BR102018006679A2 - Formulação farmacêutica e seu método de preparação - Google Patents
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Abstract
formulação farmacêutica e seu método de preparação. é descrita uma formulação farmacêutica incluindo um ligante de receptor de somatostatina quelador e um transquelador. o ligante de receptor de somatostatina quelador é conjugado com uma fonte de metal ou com uma fonte de radionuclídeos, enquanto que o transquelador é capaz de captar a fonte de metal livre ou a fonte de radionuclídeos livre que não está conjugada com o ligante de receptor de somatostatina quelador. utilizando-se essa formulação farmacêutica, a preparação de análogos de somatostatina rádio-rotulados pode ser tornada mais eficiente e exequível para a geração de imagens de sistemas ativados por caminho de sstr em cânceres e doenças neurológicas.
Description
[001] A presente invenção refere-se geralmente a uma formulação farmacêutica, em particular a uma formulação farmacêutica compreendendo um ligante de receptor de somatostatina quelador misturado com um transquelador, e a um método de preparação da mesma formulação.
[002] O caminho do receptor de somatostatina (SSTR - SomatoSTtatin Receptor) é a rota principal de degradação da proteína G em células de mamíferos, consistindo de uma cascata de reações imuno-enzimáticas que eventualmente levam à angiogênese relacionada ao receptor tirosina quinase [VEGF - Vascular Endothelial Growth Factor (Fator de Crescimento Endotelial Vascular), PDGFR - Platelet Derived Growth Factor Receptor (Receptor do Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas)] e à proliferação celular. A superexpressão do SSTR tem sido bem documentada em vários tumores e doenças neurológicas. A maioria dos tumores portadores de SSTR pode expressar múltiplos subtipos de SSTR, enquanto que o subtipo SSTR2 é o mais predominantemente expressado. O análogo da somatostatina, a octreotida, liga-se com alta afinidade aos subtipos SSTR2 e SSTR5, embora tenha uma baixa afinidade com o subtipo SSTR3. Atualmente, a 18F-fluorodopa, o 68Ga-DOTATATO, a 111In-Octreotida e a 123I-m-iodoguanidina, juntamente com a amostra de biópsia, são as ferramentas para identificar tumores neuro-endócrinos. No entanto, estes ligantes requerem uma reação orgânica ou uma purificação em múltiplos passos, que são inadequados para a produção de cGMP (cyclic Guanosine MonoPhosphate - Monofosfato cíclico de Guanosina) pronto para uso.
[003] Em geral, a química dos radiofármacos requer um manuseio intrincado de materiais radioativos, rápidos tempos de reação, facilidade de síntese, e resultados reproduzíveis. No cenário pré-clínico, os radiofármacos são tipicamente sintetizados manualmente. Tais aplicações usam modelos in vitro e pequenos modelos animais para validarem o agente, e requerem baixos níveis de radioatividade. O uso de síntese manual para geração de imagens clínicas, no entanto, é desafiador por várias razões: 1) os agentes clinicos devem atender aos rigorosos requisitos de esterilidade e de pirogênio, que são validados de lote para lote; 2) a reprodutibilidade lote a lote é necessária para demonstrar o rendimento radioquímico adequado, a pureza radioquimica, e outras análises de controle de qualidade; 3) o tempo de síntese deve ser rápido quando se trata de radionuclídeos com meia-vida curta; 4) estudos clínicos requerem múltiplas doses de pacientes, e expõem os radioquímicos a níveis muito mais altos de radioatividade; e 5) o custo de produção e a disponibilidade da tecnologia podem limitar a viabilidade do agente na prática clínica de rotina. A Food and Drug Administration (FDA - Administração de Alimentos e Medicamentos) permite que os radiofármacos produzidos sob condições bem controladas em instalações comerciais centrais sejam distribuídos para as clínicas locais onde são administrados. Além disso, os sistemas geradores de radionuclídeos produzidos em instalações bem controladas ganharam a aceitação da FDA, e têm uma longa história de aplicações clínicas bem sucedidas. A aplicação clínica de radiotraçadores baseados em geradores é limitada pela meia-vida dos rádio-isótopos (derivados) produzidos, e pelas escolhas dos agentes de geração de imagens. Atualmente, a preparação de análogos de somatostatina rádio-rotulados requer purificação em coluna, e o produto geralmente fica situado em solventes orgânicos ou em uma solução de etanol / salina. Existe portanto uma necessidade de superar as limitações atuais na produção de análogos de somatostatina rádio-rotulados para uso clínico.
[004] Por conseguinte, a presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica possuindo um ligante de receptor de somatostatina quelador, não sendo necessária nenhuma etapa de purificação em coluna durante sua produção.
[005] A invenção provê uma formulação farmacêutica incluindo um ligante de receptor de somatostatina quelador e um transquelador. O ligante do receptor de somatostatina quelador é conjugado com uma fonte de metal ou com uma fonte de radionuclídeos, e o transquelador é capaz de capturar a fonte de metal livre ou a fonte de radionuclídeos livre que não está conjugada com o ligante do receptor de somatostatina quelador.
[006] Em uma forma de incorporação da invenção, o ligante do receptor de somatostatina quelador é utilizado como um ingrediente ativo.
[007] Em uma forma de incorporação da invenção, a fonte de radionuclídeos é selecionada do grupo de íons de metal, incluindo 99mTc, 117mSn, 177Lu, 188Re, 186Re, 153Sm, 166Ho, 90Y, 89Sr, 67Ga, 68Ga, 111In, 183Gd, 59Fe, 225Ac, 223Ra, 212Bi, 211At, 45Ti, 60Cu, 61Cu, 67Cu, 64Cu e 62Cu, com a fonte de metal sendo um metal não radioativo, tal como 187Re, 69Ga, 153Pt.
[008] Em uma forma de incorporação da invenção, o ligante do receptor de somatostatina quelador são ligantes de octreotida selecionados a partir de DOTA-TOC, DOTATATO, DOTA-NOC, ou DTPAOC.
[009] Em uma forma de incorporação da invenção, o transquelador é citrato, manitol, alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gama-ciclodextrina, hidroxipropil ciclodextrina, glicose, glicosamina, gluconato, glucarato, gluco-heptonato.
[010] Em uma forma de incorporação da invenção, o ligante do receptor de somatostatina quelador é DOTATATO, e o transquelador é beta-ciclodextrina, em que, baseado em 100 μg de DOTATATO, uma quantidade de beta-ciclodextrina para uso está na faixa de 1 mg a 100 mg, e o pH da formulação farmacêutica está entre 4 e 5.
