重量。

根据该优选的变化形式，冻干组合物(I’)的干燥成分优选在于：

-NODAGA-肽乙酸盐，

-抗坏血酸，

-二糖，

-聚山梨醇酯，

-缓冲剂。

根据该变化形式的冻干组合物(I’)的缓冲剂优选为乙酸/乙酸钠缓冲剂，更优选使得在用水将冻干组合物(I’)重构后，该混合物的pH包含4-6，优选为4.5-5.5，更优选为4.8-5.2。此pH特别适合用⁶⁸Ga对NODAGA-肽进行放射性标记。

液体组合物

根据第二个实施方案，本发明的组合物为液体形式，并且称作“液体组合物(II)”。

液体组合物(II)的液相主要由水组成。液体组合物(II)还可以表征为水溶液，其中活性成分和赋形剂溶解。

本发明的液体组合物(II)可以典型地通过用可以为缓冲溶液的重构溶液重构本发明的冻干组合物(I)得到。

本发明的液体组合物(II)还可以通过再水化本发明的冻干的组合物(I’)得到。

优选地，根据该第二个实施方案，本发明的液体组合物(II)包含：

-NODAGA-肽或其盐，

-选自抗氧化剂、填充剂和表面活性剂的至少一种赋形剂，和

-缓冲溶液。

优选地，根据该第二个实施方案，本发明的液体组合物(II)包含：

-NODAGA-肽或其盐，和

-选自抗氧化剂、填充剂、表面活性剂及其混合物的至少两种赋形剂，和

-缓冲溶液。

优选地，根据该第二个实施方案，本发明的液体组合物(II)包含：

-盐形式的NODAGA-肽，

-抗氧化剂，

-填充剂，

-表面活性剂，和

-缓冲溶液。

优选地，根据该第二个实施方案，本发明的液体组合物(II)包含：

-盐形式的NODAGA-肽，

-抗坏血酸，

-二糖，

-聚山梨醇酯，和

-缓冲溶液。

以相对于液体组合物(II)总体积的重量计给出如下mg/mL浓度。

优选地，本发明的液体组合物(II)包含盐形式的NODAGA-肽，其浓度为0.02-0.12mg/mL，优选浓度为0.03-0.10mg/mL，更优选浓度为0.04-0.06mg/mL。

更优选地，盐形式的NODAGA-肽的浓度为0.045-0.055mg/mL。

有利地，ODAGA-肽为0.02-0.12mg/mL、0.03-0.10mg/mL、0.04-0.06mg/mL或0.045-0.055mg/mL浓度的乙酸盐。

优选地，本发明的液体组合物(II)包含抗氧化剂，其浓度为2-10mg/mL，优选浓度为3-8mg/mL，更优选浓度为4-6mg/mL。

优选地，本发明的液体组合物(II)包含抗坏血酸，其浓度为2-10mg/mL，优选浓度为3-8mg/mL，更优选浓度为4-6mg/mL。在一个优选的实施方案中，抗坏血酸的浓度为4.5-5.5mg/mL。

优选地，本发明的液体组合物(II)包含填充剂，其浓度为20-120mg/mL，优选浓度为30-80mg/mL，更优选浓度为40-60mg/mL。

优选地，本发明的液体组合物(II)包含二糖，其浓度为20-120mg/mL，优选浓度为30-80mg/mL，更优选浓度为40-60mg/mL。在一个优选的实施方案中，二糖的浓度为45-55mg/mL，且更优选二糖为45-55mg/mL浓度的海藻糖。

优选地，本发明的液体组合物(II)包含表面活性剂，其浓度为0.05-0.2mg/mL，优选浓度为0.05-0.15mg/mL，更优选浓度为0.075-0.125mg/mL。

优选地，本发明的液体组合物(II)包含浓度为0.05-0.2mg/mL，优选浓度为0.05-0.15mg/mL，更优选浓度为0.075-0.125mg/mL的聚山梨醇酯。在一个优选的实施方案中，聚山梨醇酯浓度为0.08-0.12mg/mL，且更优选聚山梨醇酯为0.08-0.12mg/mL浓度的聚山梨醇酯80。

