CN114685389B - 一种基于迈克尔加成的pet显像剂、制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种基于迈克尔加成的PET显像剂，并公开了其制备方法及用途；本发明还公开了含有上述显像剂的组合物。本发明的PET显像剂基于生物活体内迈克尔加成反应从而实现对活性氧浓度极为敏感，可进行炎症组织的诊断与鉴别分期，能准确评估和检测生物代谢过程中产生的活性氧水平。
Description
技术领域
本发明涉及放射性药物化学技术领域，特别是涉及一种基于迈克尔加成的PET显像剂、制备方法与用途。
背景技术
近半个世纪以来，生物代谢过程中产生的活性氧(reactive oxygen species,ROS)备受医学工作者与科研工作者的关注。ROS的主要化学形式包括过氧化氢、超氧化物、活泼羟基以及次氯酸等。ROS本质是一种代谢副产物，但其在多种细胞信号传导与代谢调节中都发挥着重要作用，并可根据不同的细胞类型与组织环境而发挥不同的作用。最近的研究进一步表明，ROS也是一种重要的参与各种炎症反应信号通路的第二信使分子。然而，ROS的过度产生或ROS信号通路的失调将导致氧化还原状态失衡，并可诱发严重的疾病，如慢性炎症、心血管系统疾病、神经退行性疾病和癌症等。ROS在控制细胞功能和细胞命运方面起着关键作用。因此，迫切需要开发一种ROS浓度敏感的影像探针来准确评估和监测ROS水平，以测量相应组织的氧化还原状态，并探索相关的病理生理过程。然而，目前这一领域的研究面临诸多问题，因为各种ROS的化学性质极不稳定，现有的分析方法很难对其进行直接测量。最近新开发的一些测量技术，如基因工程编码的生物传感器以及化学结构优化的小分子荧光染料探针等，都极大地改进了其对ROS的敏感性，特别是基因工程编码的众多生物传感器，可针对特定ROS底物进行成像，然而由于其光学能量穿透力的限制，目前相关研究都停留在细胞水平，其在哺乳动物活体内的应用鲜见报道。
白蛋白(Alb)是血浆蛋白的主要成分，占健康成人血浆蛋白总量的50％～60％。在生物体内Alb不仅参与许多重要的生理过程，而且越来越多的研究发现其可作为一种多功能的药物载体。Alb具有类似心形的三维结构，由585个氨基酸残基组成，是一种稳定且可塑性较强的生物大分子。其三维结构包含三个大小相似的结构域，每个结构域又由A、B两个亚结构域组成。在Ⅱ号与Ⅲ号结构域中存在一系列疏水空腔,称为结合口袋，是疏水性药物和脂肪酸在体内功能传递的关键结构，对药理学和药物化学的研究具有重要意义。从化学视角来看，Alb含有35个半胱氨酸残基，其中17对形成分子内二硫键，这是其结构稳定性的化学基础。除了形成二硫键的34个半胱氨酸残基外，Alb还有一个游离的Cys34。近年来由于以下几个原因，Cys34引起了广泛关注：第一，尽管Alb是硫醇蛋白和非硫醇蛋白的混合物，但是血液循环中大约70％的Alb分子以还原形式存在，即含有可反应的Cys34。其次，游离Cys34位于Alb表面，这是Alb特有的性质，因为其他内源性蛋白几乎不含有可溶剂暴露的游离半胱氨酸残基，并且能够在生理条件下与其他亲巯基试剂进一步反应。第二，Alb的半胱氨酸巯基是血清中还原性巯基的主要来源,且不能被内源性巯基化合物(如半胱氨酸或谷胱甘肽)阻断。第三，由于游离Cys34残基对氧化应激敏感性高，可发生硫醇氧化与羰基化，Alb能有效捕获血浆中70％的活泼自由基。第四，病灶组织在氧化还原状态失衡时，需要从血液中捕获更多的活性氧清除剂，以降低氧化还原电位，因此其Alb摄取率显著提高，且病灶组织无法区分Alb的氧化还原形态。因此，对Alb进行放射性标记，可实现活体水平监测ROS的浓度变化，从而评估机体的氧化还原状态。当机体暴露于某些刺激物时，机体通过促炎症反应，募集相关吞噬细胞并产生具有抗菌特性的ROS杀死病原体，同时机体ROS产生增加，氧化还原状态失衡。因此，放射性分子探针对炎症反应程度的显像可用来进行ROS水平的评估。