[011] A invenção provê ainda um método de preparação de uma formulação farmacêutica incluindo as seguintes etapas. Um ligante de receptor de somatostatina quelador foi reagido com uma fonte de metal ou com uma fonte de radionuclídeos, de modo que a fonte de metal ou a fonte de radionuclídeos fica conjugada ao ligante de receptor de somatostatina quelador, onde nenhuma etapa de purificação em coluna é realizada após a reação do ligante de receptor de somatostatina quelador com a fonte de metal ou com a fonte de radionuclídeos. O ligante do receptor de somatostatina quelador foi misturado com um transquelador.
[012] Em uma forma de incorporação da invenção, a formulação farmacêutica é preparada em uma das seguintes formas para administração: comprimidos, cápsulas, pós, grânulos dispersáveis, pílulas e supositórios, formulações de liberação prolongada e de liberação retardada, formas de dosagem líquidas, soluções, suspensões e emulsões, formulações injetáveis, soluções ou aspersões para administração intranasal, bucal ou sublingual, preparações em aerossol adequadas para inalação, formulações transdérmicas, cremes, loções, aerossóis e / ou emulsões, e adesivos transdérmicos.
[013] Em uma forma de incorporação da invenção, a formulação farmacêutica é administrada por via intravenosa.
[014] Em uma forma de incorporação da invenção, a fonte de radionuclídeos é selecionada a partir do grupo de íons metálicos incluindo 99mTc, 117mSn, 177Lu, 188Re, 186Re, 153Sm, 166Ho, 90Y, 89Sr, 67Ga, 68Ga, 111In, 183Gd, 59Fe, 225Ac, 223Ra, 212Bi, 211At, 45Ti, 60Cu, 61Cu, 67Cu, 64Cu e 62Cu, em que a fonte de metal é um metal não radioativo, tal como 187Re, 69Ga, 153Pt.
[015] Em uma forma de incorporação da invenção, o ligante de receptor de somatostatina quelador são ligantes de octreotida selecionados a partir de DOTA-TOC, DOTATATO, DOTA-NOC ou DTPAOC.
[016] Em uma forma de incorporação da invenção, o transquelador é citrato, manitol, alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gama-ciclodextrina, hidroxipropil ciclodextrina, glicose, glucosamina, gluconato, glucarato, gluco-heptonato.
[017] Em uma forma de incorporação da invenção, o ligante do receptor de somatostatina quelador é DOTATATO, e o transquelador é beta-ciclodextrina, em que, baseado em 100 µg de DOTATATO, uma quantidade de uso da beta-ciclodextrina está na faixa de 1 mg a 100 mg, e o pH da formulação farmacêutica está entre 4 e 5.
[018] A invenção provê ainda um método para geração de imagens de um tumor neuro-endocrino em um paciente, utilizando geração nuclear de imagens, com o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica acima indicada, em que o ligante do receptor de somatostatina quelador conjugado com a fonte de metal ou com a fonte de radionuclídeos é 68Ga-DOTATATO ou 99mTc-DOTATATO; e o transquelador é beta-ciclodextrina.
[019] Em uma forma de incorporação da invenção, o tumor neuro-endocrino é selecionado do grupo consistindo de tumor cerebral, tumor de mama, tumor de próstata, tumor de cólon, tumor de pulmão, tumor de fígado, tumor de pâncreas, tumor gástrico, linfoma, tumor uterino, tumor cervical, tumor da tireoide, e melanoma.
[020] Em uma forma de incorporação da invenção, a geração nuclear de imagens utilizada é tomografia por emissão de positrons (PET - Positron Emission Tomography), ou tomografia computadorizada por emissão de fótons simples (SPECT - Single Photon Emission Computed Tomography).
[021] A invenção provê ainda um método para geração de imagens do sistema receptor de somatostatina em um paciente com doenças neurológicas e distúrbio psiquiátrico, utilizando geração nuclear de imagens, com o método compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica acima referida.
[022] Em uma forma de incorporação da invenção, as doenças neurológicas e o distúrbio psiquiátrico são selecionados do grupo que consiste em mal de Alzheimer, doença de Huntington, Parkinson, epilepsia, esclerose lateral amiotrófica (ALS -Amyotrophic Lateral Sclerosis), transtorno de estresse pós-traumático (PTSD -PostTraumatic Stress Disorder), distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD -Attention Deficit Hyperactivity Disorder), demência, transtornos de humor, e sintomas psíquicos.
[023] Em uma forma de incorporação da invenção, a geração nuclear de imagens utilizada é tomografia por emissão de pósitrons (PET), ou tomografia computadorizada por emissão de fótons simples (SPECT).
[024] Com base no que foi exposto acima, a formulação farmacêutica da presente invenção inclui um ligante de receptor de somatostatina quelador e um transquelador, em que o transquelador é capaz de capturar a fonte de metal livre ou a fonte de radionuclídeos livre que não está conjugada ao ligante do receptor de somatostatina quelador. Como o transquelador é capaz de capturar a fonte de metal ou fonte de radionuclídeos livre / não acoplada, as etapas de purificação em coluna podem assim ser evitadas, e a preparação de análogos de somatostatina rádio-rotulados pode ser tornada mais eficiente, e ser praticável para geração de imagens de sistemas ativados por caminhos do SSTR em canceres e doenças neurológicas.
[025] Para tornar as acima mencionadas características e vantagens da invenção mais compreensíveis, formas de incorporação acompanhadas por figuras serão descritas abaixo em detalhes.
[026] Os desenhos anexos são incluídos para proporcionarem uma compreensão adicional da invenção, estando aqui incorporados constituindo uma parte desta especificação. Os desenhos ilustram formas de incorporação da invenção e, juntamente com a descrição, servem para explicar os princípios da invenção.
