CN109453401B - 一种18f-sfb-cml的用途及检测动脉粥样硬化的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及核医学技术领域，涉及一种18F‑SFB‑CML的用途及检测动脉粥样硬化的方法；首先，本发明提供了一种18F‑SFB‑CML在制备检测动脉粥样硬化疾病产品中的用途，并提供一种检测动脉粥样硬化的方法，所述方法为采用18F‑SFB‑CML作为显像剂，通过分子成像扫描获取动脉粥样硬化斑块位置、大小和血管腔狭窄程度的信息；本发明所述的18F‑SFB‑CML作为显影剂，能够准确的反映出斑块的大小和血管腔狭窄程度，并且可有效示踪动脉粥样硬化斑块。
Description
技术领域
本发明涉及核医学技术领域，涉及一种18F-SFB-CML的用途及检测动脉粥样硬化的方法。
背景技术
动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是多因素共同作用引起的，发病机制复杂。目前传统影像学检查不能有效监测斑块成分和易损程度，而分子影像学能够准确确定斑块而具有潜在识别易损和高危斑块的能力。
迄今为止，常用的方法包括(1)核医学成像：是目前针对AS斑块分子成像较为成熟的方法，显像仪器包括正电子发射型计算机断层显象(PET)和单光子发射计算机断层显象(SPECT)，但是较差的空间分辨率使得该方法应用受限。(2)CT成像：然而CT成像的时间分辨率和空间分辨率有限，对斑块检测的可靠性受到限制。(3)磁共振成像(MR)：MR 具有较高的空间分辨率，能够显示斑块内的精细结构，靶向对比剂的应用进一步提高了对易损斑块的早期识别，但是，MR序列复杂，影响因素较多，有待大规模、标准化的实验和临床研究进行更深层次的探索。(4)超声检查：超声虽然能够实时动态的显示病变，但是对于大范围以及多发血管病变的显示却不如核医学、CT和MR。(5)光学成像：光学相干断层成像(OCT)技术有较高的空间分辨率，并能够对斑块内成分量化，在识别和评估易损斑块微结构方面有很大的价值，然而，有限的穿透深度是制约OCT应用和发展的主要障碍。近红外荧光成像技术在检测AS斑块方面也有一定价值，但是现阶段关于近红外荧光成像技术在动脉易损斑块分子成像中的研究尚处于起步阶段，荧光探针在药代动力学、毒理学方面的特征还有待进一步阐明。另外还有X光下的血管造影尤其是冠脉造影是目前临床上识别冠脉狭窄，评判斑块的常用技术，但是该技术属于侵入性的有创检查。
动脉粥样硬化核素成像是目前发展相对较成熟的技术，核素成像具有较高的敏感性，但是不足的是普遍空间分辨率欠佳。近年来广泛应用的PET/CT、PET/MR成像技术，克服核素空间分辨率不足的局限性，有助于清晰显示病变局部的炎症代谢情况。
最早且应用较成熟的是18F-FDG核素探针，在动脉粥样硬化基础研究及临床试验中，18F-FDG PET检查的基本原理是对斑块内激活的巨噬细胞的代谢活性实现可视化，如富含巨噬细胞的斑块内18F-FDG的摄取量明显增多。然而使用18F-FDG对动脉粥样硬化进行成像的诊断方法具有一些问题，例如，18F-FDG的特异性和敏感性较差，显象速度和富集特异性较低。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一。
为此，本发明提供了一种靶向性分子探针在制备检测动脉粥样硬化疾病产品中的用途，所述探针的结构式为:
进一步的，所述产品为显像剂。
本发明还提供一种产品，应用于检测动脉粥样硬化的方法，其特征在于，所述产品包含靶向性分子探针，所述探针的结构式为：
并且检测动脉粥样硬化的方法包括采用所述产品，通过分子影像技术获取动脉粥样硬化斑块位置、大小和血管腔狭窄程度的信息。
所述靶向性分子探针的制备方法包括：捕获富集18F离子，加入SFB溶液反应后冷却至室温；然后加入HCl，反应得到中间产物；再加入TSTU溶液，反应后冷却至室温，加入HCl，反应后乙腈洗脱得到18F-SFB；加入CML溶液，再加入Na2CO3溶液，调节pH，反应完成后冷却至室温，获得产物18F-SFB-CML。
所述SFB溶液为将SFB溶解在乙腈中，其中SFB与乙腈的用量为10mg：1mL；
所述TSTU溶液为TSTU溶解在乙腈中，其中TSTU与乙腈的用量为10mg：1mL；
所述CML溶液为将CML溶于0.01M pH＝8.5碳酸钠/碳酸氢钠缓冲溶液中。