优选地，本发明的液体组合物(II)包含缓冲溶液，对其进行选择以达到pH 4-6，且优选4.5-5.5，且更优选4.8-5.2。缓冲溶液优选为乙酸盐缓冲溶液，更优选1M浓度的乙酸盐缓冲溶液。

液体组合物(II)可以任选地还包含添加剂，例如可替代选择的抗氧化剂和/或可替代选择的缓冲剂。在一个优选的实施方案中，NODAGA-肽、抗氧化剂、填充剂、表面活性剂和缓冲剂共同占相对于液体组合物(II)总重的至少95、98或99％重量。

优选地，根据该第二个实施方案，本发明的液体组合物(II)包含：

-盐形式的NODAGA-肽，

-抗坏血酸，

-二糖，

-聚山梨醇酯，和

-缓冲溶液，

其中盐形式的NODAGA、抗坏血酸、二糖、聚山梨醇酯和缓冲溶液共同占该组合物总重的至少98％重量。

优选地，根据该第二个实施方案，本发明的液体组合物(II)包含：

-浓度为0.02-0.12mg/mL的NODAGA-肽乙酸盐，

-浓度为2-10mg/mL的抗坏血酸，

-浓度为20-120mg/mL的二糖，

-浓度为0.05-0.2mg/mL的聚山梨醇酯，和

-缓冲溶液，

其中NODAGA-肽乙酸盐、抗坏血酸、二糖、聚山梨醇酯和缓冲溶液共同占该组合物总重的至少98％重量。

优选地，本发明的液体组合物(II)包含：

-浓度为0.03-0.1mg/mL的NODAGA-肽乙酸盐，

-浓度为3-8mg/mL的抗坏血酸，

-浓度为30-80mg/mL的二糖，

-浓度为0.05-0.15mg/mL的聚山梨醇酯，和

-缓冲溶液，

其中NODAGA-肽乙酸盐、抗坏血酸、二糖、聚山梨醇酯和缓冲溶液共同占该组合物总重的至少98％重量。

更优选地，本发明的液体组合物(II)包含：

-浓度为0.04-0.06mg/mL的NODAGA-肽乙酸盐，

-浓度为4-6mg/mL的抗坏血酸，

-浓度为40-60mg/mL的二糖，

-浓度为0.075-0.125mg/mL的聚山梨醇酯，和

-缓冲溶液，

其中NODAGA-肽乙酸盐、抗坏血酸、二糖、聚山梨醇酯和和缓冲溶液共同占该组合物总重的至少98％重量。

更优选地，根据该第二个实施方案，本发明的液体组合物(II)在于：

-浓度为0.045-0.055mg/mL的NODAGA-肽乙酸盐，

-浓度为4.5-5.5mg/mL的抗坏血酸，

-浓度为45-55mg/mL的海藻糖，

-浓度为0.08-0.12mg/mL的聚山梨醇酯80，和

-乙酸盐缓冲溶液。

放射性标记的组合物

根据第三个实施方案，本发明的组合物为放射性标记的组合物(III)，其备用于放射性药物用途。

本发明的放射性标记的组合物(III)优选为放射性药物组合物，其适合于在哺乳动物中注射。

在本发明的放射性标记的组合物(III)中，NODAGA-肽至少部分为放射性标记的，即与放射性核素阳离子配合。

本发明的放射性标记的组合物(III)可以通过放射性标记本发明的液体组合物(II)得到。

或者，本发明的放射性标记的组合物(III)可以通过放射性标记本发明的冻干的组合物(I’)直接得到，其中所述冻干组合物(I’)已经包含缓冲剂。

放射性标记方法为本领域技术人员众所周知，并且典型地通过将液体组合物(II)或冻干的组合物(I’)与放射性核素阳离子盐在溶液中混合来进行。通常，NODAGA-肽相对于放射性核素阳离子为摩尔过量的，以通过NODAGA螯合剂使放射性核素阳离子的配合最大化。