- - A fig. 1 é um diagrama de HPLC (High Performance Liquid Chromatography -Cromatografia Líquida de Alta Eficiência) de Ga-DOTATATO frio, preparado no Exemplo 1 da invenção;
- - A fig. 2A é um diagrama de ITLC (Instant Thin Layer Chromatography - Cromatografia Instantânea de Camada Fina) de 68Ga-DOTATATO, preparado no Exemplo 1 da invenção;
- - A fig. 2B é um diagrama de HPLC de 68Ga-DOTATATO, preparado no Exemplo 1 da invenção;
- - A fig. 2C é um diagrama de ITLC de 68Ga-DOTA, preparado no Exemplo 1 da invenção;
- - A fig. 2D é um diagrama de HPLC de 68Ga-DOTA, preparado no Exemplo 1 da invenção;
- - A fig. 3A é um diagrama de HPLC de 68Ga-DOTATATO, obtido utilizando um detector de Nal de acordo com o Exemplo 1 da invenção;
- - A fig. 3B é um diagrama de HPLC de 68Ga-DOTATATO, obtido utilizando um detector de UV de acordo com o Exemplo 1 da invenção;
- - A fig. 4A é um diagrama de HPLC de 68Ga-CD e 68Ga-DOTATATO, obtido utilizando um detector de Nal de acordo com o Exemplo 1 da invenção;
- - A fig. 4B é um diagrama de HPLC de 68Ga-CD e 68Ga-DOTATATO, obtido utilizando um detector de UV de acordo com o Exemplo 1 da invenção;
- - A fig. 5A é um diagrama de ITLC de 68Ga-CD utilizando um sistema de acetona de acordo com o Exemplo 1 da invenção;
- - A fig. 5B é um diagrama de ITLC de 68Ga-CD utilizando um sistema salino de acordo com o Exemplo 1 da invenção;
- - A fig. 6 é uma imagem de PET / CT de um rato portador de um tumor colorretal humano administrado com 18F-FDG, de acordo com o Exemplo 2 da invenção;
- - A fig. 7 é uma imagem de PET / CT de um rato portador de tumor pancreático humano administrado com 18F-FDG, de acordo com o Exemplo 2 da invenção;
- - A fig. 8 é uma imagem de PET / CT de um rato portador de tumor colorretal humano administrado com 68Ga-DOTATATO / CD, de acordo com o Exemplo 2 da invenção;
- - A fig. 9 é uma imagem de PET / CT de um rato portador de tumor pancreático humano administrado com 68Ga-DOTATATO / CD, de acordo com o Exemplo 2 da invenção;
- - A fig. 10 é uma imagem de PET / CT de um rato portador de tumor colorretal humano administrado com 68Ga-DOTATATO, de acordo com o Exemplo 2 da invenção;
- - A fig. 11 é uma imagem de PET / CT de um rato portador de tumor pancreático humano administrado com 68Ga-CD, de acordo com o Exemplo 2 da invenção;
- - A fig. 12 é uma imagem de PET / CT de um rato portador de tumor pancreático humano administrado com 68Ga-DOTA, de acordo com o Exemplo 2 da invenção.
[027] Será feita agora referência, em detalhes, às presentes formas de incorporação preferidas da invenção, exemplos das quais estão ilustrados nos desenhos anexos. Sempre que possivel, os mesmos números de referência são usados nos desenhos e na descrição para referirem-se às mesmas partes ou partes semelhantes.
[028] A presente invenção provê uma nova formulação usando um transquelador para a preparação de conjugados metálicos de quelador e octreotida, e sua aplicação na terapia e na geração de imagens para neurologia e oncologia. Por exemplo, uma formulação farmacêutica da invenção inclui um ligante de receptor de somatostatina quelador e um transquelador. O ligante do receptor de somatostatina quelador é conjugado com uma fonte de metal ou com uma fonte de radionuclídeos. Em uma forma de incorporação da invenção, o ligante de receptor de somatostatina quelador são ligantes de octreotida selecionados a partir de DOTA-TOC (fórmula IA), DOTATATO (fórmula IB), DOTA-NOC (fórmula IC), ou octreotida de ácido dietileno triamina penta-acético (DTPAOC - Diethylene Triamine Penta-Acetic Acid Octreotide). 
[029] Ο ligante de receptor de somatostatina quelador utilizado na presente invenção é, por exemplo, um agonista inverso do SSTR e dos subtipos de SSTR 1 a 5. De preferência, o ligante de receptor de somatostatina quelador é DOTATATO (fórmula IB). Ο ligante de receptor de somatostatina quelador pode reagir com a fonte de radionuclídeos / metal para formar complexos metálicos. Em uma forma de incorporação da invenção, a fonte de radionuclídeos é selecionada a partir do grupo de íons de metal incluindo 99mTc, 117mSn, 177Lu, 188Re, 186Re, 153Sm, 166Ho, 90Y, 89Sr, 67Ga, 68Ga, 111In, 183Gd, 59Fe, 225Ac, 223Ra, 212Bi, 211At, 45Ti, 60Cu, 61Cu, 67Cu, 64Cu e 62Cu, em que a fonte de metal é um metal não radioativo tal como 187Re, 69Ga, 153Pt. Em um exemplo particular, a fonte de radionuclídeos é gálio, e o DOTATATO é reagido com cloreto de gálio para formar um complexo mostrado na fórmula ID. 
[030] Além disso, o transquelador adicionado na formulação farmacêutica da invenção é capaz de capturar a fonte de metal livre ou a fonte de radionuclídeos livre que não está conjugada com o ligante do receptor de somatostatina quelador. Em certas formas de incorporação, o transquelador é, por exemplo, citrato, manitol, alfa-ciclodextrina (fórmula IIA), beta-ciclodextrina (fórmula IIB), gama-ciclodextrina (fórmula IIC), hidróxipropil ciclodextrina, glucose, glucosamina, gluconato, glucaroato, gluco-heptonato. De preferência, o transquelador é beta-ciclodextrina (fórmula IIB). 
[031] Em um exemplo particular, quando o ligante do receptor de somatostatina quelador é DOTATATO e o transquelador é beta-ciclodextrina, então com base em 100 µg de DOTATATO, uma quantidade de uso da beta-ciclodextrina está em uma faixa de 1 mg a 100 mg, e o pH da formulação farmacêutica está entre 4 e 5. Utilizando o DOTATATO e o transquelador de beta-ciclodextrina em tal proporção, a beta-ciclodextrina seria bem sucedida na captura da fonte de metal livre ou da fonte de radionuclídeos livre não conjugada com o ligante do receptor de somatostatina quelador. O transquelador pode atuar como um subtipo do ligante de SSTR 1 a 5, capturando, portanto, a fonte de metal livre ou fonte de radionuclídeos livre. Em certas formas de incorporação, a fonte de metal ou a fonte de radionuclídeos capturada pelo transquelador (por exemplo, beta-ciclodextrina) também pode ser liberada de volta para o ligante do receptor de somatostatina quelador para conjugação.
[032] O método de preparação da formulação farmacêutica da invenção inclui a reação do ligante do receptor de somatostatina quelador com uma fonte de metal ou com uma fonte de radionuclídeos, para que a fonte de metal ou a fonte de radionuclídeos seja conjugada ao ligante do receptor de somatostatina quelador. Em particular, nenhuma etapa de purificação em coluna é realizada após a reação do ligante de receptor de somatostatina quelador com a fonte de metal ou com a fonte de radionuclídeos. Subsequentemente, o ligante de receptor de somatostatina quelador rotulado é misturado com o transquelador em um solvente aquoso, tal como solução salina ou água esterilizada.