本发明还提供一种产生核医学成像的方法，采用上述产品为显像剂，通过分子影像设备产生对应的一个或多个图像。
本发明还提供一种动脉粥样硬化疾病的检测系统，所述系统包括分子影像设备，以及，本发明所述的产品。
本发明所述的显影剂，能够准确的反映出斑块的大小和血管腔狭窄程度，并且可有效示踪动脉粥样硬化斑块。
本发明所述的18F-SFB-CML，具有如下优点：
本发明合成的分子探针18F-SFB-CML，发射化学纯度高，在体内稳定，不容易被降解，并且具有足够长的衰减时间来进行成像。本发明用18F进行标记，优势在于18F易于生产，半衰期长并且能量低，易于高分辨率成像，而不破坏组织，通过带有18F中间引物(18F-SFB)的方法，可以使得18F在温和的化学条件下标记到蛋白质、多肽以及抗体上，而不会使得标记物丧失过多生物活性。
本发明中的18F-SFB-CML首先用19F合成标准产物，条件易于控制，成本低，相对于18F 放射化学微量合成，反应物的产物多，易于鉴定，所以，在方法上，首先利用19F-SFB与CML 反应合成19F-SFB-CML作为标准品。
本发明的18F-SFB-CML在制备方法上，没有复杂的制备过程，均是常规条件，不需要高温、高压或其他要求严格而复杂的反应条件。
本发明中的18F-SFB-CML在体外溶媒中4h内稳定性较好，未发现有脱氟显像。
通过本发明的一个实施例，可见，以18F-SFB-CML为显像剂现象速度快、排泄慢、富集特异度高，有利于快速成像分析，并且成像非常清晰。18F-SFB-CML作为显像剂能够准确的反映出斑块的大小和血管腔狭窄程度，与目前常用的显像剂18F-FDG相比，具有更大的优势。
根据本发明的实施例，通过18F-SFB-CML microPET/CT多维静态扫描，18F-SFB-CML可有效示踪动脉粥样硬化模型或患者主动脉内斑块和下肢胫前动脉内斑块。
附图说明
图1为19F-SFB-CML标准品结构。
图2为[19F]SFB-CML标准品LC-MS谱图。
图3为[19F]SFB-CML标准品核磁谱图。
图4为19F-SFB-CML标准品紫外谱图。
图5为18F-SFB-CML质控HPLC图，其中图a为18F-SFB-CML紫外谱图，保留时间11.13min；b为18F-SFB-CML放射性谱图，保留时间11.10min。
图6为18F-SFB-CML稳定性检测放射性谱图；其中图a为18F-SFB-CML放射性谱图(体外稳定性3h)；b为18F-SFB-CML放射性谱图(体外稳定性4h)。
图7为糖尿病动脉粥样硬化apoE-/-小鼠18F-SFB-CML microPET的1小时动态扫描结果，左图为对照组小鼠，右图为模型组小鼠。
图8为糖尿病动脉粥样硬化apoE-/-小鼠18F-SFB-CML microPET的2小时静态扫描结果，左图为18F-SFB-CML，右图为18F-FDG。
图9为糖尿病动脉粥样硬化apoE-/-小鼠主动脉18F-SFB-CML/FDG microPET的2小时静态扫描结果与HE染色的验证结果；图中a为18F-SFB-CML主动脉扫描结果，b为a图主动脉弓、胸主动脉和腹主动脉的HE染色；c为d图的主动脉弓、胸主动脉和腹主动脉的HE染色；d为18F-FDG主动脉扫描结果。
图10为糖尿病动脉粥样硬化LDLR+/-仓鼠18F-SFB-CML microPET/CT多维静态扫描结果。
图11为糖尿病动脉粥样硬化截肢患者下肢胫前动脉18F-SFB-CML microPET/CT多维静态扫描结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例并参照数据对本发明进行详细说明。本发明所列实施例只是为了举例说明本发明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般均为本领域普通技术人员常理解的含义。无特殊说明，所使用材料、试剂等均为常规市售。未详细描述的各过程和方法均为本领域公知的常规方法。
实施例1：19F-SFB-CML标准对照品的合成及质控
(1)19F-SFB-CML标准对照品的合成步骤
取预先溶解好的1mg/mL CML(羧甲基赖氨酸复合物)的碳酸缓冲溶液(pH＝9)25μL至反应管，再加入预先用乙腈溶解的[19F]-SFB(N-琥珀酰亚胺-4-氟苯甲酸酯)溶液(1mg/mL) 25μL，然后将反应管置于油浴锅中，65℃反应1h，期间用薄层色谱板监控反应结束后，取出反应液加入到半制备型高效液相色谱(HPLC)进行分离纯化，收集目标产物19F-SFB-CML。并通过质谱及核磁进行结构确证，再通过分析型高效液相色谱法(HPLC)检测其化学纯度。