适合的放射性核素包括用于成像技术和/或治疗适应症的放射性核素。

用于成像的适合的放射性核素包括、但不限于用于单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)的发射γ的放射性核素和用于正电子发射断层摄影术(PET)的发射正电子的放射性核素。发射γ的放射性核素包括、但不限于⁶⁷Ga、¹¹¹In、¹⁷⁷Lu、^99mTc和¹²³I。发射正电子的放射性核素包括、但不限于⁶⁴Cu、¹⁸F、⁴⁴Sc和⁶⁸Ga。

用于治疗适应症的适合的核素包括、但不限于发射β的放射性核素。这类发射β的放射性核素可以选自⁹⁰Y、¹⁷⁷Lu和¹⁸⁸Re。

用于NODAGA-肽活性成分的优选的放射性核素为成像放射性核素，且更优选发射成像正电子的放射性核素。更优选的成像放射性核素阳离子为⁶⁸Ga³⁺。

优选地，根据第三个实施方案，本发明的放射性标记的组合物(III)包含：

-放射性标记的NODAGA-肽，

-抗氧化剂，

-填充剂，

-表面活性剂，

-缓冲溶液，和

-任选的一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。

优选地，根据该第三个实施方案，本发明的放射性标记的组合物(III)包含：

-与优选用于成像技术的发射正电子的放射性核素配合的NODAGA-肽，

-抗氧化剂，

-填充剂，

-表面活性剂，

-缓冲溶液，和

-任选的一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。

优选地，在放射性标记的组合物(III)中，NODAGA-肽与⁶⁸Ga³⁺配合。

优选地，根据第三个实施方案，本发明的放射性标记的组合物(III)包含：

-⁶⁸Ga³⁺放射性标记的NODAGA-肽，

-抗坏血酸，

-二糖，

-聚山梨醇酯，和

-缓冲溶液。

更优选地，根据该第三个实施方案，本发明的放射性标记的组合物(III)包含如下成分且甚至更在于如下成分：

-⁶⁸Ga³⁺放射性标记的NODAGA-肽，

-抗坏血酸，

-海藻糖，

-聚山梨醇酯80，和

-乙酸盐缓冲溶液。

在本发明的放射性标记的组合物(III)中，NODAGA-肽的放射性标记可能不为定量的。因此，NODAGA-肽的放射性标记的形式和NODAGA-肽的非-放射性标记的形式可以共存于本发明的放射性标记的组合物(III)中。

优选地，在本发明的放射性标记的组合物(III)中，⁶⁸Ga³⁺放射性标记的NODAGA-肽与非-放射性标记的NODAGA-肽之比低于40∶60、30∶70、20∶80、10∶90、5∶95、4∶96、3∶97或2∶98，且更优选低于5∶95、4∶96、3∶97、2∶98或1∶99。

优选地，在本发明的放射性标记的组合物(III)中，⁶⁸Ga³⁺放射性标记的和非-放射性标记的NODAGA-肽(共同)为0.003-0.060mg/mL的浓度，优选为0.005-0.05mg/mL的浓度，变更优选为0.0065-0.03mg/mL的浓度。

优选地，⁶⁸Ga³⁺放射性标记的和非-放射性标记的NODAGA-肽NODAGA-肽(共同)为0.0075-0.0275mg/mL的浓度。

优选地，在本发明的放射性标记的组合物(III)中，抗氧化剂浓度为0.30-5mg/mL，优选浓度为0.5-4mg/mL，更优选浓度为0.65-3.0mg/mL。

优选地，在本发明的放射性标记的组合物(III)中，抗坏血酸浓度为0.30-5mg/mL，优选浓度为0.5-4mg/mL，更优选浓度为0.65-3.0mg/mL。在一个优选的实施方案中，抗坏血酸浓度为0.75-2.75mg/mL。

优选地，在本发明的放射性标记的组合物(III)中，填充剂浓度为3-60mg/mL，优选浓度为5-40mg/mL，更优选浓度为6.5-30mg/mL。

优选地，在本发明的放射性标记的组合物(III)中，二糖浓度为3-60mg/mL，优选浓度为5-40mg/mL，更优选浓度为6.5-30mg/mL。在一个优选的实施方案中，二糖浓度为7.5-27.5mg/mL，且更优选二糖为海藻糖，其浓度为7.5-27.5mg/mL。