[033] Em geral, o método de preparação da formulação farmacêutica da invenção não requer etapas de purificação em coluna. Contudo, os compostos da presente invenção podem ser purificados através de qualquer método conhecido pelos especialistas na técnica, quando necessário. Deve ser notado que os peritos na técnica devem estar familiarizados com os métodos de purificação, e quando esses métodos de purificação podem ser utilizados. Por exemplo, em uma síntese de múltiplas etapas destinada a chegar a um composto particular, uma etapa de purificação pode ser realizada após cada etapa de sintetização, após todas as etapas, em vários pontos durante a síntese, e / ou no final da síntese. Em alguns métodos, uma ou mais etapas de purificação compreendem uma técnica selecionada do grupo consistindo em cromatografia em coluna de gel de sílica, cromatografia em coluna de fase reversa C-18, cromatografia em coluna de permeação em gel, HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência), e LC (Liquid Chromatography - Cromatografia Líquida). Em certas formas de incorporação, os métodos de purificação excluem especificamente a cromatografia por exclusão de tamanho e / ou a diálise. Em um aspecto particular, o método pode compreender a purificação de uma octreotida quelante após a incorporação metálica.
[034] Em certas formas de incorporação, a formulação farmacêutica é preparada em uma das seguintes formas para administração: comprimidos, cápsulas, pós, grânulos dispersáveis, pílulas e supositórios, formulações de liberação prolongada e de liberação retardada, formas de dosagem líquidas, soluções, suspensões e emulsões, formulações injetáveis, soluções ou aspersões para administração intranasal, bucal ou sublingual, preparações em aerossol adequadas para inalação, formulações transdérmicas, cremes, loções, aerossóis e / ou emulsões, e adesivos transdérmicos. De preferência, a formulação farmacêutica é administrada por via intravenosa.
[035] Outras formas de incorporação da invenção referem-se a métodos de geração de imagens de um local, ao diagnóstico de uma doença, ou ao tratamento de uma doença em um individuo. O método pode compreender obter um conjugado rotulado com íons de metal preparado conforme aqui descrito, e administrar ao indivíduo um conjugado de íons de metal, ocorrendo a geração de imagens do local, o estágio da doença é diagnosticado, ou a doença é tratada. O sinal pode ser detectado utilizando uma técnica selecionada do grupo que consiste em tomografia por emissão de pósitrons (PET), PET / tomografia computadorizada (CT), tomografia computadorizada por emissão de fótons simples (SPECT), SPECT / CT, PET / geração de imagens de ressonância magnética (MRI -Magnetic Resonance Imaging), e SPECT / MRI. O local que deve sofrer a geração de imagens pode ser um local com tumores ou o cérebro. O método pode ainda ser definido como um método de geração de imagens, de diagnóstico, ou de tratamento de um indivíduo com cânceres e doenças neurodegenerativas. Em certos aspectos particulares, o câncer é carcinóide, câncer neuro-endócrino, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer cerebral, câncer de fígado, câncer cervical, câncer de cólon, câncer renal, câncer de pele, câncer de cabeça e pescoço, câncer ósseo, câncer de esôfago, câncer de bexiga, câncer uterino, câncer linfático, câncer de estômago, câncer de pâncreas, câncer testicular, câncer de tireóide, linfoma, ou leucemia.
[036] Mais particularmente, a invenção refere-se a um método de geração de imagens de um tumor neuro-endócrino em um paciente utilizando geração nuclear de imagens, tal como PET ou SPECT. O método compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica conforme descrita acima. Em particular, o ligante de receptor de somatostatina quelador conjugado com a fonte de metal ou com a fonte de radionuclídeos é 68Ga-DOTATATO ou 99mTc-DOTATATO; e o transquelador é beta-ciclodextrina. O tumor neuro-endócrino é selecionado a partir do grupo que consiste em tumor cerebral, tumor da mama, tumor da próstata, tumor do cólon, tumor do pulmão, tumor do fígado, tumor do pâncreas, tumor gástrico, linfoma, tumor uterino, tumor cervical, tumor da tireóide, e melanoma.
[037] Além disso, a invenção também se refere a um método de geração de imagens do sistema receptor de somatostatina em um paciente com doenças neurológicas e distúrbio psiquiátrico, usando geração nuclear de imagens como PET ou SPECT, em que o método compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica descrita acima. Mais particularmente, as doenças neurológicas e o distúrbio psiquiátrico são selecionados a partir do grupo que consiste em mal de Alzheimer, doença de Huntington, Parkinson, epilepsia, esclerose lateral amiotrófica (ALS), transtorno de estresse pós-traumático (PTSD), distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD), demência, transtornos de humor, e sintomas psíquicos.
[038] Para provar que a formulação farmacêutica da invenção é mais adequada para a geração de imagens dos sistemas ativados pelo caminho de SSTR em canceres e doenças neurológicas, e que pode ser preparada com maior eficiência, a formulação farmacêutica foi sintetizada e testada utilizando o método descrito nos seguintes exemplos.
[039] Neste exemplo, 68GaCl3 foi obtido a partir de um gerador 68Ge / 68Ga eluído com HCl (variando de 0,01 N a 1 N). Por exemplo, 68GaCl3 foi eluído a partir de um gerador 68Ge/68Ga com 0,3 N e 0,6 N de HCl (10 mL). No dia seguinte, o volume de eluição (0,3 N ou 0,6 N de HCl, 6 mL) foi distribuído em 12 tubos (0,5 mL / tubo). Cada tubo foi contado pela sua radioatividade e os resultados são mostrados na Tabela 1 abaixo.
TABELA 1: PERFIL DA ATIVIDADE DE ELUIÇÃO DE 68GA
TABELA 1: PERFIL DA ATIVIDADE DE ELUIÇÃO DE 68GA
[040] Como mostrado na Tabela 1, as atividades mais altas estão entre as frações 4 a 6, em que essas frações são selecionadas e combinadas. No ciclo consecutivo, o gerador é eluído novamente com 6 mL de HCl e coletado nessas frações específicas.
[041] Especificamente, 69GaCl3 (61 mL, 1 mg / mL em 0,05 M de HCl) foi adicionado a uma solução de DOTATATO (100 mg, 0,07 mmol) em 0,25 ml de acetato de amônia (NH4OAc; 0,4 M). A solução foi aquecida durante 25 min a 95 °C. O produto foi purificado em uma coluna Sepak C-18 eluindo com solução salina (5 mL) para remover o gálio (Ga) livre. O produto foi então coletado com etanol (3 mL) para produzir Ga-DOTATATO. Após a evaporação do solvente, obteve-se Ga-DOTATATO como um sólido branco (100 mg). Cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) foi usada para confirmar a estrutura do 69Ga-DOTATATO, e os resultados são apresentados na fig. 1. Como mostrado na fig. 1, o tempo de retenção para o 69Ga-DOTATATO (coluna C-18, 20 μL de injeção, 220 a 280 nm) a 0,6 mL / min foi de 14 minutos. A HPLC apresentou apenas um único pico agudo para o 69Ga-DOTATATO, sugerindo uma elevada pureza.
