CN108285464B - 放射性分子探针及其在活体胰岛检测中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种放射性分子探针及其在活体胰岛检测中的应用，其结构为：
其中，其中，R1为卤素、饱和脂肪烃基、不饱和脂肪烃基及芳香烃基，R2为卤素、饱和脂肪烃基、不饱和脂肪烃基及芳香烃基，R3为氢、饱和脂肪烃基、不饱和脂肪烃基及芳香烃基，R4为氢、饱和脂肪烃基、不饱和脂肪烃基及芳香烃基，R5为氢、饱和脂肪烃基、不饱和脂肪烃基及芳香烃基，R6为氢和氘，R7为氢和氘，本发明的放射性分子探针可以进行活体胰岛成像和活体胰岛数量评估。
Description
技术领域
本发明涉及分子探针领域，特别涉及一种放射性分子探针及其在活体胰岛检测中的应用。
背景技术
糖尿病是由多种原因引起的胰岛β细胞功能减退或者衰竭，导致胰岛素绝对或相对不足，基体出现糖代谢紊乱，进而造成全身多器官损害的一种疾病。其中I型糖尿病患者终生依赖胰岛素治疗，给患者的生活带来极大的不便。
大多数I型糖尿病、无胰岛素抗体和低水平C肽Ⅱ型糖尿病，糖尿病肾病，器官移植后糖尿病，胰腺疾病或胰腺切除导致的糖尿病等4类患者，适合进行成人胰岛细胞移植。
根据国际胰岛移植登记处的统计，移植后3年受体存活率在90％以上，移植物存活率在60～70％，对胰岛的存活情况和功能的检测评估是一个长期的过程。目前，临床上针对移植胰岛的检测手段主要是血液中胰岛素检测和血糖检测，这两者均是间接性的检测手段，不能直接反映移植胰岛的成活数量以及活性，因此无法对病人是否需要继续治疗进行判断。
分子影像学中可以利用磁共振成像(MRI)对软组织成像，但磁共振成像对于移植胰岛的分辨率较差，因此有文献报道，通过体外对胰岛进行改造，使其摄入较多Fe3O4，然后再利用改造过的胰岛进行移植，以增加移植胰岛在MRI图像中的分辨率。(Evgenov NV,etal.Nature Medicine.2006.DOI:10.1038/nm1316.)但外源的改造对移植后胰岛活性的影响难以评估。
发明内容
本发明的目的是为解决以上问题的至少一个，本发明提供放射性分子探针及其在活体胰岛检测中的应用。
根据本发明的一个方面，提供一种放射性分子探针，
其中，R1为卤素、饱和脂肪烃基、不饱和脂肪烃基及芳香烃基，如–CH3,-CH2CH3,-CH＝CH2,-C6H5等，R2为卤素、饱和脂肪烃基、不饱和脂肪烃基及芳香烃基，如–CH3,-CH2CH3,-CH＝CH2,-C6H5等，R3为氢、饱和脂肪烃基、不饱和脂肪烃基及芳香烃基，如–CH3,-CH2CH3,-CH＝CH2,-C6H5等，R4为氢、饱和脂肪烃基、不饱和脂肪烃基及芳香烃基，如–CH3,-CH2CH3,-CH＝CH2,-C6H5等，R5为氢、饱和脂肪烃基、不饱和脂肪烃基及芳香烃基，如–CH3,-CH2CH3,-CH＝CH2,-C6H5等，R6为氢和氘，R7为氢和氘。
其中，在一个优选的实施方案中，该放射性分子探针的结构式为
根据本发明的另一方面，提供制备该放射性分子探针的方法，包括以下步骤：
1)甘氨酸或类似物硼氟化物前体与19氟-氟化氢钾在适当条件下反应生成19氟-甘氨酸硼氟化物或类似物。反应式为：
2)19氟-甘氨酸硼氟化物或类似物中，硼结合的19氟与含有18氟的溶液进行氟离子交换，生成放射性分子探针。反应式为：
根据本发明的第三方面，提供该放射性分子探针的方法，步骤包括以下反应式：
根据本发明的第四方面，提供该放射性分子探针在活体胰岛成像及数量评估中的应用。
根据本发明的第五方面，提供一种活体胰岛的成像和数量评估方法，该方法采用所述放射性分子探针进行活体胰岛成像和数量评估。
其中，该方法包括以下步骤：
1)制备所述放射性分子探针溶液；
2)将放射性分子探针溶液、探针对应的羧基化合物混合和生理盐水混合，制成放射性分子探针注射液；
3)将注射液静脉注射入活体；