优选地，在本发明的放射性标记的组合物(III)中，表面活性剂浓度为0.008-0.1mg/mL，优选浓度为0.008-0.075mg/mL，更优选浓度为0.0125-0.065mg/mL。

优选地，在本发明的放射性标记的组合物(III)中，聚山梨醇酯浓度为0.008-0.1mg/mL，优选浓度为0.008-0.075mg/mL，更优选浓度为0.0125-0.065mg/mL。在一个优选的实施方案中，聚山梨醇酯浓度为0.013-0.06mg/mL，且更优选聚山梨醇酯为聚山梨醇酯80，其浓度为0.013-0.06mg/mL。

优选地，在本发明的放射性标记的组合物(III)中，缓冲溶液为乙酸盐缓冲溶液。

本发明的放射性标记的组合物(III)优选包含且甚至更优选在于：

-⁶⁸Ga³⁺放射性标记的NODAGA-肽，

-非放射性标记的NODAGA-肽，

-抗氧化剂，

-填充剂，

-表面活性剂，

-缓冲溶液，和

-任选的一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。

放射性标记的组合物(III)优选包含且甚至更优选在于：

-⁶⁸Ga³⁺放射性标记的NODAGA-肽，

-非放射性标记的NODAGA-肽，

-抗坏血酸，

-二糖，

-聚山梨醇酯，和

-缓冲溶液。

放射性药物组合物(III)更优选包含且甚至更优选在于：

-⁶⁸Ga³⁺放射性标记的NODAGA-肽，

-非-放射性标记的NODAGA-肽，

-抗坏血酸，

-海藻糖，

-聚山梨醇酯80，和

-乙酸盐缓冲溶液，

其中⁶⁸Ga³⁺放射性标记的NODAGA-肽与非-放射性标记的NODAGA-肽之比低于5∶95。

在一种优选的变化形式中，本发明的放射性标记的组合物(III)包含如下成分且优选在于：

-共同的浓度为0.003-0.060mg/mL的⁶⁸Ga³⁺放射性标记的NODAGA-肽和非-放射性标记的NODAGA-肽乙酸盐，

-浓度为0.30-5mg/mL的抗坏血酸，

-浓度为3-60mg/mL的二糖，

-浓度为0.008-0.1mg/mL的聚山梨醇酯，和

-乙酸盐缓冲溶液。

制备方法

冻干的组合物(I)的制备优选地从NODAGA-肽溶液的制备开始，其典型地首先在于将所有赋形剂溶于注射用水。然后将NODAGA-肽在搅拌下溶于预先制备的赋形剂溶液中，直至完全溶解。通常，将大量的NODAGA-肽溶液通过灭菌过滤(例如通过0.22μm膜滤器)进行灭菌，然后以无菌方式填充到无菌小瓶中。

然后可以根据以下方法进行冻干。将装满的小瓶装入冷冻干燥机中，并按照确定的冻干循环进行冻干，然后将小瓶在氮气气氛中加塞置于冷冻干燥器中，且最终用铝密封物旋紧。

液体组合物(II)的制备使用简单且常规的处理单元操作。首先，例如通过在小瓶容器中将乙酸和乙酸钠与水混合来制备缓冲溶液。可以通过蒸汽灭菌在小瓶容器中灭菌缓冲溶液。然后将其添加到冻干的组合物(I)中进行重构。

制备放射性标记的组合物(III)的方法包含使NODAGA-肽与溶液中的放射性核素配合(也称作放射性标记)。这种配合反应可以在室温或升温下通过将放射性核素阳离子溶液、优选来自⁶⁸Ge/⁶⁸Ga-发生器的洗脱液或回旋加速器产生的⁶⁸Ga³⁺与液体组合物(II)在pH3-6下混合进行。放射性核素阳离子、优选⁶⁸Ga³⁺的配合通过NODAGA-肽的螯合剂部分立即发生。

在放射性标记过程中，NODAGA-肽通常相对于放射性核素为过量的。特别地，在与放射性核素阳离子⁶⁸Ga³⁺配合的过程中，NODAGA-肽为过量的，其产生⁶⁸Ga³⁺标记的NODAGA肽与-非放射性标记的NODAGA肽之比优选低于10∶90、5∶95、4∶96、3∶97、2∶98、1∶99乃至更低。