[042] No método a seguir, 68GaCl3 (1,5 ml em 0,6 N de HCl, 20,1 mCi) foi eluído a partir de um gerador comercial (2a fração, 1,5 ml / fração), com base no perfil de elusão anterior. Uma alíquota de 68GaCl3 (0,5 ml em HCl a 0,6 N, 6,70 mCi) foi adicionada à solução de DOTATATO (0,1 mg) em 0,8 ml de acetato de sódio (NaOAc; 2,5 M), e o valor de pH ficou entre 4 e 5. A solução foi aquecida a 70 °C por 10 minutos. Após resfriamento, a mistura de reação foi carregada em uma coluna Sepak C-18, que foi pré-ativada por etanol (5 mL) e solução salina (5 mL). A coluna foi eluída com etanol (30%, 1 mL), seguida por solução salina (2 mL) para produzir o produto desejado (2,66 mCi, 40%, sem correção de decaimento, EOS 30 min). Cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), equipada com um detector de Nal e um detector de UV (280 nm), foi realizada em uma coluna de fase reversa C-18 (C18-extend, Agilent, Santa Clara, CA) eluída com acetonitrilo e água (gradiente) contendo 0,1% de ácido trifluoro-acético, a uma taxa de fluxo de 0,5 mL/min.
[043] A pureza radioquímica foi determinada por ITLC (Waterman N° 1, Aldrich-Sigma, St. Louis, MO) eluída com solução salina, e os resultados são apresentados na fig. 2A. Além disso, foi utilizada HPLC de 69Ga-DOTATATO frio para confirmar a estrutura do 68Ga-DOTATATO, e os resultados da análise são apresentados na fig. 2B. Como mostrado nas figs. 2A e 2B, utilizando-se o método do acetato de sódio a pureza radioquímica foi de 100%, com um valor de Rf de 0,2, e o tempo de retenção de 68Ga-DOTATATO foi de 14 minutos, coincidindo com o pico de 69Ga-DOTATATO. Além do mais, a análise por ITLC e HPLC de 68Ga-DOTA preparado nas mesmas condições foi avaliada, e os resultados são mostrados nas figs. 2C e 2D. Conforme mostrado nas figs. 2C e 2D, o tempo de retenção e o valor de Rf de 68Ga-DOTA foram de 5 e 0,8 minutos, respectivamente.
[044] No seguinte método, 68GaCl3 (1,5 ml em 0,6 N de HCl, 16,58 mCi) foi eluído a partir de um gerador comercial (2a fração, 1,5 ml / fração), com base no perfil de elusão anterior. Uma alíquota de 68GaCl3 (0,5 ml em 0,6 N de HCl, 6,46 mCi) foi adicionada à solução de DOTATATO (0,1 mg) em 0,2 ml de acetato de amônia (0,4 M), e o valor do pH foi ajustado entre 4 e 5 com bicarbonato de sódio (NaHCO3 0,32 ml, 1 N). A solução foi aquecida a 70 °C por 10 minutos. Após resfriamento, a mistura de reação foi carregada em uma coluna Sepak C-18 que foi pré-ativada por etanol (5 mL) e solução salina (5 mL). A coluna foi eluída com etanol (30%, 1 mL), seguida por solução salina (2 mL) para produzir o produto desejado (1,48 mCi, 23%, sem correção de decaimento, EOS 30 min). Cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), equipada com um detector de Nal e um detector de UV (280 nm), foi realizada em uma coluna de fase reversa C-18 (C18-extend, Agilent, Santa Clara, CA) eluída com acetonitrila / água (gradiente) contendo 0,1% de ácido trifluoro-acético, a uma taxa de fluxo de 0,5 mL / min. A HPLC de 69Ga-DOTATATO frio foi utilizada para confirmar a estrutura do 68Ga-DOTATATO. Os resultados da análise por HPLC são apresentados nas figs. 3A e 3B. Como mostrado nas figs. 3A e 3B, utilizando-se o método de bicarbonato de sódio a pureza radioquímica foi elevada e o tempo de retenção de 68Ga-DOTATATO foi de 14 min, coincidindo com o pico de 69Ga-DOTATATO.
[045] Especificamente, 68GaCl3 foi obtido a partir de um gerador 68Ge / 68Ga eluído com HCl (0,6 N, 6 mL). Os primeiros 1,5 mL (0,2 mCi) foram descartados. Os segundos 1,5 mL de 68GaCl3 (13,54 mCi) foram adicionados a 800 µL de NaOAc 2,5 M ou 1 mL de NaHCO3 a 1 N contendo DOTATATO (0,1 mg) e beta-ciclodextrina (CD, 1,3 mg; transquelador). O valor do pH ficou aproximadamente entre 4 e 5. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante 10 minutos. Após o aquecimento, o pH foi reajustado para 6 até 7 por 1 ml de NaHCO3 1 N. O produto foi filtrado através de um filtro de 0,22 μΜ, produzindo 9,72 mCi (72%, sem correção de decaimento, EOS 15 min). HPLC equipada com um detector de Nal e um detector de UV (280 nm) foi utilizada para análise, e os resultados da análise são apresentados nas figs. 4A e 4B. Conforme mostrado na fig. 4A, utilizando-se o detector de Nal, dois picos podem ser observados para 68Ga-CD e para 68Ga-DOTATATO, sugerindo que a beta-ciclodextrina (CD) é capaz de captar o 68Ga livre que não está conjugado ao DOTATATO. Além disso, usando-se o detector de UV, a análise por HPLC mostrou que os tempos de retenção de 68Ga-CD e de 68Ga-DOTATATO foram de 5 min e 14 min, respectivamente.
[046] Além do mais, duas fases móveis foram utilizadas para a análise de 68Ga-Beta-ciclodextrina (68Ga-CD), conforme apresentado nas figs. 5A e 5B. A fig. 5A é o diagrama de ITLC de 68Ga-CD utilizando um sistema de acetona, enquanto que a fig. 5B é o diagrama de ITLC de 68Ga-CD utilizando um sistema de solução salina. A análise por ITLC mostrou que o valor de Rf de 68Ga-CD em ambos os sistemas foi de 0,2, que é o mesmo valor de Rf do 68Ga-DOTATATO.