4)一定时间后对活体进行PET/CT成像；
5)通过放射性信号重建获得探针后的体内分布图像，并从图像中获取胰腺部位的标准平均摄取剂量；
6)通过将获得的数据与正常个体的标准平均摄取剂量对比对活体胰岛的数量进行评估。
其中，步骤2)中：探针对应的羧基化合物与探针分子的总用量为200～250nmol。
其中，步骤3)中：注射液的注射体积为100～200μL；步骤4)中，一定时间为0.5～2.5h。
其中，本发明的分子探针为甘氨酸类似物，其在胰岛中的特异性富集源于甘氨酸在胰岛中的类神经递质功能，甘氨酸可通过转运体、受体等调节胰岛细胞的膜电位，甘氨酸天然在胰岛中有特异性富集，因此本发明的分子探针具有甘氨酸其类似物的结构特征，可以模拟甘氨酸在体内的行为，从而在胰岛中特异性富集。
本发明具有以下有益效果：
1.本发明的放射性探针可以在活体内对胰岛进行非创伤性PET显像，并对其数量进行评估。
2.本发明的放射性探针可以在胰岛损伤早期检测出胰岛的损伤，相比于传统的血糖检测更为灵敏。
3.本发明的放射性探针针对活体内胰岛的成像与评估，不需要提前对胰岛进行任何人工改造操作，可以对完全天然的胰岛进行成像与评估，相比于现有的MRI手段有明显优势。
附图说明
通过阅读下文优选实施方式的详细描述，各种其他的优点和益处对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。附图仅用于示出优选实施方式的目的，而并不认为是对本发明的限制。而且在整个附图中，用相同的参考符号表示相同的部件。在附图中：
图1示出了根据本发明实施方式的放射性分子探针在小鼠胰腺中的活体成像结果；
图2示出了根据本发明实施方式的放射性分子探针X1对小鼠的胰岛β细胞数量的评估和血糖测量方法对小鼠的胰岛β细胞数量的评估对比。
具体实施方式
下面将参照附图更详细地描述本公开的示例性实施方式。虽然附图中显示了本公开的示例性实施方式，然而应当理解，可以以各种形式实现本公开而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反，提供这些实施方式是为了能够更透彻地理解本公开，并且能够将本公开的范围完整的传达给本领域的技术人员。
实施例1甘氨酸三氟化硼前体的制备
具体为：温度控制在10℃，于100mL圆底烧瓶中，将1g碘甲基硼酸频哪醇酯溶于35mL THF中，搅拌10min，待溶液冷却后，加入10倍当量新制得的甲胺溶液，继续反应30min，反应完毕，旋干，过硅胶柱，得到甘氨酸三氟化硼前体(白色固体)300mg，产率27.8％。
实施例2放射性分子探针X1的制备
该方案中，反应体系中游离的氟离子经由中性铝柱除去，洗脱体系为生理盐水。
实施例3STZ诱导小鼠糖尿病造模
实验原理：STZ(一种广谱抗癌药)曾用来治疗巨胰岛瘤，能破坏胰岛β细胞，小剂量反复注射可致糖尿病。
实验步骤：
1、选用小鼠30只，体重170～220g，月龄4～6周。饲以小鼠常规颗粒饲料，自由饮水。实验室室温保持在18～22℃，正常喂养一周。
2、尾静脉测血糖，称体重。
3、将小鼠分为三组，每组十只，使用STZ造模。其中，第一组作为对照组，正常饲养。第二组使用STZ溶液(STZ溶解于0.1mol/L的柠檬酸缓冲液中，临用前配制)，按照每次40mg/kg的剂量连续注射三天，每天注射一次。第三组使用STZ溶液，按照每次40mg/kg的剂量连续注射五天，每天注射一次。
4、注射STZ后，每日给予充足饮水、食物，每日换垫料1～2次，保持干燥。
5、十天后，三组小鼠均无死亡现象，第二组和第三组中的小鼠成功建立STZ诱导糖尿病模型。对每只成功建立STZ诱导糖尿病模型的小鼠在注射后第十天进行血糖测量，记录数据。
实施例4小鼠活体胰岛的成像和数量评估方法
实验步骤：
1、配制探针母液
取生理盐水10mL。准确量取实施例2制备的18氟-甘氨酸三氟化硼2ml，溶解于生理盐水中，配制成放射性分子探针X1母液。
