CN113274511B - 一种神经损伤诊断显像剂及其制备方法 - Google Patents

一种神经损伤诊断显像剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明所述的神经损伤诊断显像剂，属于核医学分子影像技术领域，其以多肽NP41为底物，通过与鳌合基团NOTA进行共价连接合成放射性前体化合物，再通过与68Ga放射性标记合成一种新的放射性显像剂68Ga‑NOTA‑NP41。本发明得到的68Ga‑NOTA‑NP41显像剂能够在活体水平特异性对神经细胞外基质蛋白进行特异性显像来实现对机体神经损伤病灶的定位。应用后灵敏性高、特异性强，稳定性好，靶器官显影明显，准确度高，不易出现假阳性。

Description

一种神经损伤诊断显像剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及核医学显像技术领域，具体涉及一种神经损伤诊断显像剂及其制备方法。
背景技术
神经损伤一般是指周围神经干及分支由于受到外界直接或间接力量作用(例如碰撞、挤压、电击等)等而导致神经支配区域出现感觉障碍、运动障碍以及营养障碍的现象，常合并出血、骨折、软组织损伤等。由于临床解剖过程相对复杂，且基于神经系统自身特性等原因，导致神经损伤类疾病恢复期长、预后效果常不理想，后遗症遗留率高。因此，如何对神经损伤进行高特异性、高灵敏度和高精确度的检测具有极为重要的临床意义。而现有技术中尚没有精确度高且行之有效的检测方法。
公开号为US20170044590A1的美国专利公开了一种神经退行性疾病的检测和治疗方法，其通过测定受试者样品中溶菌酶和/或组织蛋白酶s，当溶菌酶和/或组织蛋白酶s增加，显示神经变性的可能性增加。而公开号为US09545208B2的美国专利公开了一种检测可逆神经损伤的方法，其利用所引发或监测的神经反应的波形函数的积分来提供对来自神经的检测信号的强度的指示，从而指示神经的相对健康和完整性。公开号为US20160166164A1的美国专利公开了一种检测神经损伤的方法，其测量电路记录在感测电极上感测到的神经复合动作电位信号。其随着时间的流向神经施加控制刺激，并测量诱发的神经反应，随时间监视所测量的神经反应的诊断参数，以便检测诊断参数的变化，如果诊断参数随时间发生变化，则输出指示已发生神经损伤。这些公开的文件均对神经损伤的检测进行了大量的研究，然而其检测的准确度和便捷度，以及应用于临床的可行性仍然有待考究。
核医学分子影像是目前灵敏度和分辨率最高的检测手段之一。核医学分子探针通过对特定的靶点的配体进行反射性标记制备出对特定靶点具体高选择性和高灵敏度的探针。由于放射性核素的穿透力远远优于荧光、超声等，可以实现在活体水平进行无创性实时成像，并且可以进行定量分析，目前已经广泛应用于神经系统疾病、心血管疾病和肿瘤等。正电子发射计算机断层显像(PET/CT)显像技术代表核医学最先进的显像技术，它通过实现CT解剖成像和PET功能成像的完美融合，能够更早期、更灵敏、更准确的提供病灶信息，具有显著优势。而现有技术中常见的应用于其它疾病检测的分子显像剂并不能直接应用于神经损伤的检测，因此，开发一种应用于神经损伤的PET显像剂具有一定的紧迫性和必要性。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供一种神经损伤诊断显像剂及其制备方法，实现以神经密度为靶点对神经损伤的活体显像。
本发明所解决的技术问题采用以下技术方案来实现：
一种神经损伤诊断显像剂，具有如下式(Ⅰ)所示的结构：
Figure BDA0003040757870000021
本发明还涉及所述神经损伤诊断显像剂的制备方法，包括如下步骤：
1)将前体化合物NOTA-NP41与0.25M的NaOAc溶液混合均匀并置于反应管中；
2)用HCl溶液将68GaCl3淋洗至所述反应管中进行反应，反应结束后加入去离子水淬灭反应；
3)将反应管中溶液通过C18 Plus柱进行富集；然后依次用乙醇和生理盐水淋洗C18 Plus柱得到淋洗液，将淋洗液过无菌过滤膜，得到显像剂注射液68Ga-NOTA-NP41。
进一步地，步骤2)中，反应管中，NOTA-NP41与NaOAc溶液的质量体积比为25～30:1ug/ml。
进一步地，步骤2)中，淋洗后68Ga放射性活度为30～35mCi。
进一步地，步骤2)中，反应条件为：在90℃的条件下反应10min。
进一步地，步骤2)中，HCl溶液浓度为0.05M。
进一步地，步骤3)中，乙醇和生理盐水的体积比为1:10。
进一步地，步骤3)中，所述显像剂注射液的纯度为95～99％。
进一步的，步骤3)中，乙醇为优级纯。
进一步地，步骤1)中，化合物前体购买自吉尔生化上海有限公司。
本发明所述的神经损伤诊断显像剂的制备方法的反应路线如下：
Figure BDA0003040757870000031