[047] Além disso, várias quantidades de beta-ciclodextrina (1,3 mg a 10 mg) foram misturadas com 68Ga-DOTATATO e foram testadas quanto às suas atividades e rendimentos, e os resultados sa o apresentados na Tabela 2.
TABELA 2:68Ga-DOTATATO (0,1 mg) COM CD (1,3 mg A 10 mg)
* O rendimento é calculado com base na atividade final da soluça o.
TABELA 2:68Ga-DOTATATO (0,1 mg) COM CD (1,3 mg A 10 mg)
[048] A partir dos resultados mostrados acima, o transquelador (beta-ciclodextrina) pode ser considerado como um "excipiente" (ingrediente farmacêutico inativo), enquanto que o DOTATATO pode ser tratado como o ingrediente ativo. Em resumo, a ITLC mostrou que o 68Ga-CD está localizado quase com os mesmos Rf e tempo de retenção do 68Ga livre, usando sistemas de acetona e de solução salina, ao contrário do 68Ga-DOTA. Por outro lado, os dados de HPLC mostraram picos distinguíveis entre o 68Ga-DOTATATO (14 min) e o 68Ga-CD (5 min). A proporção ideal que é necessária para que o transquelador (CD; aproximadamente 1 mg a 10 mg) e o ligante de receptor de somatostatina quelador (DOTATATO; 100 µg) apresentem atividade suficiente também é mostrada na Tabela 2. Usando tal proporção entre o ligante de receptor de somatostatina quelador e o transquelador, todos os 68Ga livres / não acoplados podem ser capturados. Como tal, utilizar ciclodextrina como um transquelador na preparação de 68Ga-DOTATATO evita a purificação em coluna e produz uma atividade suficiente para estudos biológicos.
[049] Para provar que a formulação de mistura de 68Ga-DOTATATO com um transquelador beta-ciclodextrina (CD) possui qualidade de imagem igual ou melhor do que 68Ga-DOTATATO sozinho, dois modelos animais portadores de tumores neuro-endócrinos (colorretal e pancreático) conhecidos foram selecionados para geração de imagens. Especificamente, 68Ga-N4-tirosina foi incubada com plasma por até 3 horas. Os dados de geração de imagens foram comparados com 18F-FDG (padrão ouro) e 68Ga-DOTA (controle negativo).
[050] Resumidamente, ratos atímicos sem pelos (15 ± 2 g) portadores de tumores humanos (nas patas traseiras) derivados da linhagem celular colorretal e pancreática foram utilizados para estudos de geração de imagens. Os estudos foram realizados 21 a 28 dias após a inoculação, quando os tumores apresentaram aproximadamente 0,5 cm de diâmetro. Imagens cintilográficas foram obtidas a partir de uma micro-PET (Inveon) embutida nas coordenadas de pórticos para aquisição de dados de PET / CT. Cada animal foi administrado com 68Ga-DOTATATO / CD, 68Ga-DOTATATO, 68Ga-DOTA, ou 18F-FDG (500 µCi / rato, iv), e as imagens dinâmicas duraram de 0 a 30 minutos. As imagens estáticas foram obtidas a 0,5, 1 e 2 horas. Regiões de interesse (ROI - Regions Of Interest) delineadas por computador (contagens por pixels) para tumor e músculo no intervalo de tempo correspondente foram usadas para gerar um gráfico dinâmico para traçadores de 68Ga e para 18F-FDG. Os resultados da análise são apresentados nas figs. 6 a 12.
[051] A fig. 6 é uma imagem de PET / CT de um rato portador de tumor colorretal humano administrado com 18F-FDG, de acordo com o Exemplo 2 da invenção. As proporções médias de densidade de contagem entre tumor / músculo (T / M) para 18F-FDG em modelos de tumores colorretais foram calculadas e apresentadas na Tabela 3. Os resultados da fig. 6 e da Tabela 3 indicaram que as proporções médias de densidade de contagem entre tumor / músculo (T / M) para 18F-FDG em ratos com tumor colorretal ficaram aproximadamente na faixa de 0,8 a 0,9, o que sugere uma absorção muscular um pouco maior em comparação com a absorção de tumor. Os resultados para 18F-FDG foram utilizados como um padrão de comparação com outros compostos / composições em modelos de tumores colorretais.
TABELA 3: PROPORÇÕES DE DENSIDADE DE CONTAGEM ENTRE TUMOR / MÚSCULO (T/M) PARA 18F-FDG EM MODELOS DE TUMORES COLORRETAIS
TABELA 3: PROPORÇÕES DE DENSIDADE DE CONTAGEM ENTRE TUMOR / MÚSCULO (T/M) PARA 18F-FDG EM MODELOS DE TUMORES COLORRETAIS
[052] A fig. 7 é uma imagem de PET / CT de um rato portador de tumor pancreático humano administrado com 18F-FDG, de acordo com o Exemplo 2 da invenção. As proporções médias de densidade de contagem entre tumor / músculo (T / M) para 18F-FDG em modelos de tumor pancreático foram calculadas e apresentadas na Tabela 4. Os resultados da fig. 7 e da Tabela 4 indicaram que as proporções médias de densidade de contagem entre tumor / músculo (T/M) para 18F-FDG em ratos portadores de tumores pancreáticos ficaram aproximadamente na faixa de 0,45 a 0,51, o que sugeriu uma absorção muscular muito superior em comparação com a absorção de tumor. Os resultados para 18F-FDG foram utilizados como um padrão de comparação com outros compostos / composições em modelos de tumores pancreáticos.
TABELA 4: PROPORÇÕES DE DENSIDADE DE CONTAGEM ENTRE TUMOR / MÚSCULO (T/M) PARA 18F-FDG EM MODELOS DE TUMORES PANCREÁTICOS
TABELA 4: PROPORÇÕES DE DENSIDADE DE CONTAGEM ENTRE TUMOR / MÚSCULO (T/M) PARA 18F-FDG EM MODELOS DE TUMORES PANCREÁTICOS
[053] A fig. 8 é uma imagem de PET / CT de um rato portador de tumor colorretal humano administrado com 68Ga-DOTATATO / CD, de acordo com o Exemplo 2 da invenção. As proporções médias de densidade de contagem entre tumor / músculo (T / M) para 68Ga-DOTATATO / CD em modelos de tumor colorretal foram calculadas e apresentadas na Tabela 5. Os resultados da fig. 8 e da Tabela 5 indicaram que as proporções médias de densidade de contagem entre tumor / músculo (T / M) para 68Ga-DOTATATO / CD em ratos portadores de tumores colorretais ficaram aproximadamente na faixa de 1,5 a 1,7. Os resultados revelaram que 68Ga-DOTATATO / CD teve uma absorção de tumor muito maior do que de músculo em comparação com 18F-FDG (T / M = 0,8 ~ 0,9) em modelos de tumor colorretal, sugerindo que 68Ga-DOTATATO / CD é mais sensível que FDG na detecção de tumores neuro-endócrinos.