(2)19F-SFB-CML标准品的核磁及质谱结构确证
上述合成获得的19F-SFB-CML标准品，委托中国药科大学分析测试中心进行结构确证。其分子量经LC－MS确定，测定值[MH]+＝327.1(m/z)与计算值326.32(C15H19FN2O5)基本一致；核磁仪器类型为布鲁克AV500，测试频率500兆，测试溶剂为氘代氯仿，测试结果所有氢峰位置和数量与标准品结构能一一对应。标准品结构确证为19F-SFB-CML结构(如图1)。质谱和核磁共振检测谱图如图2和图3所示。
(3)19F-SFB-CML标准品的纯度检测
采用分析型高效液相色谱法(HPLC)，色谱柱为：Agilent 5TC-C18(2)250×4.6mm；检测波长：254nm；流动相：A为含0.1％TFA的水溶液，B为含0.1％TFA的乙腈溶液；梯度洗脱：梯度从1分钟的90％A和10％B减少到14分钟的50％A和50％B，至17分钟时减少为100％B并维持至20分钟，之后在增加到25分钟的90％A和10％B；流速为1mL/min。经检测其19F-SFB-CML标准品化学纯度大于99％，谱图见图4。
实施例2：18F-SFB-CML标记和分离纯化
(1)18F-SFB-CML的放射性标记合成步骤
利用加速器轰击重氧水生产出的18F离子首先经QMA柱子(使用前先用 10mL 0.5MNaHCO3冲洗，再用20mL的灭菌注射用水冲洗)捕获，富集后用K222/K2CO3洗脱至1号反应管，干燥除水后冷却至室温，然后加入一定量的无水乙腈再次干燥除水，冷却至室温。
加入SFB(10mg SFB，1mL乙腈溶解)90℃反应7min，反应结束后冷却至室温。然后加入6mL 0.1M的HCl，通气搅拌1min，反应液通过C18柱(使用之前用7.5mL 0.1M的 HCl和2.5mL乙腈的混合液冲洗)至废液瓶。再加入3mL乙腈流经C18柱，将中间产物洗脱至2号反应管(预先加入40μL的四丙基氢氧化铵TPAOH)。
加热干燥除乙腈，然后加入TSTU(2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯，10mg 溶于1mL的乙腈中)，90℃反应7min，反应结束后冷却至室温。加入5mL 0.1M的HCl，通气搅拌1min，反应液通过C18柱(使用前先用10mL甲醇冲洗，再用20mL的灭菌注射用水冲洗)至废液瓶，加入1mL乙腈流经C18柱，将产品洗脱至产品瓶，此为18F-SFB。
取300μL的CML(3mg CML溶于0.01M pH＝8.5碳酸钠/碳酸氢钠缓冲溶液)于EP管中，再加入50μL的SFB，加入25μL的0.1M Na2CO3溶液，调节pH至8.5左右，65℃反应 20min，反应完成后冷却至室温备用。
(2)18F-SFB-CML的分离纯化
取出反应液使用制备型HPLC进行分离纯化，与19F-SFB-CML标准品进行对照，收集目标产物峰，获得18F-SFB-CML流动相溶液。再在油浴锅中加热下，用高纯氮气吹干，除去所有溶剂后，用微量生理盐水溶解，获得最终产物18F-SFB-CML。
(3)18F-SFB-CML的质量控制
a.外观：目检产品瓶应完整无破损
b.性状：本品为无色透明液体。
c.pH值：7(用精密pH试纸测定，应为4.5～8.0)。
d.结构确证及放射性化学纯度：
结构确证：因经放射性同位素氟[18F]标记获得的18F-SFB-CML物质的量极其微量，且具有放射性故不便于通过LC-MS或核磁直接对18F-SFB-CML进行结构确证。故用稳定同位素氟[19F]合成大量经LC-MS和核磁结构确证后19F-SFB-CML作为标准对照品(没有放射性)，然后采用完全相同的色谱方法进行HPLC检测，将18F-SFB-CML放射性谱图保留时间与19F-SFB-CML标准品紫外谱图保留时间对照，两者保持一致，即可间接确证18F-SFB-CML的结构。
通过HPLC检测，18F-SFB-CML保留时间与标准品19F-SFB-CML保留时间相差不得超过±5％。
标准对照品品19F-SFB-CML保留时间:11.13min
标记纯化产物18F-SFB-CML保留时间：11.10min
％误差：0.27％
放射性化学纯度：97.44％
