CN114315975A - 一种以tim-3为靶点的pet分子探针及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以TIM‑3为靶点的PET分子探针，所述PET分子探针由放射性同位素、螯合基团、靶向分子以及连接体构成，所述靶向分子结构如式I所示：
本发明能够对多种肿瘤微环境中的TIM‑3表达水平进行活体显像，具有高特异性、高灵敏度的特点。
Description
技术领域
本发明涉及影像分子探针技术领域，具体涉及一种以TIM-3为靶点的PET分子探针及其应用。
背景技术
T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白3(T cell immunoglobulin domain and mucindomain-3，TIM-3)是一类T细胞表面抑制性分子。TIM-3主要在产生IFN-γ的T细胞、FoxP3+Treg细胞和先天免疫细胞如巨噬细胞和树突细胞等细胞上表达。TIM-3主要通过在肿瘤发展过程中调节T细胞衰竭作为关键的免疫检查点。同时，Tim-3可以作为共刺激受体来增强细胞毒性T淋巴细胞(Cytotoxic T-Lymphocyte，CTL)和其他免疫细胞反应。研究表明包含抗Tim-3和抗程序性死亡受体-1(programmed cell death-1,PD-1)或抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4)抗体的联合免疫治疗可显著降低临床前环境中的肿瘤负担。目前，针对TIM-3或双重靶向TIM-3和其他免疫检查点(如PD-1或PD-L1)的抗体治疗正在进行临床研究。
活体显示肿瘤微环境中的TIM-3的表达水平可为以TIM-3为靶点的抑制药物的患者选择提供重要参考，同时可以实时检测体内TIM-3的表达情况，以便于临床可及时调整治疗方案。故提供一种能够对多种肿瘤微环境中的TIM-3表达水平进行高效、准确活体显像的分子探针具有重要临床应用价值。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供一种以TIM-3为靶点的能够对多种肿瘤微环境中的TIM-3表达水平进行高效、准确活体显像的的PET分子探针及其应用。
本发明所解决的技术问题采用以下技术方案来实现：
一种以TIM-3为靶点的PET分子探针，由放射性同位素、螯合基团、靶向分子以及连接体构成，所述靶向分子结构如式I所示：
进一步地，所述PET分子探针的结构式如式II所述：
其中，L为所述连接体，R为所述螯合基团，X为所述放射性同位素。
进一步地，所述连接体包括
进一步地，所述螯合基团包括包括NOTA或DOTA或DTPA。
进一步地，所述放射性同位素选至以下任意一种68Ga、Al18F、177Lu、89Zr、64Cu、99mTc中的一种。
进一步地，所述PET分子探针的标记前体化合物结构式如式VI所述：
进一步地，将所述靶向分子、连接体与螯合基团构建成的前体化合物后与所述放射性同位素混合，在pH为4.0-4.5、90～110℃下反应10min，即可获得PET分子探针。
所述PET分子探针在制备PET成像剂中的应用。
所述PET分子探针在制备检测TIM-3表达水平、诊断TIM-3相关疾病的试剂中的应用。
所述PET分子探针在评价免疫药物治疗TIM-3相关疾病的效果中的应用，所述TIM-3相关疾病黑黑色素瘤、肝癌、结肠癌、胰腺癌、淋巴瘤以及其他能影响TIM-3表达变化的肿瘤。
有益效果：本发明所述的该PET分子探针能够很好的对多种肿瘤微环境中的TIM-3表达水平进行活体显像，不仅可以用于多种肿瘤微环境中的TIM-3表达检测，还能协助免疫抑制剂进行免疫治疗时的疗效评价，并为治疗选择提供实时参考。本发明应用于PET成像剂后可用于非入侵的无创检测，并且能活体全身实时显像，具有高特异性、高灵敏度的特点。
附图说明
图1为实施例1中68Ga-NOTA-GK12放射化学纯度HPLC图。
图2为实施例1中68Ga-NOTA-GK12分子探针的小鼠PET成像图。
图3为实施例2中Al18F-NOTA-GK12放射化学纯度HPLC图。