TABELA 5: PROPORÇÕES DE DENSIDADE DE CONTAGEM ENTRE TUMOR / MÚSCULO (T/M) PARA 68Ga-DOTATATO / CD EM MODELOS DE TUMORES COLORRETAIS
TABELA 5: PROPORÇÕES DE DENSIDADE DE CONTAGEM ENTRE TUMOR / MÚSCULO (T/M) PARA 68Ga-DOTATATO / CD EM MODELOS DE TUMORES COLORRETAIS
[054] A fig. 9 é uma imagem de PET / CT de um rato portador de tumor pancreático humano administrado com 68Ga-DOTATATO / CD, de acordo com o Exemplo 2 da invenção. As proporções médias de densidade de contagem entre tumor / músculo (T / M) para 68Ga-DOTATATO / CD em modelos de tumor pancreático foram calculadas e apresentadas na Tabela 6. Os resultados da fig. 9 e da Tabela 6 indicaram que as proporções médias de densidade entre contagem tumor / músculo (T/M) para 68Ga-DOTATATO / CD em ratos portadores de tumores pancreáticos ficaram aproximadamente na faixa de 1,5 a 2,0. Os resultados revelaram que 68Ga-DOTATATO / CD teve uma absorção de tumor muito maior do que de músculo em comparação com 18F-FDG (T / M = 0,8 ~ 0,9) nos modelos de tumor pancreático, provando novamente que 68Ga-DOTATATO/CD é mais sensível que FDG na detecção de tumores neuro-endócrinos.
TABELA 6: PROPORÇÕES DE DENSIDADE DE CONTAGEM ENTRE TUMOR / MÚSCULO (T/M) PARA 68Ga-DOTATATO / CD EM MODELOS DE TUMORES PANCREÁTICOS
TABELA 6: PROPORÇÕES DE DENSIDADE DE CONTAGEM ENTRE TUMOR / MÚSCULO (T/M) PARA 68Ga-DOTATATO / CD EM MODELOS DE TUMORES PANCREÁTICOS
[055] A fig. 10 é uma imagem de PET / CT de um rato portador de tumor colorretal humano administrado com 68Ga-DOTATATO, de acordo com o Exemplo 2 da invenção. As proporções médias de densidade de contagem entre tumor / músculo (T / M) para 68Ga-DOTATATO em modelos de tumor colorretal foram calculadas e apresentadas na Tabela 7. Os resultados da fig. 10 e da Tabela 7 indicaram que as proporções médias de densidade de contagem entre tumor / músculo (T / M) para 68Ga-DOTATATO em ratos portadores de tumores colorretais ficaram aproximadamente na faixa de 1,2 a 1,55. Os resultados revelaram que o DOTATATO sozinho tinha uma absorção de tumor muito maior do que de músculo em comparação com 18F-FDG. No entanto+ o DOTATATO (T / M = 1,2 a 1,55) apresentou proporções de densidade média de contagem entre tumor / músculo ligeiramente menores em comparação com DOTATATO / CD (T / M = 1,5 a 1,7). Esses resultados sugerem que o 68Ga-DOTATATO / CD apresentou resultados de imagem iguais ou melhores do que o 68Ga-DOTATATO. Assim, a presença do transquelador (beta-ciclodextrina) pode ser usada para prover uma melhor sensibilidade na detecção de tumores neuro-endócrinos.
TABELA 7: PROPORÇÕES DE DENSIDADE DE CONTAGEM ENTRE TUMOR / MÚSCULO (T/M) PARA 68Ga-DOTATATO EM MODELOS DE TUMORES COLORRETAIS
TABELA 7: PROPORÇÕES DE DENSIDADE DE CONTAGEM ENTRE TUMOR / MÚSCULO (T/M) PARA 68Ga-DOTATATO EM MODELOS DE TUMORES COLORRETAIS
[056] A fig. 11 é uma imagem de PET / CT de um rato portador de tumor pancreático humano administrado com 68Ga-CD, de acordo com o Exemplo 2 da invenção. As proporções médias de densidade de contagem entre tumor / músculo (T/M) para 68Ga-CD em modelos de tumor pancreático foram calculadas e apresentadas na Tabela 8. Os resultados da fig. 11 e da Tabela 8 indicaram que as proporções médias de densidade de contagem tumor / músculo (T / M) para 68Ga-CD em ratos portadores de tumores pancreáticos ficaram aproximadamente na faixa de 0,73 a 0,86. Os resultados revelaram que a ciclodextrina sozinha apresentava proporções de densidade entre tumor / músculo ligeiramente superiores às de FDG. No entanto, as proporções de densidade entre tumor/músculo da ciclodextrina sozinha não são comparáveis às de 68Ga-DOTATATO ou de 68Ga-DOTATATO / CD. Estes resultados sugerem que a maior absorção de tumor em 68Ga-DOTATATO / CD não é atribuída ao 68Ga-DOTATATO ou à ciclodextrina sozinhos; em vez disso, a combinação de 68Ga-DOTATATO e ciclodextrina é importante para alcançar uma maior sensibilidade na detecção de tumores neuro-endócrinos. Como tal, a ciclodextrina é um transquelador útil nas aplicações de geração de imagens de DOTATATO e de diagnóstico.
TABELA 8: PROPORÇÕES DE DENSIDADE DE CONTAGEM ENTRE TUMOR / MÚSCULO (T/M) PARA 68Ga-CD EM MODELOS DE TUMOR PANCREÁTICO
TABELA 8: PROPORÇÕES DE DENSIDADE DE CONTAGEM ENTRE TUMOR / MÚSCULO (T/M) PARA 68Ga-CD EM MODELOS DE TUMOR PANCREÁTICO
[057] A fig. 12 é uma imagem de PET / CT de um rato portador de tumor pancreático humano administrado com 68Ga-DOTA, de acordo com o Exemplo 2 da invenção. Como mostrado na fig. 12, 68Ga-DOTA não poderia ser usado para visualizar tumores neuroendócrinos devido à sua depuração rápida e alta absorção pela bexiga. Os resultados provam que DOTATATO é a escolha mais preferida para o ligante de receptor de somatostatina quelador, e para alcançar maior sensibilidade na detecção de tumores neuro-endócrinos.