有益效果：本发明所述的神经损伤诊断显像剂，其以多肽NP41为底物，通过与鳌合基团NOTA进行共价连接合成放射性前体化合物，再通过与68Ga放射性标记合成一种新的放射性显像剂68Ga-NOTA-NP41。实验结果显示68Ga-NOTA-NP41能够在活体水平特异性对神经细胞外基质蛋白进行特异性显像来实现对机体神经损伤病灶的定位。应用后灵敏性高、特异性强，稳定性好，靶器官显影明显，准确度高，有效提高神经损伤分子显像与未损伤神经损伤分子比值。不易出现假阳性。
神经细胞外基质蛋白层粘连蛋白(Extracellular matrix proteins laminin)是特异性表达于神经细胞外基质中的糖蛋白，多肽NP41能够特异性识别神经细胞外基质蛋白层粘连蛋白-421和基质蛋白层粘连蛋白-421，且神经出现损伤时神经细胞的丰度和神经细胞外基质蛋白层粘连蛋白的的丰度都会出现异常。将多肽NP41与放射性核素以特定的方式结合做成放射性核素探针，其较传统的荧光探针相比，荧光探针成像效果差，且只能应用于动物，而本发明所述的分子显像剂具有更好的三维成像效果，并且安全度高，能很好的应用于人体。在试验过程中发现，采用本发明所述的分子显像剂标记后，显示出来的是神经损伤侧呈阳性，正常侧呈阴性，能够更好地对神经损伤进行高灵敏度，高特异性显像。
附图说明
图1为本发明实施例1对应的坐骨神经损伤模型PET/CT显像图。
图2为本发明实施例1中显像剂注射液68Ga-NOTA-NP41的HPLC图。
图3为本发明实施例2中显像剂注射液68Ga-NOTA-NP41的HPLC图。
图4为本发明实施例3中显像剂注射液68Ga-NOTA-NP41的HPLC图。
图5为本发明实施例3中显像剂注射液68Ga-NOTA-NP41的6h放化纯度HPLC图。
图6为本发明中坐骨神经损伤模型构建图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例进一步阐述本发明。
实施例1
本发明所述的神经损伤诊断显像剂制备方法如下：
1)将25ug前体化合物NOTA-NP41放入EP管中，加入1ml 0.25M的NaOAc溶液，混合均匀后转移至反应管中；
2)用4ml 0.05M的HCl溶液将68GaCl3淋洗至所述反应管中，淋洗后68Ga放射性活度为30mCi，在90℃的条件下反应10min，反应结束后加入10ml去离子水淬灭反应；
3)将反应管中溶液通过C18 Plus柱进行富集,并用10mL去离子水清洗C18 Plus柱；然后依次用1ml乙醇和10ml生理盐水淋洗C18 Plus柱得到淋洗液，将淋洗液过无菌过滤膜后装入产品瓶，得到显像剂注射液68Ga-NOTA-NP41。
将显像剂注射液68Ga-NOTA-NP41进行HPLC纯度分析：流动相A为含0.1％TFA的蒸馏水，流动相B为含0.1％TFA的乙腈，色谱柱为ZORBAX SB-C18。洗脱方式为梯度洗脱(0-2mim：5％乙腈；2-15min：90％乙腈)，产品出峰时间为7.3min左右，纯度大于95％。
将显像剂注射液68Ga-NOTA-NP41进行动物显像试验。
1)手术结扎20只C57小鼠单侧坐骨神经，构建单侧坐骨神经损伤模型，显像时损伤侧与非损伤侧进行自身对照。
2)将构建成的坐骨神经损伤的小鼠模型，每只尾静脉注射显像剂注射液68Ga-NOTA-NP41 100～150μCi，30～40min后进行小动物PET/CT全身显像。
3)显像后进行数据重建，勾画坐骨神经损伤侧和未损伤侧目标区域与肌肉的靶本比值，损伤侧靶本比值为5.5±1.1，未损伤侧的SUV值1.1±0.3。靶本比值越高，表明放射性药物越浓聚，特异性越好。
实施例2
本发明所述的神经损伤诊断显像剂制备方法如下：
1)将28ug前体化合物NOTA-NP41放入EP管中，加入1ml 0.25M的NaOAc溶液，混合均匀后转移至反应管中；
2)用4ml 0.05M的HCl溶液将68GaCl3淋洗至所述反应管中，淋洗后68Ga放射性活度为32mCi，在90℃的条件下反应10min，反应结束后加入10ml去离子水淬灭反应；
3)将反应管中溶液通过C18 Plus柱进行富集,并用10mL去离子水清洗C18 Plus柱；然后依次用1ml乙醇和10ml生理盐水淋洗C18 Plus柱得到淋洗液，将淋洗液过无菌过滤膜后装入产品瓶，得到显像剂注射液68Ga-NOTA-NP41。
将显像剂注射液68Ga-NOTA-NP41进行HPLC纯度分析：流动相A为含0.1％TFA的蒸馏水，流动相B为含0.1％TFA的乙腈，色谱柱为ZORBAX SB-C18。洗脱方式为梯度洗脱(0-2mim：5％乙腈；2-15min：90％乙腈)，产品出峰时间为7.3min左右，纯度大于95％。
将显像剂注射液68Ga-NOTA-NP41进行动物显像试验。