试剂盒

本发明的另一方面在于用于制备放射性药物组合物的试剂盒，该试剂盒至少包含含有如上述所定义的冻干的组合物(I)的适合的容器。

在一个优选的实施方案中，本发明的试剂盒包含：

·含有如上述所定义的冻干的组合物(I)或(I’)的第一个小瓶，和

·含有无菌重构溶液的第二个小瓶。

重构溶液可以包含注射用水、缓冲剂、醇例如乙醇，和抗氧化剂。抗氧化剂可以选自抗坏血酸或其盐、龙胆酸或其盐、甲硫氨酸、视黄醇、半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、没食子酸丙酯及其混合物。缓冲剂可以选自乙酸及其盐、柠檬酸或其盐、抗坏血酸及其盐以及它们的混合物。选择缓冲剂以达到适合的pH，以确保放射性药物组合物的pH在对人体施用的可接受范围内，并且还确保放射性标记过程的适合条件。

在一个优选的实施方案中，重构溶液为缓冲溶液，且更优选乙酸盐缓冲溶液，其中pH有利地包含4-6，且优选4.5-5.5，且更优选4.8-5.2。

在一个优选的实施方案中，本发明的试剂盒包含：

·含有如上述所定义的冻干组合物(I)的第一个小瓶，和

·含有包含缓冲溶液、优选乙酸盐缓冲溶液的无菌重构溶液的第二个小瓶。

优选地，该试剂盒包含：

·含有冻干组合物(I)的第一个小瓶，所述冻干组合物(I)包含：

-0.08％-0.10％重量的NODAGA-肽乙酸盐，

-8-10％重量的抗坏血酸，

-89-93％重量的海藻糖，

-0.16-0.20％重量的聚山梨醇酯80，和

-任选的氮气(适量)，和

·含有乙酸盐缓冲溶液的无菌重构溶液的第二个小瓶。

在另一个实施方案中，本发明的试剂盒包含：

·含有如上述所定义的冻干的组合物(I’)的第一个小瓶，和

·含有包含水的无菌重构溶液的第二个小瓶。

该试剂盒还含有用于混合两个小瓶的内容物且然后与溶液中的放射性核素配合的说明书。

具有冻干的组合物(I)的本发明的试剂盒有利地为随时可用的试剂盒，因为它可以与放射性核素一起使用，而在放射性药物组合物的制备过程中无需添加任何其他赋形剂或添加剂。

用于成像的用途

本发明的另一方面为如上述所定义的放射性药物组合物在制备用于使哺乳动物中的肿瘤成像的成像剂中的用途。

如上文所定义的肽对SSTR2受体具有选择性亲和力，因此如上文所定义的放射性药物组合物对于成像SSTR2受体阳性的肿瘤特别有用，例如神经内分泌肿瘤(NET)，尤其是胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP NET))或前列腺癌、乳腺癌、肺癌或淋巴癌的肿瘤。在一个优选的实施方案中，如上述所定义的放射性药物组合物可用于制备哺乳动物中的GEP NET的显像剂。这种显像剂不仅可用于确认诊断，而且可用于患者处置，例如可疑肿瘤的检测和定位。

成像方法

本发明的另一个方面为使人体内的SSTR2受体阳性肿瘤成像的方法，该方法包含：

·向所述人施用可检测量的如上述所定义的放射性药物组合物，

·允许足够的时间使放射性药物组合物的活性成分与一种或多种所述SSTR2受体结合，并且

·通过使所述人接受外部成像、典型地通过放射性扫描或磁共振成像检测与一种或多种所述SSTR2受体结合的所述活性成分，以允许在体内检测和定位所述肿瘤。

如上述所定义的放射性药物组合物可以以可注射溶液或混悬液的形式通过肠胃外施用，优选通过静脉内施用，优选以单次注射的形式施用。放射性药物组合物也可以通过输注施用。

一次注射的适合的放射性可以在10.0-255.0MBq的范围，优选在40-200MBq的范围内。适合的放射性的实例为40-80MBq、100-140MBq和160-200MBq。