检测方法采用分析型高效液相色谱法(HPLC)，色谱柱为：Agilent 5TC-C18(2)250×4.6 mm；检测波长：254nm；流动相：A为含0.1％TFA(三氟乙酸)的水溶液，B为含0.1％TFA的乙腈溶液；梯度洗脱：梯度从1分钟的90％A和10％B减少到14分钟的50％A和50％B，至17分钟时减少为100％B并维持至20分钟，之后在增加到25分钟的90％A和10％B；流速为1mL/min，详见图5。
e.放射性活度浓度：放射性活度浓度应不低370 MBq/mL
放射性活度浓度＝产品放射性活度/产品总体积
f.放射性比活度：1.651Ci/μmol or 61.09GBq/μmol。
(4)18F-SFB-CML的稳定性
标记纯化产物18F-SFB-CML的稳定性测定。将经质控合格的最终产品，于常温下放置4h 之后，通过高效液相色谱法(HPLC)检测产物的放射性化学纯度。本实施例选取了第3h、第4h两个时间点进行HPLC检测，其放射性化学纯度分别为97.31％、97.33％，由此证明18F-SFB-CML在体外溶媒中4h内稳定性较好，未发现有脱氟显像(如图6)。
实施例3：ApoE-/-小鼠micro PET扫描
(1)糖尿病动脉粥样硬化动物模型的构建
本实验所用雄性apoE-/-小鼠均于江苏大学实验动物中心SPF级小鼠房饲喂。饲喂条件：温度22±2℃，湿度40-60％，12小时循环照明，普通饮食，自由摄取食、水。所有进入SPF 房中的物品都须经过高温高压消毒，实行严格的无菌操作。6周龄时，实验组小鼠给予腹腔注射链脲佐菌素(STZ，溶于0.05mol/L pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液中)40mg/kg/day，连续5 天。2周后血糖水平>300mg/dL的小鼠纳入本实施例研究对象，并由普通饮食转为半合成型高脂饮食(high-fat diet，HFD)(21％脂肪，0.15％胆固醇，其他成分同普通饮食)，连续四个月。对照组为6周龄雄性apoE-/-小鼠连续普通饮食饲喂4个月。
(2)18F-SFB-CML micro PET显像
扫描前称重，异氟烷/氧气混合气体麻醉(1.5-2.0％)，尾静脉注射18F-SFB-CML(注射剂量7.4MBq，注射体积150μL)，进行动态扫描1h点并在注射后2h进行Micro PET动态扫描10min。扫描结束对小鼠行安乐死并分离主动脉，进行主动脉离体micro PET扫描。扫描层厚： 0.78mm，矩阵：128*128，采集时间10min，采集能窗350-650kev。扫描采集结束后，将扫描的图像用OSEM 3D迭代重建，迭代2次，重建后利用西门子扫描仪自带分析软件分析。
(3)标本的采集与HE染色
暴露小鼠心脏后，分离自主动脉根至髂总分支的动脉全长，除去外膜结缔组织与脂肪组织。PBS灌洗后一部分用于提取蛋白作westernblot检测，一部分用于检测钙含量和碱性磷酸酶活性，一部分用10％中性缓冲福尔马林固定，一部分放液氮罐中保存。将10％中性缓冲福尔马林固定的标本经如下过程：经蒸馏水冲洗0.5～1h，70％酒精浸泡24h，80％酒精浸泡 24h，95％酒精I浸泡30min，95％酒精II浸泡30min，100％酒精I浸泡30min，100％酒精II浸泡30min，100％酒精与二甲苯混合液(1:1)浸泡20min，二甲苯I浸泡20min，二甲苯II浸泡20min，软蜡浸泡10min，硬蜡浸泡10min，包埋制成石蜡块，连续切片(厚度为5μm)，摊片，60℃烤片1h，HE染色。
(4)18F-SFB-CML对糖尿病粥样硬化斑块的示踪和HE验证
由microPET扫描可见，静脉注射显像剂5min后，模型组与对照组小鼠的心血管系统都有18F-SFB-CML的富集，但在15min后，对照组的显像剂迅速排泄至膀胱；而模型组的心脏和血管系统排泄很缓慢，即使到了55min时仍有大量的显像剂富集在主动脉及其分支系统。这在2h离体血管的microPET扫描中显示的非常清晰。进一步的对比18F-SFB-CML和18F-FDG，发现同为糖尿病动脉粥样硬化模型，静脉用药2h后18F-FDG在主动脉及其分支的富集远远低于18F-SFB-CML。通过对显像剂不同富集程度主动脉节段的HE染色发现，18F-SFB-CML的富集程度能够准确的反映出斑块的大小和血管腔狭窄程度，但18F-FDG的富集与斑块病变程度存在一定的出入。
实施例4：LDLR+/-仓鼠micro PET/CT扫描