[058] Em resumo, a formulação farmacêutica da presente invenção inclui um ligante de receptor de somatostatina quelador e um transquelador, com o transquelador sendo capaz de capturar a fonte de metal livre ou a fonte de radionuclídeos livre que não está conjugada ao ligante de receptor de somatostatina quelador. Uma vez que o transquelador é capaz de capturar toda a fonte de metal ou fonte de radionuclídeos livre/não acoplada, as etapas de purificação em coluna podem ser evitadas, e a preparação de análogos de somatostatina rádio-rotulados pode ser tornada mais eficiente e viável para a geração de imagens de sistemas ativados por caminho de SSTR em canceres e doenças neurológicas. Em particular, foi verificado que 68Ga-DOTATATO em combinação com beta-ciclodextrina como um transquelador alcançou uma sensibilidade ótima na detecção de tumores neuro-endócrinos.
[059] Atualmente, o medicamento comercializado pode não gerar retorno suficiente para justificar o investimento devido à fabricação complexa de radiofármacos. A nova formulação provida no presente invento beneficia os pacientes devido à preparação rápida de cGMP, e à capacidade de produzir produtos de alto rendimento em questão de minutos. As vantagens desta nova formulação podem ser resumidas da seguinte maneira. Em primeiro lugar, todos os processos são operados em um sistema fechado que pode prover consistência e reduzir a radiação ambiental. Em segundo lugar, o tempo do processo é de cerca de 10 min com uma pureza superior a 95%, o que é suficiente para satisfazer os requisitos das especificações para PET com 68Ga-DOTATATO em aplicações de medicina nuclear. Por último, a temperatura e a variação da dose de radiação podem ser monitoradas durante o processo, seguindo em conformidade com a regulamentação de cGMP.
Claims (15)
- Formulação farmacêutica, compreendendo:
um ligante de receptor de somatostatina quelador, caracterizado por o ligante de receptor de somatostatina quelador ser conjugado com uma fonte de metal ou com uma fonte de radionuclídeos; e
um transquelador, capaz de capturar fonte de metal livre ou a fonte de radionuclídeos livre que não está conjugada com o ligante de receptor de somatostatina quelador. - Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ligante de receptor de somatostatina quelador ser usado como um ingrediente ativo.
- Método de preparação de uma formulação farmacêutica, compreendendo as seguintes etapas:
reagir um ligante de receptor de somatostatina quelador com uma fonte de metal ou com uma fonte de radionuclídeos, de modo a que a fonte de metal ou a fonte de radionuclídeos seja conjugada ao ligante de receptor de somatostatina quelador, caracterizado por não ser realizada nenhuma etapa de purificação em coluna após a reação do ligante de receptor de somatostatina quelador com a fonte de metal ou com a fonte de radionuclídeos; e
misturar o ligante de receptor de somatostatina quelador com um transquelador. - Método de preparação de uma formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a formulação farmacêutica ser preparada em uma das seguintes formas para administração: comprimidos, cápsulas, pós, grânulos dispersáveis, pílulas e supositórios, formulações de liberação prolongada e de liberação retardada, formas de dosagem líquidas, soluções, suspensões e emulsões, formulações injetáveis, soluções ou aspersões para administração intranasal, bucal ou sublingual, preparações de aerossol adequadas para inalação, formulações transdérmicas, cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões, e adesivos transdérmicos.
- Método de preparação de uma formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a formulação farmacêutica ser administrada por via intravenosa.
- Método de preparação de uma formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 4, caracterizado por a fonte de radionuclídeos ser selecionada a partir do grupo de íons metálicos incluindo 99mTc, 117mSn, 177Lu, 188Re, 186Re, 153Sm, 166Ho, 90Y, 89Sr, 67Ga, 68Ga, 111In, 183Gd, 59Fe, 225Ac, 223Ra, 212Bi, 211At, 45Ti, 60Cu, 61Cu, 67Cu, 64Cu e 62Cu, em que a fonte de metal é um metal não radioativo, tal como 187Re, 69Ga, 153Pt.
- Método de preparação de uma formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado por o ligante de receptor de somatostatina quelador ser ligantes de octreotida selecionados a partir de DOTA-TOC, DOTATATO, DOTA-NOC ou DTPAOC.
- Método de preparação de uma formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado por o transquelador ser citrato, manitol, alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, gama-ciclodextrina, hidroxipropil ciclodextrina, glucose, glucosamina, gluconato, glucarato, gluco-heptonato.
- Método de preparação de uma formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado por o ligante de receptor de somatostatina quelador ser DOTATATO e o transquelador ser beta-ciclodextrina, em que, com base em 100 µg de DOTATATO, uma quantidade de uso da beta-ciclodextrina está em uma faixa de 1 mg até 100 mg, e o pH da formulação farmacêutica está entre 4 a 5.
- Método para geração de imagens de um tumor neuro-endócrino em um paciente, utilizando geração nuclear de imagens, caracterizado por o método compreender administrar ao paciente uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica conforme descrito na reivindicação 1, em que o ligante de receptor de somatostatina quelador conjugado com a fonte de metal ou com a fonte de radionuclídeos é 68Ga-DOTATATO ou 99mTc-DOTATATO, e o transquelador é beta-ciclodextrina.
- Método para geração de imagens de um tumor neuro-endocrino, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o tumor neuro-endocrino ser selecionado do grupo consistindo em tumor cerebral, tumor da mama, tumor da próstata, tumor do cólon, tumor do pulmão, tumor do fígado, tumor do pâncreas, tumor gástrico, linfoma, tumor uterino, tumor cervical, tumor da tireóide, e melanoma.
- Método para geração de imagens de um tumor neuro-endócrino, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a geração nuclear de imagens utilizada ser tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fótons simples (SPECT).
- Método para geração de imagens do sistema receptor de somatostatina em um paciente com doenças neurológicas e distúrbios psiquiátricos, utilizando geração nuclear de imagens, caracterizado por o método compreender administrar ao paciente uma quantidade eficaz da formulação farmacêutica conforme descrito na reivindicação 1.
- Método para geração de imagens do sistema receptor de somatostatina, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por as doenças neurológicas e o distúrbio psiquiátrico serem selecionados do grupo consistindo de mal de Alzheimer, doença de Huntington, Parkinson, epilepsia, esclerose lateral amiotrófica (ALS), transtorno de estresse pós-traumático (PTSD), distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD), demência, transtornos de humor, e sintomas psíquicos.
- Método para geração de imagens do sistema receptor de somatostatina, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por a geração nuclear de imagens utilizada ser tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fótons simples (SPECT).
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B03A | Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette] | ||
| B11A | Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing | ||
| B11Y | Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette] |