一次注射的适合的肽剂量可以在1-100μg的范围，优选在5-60μg的范围。适合的肽剂量的实例为5-20μg和30-45μg。

放射性药物组合物可以优选在施用于人之前即刻制备，即，可以在施用前即刻用放射性核素阳离子例如⁶⁸Ga³⁺对NODAGA-肽进行放射性标记。

附图

图1图示表示制备本发明的放射性标记的组合物(III)的方法。提出了两种选择以获得液体组合物(II)：从如上定义的冻干的组合物(I)或冻干的组合物(I’)。在第一种选择中，将本发明的冻干组合物(I)用缓冲溶液重构，得到液体组合物(II)。在第二种选择中，将本发明的冻干组合物(I’)用水重构，得到液体组合物(II)。然后将放射性核素溶液添加到由此得到的液体组合物(II)中，得到放射性标记的组合物(III)。

图2图示表示用于制备本发明的放射性标记的组合物(III)的优选实施方案的方法。提出了两种选择以获得液体组合物(II)：从如上定义的冻干的组合物(I)或冻干的组合物(I’)。在第一种选择中，将本发明的冻干的组合物(I)用乙酸盐缓冲剂重构，得到液体组合物(II)。在第二种选择中，将本发明的冻干组合物(I’)用水重构，得到液体组合物(II)。然后将⁶⁸Ga³⁺溶液添加到由此得到的液体组合物(II)中，得到放射性标记的组合物(III)。

实验部分

实施例1：冻干的组合物(I)的制备

在包含7L注射用水(WFI)的容器中加入500g海藻糖和50g抗坏血酸。溶解后，依次加入1g聚山梨醇酯80和NODAGA-肽(INN：曲沙瑞肽)乙酸盐(质量相当于500mg纯NODAGA-肽)。搅拌混合物直至完全将NODAGA-肽均质化和溶解。然后进一步添加约3L的WFI。将由此得到的溶液分配在小瓶中(1mL溶液，即每小瓶50μg纯的NODAGA-肽)，并根据足够的冷冻干燥循环冻干，得到冻干组合物(I)。

实施例2：液体组合物(II)的制备

用1M乙酸钠缓冲溶液(pH 5)重构实施例1中制备的在小瓶中的冻干的组合物(I)，得到具有约50μg/mL的浓度的NODAGA-肽的液体组合物(II)。

实施例3：放射性标记的组合物(III)的制备

向根据实施例2制备的液体组合物(II)中加入5mL来自用于放射性标记的⁶⁸Ge/⁶⁸Ga发生器的洗脱液，得到放射性标记的组合物(III)。

实施例4：冻干的组合物的稳定性研究

已经按照实施例1中所述的方法制备了药物冻干组合物1-10。下表1中列出的每个小瓶的API(即碱形式的NODAGA-肽)量以μg表示。表面活性剂的百分比以相对于干物质的总重的重量计。

已经在不同条件下研究了这些冻干组合物(I)的稳定性：40℃/75％RH(RH：相对湿度)，25℃/60％RH和5℃。稳定性研究测量API量随时间的进展以及杂质含量随时间的进展。当API的初始量随时间维持不变且杂质的量没有显著增加时，认为药物组合物是稳定的。

表1

将这些不同条件下以及2周(2W)、1个月(1M)、2个月(2M)、3个月(3M)、6个月(6M)、9个月(9M)、12个月、18个月(18M)或24个月(24M)之后的稳定性数据概括在下表2-4中。杂质的百分比为通过UPLC(超高效液相色谱)检测到的所有杂质的百分比的总和，且百分比超过0.1％(检测限)。使用电量计测定含水量。

Claims (23)