1)手术结扎20只C57小鼠单侧坐骨神经，构建单侧坐骨神经损伤模型，显像时损伤侧与非损伤侧进行自身对照。
2)将构建成的坐骨神经损伤的小鼠模型，每只尾静脉注射显像剂注射液68Ga-NOTA-NP41 100～150μCi，30～40min后进行小动物PET/CT全身显像。
3)显像后进行数据重建，勾画坐骨神经损伤侧和未损伤侧目标区域与肌肉的靶本比值，损伤侧靶本比值为5.5±1.1，未损伤侧的SUV值1.1±0.3。靶本比值越高，表明放射性药物越浓聚，特异性越好。
实施例3
本发明所述的神经损伤诊断显像剂制备方法如下：
1)将30ug前体化合物NOTA-NP41放入EP管中，加入1ml 0.25M的NaOAc溶液，混合均匀后转移至反应管中；
2)用4ml 0.05M的HCl溶液将68GaCl3淋洗至所述反应管中，淋洗后68Ga放射性活度为35mCi，在90℃的条件下反应10min，反应结束后加入10ml去离子水淬灭反应；
3)将反应管中溶液通过C18 Plus柱进行富集,并用10mL去离子水清洗C18 Plus柱；然后依次用1ml乙醇和10ml生理盐水淋洗C18 Plus柱得到淋洗液，将淋洗液过无菌过滤膜后装入产品瓶，得到显像剂注射液68Ga-NOTA-NP41。
将显像剂注射液68Ga-NOTA-NP41进行HPLC纯度分析：流动相A为含0.1％TFA的蒸馏水，流动相B为含0.1％TFA的乙腈，色谱柱为ZORBAX SB-C18。洗脱方式为梯度洗脱(0-2mim：5％乙腈；2-15min：90％乙腈)，产品出峰时间为7.3min左右，纯度大于95％。
将显像剂注射液68Ga-NOTA-NP41进行动物显像试验。
1)手术结扎20只C57小鼠单侧坐骨神经，构建单侧坐骨神经损伤模型，显像时损伤侧与非损伤侧进行自身对照。
2)将构建成的坐骨神经损伤的小鼠模型，每只尾静脉注射显像剂注射液68Ga-NOTA-NP41 100～150μCi，30～40min后进行小动物PET/CT全身显像。
3)显像后进行数据重建，勾画坐骨神经损伤侧和未损伤侧目标区域与肌肉的靶本比值，损伤侧靶本比值为5.5±1.1，未损伤侧的SUV值1.1±0.3。靶本比值越高，表明放射性药物越浓聚，特异性越好。
稳定性试验：
68Ga-NOTA-NP41放射性标记完成后，分别于30min和6h处进行放化纯度分析，研究68Ga-NOTA-NP4在6h后的稳定性，结果分别如图4和图5所示，实验结果显示6h后68Ga-NOTA-NP4的放化纯度依然大于95％，未见其他放射峰。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (8)

1.一种神经损伤诊断显像剂，其特征在于，
具有如下式(Ⅰ)所示的结构：
Figure FDA0003833173000000011
其中NOTA-NP41具有如式(II)所示的结构：
Figure FDA0003833173000000012
2.一种如权利要求1所示的神经损伤诊断显像剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将前体化合物NOTA-NP41与0.25M的NaOAc溶液混合均匀并置于反应管中；
2)用HCl溶液将68GaCl3淋洗至所述反应管中进行反应，反应结束后加入去离子水淬灭反应；
3)将反应管中溶液通过C18 Plus柱进行富集；然后依次用乙醇和生理盐水淋洗C18Plus柱得到淋洗液，将淋洗液过无菌过滤膜，得到显像剂注射液68Ga-NOTA-NP41。
3.根据权利要求2所述的神经损伤诊断显像剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中，反应管中，NOTA-NP41与NaOAc溶液的质量体积比为25～30:1ug/ml。
4.根据权利要求3所述的神经损伤诊断显像剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中，淋洗后68Ga放射性活度为30～35mCi。
5.根据权利要求2所述的神经损伤诊断显像剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中，反应条件为：在90℃的条件下反应10min。
6.根据权利要求2所述的神经损伤诊断显像剂的制备方法，其特征在于，步骤2)中，HCl溶液浓度为0.05M。
7.根据权利要求2所述的神经损伤诊断显像剂的制备方法，其特征在于，步骤3)中，乙醇和生理盐水的体积比为1:10。
8.根据权利要求2所述的神经损伤诊断显像剂的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述显像剂注射液的纯度为95～99％。
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