图4为实施例2中Al18F-NOTA-GK12分子探针的小鼠PET成像图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例进一步阐述本发明。
实施例1
(一)本实施例所述的以TIM-3为靶点的PET分子探针，由放射性同位素、螯合基团、靶向分子以及连接体组成，所述靶向分子结构如式I所示：
所述连接体为PEG3，结构式为：
所述鳌合基团为NOTA:
所述放射性同位素为68Ga；
合成路线为：
反应时将所述靶向分子、连接体、鳌合基团构建成的前体化合物与所述放射性同位素混合，在pH为4.0-4.5、90～110℃下反应10min，即可获得PET分子探针。
具体标记步骤为：
1)向含有30μg前体化合物(NOTA-GK12)的EP管中加入1mL 0.25MNaOAc水溶液，混匀；
2)NOTA-GK12溶液转移至20mL反应管中；
3)用4mL 0.05M HCl将68Ga淋洗至反应管中，放射性活度约为30-35mCi；
4)在反应管中，90℃的条件下反应10min；
5)加入10mL去离子水淬灭反应；
6)反应体系过C18 Plus柱进行富集，并用10mL去离子水清洗C18 Plus柱；
7)依次用1mL乙醇和10mL生理盐水将产物淋洗至装有滤膜产品瓶中，形成68Ga-NOTA-GK12产品注射液,放射性活度为24.8mCi；
8)68Ga-NOTA-GK12产品注射液进行HPLC纯度分析：流动相A为含0.1％TFA的蒸馏水，流动相B为含0.1％TFA的乙腈，色谱柱为ZORBAX SB-C18。洗脱方式为梯度洗脱(0-2mim：5％乙腈；3-20min：90％乙腈)，产品出峰时间为10min左右，纯度99％。
得到的PET分子探针的放化纯度HPLC结果如图1所示。
(二)将得到的PET分子探针进行活体成像试验。
1、购买40只C57小鼠，随机分为四组，每组10只小鼠，其中一组作为对照组，正常养殖，另外三组作为实验组，实验组分别构建皮下黑色素瘤B16模型，胰腺癌PANC02模型和结直肠癌CT模型，肿瘤大小为0.5cm左右时作为模型鼠备用。
2、模型鼠尾静脉注射68Ga-NOTA-GK12(0.1-0.2mCi)；
3、30min后进行小动物PET/CT显像，结果如图1所示，可以发现在30min时即可清洗观察到小鼠的肿瘤位置，说明本发明所述的分子探针能够快速在肿瘤部分聚集，且对比度高，且在持续较长的时间内可观察到肿瘤细胞的聚集情况，说明探针对肿瘤的靶向性较好。
4、数据分析获取肿瘤部位的SUV值，其中68Ga-NOTA-GK12探针在黑色素瘤B16模型、胰腺癌PANC02模型和结直肠癌CT26模型中肿瘤摄取SUV值分别为4.6±1.3、6.1±0.9和4.9±1.1，表明68Ga-NOTA-GK12能较好的对多种肿瘤模型中的TIM-3表达量进行定量分析检测，且有较高的对比度。
实施例2
(一)本实施例所述的以TIM-3为靶点的PET分子探针，由放射性同位素、靶向分子以及连接所述放射性同位素和所述靶向分子的连接体组成，所述靶向分子结构如式I所示：
所述连接体为PEG3，结构式为
所述鳌合基团为NOTA，结构式为
所述放射性同位素为Al18F；
合成路线为：
反应时将所述靶向分子、连接体、鳌合基团构建成的前体化合物与所述放射性同位素混合，在pH为4.0-4.5、90～110℃下反应10min，即可获得PET分子探针。
具体标记步骤为：
1)GE公司Qilin回旋加速器生产18F(300mCi)并经过管道传输至阴离子交换柱QMA(QMA^READI-CLINGTM型柱进行捕获，用N2将QMA吹干；
2)反应管中提前加入300ug前体化合物,1.0ml乙腈和0.03ml 0.4MA1C13溶液和0.5mL pH＝4.0的醋酸buffer；
3)0.3mL 0.9％NaCl将18F淋洗至反应管淋洗至反应管中，得200-250mCi；
4)在反应管中，110℃的条件下反应10min；
5)加入5mL去离子水，HPLC纯化收集产物峰(80-120mci)；