1.受体选择性生长抑素肽拮抗剂组合物(I)，其中该组合物包含：

-下式的NODAGA-肽

或其盐，

-抗氧化剂，和

-填充剂。

2.根据权利要求1的组合物(I)，其中该组合物包含：

-NODAGA-肽或其盐，

-抗氧化剂，

-填充剂，和

-表面活性剂。

3.根据权利要求1或2的组合物(I)，其中抗氧化剂与NODAGA-肽的重量比为至少50，更优选包含50-150，有利地包含75-125。

4.根据权利要求1-3任一项的组合物(I)，其中：

-抗氧化剂选自抗坏血酸或其盐和甲硫氨酸，

-填充剂为二糖，且

-表面活性剂为聚山梨醇酯。

5.根据权利要求1-4任一项的组合物，其中该组合物为冻干形式。

6.根据权利要求5的组合物，其中NODAGA-肽为盐的形式，并且以相对于该组合物总重0.02％-0.20％的重量存在，优选0.03％-0.15％，更优选0.04％-0.12％。

7.根据权利要求5或6任一项的组合物，其中抗氧化剂以相对于该组合物总重4％-15％的重量存在，优选6％-12％，更优选8％-10％。

8.根据权利要求7的组合物，其中抗氧化剂为抗坏血酸。

9.根据权利要求5-8任一项的组合物，其中填充剂以相对于该组合物总重80％-96％的重量存在，优选85％-95％，更优选88％-94％。

10.根据权利要求9的组合物，其中填充剂为二糖，优选海藻糖。

11.根据权利要求5-10任一项的组合物，其中表面活性剂以相对于该组合物总重0.01％-0.36％的重量存在，优选0.10％-0.25％，更优选低于0.20％。

12.根据权利要求11的组合物，其中表面活性剂为聚山梨醇酯，优选聚山梨醇酯80。

13.根据权利要求5-12任一项的组合物，其中该组合物包含：

-NODAGA-肽乙酸盐，且其用量范围在0.02％-0.20％重量，

-4％-15％重量的抗坏血酸，

-80％-96％重量的二糖，和

-0.10％-0.36％重量的聚山梨醇酯，

其中NODAGA-肽乙酸盐、抗坏血酸、二糖和聚山梨醇酯共同占冻干组合物总重的98％。

14.根据权利要求5-13任一项的组合物，其中该组合物还包含缓冲剂。

15.根据权利要求1-4任一项的组合物，其中该组合物为液体水溶液形式。

16.根据权利要求15的组合物，其中该组合物包含：

-盐形式的NODAGA-肽，

-抗坏血酸，

-二糖，

-聚山梨醇酯，和

-缓冲溶液。

17.根据权利要求15或16任一项的组合物，其中盐形式的NODAGA-肽的浓度为0.02-0.12mg/mL，优选浓度为0.03-0.10mg/mL，更优选浓度为0.04-0.06mg/mL。

18.根据权利要求1-4任一项的组合物，其中该组合物为放射性标记的组合物。

19.根据权利要求18的组合物，其中该组合物包含：

-⁶⁸Ga³⁺放射性标记的NODAGA-肽，

-抗坏血酸，

-二糖，

-聚山梨醇酯，和

-缓冲溶液。

20.用于制备放射性药物组合物的试剂盒，该试剂盒包含至少一个适合的容器，该容器含有根据权利要求1-17中任一项的组合物，优选根据权利要求5-14中任一项的冻干组合物。

21.根据权利要求20的试剂盒，该试剂盒包含：

·含有根据权利要求5-14任一项的冻干组合物的第一个小瓶；和

·含有包含缓冲溶液、优选乙酸盐缓冲溶液的无菌重构溶液的第二个小瓶。

22.根据权利要求18或19任一项的放射性标记的组合物，其用于在哺乳动物中的肿瘤成像，所述肿瘤优选为SSTR2受体阳性肿瘤，例如神经内分泌肿瘤(NET)，且特别是GEP NET、前列腺癌、乳腺癌、肺癌或淋巴瘤。

23.在人体中对SSTR2受体阳性肿瘤进行成像的方法，该方法包含：

·向所述人施用可检测量的根据权利要求18或19的放射性标记的组合物，

·允许足够的时间使放射性标记的组合物与一种或多种所述SSTR2受体结合，并且

·通过使所述人接受外部成像、通过放射性扫描或磁共振成像检测与一种或多种所述SSTR2受体结合的所述放射标记的组合物，以允许在体内检测和定位所述肿瘤。

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