2、配制探针注射液
取5ml放射性分子探针X1注射液与200～250nmol天然甘氨酸混合，制得探针注射液。
3、注射放射性分子探针X1注射液
通过尾静脉将注射液注射入实施例2的第一组小鼠、成模的第二组小鼠和成膜的第三组小鼠体内，每只小鼠的注射剂量为200～500uCi。
4、活体成像
注射探针前小鼠无需禁食，通过小鼠尾静脉注射探针，注射体积100～200μL，注射探针后小鼠自由活动，成像时间为注射后0.5～2.5h，成像前5～10min异氟烷麻醉小鼠，PET信号采集时间5～30min。采集信号重构图像之后利用胰腺组织的摄取量SUV数据与健康小鼠对比评估体内胰岛数量。由于F-18产生的放射性信号可以被PET(正电子发射断层扫描)设备收集，因此能够输出图像。输出结果如图1所示，图1为小鼠体内各组织的氨酸三氟化硼及其类似物的累积剂量占比，由图1可知，甘氨酸三氟化硼及其类似物在小鼠的胰腺中有1.5％ID/g(ID/g是指每克组织的累计剂量相对于总注射计量的百分比)，因此18氟-甘氨酸三氟化硼在小鼠的胰岛中产生了良好的富集。
结果分析
统计三组小鼠的探针X1的标准摄取剂量(SUV值)，并建立图表，具体如图2所示。由图2可知，每只小鼠的SUV数值随着STZ处理剂量的增加而逐渐减少，即每只小鼠的探针X1的标准摄取剂量随着胰岛β细胞的减少而逐渐减少，二者之间有很好的相关性。
因此，利用本发明的放射性分子探针对实验个体的胰岛功能进行评估时，可以将实验个体的SUV值与正常个体的进行对比，利用SUV数值的差别来评估活体内胰岛功能和数量。
另外，通过第一组、第二组和第三组的小鼠的血糖数据整理发现，具体如图2所示，第一组和第二组小鼠的血糖含量(BS)数据并无明显变化。也就是说，在低剂量STZ处理(一种广谱抗癌药)时，即当小鼠的胰岛β细胞的减少量低于20％时，血糖检测数据与胰岛β细胞减少的相关度并不明显。因此，在对胰岛数量进行评估时，使用放射性分子探针对胰岛细胞活体胰岛成像要比使用血糖检测更为灵敏和准确。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (7)
1.放射性分子探针，其特征在于，其结构式如下：
2.制备权利要求1的放射性分子探针的方法，包括以下步骤：
1)甘氨酸或类似物硼氟化物前体与19氟-氟化氢钾在适当条件下反应生成19氟-甘氨酸硼氟化物或类似物，反应式为：
2)19氟-甘氨酸硼氟化物或类似物中，硼结合的19氟与含有18氟的溶液进行氟离子交换，生成放射性分子探针，反应式为：
3.制备权利要求1的放射性分子探针的方法，步骤包括以下反应式：
4.权利要求1所述放射性分子探针在制备活体胰岛成像及数量评估试剂中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述活体胰岛的成像和数量评估的方法包括以下步骤：
1)制备所述放射性分子探针溶液；
2)将放射性分子探针溶液、探针对应的羧基化合物混合和生理盐水混合，制成放射性分子探针注射液；
3)将注射液静脉注射入活体；
4)一定时间后对活体进行PET/CT成像；
5)通过放射性信号重建获得探针后的体内分布图像，并从图像中获取胰腺部位的标准平均摄取剂量；
6)通过将获得的数据与正常个体的标准平均摄取剂量对比对活体胰岛的数量进行评估。
6.如权利要求5所述应用，其特征在于所述活体胰岛的成像和数量评估方法的步骤2)中：
探针对应的羧基化合物与放射性分子探针溶液的总用量为200～250nmol。
7.如权利要求5所述应用，其特征在于活体胰岛的成像和数量评估方法的步骤3)中：
注射液的注射体积为100～200μL；
步骤4)中，一定时间为0.5～2.5h。
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