6)产品溶液过C18Plus柱进行富集，然后依次用2mL乙醇和10mL生理盐水进行淋洗，并将淋洗液过无菌过滤膜，得到最终显像剂注射液(18F-A1F-NOTA-GK12)，其放射性活度为50-60mCi；
7)Al18F-NOTA-GK12产品注射液进行HPLC纯度分析：流动相A为含0.1％TFA的蒸馏水，流动相B为含0.1％TFA的乙腈，色谱柱为ZORBAX SB-C18。洗脱方式为梯度洗脱(0-2mim：5％乙腈；3-20min：90％乙腈)，产品出峰时间为10.645min左右，纯度为99％。
得到的PET分子探针的放化纯度HPLC结果如图3所示。
(二)将得到的PET分子探针进行活体成像试验。
1、购买40只C57小鼠，随机分四组，每组10只小鼠，其中一组作为对照组，正常养殖，另外三组作为实验组，实验组分别构建皮下黑色素瘤B16模型，胰腺癌PANC02模型和结直肠癌CT模型，肿瘤大小为0.5cm左右时作为模型鼠备用。
2、模型鼠尾静脉注射Al18F-NOTA-GK12(0.1-0.2mCi)；
3、30min后进行小动物PET/CT显像，结果如图4所示，可以发现实验组在30min时即可清晰观察到小鼠的肿瘤位置，说明本发明所述的分子探针能够快速在肿瘤部分聚集，且对比度高，且在持续较长的时间内可观察到肿瘤细胞的聚集情况，说明探针对肿瘤的靶向性较好。
4、数据分析获取肿瘤部位的SUV值，其中68Ga-NOTA-GK12探针在黑色素瘤B16模型、胰腺癌PANC02模型和结直肠癌CT26模型中肿瘤摄取SUV值分别为5.6±1.3、6.5±0.9和4.5±1.1，表明Al18F-NOTA-GK12能较好的对多种肿瘤模型中的TIM-3表达量进行定量分析检测，且有较高的对比度。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种以TIM-3为靶点的PET分子探针，其特征在于，由放射性同位素、螯合基团、靶向分子以及连接体构成，所述靶向分子结构如式I所示：
2.根据权利要求1所述的以TIM-3为靶点的PET分子探针，其特征在于，所述PET分子探针的结构式如式II所述：
其中，L为所述连接体，R为所述螯合基团，X为所述放射性同位素。
3.根据权利要求1所述的以TIM-3为靶点的PET分子探针，其特征在于，所述连接体包括
其中其中式III中n为2～6的整数，式IV中n为3～7的整数，式V中n为4～8的整数。
4.根据权利要求1所述的以TIM-3为靶点的PET分子探针，其特征在于，所述螯合基团包括包括NOTA或DOTA或DTPA。
5.根据权利要求1所述的以TIM-3为靶点的PET分子探针，其特征在于，所述放射性同位素选至以下任意一种68Ga、Al18F、177Lu、89Zr、64Cu、99mTc中的一种。
6.根据权利要求1所述的以TIM-3为靶点的PET分子探针，其特征在于，所述PET分子探针的标记前体化合物结构式如式VI所述：
7.一种如权利要求1～6任一所述的PET分子探针的制备方法，其特征在于，将所述靶向分子、连接体与螯合基团构建成的前体化合物后与所述放射性同位素混合，在pH为4.0-4.5、90～110℃下反应10min，即可获得PET分子探针。
8.根据权利要求1～6任一所述的PET分子探针在制备PET成像剂中的应用。
9.如权利要求1～6任一项所述的PET分子探针在制备检测TIM-3表达水平、诊断TIM-3相关疾病的试剂中的应用。
10.如权利要求1～6任一项所述的PET分子探针在评价免疫药物治疗TIM-3相关疾病的效果中的应用，所述TIM-3相关疾病黑黑色素瘤、肝癌、结肠癌、胰腺癌、淋巴瘤以及其他能影响TIM-3表达变化的肿瘤。
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
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2022
- 2022-01-05 CN CN202210006846.0A patent/CN114315975A/zh active Pending
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