本实验所用雄性LDLR+/-仓鼠均于江苏大学实验动物中心SPF级动物房饲喂。6周龄时，糖尿病动脉粥样硬化组仓鼠给予腹腔注射链脲佐菌素(STZ，溶于0.05mol/L pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液中)40mg/kg/day，连续5天。2周后血糖水平>300mg/dL的小鼠纳入本实施例研究对象，并由普通饮食转为半合成型高脂饮食(high-fat diet，HFD)(21％脂肪，0.15％胆固醇，其他成分同普通饮食)，连续四个月。对照组为6周龄雄性LDLR+/-仓鼠连续普通饮食饲喂4个月。动脉粥样硬化组仓鼠给予半合成型高脂饮食(high-fat diet，HFD)(21％脂肪，0.15％胆固醇，其他成分同普通饮食)，连续四个月。
造模结束后通过异氟烷麻醉仓鼠，待其翻正反射消失，舌下静脉注射显影剂(每只200μci 左右)后30分钟，固定至micro PET/CT扫描床，采集方式为静态10min。
图10为糖尿病动脉粥样硬化LDLR+/-仓鼠18F-SFB-CML microPET/CT多维静态扫描结果，从扫描结果可知18F-SFB-CML可有效示踪糖尿病动脉粥样硬化模型仓鼠主动脉内斑块。
实施例5：糖尿病足截肢患者离体血管micro PET/CT扫描
分离糖尿病足截肢患者及车祸截肢患者下肢胫前动脉血管。用PBS稀释放射性药物18F-SFB-CML，终浓度为1mCi/40mL，将血管浸入18F标记的药物中，浸泡60min后，取出血管，用PBS冲洗数遍，放置于microPET/CT静态扫描10min。
图11为糖尿病动脉粥样硬化截肢患者下肢胫前动脉18F-SFB-CML microPET/CT多维静态扫描结果，从扫描结果可知18F-SFB-CML可有效示踪糖尿病动脉粥样硬化患者下肢胫前动脉内斑块。
Claims (8)
1.一种靶向性分子探针在制备检测动脉粥样硬化疾病产品中的用途，所述探针的结构式为：
。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述产品为显像剂。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述靶向性分子探针的制备方法包括：
捕获富集18F离子，加入SFB溶液反应后冷却至室温；然后加入HCl，反应得到中间产物；再加入TSTU溶液，反应后冷却至室温，加入HCl，反应后乙腈洗脱得到18F-SFB；
加入CML溶液，再加入Na2CO3溶液，调节pH，反应完成后冷却至室温，获得产物18F-SFB-CML。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述SFB溶液为将SFB溶解在乙腈中， 其中SFB与乙腈的用量为10 mg：1 mL；
所述TSTU溶液为TSTU溶解在乙腈中，其中TSTU与乙腈的用量为10 mg：1 mL；
所述CML溶液为将CML溶于0.01M pH=8.5碳酸钠/碳酸氢钠缓冲溶液中。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，利用所述探针，通过分子影像技术获取与动脉粥样硬化斑块位置、大小和血管腔狭窄程度中的一种或多种相关的信息，实现动脉粥样硬化的检测。
6. 根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述检测具体包括：利用所述探针为显像剂，通过micro PET/CT扫描实现动脉粥样硬化的检测。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，采用所述的产品为显像剂，通过分子影像设备产生对应的一个或多个图像。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，将分子影像设备与所述探针组合形成一种动脉粥样硬化疾病的检测系统。
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| CN114272398A (zh) * | 2021-12-31 | 2022-04-05 | 中国人民解放军总医院第六医学中心 | 一种动脉血管显像剂及其应用 |
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