正电子发射断层扫描(Positron Emission Tomography，PET)具有较高的灵敏度与空间分辨率，可实现从分子水平对活体的生理、生化以及病理过程进行无创、动态的研究。18F-FDG是目前临床最常用的PET显像剂，对核医学的发展做出了长足的贡献。18F-FDG作为一种代谢显像剂，虽能灵敏地指示急性与早期慢性炎症的存在，但是诸多研究炎症发生、发展过程的工作显示，随着炎症组织的进一步发展，18F-FDG的摄取量逐渐降低，当病灶组织发展至炎症晚期时与正常组织已没有显著性差异。因此，限制了其进一步的临床应用。有必要寻找新型的分子探针，实现高灵敏度且纵向的(longitudinal)炎症组织多模态成像。在诊断不同炎症反应阶段的同时，又可在活体状态下，无创动态地监测炎症组织的生物学反应，以进一步优化临床治疗方案。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种MAL(马来酰亚胺)官能团修饰的正电子探针68Ga-DOTA-MAL。该探针可在活体内与Alb发生迈克尔加成反应，生成以正电子放射性核素标记的功能探针68Ga-ALB，具有作为评估氧化还原状态放射性示踪剂的活性，并可与18F-FDG联合使用，达到对炎症的诊断与鉴别分期。
本发明为实现上述目的采用的技术方案是：一种基于迈克尔加成的PET显像剂，具有如式I所示结构：
进一步地，式I中，n为整数，1≤n≤20。
进一步地，n为整数，1≤n≤3。
进一步地，式I中，Ga为68Ga。
本发明还公开了如上所述的基于迈克尔加成的PET显像剂的制备方法，用酸溶液将68Ga盐淋洗至溶解有式II所示化合物的醋酸盐缓冲液中，加热反应得到式I所示化合物；
进一步地，所述酸溶液为盐酸溶液；所述醋酸盐为醋酸钠；所述加热温度为90-100℃。
本发明还提供了一种基于迈克尔加成的PET显像剂组合物，包含如上所述的式I化合物。
进一步地，还包括药学上可接受的辅料。
本发明还公开了如上所述的PET显像剂或如上所述的组合物用于制备评估炎症反应程度的显像药物的用途。
进一步地，所述评估炎症反应程度为马来酰亚胺基团与白蛋白巯基发生迈克尔加成反应。
本发明的优点和效果：
1)本发明的技术方案针对生物活体内的白蛋白本身就含有游离的巯基、从而无需对体内的白蛋白进行任何化学处理、如((2-羧乙基)膦(TCEP)、二硫苏糖醇(DTT)、β-巯基乙醇(β-ME))等；本发明的68Ga-DOTA-MAL与白蛋白的化学反应是在生物活体内进行的，从生物安全的角度来看、并未引入外源性功能性生物分子，对生物稳态的影响基本可以忽略不计，同时极大地简化了标记流程(不必为标记底物引入巯基，也不必进行最终产物的纯化)，更便于临床的转化与推广；本发明还提供了一种68Ga-DOTA-MAL的制备方法，合成路线简便、标记方法简单，适合临床转化；
2)提供了一种新的评估炎症程度的PET显像剂，炎症组织由于产生大量ROS、其氧化还原电位较高、需要大量的自由基清除剂，而人体血液中大于70％的循环Alb为硫醇蛋白，且大多数循环血清蛋白上均未发现游离巯基，Alb为主要的自由基清除剂。在生理条件下官能团马来酰亚胺即可与Alb巯基发生迈克尔加成反应，且病灶组织无法区分Alb的氧化还原形态，从而实现对氧化还原状态失衡组织的靶向作用，能实现对炎症程度的充分评估、清晰地指示出晚期炎症组织的存在。
附图说明
图1为稳定性实验图；
图2为不同组织聚集量图；
图3为血药浓度-时间曲线图；
图4为炎症慢性期对比图。
具体实施方式
以下通过实施例，对本发明作进一步的具体说明，但这些实施例不对本发明有任何限制。
实施例1
68Ga-DOTA-MAL标记：
将100μg DOTA-MAL溶解于NaOAc缓冲液(4mL，0.25mol/L)中，用0.05M的HCl溶液将68CaCl3淋洗至上述溶液中，于95℃反应10min得到68Ga-DOTA-MAL。
实施例2
分子探针体外稳定性实验：
将68Ga-DOTA-MAL(20μL，7.4MBq)分别加入1.0％的胎牛血清、PBS(pH＝7.2)与生理盐水中，37℃孵育，分别于相应时间点取样用radio-TLC测定其放射化学纯度，观察产品的稳定性，结果如图1所示，在三种溶液中孵育180min后，68Ga-DOTA-MAL依然保持较高的稳定性,其放射化学纯度大于98％。
实施例3
体内生物分布实验：
松节油诱导炎症模型ICR小鼠35只，尾静脉注射68Ga-DOTA-MAL后，于相应时间点麻醉状态下处死后，采集感兴趣的脏器组织，测其所有组织样品的重量及放射性计数。进行衰变校正后，将各个组织样品的计数与标准计数比较，结果表示为％ID/g(每克样品组织的放射性占注射剂量的百分含量)，结果如图2所示，68Ga-DOTA-MAL在慢性炎症组织显著聚集。
实施例4
药代动力学实验：：
前面步骤同生物分布实验，分别于68Ga-DOTA-MAL注射后不同时间点断尾，用毛细血管取约为5μL血样，置于计数管底部，测其计数，绘制其血药浓度-时间曲线，结果如图3所示，68Ga-DOTA-MAL在血液中清除较快，是一种潜在的优良诊断试剂。
实施例5
肿瘤模型鼠动态活体显像实验：
于松节油诱导的ICR炎症模型小鼠中(n＝3)，尾静脉分别注射400μCi/只68Ga-DOTA-MAL与18F-FDG，在持续麻醉状态下进行PET显像。结果发现在PET图像中，68Ga-DOTA-MAL显像剂可明显浓集于晚期炎症病灶中，而相应的18F-FDG组与阻断组则无明显的放射性信号，结果如图4所示，68Ga-DOTA-MAL对慢性炎症诊断的敏感性明显优于18F-FDG.
上述实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点，其目的是在于让本领域内的普通技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡是根据本发明内容的实质所作出的等效的变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (7)
1.一种基于迈克尔加成的PET显像剂，其特征在于，具有如式I所示结构：
式I中，n为2，Ga为68Ga。
2.一种如权利要求1所述的基于迈克尔加成的PET显像剂的制备方法，其特征在于，用酸溶液将68Ga盐淋洗至溶解有式II所示化合物的醋酸盐缓冲液中，加热反应得到式I所示化合物；
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述酸溶液为盐酸溶液；所述醋酸盐为醋酸钠；所述加热温度为90-100℃。
4.一种基于迈克尔加成的PET显像剂组合物，其特征在于，包含如权利要求1所述的式I化合物。
5.如权利要求4所述的PET显像剂组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的辅料。
6.一种如权利要求1所述的PET显像剂或权利要求4-5任一项所述的组合物用于制备评估炎症反应程度的显像药物的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述评估炎症反应程度为马来酰亚胺基团与白蛋白巯基发生迈克尔加成反应。
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